EA029539B1 - Фармацевтическая композиция ситаглиптина - Google Patents

Фармацевтическая композиция ситаглиптина Download PDF

Info

Publication number
EA029539B1
EA029539B1 EA201391371A EA201391371A EA029539B1 EA 029539 B1 EA029539 B1 EA 029539B1 EA 201391371 A EA201391371 A EA 201391371A EA 201391371 A EA201391371 A EA 201391371A EA 029539 B1 EA029539 B1 EA 029539B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sitagliptin
pharmaceutical composition
crystallization inhibitor
solution
weight
Prior art date
Application number
EA201391371A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391371A1 (ru
EA029539B8 (ru
Inventor
Мая Прескар
Весна Крошель
Сабина Трошт
Луция Хвалец
Ален Кляйиц
Полона Буковец
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA201391371A1 publication Critical patent/EA201391371A1/ru
Publication of EA029539B1 publication Critical patent/EA029539B1/ru
Publication of EA029539B8 publication Critical patent/EA029539B8/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим аморфный ситаглиптин, а также к способам получения этих композиций. Фармацевтические композиции получают из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.

Description

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим аморфный ситаглиптин, а также к способам получения этих композиций. Фармацевтические композиции получают из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.
029539
Область техники
Настоящее изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим аморфный ситаглиптин, а также к способам получения этих композиций.
Предшествующий уровень техники
Ситаглиптин, соединение формулы I, является ингибитором дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) и используется для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, который известен также как неинсулинозависимый сахарный диабет
В настоящее время ситаглиптин выпускается в виде таблеток с пленочным покрытием под торговым названием Джанувия™ по 25, 50 и 100 мг в Соединенных Штатах и странах Евросоюза. Препарат, поставляемый на рынок в настоящее время, содержит ситаглиптин в форме ситаглиптина фосфата моногидрата, микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, стеарилфумарат натрия. Пленочное покрытие содержит поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, диоксид титана и красители.
Основание ситаглиптина, а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли ситаглиптина были описаны в патенте АО 03004498. В частности, в примере 7 АО 03004498 описано получение ситаглиптина и его соляно-кислой соли.
В патенте АО 2005003135 описан дигидрофосфат ингибитора дипептидил-пептидазы-ΐν - ситаглиптина и кристаллогидраты этого соединения, в частности кристаллический моногидрат.
Новые соли и полиморфы ситаглиптина или их соли описаны в патентах АО 2005020920, АО 2005030127, АО 2006033848, АО 2005072530, АО 2007035198, КК 20070111099, АО 2009084024, АО 2009070314, АО 2009085990, АО 2009120746, иЗ 2009247532, АО 2010000469, АО 2010012781, АО 2010032264, АО 2010092090, иЗ 2010249140, АО 2010122578 и АО 2010131035.
Биодоступность терапевтически активного соединения в целом определяется растворимостью/скоростью растворения соединения, а также коэффициентом распределения/коэффициентом фильтрации соединения через мембрану желудочно-кишечного тракта пациента. Основной причиной плохой биодоступности терапевтически активного соединения является плохая растворимость/скорость растворения вышеуказанного соединения. Плохая биодоступность также часто сопровождается нежелательно высокой степенью вариабельности пациентов и непредсказуемостью дозировок/последствий терапии изза неустойчивой адсорбции терапевтически активного соединения в организме пациента.
Кристаллическое состояние активного ингредиента, входящего в состав твердого фармацевтического препарата, может играть существенную роль в усвоении лекарственного средства, если его принимают перорально, и может влиять на его терапевтический эффект. Кристаллическое состояние может изменить растворимость и таким образом повлиять на абсорбцию и терапевтический эффект лекарственного средства.
В соответствии с данными литературы аморфные формы, как правило, более гигроскопичны и менее стабильны, чем кристаллические формы, при этом они кристаллизуются в кристаллические формы или смесь кристаллических форм (Впйат Н.О. Ро1утогрЫзт ΐη РЬагтасеийса1 ЗоНйз. 18ί ей. Уогк: Магсе1 Оеккег, 1999). Например, аморфные формы индометацина можно стабилизировать с помощью твердой дисперсии индометацина в ΡνΡΡ (СЬет. РЬагт Ви11. 1983; 31 (7): 2510-2512).
В статье РЬаг. Оеуе1. ТесЬп, 11:521-528, 2006 Ьу З. Ей/ра1пск описаны фармацевтические композиции, содержащие кристаллический ситаглиптин. Согласно этой статье аморфный ситаглиптин менее стабильный, чем ситаглиптин в безводной кристаллической форме, поэтому следует предотвращать образование аморфной формы в процессе получения фармацевтической композиции.
Патент АО 2006033848 описывает фармацевтические композиции, содержащие аморфный фосфат ситаглиптина, которые получены путем прямого прессования. Вместе с тем несмотря на большие усилия, авторы настоящего изобретения не смогли получить стабильную фармацевтическую композицию в соответствии с патентом АО 2006033848, потому что аморфный фосфат ситаглиптина кристаллизовался в таблетках.
Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая ситаглиптин в стабильной форме с хорошей биодоступностью.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение описывает стабильные фармацевтические композиции, содержащие аморфный ситаглиптин, и способы получения этих композиций. Термин "ситаглиптин" согласно настоящему изобретению означает основание ситаглиптина и соли ситаглиптина, за исключением случаев, когда явно указано иное. Была предпринята попытка получить таблетки с аморфным ситаглиптином согласно способу, описанному в патенте АО 2006033848, путем прямого прессования, однако попытка оказалась без- 1 029539
успешной. После многочисленных экспериментов неожиданно обнаружили, что стабильность аморфного
ситаглиптина в основном зависит от наличия ингибитора кристаллизации, а также от способа его получения. В частности, установлено, что стабильный аморфный ситаглиптин может быть получен из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный ситаглиптин, при этом аморфный ситаглиптин получен из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.
Согласно одному из воплощений изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В одном из воплощений способ получения фармацевтической композиции включает:
a) обеспечение раствора или суспензии ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе; и
b) преобразование раствора со стадии а) в форму порошка.
Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению может состоять из следующих стадий:
a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе; и
b) добавление полученного раствора к одному или нескольким фармацевтически приемлемым эксципиентам.
В другом воплощении изобретения способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению может состоять из следующих стадий:
a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе;
b) сушка полученного раствора распылением с образованием твердого вещества; и
c) смешивание полученного твердого вещества с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
В настоящем документе термин "ситаглиптин" относится к ситаглиптину или фармацевтически приемлемой соли этого соединения. Таким образом, "ситаглиптин" может быть ситаглиптином в виде основания или в виде соли и предпочтительно в виде соли. Соль ситаглиптина может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, цитрата, фосфата, тартрата, лактата, фумарата, малеата, манделата и/или т.п. Предпочтительно в качестве соли ситаглиптина используют гидрохлорид или фосфат. Наиболее предпочтительно соль ситаглиптина является гидрохлоридом. Кислотноаддитивная соль ситаглиптина может быть получена как непосредственно при добавлении раствора кислоты к дисперсии основания ситаглиптина, так и наоборот, в результате растворения основания ситаглиптина в растворе кислоты. Молярное соотношение основания ситаглиптина к кислоте в растворе может быть в диапазоне от 1:0,5 до 1:5, предпочтительно в диапазоне от 1:0,5 до 1:3. Значение рН в растворе кислотно-аддитивной соли ситаглиптина может быть между 2 и 6, предпочтительно между 3,0 и 5,5. Ингибитор кристаллизации может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят производные целлюлозы такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или кальция, гидроксиэтилцеллюлоза, НРМС фталат, поливинилпирролидон и/или его производные, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, блоксополимеры этиленоксида и/или пропиленоксида, ксантановые смолы, пектины, альгинаты, трагакант и/или его производные, гуммиарабик и/или его производные, каррагинаны, агар и/или его производные, полисахариды микробиологического происхождения, акация, крахмал, арабиногалактаны, галактоманнаны, декстраны и т.д. и/или смеси этих соединений. Его содержание варьирует в диапазоне от 0,1 до 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% исходя из общей массы твердой фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит 0,1-15 мас.%, более предпочтительно 1,0-10 мас.% и наиболее предпочтительно 2,0-8 мас.% ингибитора кристаллизации исходя из общей массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно ингибитор кристаллизации выбирают из группы, состоящей из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, производных поливинилпирролидона и/или смесей этих соединений. Более предпочтительно ингибитор кристаллизации выбирают из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия или кальция и поливинилпирролидон. Наиболее предпочтительно в качестве ингибитора кристаллизации выбирают поливинилпирролидон.
Кроме того, предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение ситаглиптина и ингибитора кристаллизации варьирует от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно от 1:0,05 до 1:0,8 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,5.
Кроме того, предпочтительно количество ситаглиптина в составе раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, который используют для получения фармацевтической композиции по
настоящему изобретению, варьирует от 10 до 50 об.%, более предпочтительно от 15 до 45 об.%, в частности, в том случае, если раствор наносится на один или несколько фармацевтических эксципиентов пу- 2 029539
тем распыления. Кроме того, количество ингибитора кристаллизации в вышеуказанном растворе предпочтительно составляет от 1 до 6 об.%, более предпочтительно от 2 до 5 об.%, в частности, в том случае,
если раствор наносится на один или несколько фармацевтических эксципиентов путем распыления.
Фармацевтически приемлемый растворитель, используемый для получения раствора ситаглиптина, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, или используемый для получения суспензии ситаглиптина, содержащей ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, может быть выбран из группы, состоящей из воды, спирта и/или смесей этих растворителей. Спирт может быть выбран из метанола, этанола, изопропанола и/или смесей этих спиртов. Предпочтительно в качестве растворителя выбирают воду.
Если активный ингредиент растворяют в ходе технологического процесса, то размер частиц ситаглиптина и ингибитора кристаллизации не влияет на характеристики конечного препарата. Тем не менее, по технологическим причинам среднечисленный размер частиц ситаглиптина, используемого для обеспечения раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, должен быть менее 300 мкм, предпочтительно менее 200 мкм, наиболее предпочтительно менее 150 мкм, и в частности варьирует от 1 до 300 мкм, а именно от 2 до 200 мкм или от 10 до 150 мкм. Термин "среднечисленный размер частиц", используемый в настоящем документе, относится к самому длинному размеру частиц, измеренному с помощью оптического или сканирующего микроскопа (анализ изображения). Таким образом, термин "среднечисленный размер частиц" означает среднее арифметическое (рассчитанный средний диаметр, т.е. численный размер частиц), которое равно сумме самых длинных размеров всех частиц данной выборки, деленной на число частиц.
Тонкоизмельченное основание ситаглиптина может быть получено, например, с помощью одноступенчатого или многоступенчатого измельчения/дробления в сухих мельницах, таких как режущие мельницы, стержневые мельницы, молотковые мельницы, струйные мельницы, струйные мельницы с кипящим слоем, шаровые мельницы и вальцовые мельницы.
В целом, распределение размеров частиц, например, ситаглиптина можно также измерить с помощью метода лазерной дифракции с использованием, например, прибора МаЦсга/сг 2000 Нубго 8 с Пораг Ь в качестве дисперсионной среды, который позволяет получить средний объемный диаметр, 6(90) или 6(100) в мкм. В настоящем документе термин "средний объемный диаметр" относится к Ό[4,3] объему, полученному с помощью метода лазерной дифракции с использованием МаЦсга/сг 2000 Нубго 8 с Порат Ь в качестве дисперсионной среды. По технологическим причинам предпочтительный средний объемный диаметр ситаглиптина, используемого для обеспечения раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, должен быть менее 300 мкм, предпочтительно менее 200 мкм, наиболее предпочтительно менее 150 мкм, и в частности варьирует от 1 до 300 мкм, а именно от 2 до 200 мкм или от 10 до 150 мкм.
Количество активного ингредиента ситаглиптина в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть 1-300 мг, предпочтительно 5-200 мг и наиболее предпочтительно 10100 мг ситаглиптина на одну готовую лекарственную форму. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 1-50 мас.%, предпочтительно 10-35 мас.%, более предпочтительно 20-30 мас.% ситаглиптина исходя из общей массы композиции.
Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в форме таблеток, таблеток для использования в полости рта, пилюль, порошков, пастилок, пакетов-саше, мягких и твердых желатиновых капсул (заполненных порошками, гранулами или шариками), свечей и т.д. Предпочтительно лекарственная форма подходит для перорального применения, наиболее предпочтительно лекарственная форма является таблеткой, например, такой как гомогенная однослойная таблетка.
Кроме ситаглиптина и ингибитора кристаллизации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать один или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят поверхностно-активные вещества, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, антиокислители и, необязательно, ароматизаторы и подсластители. Необязательно, твердая фармацевтическая композиция впоследствии будет покрыта оболочкой.
Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают анионные поверхностноактивные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и докузат натрия, катионные поверхностноактивные вещества, такие как цетримид, амфолитные поверхностно-активные вещества, такие как Νдодецил-Н,Ы-диметилбетаин, неионные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры сорбитана и жирных кислот (например, 8рапз®), полисорбаты (например, Т\уссп5®). полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полоксамеры, триглицериды со средней длиной цепи, полиоксилглицериды, производные полиоксиэтиленированного касторового масла (например, Кремофор®) и смеси этих соединений.
Разбавитель может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, композитные материа- 3 029539
лы, состоящие из кристаллической целлюлозы и лактозы, такие как композитные материалы из альфалактозы и порошковой целлюлозы (целлактоза, таблеттоза), гуаровая камедь (авицел СЕ15), силиконизированная целлюлоза (Ρτοκοίν), кукурузный крахмал, маисовый крахмал, производные крахмала, такие как прежелатинизированный крахмал, кальция гидрофосфат в безводной и гидратированной форме, различные виды сахаров, таких как лактоза (безводная и моногидрат), прессованный сахар, фруктоза, декстраны, спиртовые производные сахаров, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит, лактит, и/или другие сахара, такие как сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, или смеси этих соединений, карбонат кальция, лактат кальция и/или смеси этих соединений. Содержание разбавителя варьирует в диапазоне от 10 до 99 мас.%, предпочтительно от 25 до 90 мас.% исходя из массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько разбавителей, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, маннита и смесей этих соединений. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит 10-99 мас.%, более предпочтительно 25-90 мас.% и наиболее предпочтительно 40-70 мас.%, а именно 55-65 мас.% разбавителя исходя из общей массы фармацевтической композиции.
Связующее вещество может быть выбрано из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, простой эфир целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза различных марок (т.е. с различной вязкостью), кукурузный крахмал, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат или смеси этих соединений. Содержание связующего вещества может варьировать в диапазоне от 0,5 до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.% исходя из веса твердой фармацевтической композиции.
Разрыхлитель может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят кросповидон, крахмал, производные крахмала, такие как прежелатинизированный крахмал и натрия крахмал гликолят, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (СМС-Να, кроскармеллоза натрия) или кальция (СМС-Са), поперечно сшитая СМС-Να, полакрилин калия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и/или смеси этих соединений, и может содержаться в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 2 до 45 мас.% исходя из массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кроскармеллозу натрия в качестве разрыхлителя.
Смазочное вещество может быть выбрано из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят стеариновая кислота, стеарат магния, пальмитат магния, олеат магния, лаурилсульфат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, макроголы и/или смеси этих соединений, и может содержаться в количестве от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% исходя из массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит смазочное вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и стеарилфумарата натрия.
Вещество, способствующее скольжению, может быть выбрано из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, полиэтиленгликоль, карнаубский воск и/или смеси этих соединений.
Подсластитель может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят ацесульфам К, сукралоза, элитам, аспартам, сахаринат натрия, двузамещенный глицирризинат калия, стевия и тауматин и т.п.
Ароматизатор может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят природные или синтетические материалы с такими ароматами, как апельсин, мята, клубника и сливки и т.п.
Предпочтительно эксципиенты выбирают из группы, состоящей из лактозы, маннита, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы и/или смесей этих соединений.
Композиция по настоящему изобретению может также включать один или несколько антиокислителей, выбранных из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят алкилгаллаты (например, додецил-, этил-, октил-, пропилгаллат), бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы (например, альфа-токоферол), пальмитат аскорбиновой кислоты, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, калиевые и натриевые соли сернистой кислоты (например, бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты), флавоноиды (рутин, кверцетин, кофейная кислота). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит бутилированный гидрокситолуол в качестве антиокислителя.
Предпочтительной композицией по настоящему изобретению является композиция, в которой ситаглиптин используют в виде ситаглиптина гидрохлорида, а в качестве ингибитора кристаллизации используют поливинилпирролидон.
Более предпочтительной композицией по настоящему изобретению является композиция, в которой
ситаглиптин используют в виде ситаглиптина гидрохлорида, в качестве ингибитора кристаллизации ис- 4 029539
пользуют поливинилпирролидон, а фармацевтически приемлемым эксципиентом в такой композиции является микрокристаллическая целлюлоза. Наиболее предпочтительной композицией по настоящему изобретению является композиция, в которой ситаглиптин используют в виде ситаглиптина гидрохлорида, в качестве ингибитора кристаллизации используют поливинилпирролидон, фармацевтически приемлемым эксципиентом в такой композиции является микрокристаллическая целлюлоза, при этом лекарственной формой такой композиции является гомогенная однослойная таблетка.
Согласно предпочтительному воплощению фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит исходя из общей массы композиции
(A) от 10 до 35 мас.% ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно ситаглиптина гидрохлорида,
(B) от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8,0 мас.% ингибитора кристаллизации, предпочтительно поливинилпирролидона и/или гидроксипропилметилцеллюлозы,
(C) от 20 до 50 мас.%, предпочтительно от 30 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы,
(Ό) от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.% разбавителя, выбранного из группы, состоящей из лактозы, маннита, гидрофосфата кальция и маисового крахмала, предпочтительно из лактозы и/или маннита,
(Е) от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 3,5 до 8 мас.% кроскармеллозы натрия,
(Р) от 0,5 до 5 мас.% смазочного вещества, предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия,
(С) от 0 до 0,05 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,04 мас.% антиокислителя, предпочтительно бутилированного гидрокситолуола, и
(Н) возможно другие эксципиенты.
Композиция дополнительно может быть покрыта пленкой. Пленочное покрытие может быть использовано для улучшения гладкости поверхности и цвета, увеличения химической и физической стабильности активного вещества за счет уменьшения проницаемости для газов, таких как кислород и/или водяной пар, уменьшения распада твердой композиции в кислой среде, что приводит к сокращению побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, а также для облегчения проглатывания таблетки. Пленочное покрытие содержит материалы для покрытия, как правило, известные специалистам в данной области техники. Подходящее материалы для покрытия включают полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, повидон и коповидон, привитые сополимеры полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (колликут ΙΚ), шеллак, полимеры метакриловой кислоты или эфиры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метилакрилата, поливиниловый спирт, пластификаторы, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерилтриацетат, триэтилцитрат, антиадгезивные вещества, такие как тальк, глицерилмоностеарат, стеарат магния и красители или пигменты, такие как диоксид титана или оксид железа.
Все композиции по настоящему изобретению могут быть упакованы в различные виды контейнеров. Таким образом, настоящее изобретение относится также к упакованной фармацевтической композиции, состоящей из твердой фармацевтической композиции, описанной выше, которая упакована в контейнер, изготовленный из стекла или полипропилена, содержащий адсорбент или без него, или в блистер, изготовленный из одного или нескольких полимеров и/или слоев алюминия. Согласно конкретному воплощению упакованная композиция упаковывается в атмосфере с пониженным содержанием кислорода, например в атмосфере с содержанием кислорода ниже 15 об.%, предпочтительно ниже 10 об.%, более предпочтительно ниже 5 об.%. Согласно другому воплощению изобретения композиция упаковывается в атмосфере азота.
Согласно одному воплощению изобретения композиция может быть упакована в первичную упаковку с пониженной проницаемостью для воды, в такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ) с крышкой, например с крышкой из полипропилена, (РР), с осушителем или без него; блистеры из алюминиевой фольги, блистеры из полихлоротрифтороэтилена (Аклар®) или в любую другую подходящую упаковку с пониженной проницаемостью для паров воды, такую как блистеры, изготовленные из многослойной полимерной фольги, состоящей из различных полимерных материалов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и адсорбент. Соответственно адсорбент может быть частью упаковки фармацевтической композиции или может содержаться внутри упаковки фармацевтической композиции. Таким образом, настоящее изобретение относится также к стабилизированному фармацевтическому продукту, включая упаковку и способ упаковки, который предусматривает использование адсорбента, например, такого как молекулярное сито, которое поглощает влагу из окружающей среды внутри непроницаемой упаковки с тем, чтобы предотвратить гидролиз и последующее окисление продуктов. Адсорбент может быть помещен в различные участки. Например, адсорбент может быть частью блистерной фольги или может быть помещен в пористый пакет-саше, который, в свою очередь, находится в герметичной упаковке. Следует понимать, что многочисленные адсорбенты нашли применение для изготовления стабильного фармацевтического продукта или для осуществления способа по настоящему изобретению, включая молекулярное сито, активированную глину, древесный уголь, активирован- 5 029539
ный оксид алюминия, диоксид кремния, цеолит, боксит или любые смеси этих материалов, и это лишь некоторые из них. Эффективным количеством адсорбента, используемого для изготовления стабильного фармацевтического продукта или для осуществления способа по настоящему изобретению, является такое количество, которое достаточно для того, чтобы сократить или устранить образование продуктов распада. Специалист в данной области техники может легко определить это количество для конкретного воплощения настоящего изобретения, используя стандартные лабораторные методы. Более того, герметичная упаковка стабильного фармацевтического продукта может быть изготовлена или способ по настоящему изобретению может быть осуществлен с использованием различных материалов, например металла, стекла, пластика и т.д. Кроме того, форма герметичной упаковки может различаться. Примеры таких форм включают, не ограничивая объем настоящего изобретения, бутылку, пакет, цилиндрическую коробку и контейнер нестандартной формы. Герметичность упаковки стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению может быть достигнута различными путями. А именно с помощью термического запаивания, склеивания, сварки, пайки, механических затворов, механических зажимов или сжатия можно создать герметичную упаковку стабильного фармацевтического продукта по настоящему изобретению.
Во время упаковки и/или хранения фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно использовать контролируемые условия с пониженной влажностью воздуха. Кроме того, такие инертные газы, как азот, аргон или гелий; или вакуум можно использовать во время производства твердых пероральных лекарственных форм, во время производства стартера, выделенных и готовых шариков, включая гранулы и активные частицы, а также во время их упаковки, чтобы обеспечить инертную атмосферу вокруг твердой пероральной лекарственной формы, такой как таблетка, гранула или капсула, в герметичной первичной упаковке. Термин "инертная атмосфера", используемый в настоящем документе, относится к концентрации кислорода в атмосфере, окружающей твердую лекарственную форму, упакованную в первичную упаковку, которая составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрацию кислорода в атмосфере, окружающей шарики, пакеты-саше или капсулы, можно определить при помощи газовой хроматографии.
Описанные выше способы получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают стадию обеспечения раствора, содержащего ситаглиптин и по крайней мере один ингибитор кристаллизации в растворителе. Согласно одному из воплощений вышеуказанный раствор может также включать антиокислитель, предпочтительно один из антиокислителей, описанных выше, и/или поверхностно-активное вещество, предпочтительно одно из поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, например лаурилсульфата натрия и докузата натрия, катионных поверхностно-активных веществ, таких как цетримид, амфолитных поверхностно-активных веществ, таких как Ы-додецил-НЫ-диметилбетаин, неионных поверхностно-активных веществ, таких как эфиры сорбитана и жирных кислот (например, 8раи5®), полисорбатов (например, Т\уссп5®). полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полоксамеров, триглицеридов со средней длиной цепи, полиоксиглицеридов, производных полиоксиэтиленированного касторового масла (например, Кремофор®) и смесей этих соединений. Предпочтительно в качестве поверхностно-активного вещества используют лаурилсульфат натрия. Согласно другому воплощению этот раствор главным образом состоит из ситаглиптина, ингибитора кристаллизации и растворителя.
На стадии Ь) раствор, полученный на стадии а), переводят в форму порошка. В одном из воплощений изобретения этот раствор наносят на один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В частности, указанный раствор наносят на один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, описанных выше, таких как один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ и разрыхлителей, таких как предпочтительные разбавители, связующие вещества и разрыхлители, описанные выше. Кроме того, такое нанесение может быть выполнено путем распыления раствора на один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов с получением эксципиентов, содержащих покрытие, включающее аморфный ситаглиптин и ингибитор кристаллизации. Предпочтительно скорость вращения ротора, используемого в процессе распыления, варьирует от 0,5 до 30 об/мин, более предпочтительно от 1 до 10 об/мин. Более того, рекомендуется, чтобы давление распыления, используемого в процессе распыления, составляло от 0,25 до 5 бар, более предпочтительно от 0,8 до 2 бар. Также рекомендуется, чтобы используемая температура составляла от 25 до 50°С, более предпочтительно от 30 до 45°С. Затем полученные покрытые частицы могут быть высушены и просеяны. Затем покрытые частицы можно смешивать с другими эксципиентами, такими как другие разрыхлители и/или разбавители и/или одно или более смазочных веществ. Полученную смесь затем можно подвергнуть прессованию в форме таблеток. В другом воплощении раствор, полученный на стадии а), может быть преобразован в форму порошка путем высушивания распылением. В частности, этот раствор распыляют в потоке горячего воздуха для того, чтобы выпарить растворитель и получить высушенные частицы, содержащие аморфный ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, а также способ по настоящему изобретению имеют преимущества по сравнению с аналогами, известными в данной области техники, связан- 6 029539
ные с тем, что неожиданно была получена чрезвычайно стабильная аморфная форма ситаглиптина с низким содержанием примесей, входящая в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Однако эти примеры никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что как в материалы, так и в методы можно вносить много изменений, руководствуясь определенными целями и интересами, и при этом не выходить за рамки настоящего изобретения. Сравнительные примеры, в основе которых лежит способ согласно патенту ^О 2006033848, не являются частью настоящего изобретения.
Примеры
Сравнительные примеры 1-4
Пример 1 2 3 4
Основание ситаглиптина, измельченное 100,0 100,0 100,0 100,0
Лаурилсульфат натрия 10,0 10,0 10,0 10,0
Лактоза, высушенная распылением 150,0 150,0
Маннит 150,0 150,0
Гидрофосфат кальция 105,0 105,0
Кроскармеллоза натрия 10,0 10,0 10,0 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза 105,0 105,0
Кросповидон 15,0 15,0 15,0 15,0
Стеарат магния 10,0 10,0 10,0 10,0
Покрытие таблетки
Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0
Всего [мг/таблетка] 418 418 418 418
Основание ситаглиптина измельчали с использованием воздушно-струйной мельницы, у которой давление воздуха на входе составляет около 14 бар, а давление в измельчителе составляет около 15 бар. Среднечисленный размер частиц материала составляет менее 20 мкм.
Тонкоизмельченное основание ситаглиптина смешивали в сухом виде с другими эксципиентами. Готовую смесь подвергали прямому прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.
Сравнительные примеры 5-8
Пример 5 6 7 8
Основание ситаглиптина, измельченное вместе с маннитом (1:1) 200,0 200,0 200,0 200,0
Лаурилсульфат натрия 10,0 10,0 10,0 10,0
Лактоза, высушенная распылением 150,0 150,0
Маннит 150,0 150,0
Г идрофосфат кальция 105,0 105,0
Кроскармеллоза натрия 10,0 10,0 10,0 10,0
Микрокристаллическая целлюлоза 105,0 105,0
Кросповидон 15,0 15,0 15,0 15,0
Стеарат магния 10,0 10,0 10,0 10,0
Покрытие таблетки
Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0
Всего [мг/таблетка] 518 518 518 518
Основание ситаглиптина измельчали вместе с маннитом с использованием воздушно-струйной мельницы, у которой давление воздуха на входе составляет около 14 бар, а давление в измельчителе составляет около 15 бар. Средний объемный диаметр частиц полученной измельченной смеси был менее 20 мкм (по результатам измерений на приборе МаКетп Маз1егз17ег 2000). Основание ситаглиптина, измельченное вместе с маннитом, смешивали в сухом виде с другими эксципиентами. Готовую смесь подвергали прямому прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.
- 7 029539
Примеры 1-4
Пример 1 2 3 4
Основание ситаглиптина, измельченное 100,0 100,0 100,0 100,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР 30,0 30,0 30,0 30,0
Лаурилсульфат натрия 5,00 5,00 5,00 5,00
Моногидрат лактозы 100,0 100,0
Маннит 100,0 100,0
Кроскармеллоза натрия 6,50 12,50 6,50 12,50
Микрокристаллическая целлюлоза 138,5 138,5 136,5 136,5
Кроскармеллоза натрия 10,0 20,0 10,0 10,0
Стеарат магния 10,0 10,0 10,0 10,0
Покрытие таблетки
Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0
Всего [мг/таблетка] 418 434 418 434
Гидроксипропилметилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия растворяли в воде. Основание ситаглиптина измельчали в соответствии со сравнительными примерами 1-4, и измельченный ситаглиптин растворяли в вышеуказанном водном растворе. Полученный таким образом раствор распыляли на оригинальную смесь моногидрата лактозы или маннита, одной части кроскармеллозы натрия и микрокристаллической целлюлозы. После сушки и просеивания в смесь добавляли еще одну часть кроскармеллозы натрия и стеарат магния и перемешивали. Готовую смесь подвергали прямому прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.
Примеры 5-12
Пример 5 6 7 8 9 10 11 12
Основание ситаглиптина 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
0,5 Μ НС1 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Повидон К25 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0
Гидрофосфат кальция 123,0 123,0
Моногидрат лактозы 123,0 123,0
Маннит 123,0 123,0
Маисовый крахмал 123,0 123,0
Кроскармеллоза натрия 6,50 12,50 6,50 12,50 6,50 12,50 6,50 12,50
Микрокристаллическая целлюлоза 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5
Кроскармеллоза натрия 10,0 20,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Стеарилфумарат натрия 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0
Покрытие таблетки
Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0
Всего [мг/таблетка] 418 434 418 434 418 434 418 434
Аморфный ситаглиптин НС1 (среднечисленный размер частиц менее 100 мкм) получили при смешивании основания ситаглиптина с 0,5М водным раствором НС1 и повидоном К25. Полученный раствор распыляли на смесь моногидрата лактозы, или гидрофосфата кальция, или маннита, или маисового крахмала и одной части кроскармеллозы натрия. После сушки и просеивания в полученные гранулы добавляли микрокристаллическую целлюлозу и вторую часть кроскармеллозы натрия. После добавления стеарилфумарата натрия смесь подвергали прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.
Сравнительные примеры 9-10
Пример 9 10
Основание ситаглиптина 100,0 100,0
Микрокристаллическая целлюлоза 124,0 124,0
Г идрофосфат кальция 123,0 123,0
Кроскармеллоза натрия 13,0 20,0
Стеарат магния 8,0 8,0
- 8 029539
Стеарилфумарат натрия 2,0 2,0
Оболочка таблетки
Опадри розовый 15,0 16,0
Всего [мг/таблетка] 385 392
Основание ситаглиптина использовали для получения таблетки с помощью роллерного способа сжатия. Активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлоза, гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия и стеарилфумарат натрия предварительно перемешивали, а затем прессовали на роллерной установке (скорость вращения 3-4 об/мин) с получением лент. Затем эти ленты разламывали и просеивали, после чего полученные гранулы обрабатывали смазочным веществом, стеаратом магния, и прессовали в таблетки. Затем на эти таблетки наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового 85Т34353.
Примеры 13-16
Пример 13 14 15 16
Основание ситаглиптина 100,0 100,0 100,0 100,0
1М НС1 8,96* 8,96* 8,96* 8,96*
Повидон К25 12,0 12,0 12,0 12,0
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН101) 10,0 20,0 10,0 10,0
Бутилированный гидрокситолуол 0,06 0,06 0,06 0,06
Моногидрат лактозы 163,0 163,0
Маннит Маннидекс 16700 163,0 163,0
Кроскармеллоза натрия 6,50 13,0 6,50 6,50
Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН112) 70,98 70,48 103,48 70,98
Маннит 100,0
Кроскармеллоза натрия 10,0 20,0 14,0 10,0
Стеарилфумарат натрия 8,5 8,5 12,0 8,5
Покрытие таблетки
Опадри розовый 16,0 16,0 21,0 16,0
Всего [мг/таблетка] 406 432 551 406
* - это количество относится к количеству НС1 без воды.
Аморфный ситаглиптин НС1 (средний объемный диаметр менее 50 мкм и 690 менее 200 мкм, измеренные с помощью прибора Маз!егз1/ег 2000) получали путем смешивания основания ситаглиптина с 1М водным раствором НС1, повидоном К25 и бутилированным гидрокситолуолом (которые предварительно растворяли в этаноле). Полученный раствор распыляли со скоростью вращения ротора 2-3 об/мин и давлением распыления 1,5 бар на смесь моногидрата лактозы или маннита (МаппЫех 16700), микрокристаллической целлюлозы (Авицел РН101) и одной части кроскармеллозы натрия. Температура гранулята составила от 34 до 40°С. После сушки и просеивания к полученным гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН112) и вторую часть кроскармеллозы натрия, а также маннит в случае примера 15. После добавления стеарилфумарата натрия смесь прессовали в таблетки, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая аморфный ситаглиптин, полученный из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, где ситаглиптин представляет собой ситаглиптина гидрохлорид, а ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон, и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, полученная способом, включающим следующие стадии:
    a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе и
    b) нанесение полученного раствора на фармацевтически приемлемый эксципиент.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, полученная способом, включающим следующие стадии:
    a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе;
    b) сушка полученного раствора распылением с образованием твердого вещества и
    c) смешивание полученного твердого вещества с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 в форме гомогенной однослойной таблетки.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где массовое соотношение ситаглиптина и ингибитора кристаллизации составляет от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно от 1:0,05 до 1:0,8 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,5.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, включающая:
    - 9 029539
    (A) от 10 до 35 мас.% ситаглиптина гидрохлорида,
    (B) от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8,0 мас.% поливинилпирролидона,
    (C) от 20 до 50 мас.%, предпочтительно от 30 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы,
    (Ό) от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.% разбавителя, выбранного из группы, состоящей из лактозы, маннита, гидрофосфата кальция и маисового крахмала, предпочтительно из лактозы и/или маннита,
    (Е) от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 3,5 до 8 мас.% кроскармеллозы натрия,
    (Р) от 0,5 до 5 мас.% смазочного вещества, предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия,
    (С) от 0 до 0,05 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,04 мас.% антиокислителя, предпочтительно бутилированного гидрокситолуола, и
    (Н) необязательно другие эксципиенты.
  7. 7. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-6, включающий следующие стадии:
    a) обеспечение раствора, включающего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации в растворителе; и
    b) преобразование раствора со стадии а) в форму порошка.
EA201391371A 2011-03-29 2012-03-29 Фармацевтическая композиция ситаглиптина EA029539B8 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201100115 2011-03-29
PCT/EP2012/055736 WO2012131005A1 (en) 2011-03-29 2012-03-29 Pharmaceutical composition of sitagliptin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201391371A1 EA201391371A1 (ru) 2014-02-28
EA029539B1 true EA029539B1 (ru) 2018-04-30
EA029539B8 EA029539B8 (ru) 2018-06-29

Family

ID=45922684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391371A EA029539B8 (ru) 2011-03-29 2012-03-29 Фармацевтическая композиция ситаглиптина

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2691083B1 (ru)
EA (1) EA029539B8 (ru)
SI (1) SI2691083T1 (ru)
WO (1) WO2012131005A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140350023A1 (en) * 2011-12-08 2014-11-27 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
WO2015114657A2 (en) * 2014-01-21 2015-08-06 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of sitagliptin free base
PL3102187T3 (pl) * 2014-02-03 2020-10-19 Galenicum Health S.L. Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające sitagliptynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
IN2014MU00651A (ru) 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
CN108144065B (zh) * 2016-12-06 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种dpp-4抑制剂的药物组合物
MX2016016260A (es) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv Nuevas formas solidas de sitagliptina.
WO2019094688A1 (en) * 2017-11-10 2019-05-16 Dispersol Technologies, Llc Improved drug formulations
EP4045048A4 (en) * 2019-10-14 2023-05-24 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. ORAL FORMULATIONS COMPRISING SITAGLIPTIN HCI MONOHYDRATE WITH ENHANCED PHARMACEUTICAL CHARACTERISTICS
EP3811930A1 (en) * 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
GR1010089B (el) 2020-09-15 2021-09-27 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Στερεη φαρμακοτεχνικη μορφη περιεχουσα σιταγλιπτινη και μεθοδος παρασκευης αυτης
CN116459227A (zh) * 2023-05-11 2023-07-21 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 一种西格列汀片及其制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2008000418A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2009111200A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20100249140A1 (en) * 2009-03-30 2010-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2011127106A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
WO2012031124A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012076973A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AU2004268024B2 (en) 2003-09-02 2007-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE SALTS OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV HEMMER
US20090221592A1 (en) 2005-07-25 2009-09-03 Ellison Martha E Dodecylsulfate Salt Of A Dipeptidyl Peptidase-Iv Inhibitor
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
WO2009084024A2 (en) 2007-11-02 2009-07-09 Glenmark Generics Limited A process for the preparation of r-sit agliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090221595A1 (en) 2007-11-26 2009-09-03 Nurit Perlman Crystalline form of sitagliptin
EP2599781A1 (en) 2007-12-20 2013-06-05 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20100041885A1 (en) 2008-03-25 2010-02-18 Nurit Perlman Crystalline forms of sitagliptin phosphate
US20090247532A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
EP2318411A2 (en) 2008-07-03 2011-05-11 Ratiopharm GmbH Crystalline salts of sitagliptin
WO2010012781A2 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
EP2331545B1 (en) 2008-08-27 2013-10-02 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine&new impurities in preparation thereof
EP2218721A1 (en) 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
WO2010122578A2 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
WO2010131035A1 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Generics [Uk] Limited Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2008000418A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2009111200A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20100249140A1 (en) * 2009-03-30 2010-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2011127106A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
WO2012031124A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012076973A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROADHEAD J, EDMOND ROUAN S K, RHODES C T: "THE SPRAY DRYING OF PHARMACEUTICALS", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, NEW YORK, NY, US, vol. 18, no. 11/12, 1 January 1992 (1992-01-01), US, pages 1169 - 1206, XP009030193, ISSN: 0363-9045, DOI: 10.3109/03639049209046327 *
PATTERSON, J.E. JAMES, M.B. FORSTER, A.H. LANCASTER, R.W. BUTLER, J.M. RADES, T.: "Preparation of glass solutions of three poorly water soluble drugs by spray drying, melt extrusion and ball milling", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 336, no. 1, 12 April 2007 (2007-04-12), NL, pages 22 - 34, XP022026284, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2006.11.030 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391371A1 (ru) 2014-02-28
EA029539B8 (ru) 2018-06-29
WO2012131005A1 (en) 2012-10-04
EP2691083B1 (en) 2017-08-02
SI2691083T1 (sl) 2017-12-29
EP2691083A1 (en) 2014-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029539B1 (ru) Фармацевтическая композиция ситаглиптина
EP2596791B1 (en) Stable solid preparations
AU2019200016A1 (en) Formulations containing amorphous dapagliflozin
US20090281136A1 (en) Prasugrel pharmaceutical formulations
JP4749660B2 (ja) 安定な固形製剤
WO2005097070A1 (ja) 安定性の向上した固形製剤およびその製造方法
KR20100107044A (ko) 부프로피온 히드로클로라이드의 안정화된 지연 방출 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법
JP6168673B2 (ja) アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
WO2014030051A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
RU2407515C2 (ru) Лекарственный препарат с покрытием из сахара
JP2024033014A (ja) 医薬組成物
WO2009039157A2 (en) Orlistat pharmaceutical formulations
JP2007185488A (ja) 薬物包装体
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
JP2017048174A (ja) 化学的に安定な原薬含有被覆粒子を含む口腔内崩壊錠剤
JP5465867B2 (ja) 安定なエグアレンナトリウム固形製剤
WO2011116973A1 (en) Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
EP2393489B1 (en) Moisture-activated granulation process
JP2007185490A (ja) 薬物包装体
EP2216020A1 (en) Moisture-activated granulation process
WO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
RU2642934C2 (ru) Капсульный состав
WO2017061621A1 (ja) アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物
US9227938B2 (en) Pharmaceutical composition containing crystalline sorafenib tosylate
AU2022286729A1 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising dabigatran etexilate or salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM