EA029539B1 - Pharmaceutical composition of sitagliptin - Google Patents

Pharmaceutical composition of sitagliptin Download PDF

Info

Publication number
EA029539B1
EA029539B1 EA201391371A EA201391371A EA029539B1 EA 029539 B1 EA029539 B1 EA 029539B1 EA 201391371 A EA201391371 A EA 201391371A EA 201391371 A EA201391371 A EA 201391371A EA 029539 B1 EA029539 B1 EA 029539B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sitagliptin
pharmaceutical composition
crystallization inhibitor
solution
weight
Prior art date
Application number
EA201391371A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201391371A1 (en
EA029539B8 (en
Inventor
Мая Прескар
Весна Крошель
Сабина Трошт
Луция Хвалец
Ален Кляйиц
Полона Буковец
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA201391371A1 publication Critical patent/EA201391371A1/en
Publication of EA029539B1 publication Critical patent/EA029539B1/en
Publication of EA029539B8 publication Critical patent/EA029539B8/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The present invention relates to stable pharmaceutical compositions comprising amorphous sitagliptin and to processes for the preparation of these compositions. Pharmaceutical compositions are prepared from a solution comprising sitagliptin and a crystallization inhibitor.

Description

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим аморфный ситаглиптин, а также к способам получения этих композиций. Фармацевтические композиции получают из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.

029539

Область техники

Настоящее изобретение относится к стабильным фармацевтическим композициям, содержащим аморфный ситаглиптин, а также к способам получения этих композиций.

Предшествующий уровень техники

Ситаглиптин, соединение формулы I, является ингибитором дипептидил-пептидазы-4 (ДПП-4) и используется для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, который известен также как неинсулинозависимый сахарный диабет

В настоящее время ситаглиптин выпускается в виде таблеток с пленочным покрытием под торговым названием Джанувия™ по 25, 50 и 100 мг в Соединенных Штатах и странах Евросоюза. Препарат, поставляемый на рынок в настоящее время, содержит ситаглиптин в форме ситаглиптина фосфата моногидрата, микрокристаллическую целлюлозу, безводный гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия, стеарат магния, стеарилфумарат натрия. Пленочное покрытие содержит поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, диоксид титана и красители.

Основание ситаглиптина, а также фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли ситаглиптина были описаны в патенте АО 03004498. В частности, в примере 7 АО 03004498 описано получение ситаглиптина и его соляно-кислой соли.

В патенте АО 2005003135 описан дигидрофосфат ингибитора дипептидил-пептидазы-ΐν - ситаглиптина и кристаллогидраты этого соединения, в частности кристаллический моногидрат.

Новые соли и полиморфы ситаглиптина или их соли описаны в патентах АО 2005020920, АО 2005030127, АО 2006033848, АО 2005072530, АО 2007035198, КК 20070111099, АО 2009084024, АО 2009070314, АО 2009085990, АО 2009120746, иЗ 2009247532, АО 2010000469, АО 2010012781, АО 2010032264, АО 2010092090, иЗ 2010249140, АО 2010122578 и АО 2010131035.

Биодоступность терапевтически активного соединения в целом определяется растворимостью/скоростью растворения соединения, а также коэффициентом распределения/коэффициентом фильтрации соединения через мембрану желудочно-кишечного тракта пациента. Основной причиной плохой биодоступности терапевтически активного соединения является плохая растворимость/скорость растворения вышеуказанного соединения. Плохая биодоступность также часто сопровождается нежелательно высокой степенью вариабельности пациентов и непредсказуемостью дозировок/последствий терапии изза неустойчивой адсорбции терапевтически активного соединения в организме пациента.

Кристаллическое состояние активного ингредиента, входящего в состав твердого фармацевтического препарата, может играть существенную роль в усвоении лекарственного средства, если его принимают перорально, и может влиять на его терапевтический эффект. Кристаллическое состояние может изменить растворимость и таким образом повлиять на абсорбцию и терапевтический эффект лекарственного средства.

В соответствии с данными литературы аморфные формы, как правило, более гигроскопичны и менее стабильны, чем кристаллические формы, при этом они кристаллизуются в кристаллические формы или смесь кристаллических форм (Впйат Н.О. Ро1утогрЫзт ΐη РЬагтасеийса1 ЗоНйз. 18ί ей. Уогк: Магсе1 Оеккег, 1999). Например, аморфные формы индометацина можно стабилизировать с помощью твердой дисперсии индометацина в ΡνΡΡ (СЬет. РЬагт Ви11. 1983; 31 (7): 2510-2512).

В статье РЬаг. Оеуе1. ТесЬп, 11:521-528, 2006 Ьу З. Ей/ра1пск описаны фармацевтические композиции, содержащие кристаллический ситаглиптин. Согласно этой статье аморфный ситаглиптин менее стабильный, чем ситаглиптин в безводной кристаллической форме, поэтому следует предотвращать образование аморфной формы в процессе получения фармацевтической композиции.

Патент АО 2006033848 описывает фармацевтические композиции, содержащие аморфный фосфат ситаглиптина, которые получены путем прямого прессования. Вместе с тем несмотря на большие усилия, авторы настоящего изобретения не смогли получить стабильную фармацевтическую композицию в соответствии с патентом АО 2006033848, потому что аморфный фосфат ситаглиптина кристаллизовался в таблетках.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая ситаглиптин в стабильной форме с хорошей биодоступностью.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение описывает стабильные фармацевтические композиции, содержащие аморфный ситаглиптин, и способы получения этих композиций. Термин "ситаглиптин" согласно настоящему изобретению означает основание ситаглиптина и соли ситаглиптина, за исключением случаев, когда явно указано иное. Была предпринята попытка получить таблетки с аморфным ситаглиптином согласно способу, описанному в патенте АО 2006033848, путем прямого прессования, однако попытка оказалась без- 1 029539

успешной. После многочисленных экспериментов неожиданно обнаружили, что стабильность аморфного

ситаглиптина в основном зависит от наличия ингибитора кристаллизации, а также от способа его получения. В частности, установлено, что стабильный аморфный ситаглиптин может быть получен из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный ситаглиптин, при этом аморфный ситаглиптин получен из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.

Согласно одному из воплощений изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей аморфный ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. В одном из воплощений способ получения фармацевтической композиции включает:

a) обеспечение раствора или суспензии ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе; и

b) преобразование раствора со стадии а) в форму порошка.

Способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению может состоять из следующих стадий:

a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе; и

b) добавление полученного раствора к одному или нескольким фармацевтически приемлемым эксципиентам.

В другом воплощении изобретения способ получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению может состоять из следующих стадий:

a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе;

b) сушка полученного раствора распылением с образованием твердого вещества; и

c) смешивание полученного твердого вещества с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В настоящем документе термин "ситаглиптин" относится к ситаглиптину или фармацевтически приемлемой соли этого соединения. Таким образом, "ситаглиптин" может быть ситаглиптином в виде основания или в виде соли и предпочтительно в виде соли. Соль ситаглиптина может быть выбрана из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, цитрата, фосфата, тартрата, лактата, фумарата, малеата, манделата и/или т.п. Предпочтительно в качестве соли ситаглиптина используют гидрохлорид или фосфат. Наиболее предпочтительно соль ситаглиптина является гидрохлоридом. Кислотноаддитивная соль ситаглиптина может быть получена как непосредственно при добавлении раствора кислоты к дисперсии основания ситаглиптина, так и наоборот, в результате растворения основания ситаглиптина в растворе кислоты. Молярное соотношение основания ситаглиптина к кислоте в растворе может быть в диапазоне от 1:0,5 до 1:5, предпочтительно в диапазоне от 1:0,5 до 1:3. Значение рН в растворе кислотно-аддитивной соли ситаглиптина может быть между 2 и 6, предпочтительно между 3,0 и 5,5. Ингибитор кристаллизации может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят производные целлюлозы такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или кальция, гидроксиэтилцеллюлоза, НРМС фталат, поливинилпирролидон и/или его производные, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, блоксополимеры этиленоксида и/или пропиленоксида, ксантановые смолы, пектины, альгинаты, трагакант и/или его производные, гуммиарабик и/или его производные, каррагинаны, агар и/или его производные, полисахариды микробиологического происхождения, акация, крахмал, арабиногалактаны, галактоманнаны, декстраны и т.д. и/или смеси этих соединений. Его содержание варьирует в диапазоне от 0,1 до 15 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% исходя из общей массы твердой фармацевтической композиции. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит 0,1-15 мас.%, более предпочтительно 1,0-10 мас.% и наиболее предпочтительно 2,0-8 мас.% ингибитора кристаллизации исходя из общей массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно ингибитор кристаллизации выбирают из группы, состоящей из производных целлюлозы, поливинилпирролидона, производных поливинилпирролидона и/или смесей этих соединений. Более предпочтительно ингибитор кристаллизации выбирают из группы, состоящей из простых эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия или кальция и поливинилпирролидон. Наиболее предпочтительно в качестве ингибитора кристаллизации выбирают поливинилпирролидон.

Кроме того, предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению отличается тем, что массовое соотношение ситаглиптина и ингибитора кристаллизации варьирует от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно от 1:0,05 до 1:0,8 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,5.

Кроме того, предпочтительно количество ситаглиптина в составе раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, который используют для получения фармацевтической композиции по

настоящему изобретению, варьирует от 10 до 50 об.%, более предпочтительно от 15 до 45 об.%, в частности, в том случае, если раствор наносится на один или несколько фармацевтических эксципиентов пу- 2 029539

тем распыления. Кроме того, количество ингибитора кристаллизации в вышеуказанном растворе предпочтительно составляет от 1 до 6 об.%, более предпочтительно от 2 до 5 об.%, в частности, в том случае,

если раствор наносится на один или несколько фармацевтических эксципиентов путем распыления.

Фармацевтически приемлемый растворитель, используемый для получения раствора ситаглиптина, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, или используемый для получения суспензии ситаглиптина, содержащей ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, может быть выбран из группы, состоящей из воды, спирта и/или смесей этих растворителей. Спирт может быть выбран из метанола, этанола, изопропанола и/или смесей этих спиртов. Предпочтительно в качестве растворителя выбирают воду.

Если активный ингредиент растворяют в ходе технологического процесса, то размер частиц ситаглиптина и ингибитора кристаллизации не влияет на характеристики конечного препарата. Тем не менее, по технологическим причинам среднечисленный размер частиц ситаглиптина, используемого для обеспечения раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, должен быть менее 300 мкм, предпочтительно менее 200 мкм, наиболее предпочтительно менее 150 мкм, и в частности варьирует от 1 до 300 мкм, а именно от 2 до 200 мкм или от 10 до 150 мкм. Термин "среднечисленный размер частиц", используемый в настоящем документе, относится к самому длинному размеру частиц, измеренному с помощью оптического или сканирующего микроскопа (анализ изображения). Таким образом, термин "среднечисленный размер частиц" означает среднее арифметическое (рассчитанный средний диаметр, т.е. численный размер частиц), которое равно сумме самых длинных размеров всех частиц данной выборки, деленной на число частиц.

Тонкоизмельченное основание ситаглиптина может быть получено, например, с помощью одноступенчатого или многоступенчатого измельчения/дробления в сухих мельницах, таких как режущие мельницы, стержневые мельницы, молотковые мельницы, струйные мельницы, струйные мельницы с кипящим слоем, шаровые мельницы и вальцовые мельницы.

В целом, распределение размеров частиц, например, ситаглиптина можно также измерить с помощью метода лазерной дифракции с использованием, например, прибора МаЦсга/сг 2000 Нубго 8 с Пораг Ь в качестве дисперсионной среды, который позволяет получить средний объемный диаметр, 6(90) или 6(100) в мкм. В настоящем документе термин "средний объемный диаметр" относится к Ό[4,3] объему, полученному с помощью метода лазерной дифракции с использованием МаЦсга/сг 2000 Нубго 8 с Порат Ь в качестве дисперсионной среды. По технологическим причинам предпочтительный средний объемный диаметр ситаглиптина, используемого для обеспечения раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, должен быть менее 300 мкм, предпочтительно менее 200 мкм, наиболее предпочтительно менее 150 мкм, и в частности варьирует от 1 до 300 мкм, а именно от 2 до 200 мкм или от 10 до 150 мкм.

Количество активного ингредиента ситаглиптина в твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению может быть 1-300 мг, предпочтительно 5-200 мг и наиболее предпочтительно 10100 мг ситаглиптина на одну готовую лекарственную форму. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит 1-50 мас.%, предпочтительно 10-35 мас.%, более предпочтительно 20-30 мас.% ситаглиптина исходя из общей массы композиции.

Твердая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть изготовлена в форме таблеток, таблеток для использования в полости рта, пилюль, порошков, пастилок, пакетов-саше, мягких и твердых желатиновых капсул (заполненных порошками, гранулами или шариками), свечей и т.д. Предпочтительно лекарственная форма подходит для перорального применения, наиболее предпочтительно лекарственная форма является таблеткой, например, такой как гомогенная однослойная таблетка.

Кроме ситаглиптина и ингибитора кристаллизации фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать один или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов. Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят поверхностно-активные вещества, разбавители, связующие вещества, разрыхлители, смазочные вещества, вещества, способствующие скольжению, антиокислители и, необязательно, ароматизаторы и подсластители. Необязательно, твердая фармацевтическая композиция впоследствии будет покрыта оболочкой.

Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают анионные поверхностноактивные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и докузат натрия, катионные поверхностноактивные вещества, такие как цетримид, амфолитные поверхностно-активные вещества, такие как Νдодецил-Н,Ы-диметилбетаин, неионные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры сорбитана и жирных кислот (например, 8рапз®), полисорбаты (например, Т\уссп5®). полиоксиэтиленалкиловые эфиры, полоксамеры, триглицериды со средней длиной цепи, полиоксилглицериды, производные полиоксиэтиленированного касторового масла (например, Кремофор®) и смеси этих соединений.

Разбавитель может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, композитные материа- 3 029539

лы, состоящие из кристаллической целлюлозы и лактозы, такие как композитные материалы из альфалактозы и порошковой целлюлозы (целлактоза, таблеттоза), гуаровая камедь (авицел СЕ15), силиконизированная целлюлоза (Ρτοκοίν), кукурузный крахмал, маисовый крахмал, производные крахмала, такие как прежелатинизированный крахмал, кальция гидрофосфат в безводной и гидратированной форме, различные виды сахаров, таких как лактоза (безводная и моногидрат), прессованный сахар, фруктоза, декстраны, спиртовые производные сахаров, такие как маннит, сорбит, мальтит, ксилит, лактит, и/или другие сахара, такие как сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, или смеси этих соединений, карбонат кальция, лактат кальция и/или смеси этих соединений. Содержание разбавителя варьирует в диапазоне от 10 до 99 мас.%, предпочтительно от 25 до 90 мас.% исходя из массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит один или несколько разбавителей, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы, маннита и смесей этих соединений. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит 10-99 мас.%, более предпочтительно 25-90 мас.% и наиболее предпочтительно 40-70 мас.%, а именно 55-65 мас.% разбавителя исходя из общей массы фармацевтической композиции.

Связующее вещество может быть выбрано из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят поливинилпирролидон, микрокристаллическая целлюлоза, простой эфир целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза различных марок (т.е. с различной вязкостью), кукурузный крахмал, маисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат или смеси этих соединений. Содержание связующего вещества может варьировать в диапазоне от 0,5 до 25 мас.%, предпочтительно от 1 до 20 мас.% исходя из веса твердой фармацевтической композиции.

Разрыхлитель может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят кросповидон, крахмал, производные крахмала, такие как прежелатинизированный крахмал и натрия крахмал гликолят, микрокристаллическая целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия (СМС-Να, кроскармеллоза натрия) или кальция (СМС-Са), поперечно сшитая СМС-Να, полакрилин калия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и/или смеси этих соединений, и может содержаться в количестве от 1 до 50 мас.%, предпочтительно от 2 до 45 мас.% исходя из массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит кроскармеллозу натрия в качестве разрыхлителя.

Смазочное вещество может быть выбрано из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят стеариновая кислота, стеарат магния, пальмитат магния, олеат магния, лаурилсульфат магния, гидрогенизированное растительное масло, гидрогенизированное касторовое масло, тальк, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, макроголы и/или смеси этих соединений, и может содержаться в количестве от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 5 мас.% исходя из массы твердой фармацевтической композиции. Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит смазочное вещество, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и стеарилфумарата натрия.

Вещество, способствующее скольжению, может быть выбрано из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят коллоидный диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, полиэтиленгликоль, карнаубский воск и/или смеси этих соединений.

Подсластитель может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят ацесульфам К, сукралоза, элитам, аспартам, сахаринат натрия, двузамещенный глицирризинат калия, стевия и тауматин и т.п.

Ароматизатор может быть выбран из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят природные или синтетические материалы с такими ароматами, как апельсин, мята, клубника и сливки и т.п.

Предпочтительно эксципиенты выбирают из группы, состоящей из лактозы, маннита, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы и/или смесей этих соединений.

Композиция по настоящему изобретению может также включать один или несколько антиокислителей, выбранных из группы, не ограничивающей объем настоящего изобретения, в состав которой входят алкилгаллаты (например, додецил-, этил-, октил-, пропилгаллат), бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, токоферолы (например, альфа-токоферол), пальмитат аскорбиновой кислоты, аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, калиевые и натриевые соли сернистой кислоты (например, бисульфиты, метабисульфиты, сульфиты), флавоноиды (рутин, кверцетин, кофейная кислота). Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит бутилированный гидрокситолуол в качестве антиокислителя.

Предпочтительной композицией по настоящему изобретению является композиция, в которой ситаглиптин используют в виде ситаглиптина гидрохлорида, а в качестве ингибитора кристаллизации используют поливинилпирролидон.

Более предпочтительной композицией по настоящему изобретению является композиция, в которой

ситаглиптин используют в виде ситаглиптина гидрохлорида, в качестве ингибитора кристаллизации ис- 4 029539

пользуют поливинилпирролидон, а фармацевтически приемлемым эксципиентом в такой композиции является микрокристаллическая целлюлоза. Наиболее предпочтительной композицией по настоящему изобретению является композиция, в которой ситаглиптин используют в виде ситаглиптина гидрохлорида, в качестве ингибитора кристаллизации используют поливинилпирролидон, фармацевтически приемлемым эксципиентом в такой композиции является микрокристаллическая целлюлоза, при этом лекарственной формой такой композиции является гомогенная однослойная таблетка.

Согласно предпочтительному воплощению фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит исходя из общей массы композиции

(A) от 10 до 35 мас.% ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно ситаглиптина гидрохлорида,

(B) от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8,0 мас.% ингибитора кристаллизации, предпочтительно поливинилпирролидона и/или гидроксипропилметилцеллюлозы,

(C) от 20 до 50 мас.%, предпочтительно от 30 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы,

(Ό) от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.% разбавителя, выбранного из группы, состоящей из лактозы, маннита, гидрофосфата кальция и маисового крахмала, предпочтительно из лактозы и/или маннита,

(Е) от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 3,5 до 8 мас.% кроскармеллозы натрия,

(Р) от 0,5 до 5 мас.% смазочного вещества, предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия,

(С) от 0 до 0,05 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,04 мас.% антиокислителя, предпочтительно бутилированного гидрокситолуола, и

(Н) возможно другие эксципиенты.

Композиция дополнительно может быть покрыта пленкой. Пленочное покрытие может быть использовано для улучшения гладкости поверхности и цвета, увеличения химической и физической стабильности активного вещества за счет уменьшения проницаемости для газов, таких как кислород и/или водяной пар, уменьшения распада твердой композиции в кислой среде, что приводит к сокращению побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте, а также для облегчения проглатывания таблетки. Пленочное покрытие содержит материалы для покрытия, как правило, известные специалистам в данной области техники. Подходящее материалы для покрытия включают полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, повидон и коповидон, привитые сополимеры полиэтиленгликоля и поливинилового спирта (колликут ΙΚ), шеллак, полимеры метакриловой кислоты или эфиры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метилакрилата, поливиниловый спирт, пластификаторы, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерилтриацетат, триэтилцитрат, антиадгезивные вещества, такие как тальк, глицерилмоностеарат, стеарат магния и красители или пигменты, такие как диоксид титана или оксид железа.

Все композиции по настоящему изобретению могут быть упакованы в различные виды контейнеров. Таким образом, настоящее изобретение относится также к упакованной фармацевтической композиции, состоящей из твердой фармацевтической композиции, описанной выше, которая упакована в контейнер, изготовленный из стекла или полипропилена, содержащий адсорбент или без него, или в блистер, изготовленный из одного или нескольких полимеров и/или слоев алюминия. Согласно конкретному воплощению упакованная композиция упаковывается в атмосфере с пониженным содержанием кислорода, например в атмосфере с содержанием кислорода ниже 15 об.%, предпочтительно ниже 10 об.%, более предпочтительно ниже 5 об.%. Согласно другому воплощению изобретения композиция упаковывается в атмосфере азота.

Согласно одному воплощению изобретения композиция может быть упакована в первичную упаковку с пониженной проницаемостью для воды, в такую как контейнеры из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ) с крышкой, например с крышкой из полипропилена, (РР), с осушителем или без него; блистеры из алюминиевой фольги, блистеры из полихлоротрифтороэтилена (Аклар®) или в любую другую подходящую упаковку с пониженной проницаемостью для паров воды, такую как блистеры, изготовленные из многослойной полимерной фольги, состоящей из различных полимерных материалов.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему фармацевтическую композицию по настоящему изобретению и адсорбент. Соответственно адсорбент может быть частью упаковки фармацевтической композиции или может содержаться внутри упаковки фармацевтической композиции. Таким образом, настоящее изобретение относится также к стабилизированному фармацевтическому продукту, включая упаковку и способ упаковки, который предусматривает использование адсорбента, например, такого как молекулярное сито, которое поглощает влагу из окружающей среды внутри непроницаемой упаковки с тем, чтобы предотвратить гидролиз и последующее окисление продуктов. Адсорбент может быть помещен в различные участки. Например, адсорбент может быть частью блистерной фольги или может быть помещен в пористый пакет-саше, который, в свою очередь, находится в герметичной упаковке. Следует понимать, что многочисленные адсорбенты нашли применение для изготовления стабильного фармацевтического продукта или для осуществления способа по настоящему изобретению, включая молекулярное сито, активированную глину, древесный уголь, активирован- 5 029539

ный оксид алюминия, диоксид кремния, цеолит, боксит или любые смеси этих материалов, и это лишь некоторые из них. Эффективным количеством адсорбента, используемого для изготовления стабильного фармацевтического продукта или для осуществления способа по настоящему изобретению, является такое количество, которое достаточно для того, чтобы сократить или устранить образование продуктов распада. Специалист в данной области техники может легко определить это количество для конкретного воплощения настоящего изобретения, используя стандартные лабораторные методы. Более того, герметичная упаковка стабильного фармацевтического продукта может быть изготовлена или способ по настоящему изобретению может быть осуществлен с использованием различных материалов, например металла, стекла, пластика и т.д. Кроме того, форма герметичной упаковки может различаться. Примеры таких форм включают, не ограничивая объем настоящего изобретения, бутылку, пакет, цилиндрическую коробку и контейнер нестандартной формы. Герметичность упаковки стабильного фармацевтического продукта или способа по настоящему изобретению может быть достигнута различными путями. А именно с помощью термического запаивания, склеивания, сварки, пайки, механических затворов, механических зажимов или сжатия можно создать герметичную упаковку стабильного фармацевтического продукта по настоящему изобретению.

Во время упаковки и/или хранения фармацевтической композиции по настоящему изобретению можно использовать контролируемые условия с пониженной влажностью воздуха. Кроме того, такие инертные газы, как азот, аргон или гелий; или вакуум можно использовать во время производства твердых пероральных лекарственных форм, во время производства стартера, выделенных и готовых шариков, включая гранулы и активные частицы, а также во время их упаковки, чтобы обеспечить инертную атмосферу вокруг твердой пероральной лекарственной формы, такой как таблетка, гранула или капсула, в герметичной первичной упаковке. Термин "инертная атмосфера", используемый в настоящем документе, относится к концентрации кислорода в атмосфере, окружающей твердую лекарственную форму, упакованную в первичную упаковку, которая составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрацию кислорода в атмосфере, окружающей шарики, пакеты-саше или капсулы, можно определить при помощи газовой хроматографии.

Описанные выше способы получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают стадию обеспечения раствора, содержащего ситаглиптин и по крайней мере один ингибитор кристаллизации в растворителе. Согласно одному из воплощений вышеуказанный раствор может также включать антиокислитель, предпочтительно один из антиокислителей, описанных выше, и/или поверхностно-активное вещество, предпочтительно одно из поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, например лаурилсульфата натрия и докузата натрия, катионных поверхностно-активных веществ, таких как цетримид, амфолитных поверхностно-активных веществ, таких как Ы-додецил-НЫ-диметилбетаин, неионных поверхностно-активных веществ, таких как эфиры сорбитана и жирных кислот (например, 8раи5®), полисорбатов (например, Т\уссп5®). полиоксиэтиленалкиловых эфиров, полоксамеров, триглицеридов со средней длиной цепи, полиоксиглицеридов, производных полиоксиэтиленированного касторового масла (например, Кремофор®) и смесей этих соединений. Предпочтительно в качестве поверхностно-активного вещества используют лаурилсульфат натрия. Согласно другому воплощению этот раствор главным образом состоит из ситаглиптина, ингибитора кристаллизации и растворителя.

На стадии Ь) раствор, полученный на стадии а), переводят в форму порошка. В одном из воплощений изобретения этот раствор наносят на один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В частности, указанный раствор наносят на один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, описанных выше, таких как один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из разбавителей, связующих веществ и разрыхлителей, таких как предпочтительные разбавители, связующие вещества и разрыхлители, описанные выше. Кроме того, такое нанесение может быть выполнено путем распыления раствора на один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов с получением эксципиентов, содержащих покрытие, включающее аморфный ситаглиптин и ингибитор кристаллизации. Предпочтительно скорость вращения ротора, используемого в процессе распыления, варьирует от 0,5 до 30 об/мин, более предпочтительно от 1 до 10 об/мин. Более того, рекомендуется, чтобы давление распыления, используемого в процессе распыления, составляло от 0,25 до 5 бар, более предпочтительно от 0,8 до 2 бар. Также рекомендуется, чтобы используемая температура составляла от 25 до 50°С, более предпочтительно от 30 до 45°С. Затем полученные покрытые частицы могут быть высушены и просеяны. Затем покрытые частицы можно смешивать с другими эксципиентами, такими как другие разрыхлители и/или разбавители и/или одно или более смазочных веществ. Полученную смесь затем можно подвергнуть прессованию в форме таблеток. В другом воплощении раствор, полученный на стадии а), может быть преобразован в форму порошка путем высушивания распылением. В частности, этот раствор распыляют в потоке горячего воздуха для того, чтобы выпарить растворитель и получить высушенные частицы, содержащие аморфный ситаглиптин и ингибитор кристаллизации.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, а также способ по настоящему изобретению имеют преимущества по сравнению с аналогами, известными в данной области техники, связан- 6 029539

ные с тем, что неожиданно была получена чрезвычайно стабильная аморфная форма ситаглиптина с низким содержанием примесей, входящая в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Однако эти примеры никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники будет очевидно, что как в материалы, так и в методы можно вносить много изменений, руководствуясь определенными целями и интересами, и при этом не выходить за рамки настоящего изобретения. Сравнительные примеры, в основе которых лежит способ согласно патенту ^О 2006033848, не являются частью настоящего изобретения.

Примеры

Сравнительные примеры 1-4

Пример 1 2 3 4 Основание ситаглиптина, измельченное 100,0 100,0 100,0 100,0 Лаурилсульфат натрия 10,0 10,0 10,0 10,0 Лактоза, высушенная распылением 150,0 150,0 Маннит 150,0 150,0 Гидрофосфат кальция 105,0 105,0 Кроскармеллоза натрия 10,0 10,0 10,0 10,0 Микрокристаллическая целлюлоза 105,0 105,0 Кросповидон 15,0 15,0 15,0 15,0 Стеарат магния 10,0 10,0 10,0 10,0 Покрытие таблетки Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0 Всего [мг/таблетка] 418 418 418 418

Основание ситаглиптина измельчали с использованием воздушно-струйной мельницы, у которой давление воздуха на входе составляет около 14 бар, а давление в измельчителе составляет около 15 бар. Среднечисленный размер частиц материала составляет менее 20 мкм.

Тонкоизмельченное основание ситаглиптина смешивали в сухом виде с другими эксципиентами. Готовую смесь подвергали прямому прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.

Сравнительные примеры 5-8

Пример 5 6 7 8 Основание ситаглиптина, измельченное вместе с маннитом (1:1) 200,0 200,0 200,0 200,0 Лаурилсульфат натрия 10,0 10,0 10,0 10,0 Лактоза, высушенная распылением 150,0 150,0 Маннит 150,0 150,0 Г идрофосфат кальция 105,0 105,0 Кроскармеллоза натрия 10,0 10,0 10,0 10,0 Микрокристаллическая целлюлоза 105,0 105,0 Кросповидон 15,0 15,0 15,0 15,0 Стеарат магния 10,0 10,0 10,0 10,0 Покрытие таблетки Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0 Всего [мг/таблетка] 518 518 518 518

Основание ситаглиптина измельчали вместе с маннитом с использованием воздушно-струйной мельницы, у которой давление воздуха на входе составляет около 14 бар, а давление в измельчителе составляет около 15 бар. Средний объемный диаметр частиц полученной измельченной смеси был менее 20 мкм (по результатам измерений на приборе МаКетп Маз1егз17ег 2000). Основание ситаглиптина, измельченное вместе с маннитом, смешивали в сухом виде с другими эксципиентами. Готовую смесь подвергали прямому прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.

- 7 029539

Примеры 1-4

Пример 1 2 3 4 Основание ситаглиптина, измельченное 100,0 100,0 100,0 100,0 Гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР 30,0 30,0 30,0 30,0 Лаурилсульфат натрия 5,00 5,00 5,00 5,00 Моногидрат лактозы 100,0 100,0 Маннит 100,0 100,0 Кроскармеллоза натрия 6,50 12,50 6,50 12,50 Микрокристаллическая целлюлоза 138,5 138,5 136,5 136,5 Кроскармеллоза натрия 10,0 20,0 10,0 10,0 Стеарат магния 10,0 10,0 10,0 10,0 Покрытие таблетки Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0 Всего [мг/таблетка] 418 434 418 434

Гидроксипропилметилцеллюлозу и лаурилсульфат натрия растворяли в воде. Основание ситаглиптина измельчали в соответствии со сравнительными примерами 1-4, и измельченный ситаглиптин растворяли в вышеуказанном водном растворе. Полученный таким образом раствор распыляли на оригинальную смесь моногидрата лактозы или маннита, одной части кроскармеллозы натрия и микрокристаллической целлюлозы. После сушки и просеивания в смесь добавляли еще одну часть кроскармеллозы натрия и стеарат магния и перемешивали. Готовую смесь подвергали прямому прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.

Примеры 5-12

Пример 5 6 7 8 9 10 11 12 Основание ситаглиптина 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 0,5 Μ НС1 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Повидон К25 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 12,0 Гидрофосфат кальция 123,0 123,0 Моногидрат лактозы 123,0 123,0 Маннит 123,0 123,0 Маисовый крахмал 123,0 123,0 Кроскармеллоза натрия 6,50 12,50 6,50 12,50 6,50 12,50 6,50 12,50 Микрокристаллическая целлюлоза 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 136,5 Кроскармеллоза натрия 10,0 20,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Стеарилфумарат натрия 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Покрытие таблетки Опадри розовый 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 18,0 Всего [мг/таблетка] 418 434 418 434 418 434 418 434

Аморфный ситаглиптин НС1 (среднечисленный размер частиц менее 100 мкм) получили при смешивании основания ситаглиптина с 0,5М водным раствором НС1 и повидоном К25. Полученный раствор распыляли на смесь моногидрата лактозы, или гидрофосфата кальция, или маннита, или маисового крахмала и одной части кроскармеллозы натрия. После сушки и просеивания в полученные гранулы добавляли микрокристаллическую целлюлозу и вторую часть кроскармеллозы натрия. После добавления стеарилфумарата натрия смесь подвергали прессованию с получением таблеток, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.

Сравнительные примеры 9-10

Пример 9 10 Основание ситаглиптина 100,0 100,0 Микрокристаллическая целлюлоза 124,0 124,0 Г идрофосфат кальция 123,0 123,0 Кроскармеллоза натрия 13,0 20,0 Стеарат магния 8,0 8,0

- 8 029539

Стеарилфумарат натрия 2,0 2,0 Оболочка таблетки Опадри розовый 15,0 16,0 Всего [мг/таблетка] 385 392

Основание ситаглиптина использовали для получения таблетки с помощью роллерного способа сжатия. Активный ингредиент, микрокристаллическую целлюлоза, гидрофосфат кальция, кроскармеллозу натрия и стеарилфумарат натрия предварительно перемешивали, а затем прессовали на роллерной установке (скорость вращения 3-4 об/мин) с получением лент. Затем эти ленты разламывали и просеивали, после чего полученные гранулы обрабатывали смазочным веществом, стеаратом магния, и прессовали в таблетки. Затем на эти таблетки наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового 85Т34353.

Примеры 13-16

Пример 13 14 15 16 Основание ситаглиптина 100,0 100,0 100,0 100,0 1М НС1 8,96* 8,96* 8,96* 8,96* Повидон К25 12,0 12,0 12,0 12,0 Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН101) 10,0 20,0 10,0 10,0 Бутилированный гидрокситолуол 0,06 0,06 0,06 0,06 Моногидрат лактозы 163,0 163,0 Маннит Маннидекс 16700 163,0 163,0 Кроскармеллоза натрия 6,50 13,0 6,50 6,50 Микрокристаллическая целлюлоза (Авицел РН112) 70,98 70,48 103,48 70,98 Маннит 100,0 Кроскармеллоза натрия 10,0 20,0 14,0 10,0 Стеарилфумарат натрия 8,5 8,5 12,0 8,5 Покрытие таблетки Опадри розовый 16,0 16,0 21,0 16,0 Всего [мг/таблетка] 406 432 551 406

* - это количество относится к количеству НС1 без воды.

Аморфный ситаглиптин НС1 (средний объемный диаметр менее 50 мкм и 690 менее 200 мкм, измеренные с помощью прибора Маз!егз1/ег 2000) получали путем смешивания основания ситаглиптина с 1М водным раствором НС1, повидоном К25 и бутилированным гидрокситолуолом (которые предварительно растворяли в этаноле). Полученный раствор распыляли со скоростью вращения ротора 2-3 об/мин и давлением распыления 1,5 бар на смесь моногидрата лактозы или маннита (МаппЫех 16700), микрокристаллической целлюлозы (Авицел РН101) и одной части кроскармеллозы натрия. Температура гранулята составила от 34 до 40°С. После сушки и просеивания к полученным гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН112) и вторую часть кроскармеллозы натрия, а также маннит в случае примера 15. После добавления стеарилфумарата натрия смесь прессовали в таблетки, на которые наносили пленочное покрытие с помощью опадри розового.

The invention relates to stable pharmaceutical compositions containing amorphous sitagliptin, as well as to methods for producing these compositions. The pharmaceutical compositions are prepared from a solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor.

029539

Technical field

The present invention relates to stable pharmaceutical compositions containing amorphous sitagliptin, as well as to methods for producing these compositions.

Prior art

Sitagliptin, a compound of formula I, is an inhibitor of dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) and is used to treat patients with type 2 diabetes, which is also known as non-insulin-dependent diabetes mellitus

Sitagliptin is currently available as film-coated tablets under the trade name Januvia ™ 25, 50, and 100 mg each in the United States and European Union countries. The product currently marketed contains sitagliptin in the form of sitagliptin phosphate monohydrate, microcrystalline cellulose, anhydrous calcium hydrogen phosphate, croscarmellose sodium, magnesium stearate, sodium fumarate. The film coating contains polyvinyl alcohol, macrogol 3350, talc, titanium dioxide and dyes.

The base of sitagliptin, as well as pharmaceutically acceptable acid additive salts of sitagliptin were described in the patent AO 03004498. In particular, the preparation of sitagliptin and its hydrochloric acid salt is described in example 7 of AO 03004498.

In patent AO 2005003135, dipeptidyl-peptidase-ΐν inhibitor-sitagliptin inhibitor dihydrophosphate and crystalline hydrates of this compound, in particular crystalline monohydrate, are described.

New salts and polymorphs of sitagliptin or their salts are described in patents AO 2005020920, AO 2005030127, AO, AO, AO, O2020033848, AO 2005072530, AO 2009035198, AO 2009017510, AO 2009070314, AO 2009085990, AO, AO 2009070314, AO AO 2010032264, AO 2010092090, iZ 2010249140, AO 2010122578 and AO 2010131035.

The bioavailability of a therapeutically active compound is generally determined by the solubility / dissolution rate of the compound, as well as the distribution coefficient / filtration coefficient of the compound through the patient's gastrointestinal membrane. The main reason for the poor bioavailability of the therapeutically active compound is the poor solubility / dissolution rate of the above compound. Poor bioavailability is also often accompanied by an undesirably high degree of patient variability and unpredictable dosages / effects of therapy due to the unstable adsorption of the therapeutically active compound in the patient's body.

The crystalline state of the active ingredient in the solid pharmaceutical preparation may play a significant role in the absorption of the drug if taken orally, and may affect its therapeutic effect. The crystalline state can alter the solubility and thus affect the absorption and therapeutic effect of the drug.

In accordance with the literature data, amorphous forms, as a rule, are more hygroscopic and less stable than crystalline forms, while they crystallize into crystalline forms or a mixture of crystalline forms (Priyat N.O. Ro1utrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrı 8ί her. Waggard: Magsie Oakkeg, 1999). For example, the amorphous forms of indomethacin can be stabilized with the help of a solid dispersion of indomethacin in Сνет (Слет. Рагагт Вi11. 1983; 31 (7): 2510-2512).

In the article Pryag. Aeue1. Tesp, 11: 521-528, 2006 LU Z. Her / Pa1psc described pharmaceutical compositions containing crystalline sitagliptin. According to this article, amorphous sitagliptin is less stable than sitagliptin in an anhydrous crystalline form, therefore, the formation of an amorphous form during the preparation of a pharmaceutical composition should be prevented.

Patent AO 2006033848 describes pharmaceutical compositions containing amorphous sitagliptin phosphate, which are obtained by direct compression. However, despite the great efforts, the authors of the present invention were not able to obtain a stable pharmaceutical composition in accordance with the patent AO 2006033848, because amorphous sitagliptin phosphate crystallized in tablets.

Thus, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition comprising sitagliptin in a stable form with good bioavailability.

Detailed Description of the Invention

The present invention describes stable pharmaceutical compositions containing amorphous sitagliptin, and methods for making these compositions. The term "sitagliptin" according to the present invention means the base of sitagliptin and salt of sitagliptin, unless otherwise indicated. An attempt was made to obtain tablets with amorphous sitagliptin according to the method described in the patent AO 2006033848, by direct compression, but the attempt was not carried out.

successful. After numerous experiments, it was unexpectedly discovered that the stability of an amorphous

Sitagliptin mainly depends on the presence of a crystallization inhibitor, as well as on the method of its production. In particular, it has been established that stable amorphous sitagliptin can be obtained from a solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor.

Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising amorphous sitagliptin, wherein the amorphous sitagliptin is obtained from a solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor.

According to one embodiment of the invention, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising amorphous sitagliptin and a crystallization inhibitor.

In addition, the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition according to the present invention. In one embodiment, a method for preparing a pharmaceutical composition comprises:

a) providing a solution or suspension of sitagliptin and a crystallization inhibitor in a solvent; and

b) converting the solution from step a) to a powder form.

The method of obtaining the pharmaceutical composition of the present invention may consist of the following stages:

a) obtaining a solution of sitagliptin and a crystallization inhibitor in a solvent; and

b) adding the resulting solution to one or more pharmaceutically acceptable excipients.

In another embodiment of the invention, a method for producing a pharmaceutical composition of the present invention may consist of the following steps:

a) obtaining a solution of sitagliptin and a crystallization inhibitor in a solvent;

b) drying the resulting solution by spraying to form a solid; and

c) mixing the resulting solid with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

As used herein, the term “sitagliptin” refers to the sitagliptin or pharmaceutically acceptable salt of this compound. Thus, "sitagliptin" may be sitagliptin as a base or as a salt, and preferably as a salt. Sitagliptin salt may be selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, citrate, phosphate, tartrate, lactate, fumarate, maleate, mandelate, and / or the like. Preferably, hydrochloride or phosphate is used as the salt of sitagliptin. Most preferably, the salt of sitagliptin is hydrochloride. The acid addition salt of sitagliptin can be obtained either directly by adding an acid solution to the dispersion of the base of sitagliptin, and vice versa, by dissolving the base of sitagliptin in an acid solution. The molar ratio of sitagliptin base to acid in solution may be in the range from 1: 0.5 to 1: 5, preferably in the range from 1: 0.5 to 1: 3. The pH value in the solution of the acid additive salt of sitagliptin may be between 2 and 6, preferably between 3.0 and 5.5. The crystallization inhibitor can be selected from the group, not limiting the scope of the present invention which comprises cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), ethyl cellulose, sodium or calcium carboxymethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, HPMC phthalate, polyvinylpyrrolidone, and / or derivatives thereof, polyvinylalcohol, polyethylene glycol, ethylene oxide and / or propylene oxide block copolymers, xanthan gums, pectins, alginates, tragacanth and / or its derivatives, gum arabic and / or its derivatives, carrageen ana, agar and / or its derivatives, polysaccharides of microbiological origin, acacia, starch, arabinogalactans, galactomannans, dextrans, etc. and / or mixtures of these compounds. Its content varies in the range from 0.1 to 15 wt.%, Preferably from 1 to 10 wt.% Based on the total weight of the solid pharmaceutical composition. Thus, the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains 0.1-15 wt.%, More preferably 1.0-10 wt.% And most preferably 2.0-8 wt.% Of a crystallization inhibitor based on the total mass of the solid pharmaceutical composition. Preferably, the crystallization inhibitor is selected from the group consisting of cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone derivatives, and / or mixtures of these compounds. More preferably, the crystallization inhibitor is selected from the group consisting of cellulose ethers, such as hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose and sodium or calcium carboxymethylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Most preferably, polyvinylpyrrolidone is selected as the crystallization inhibitor.

In addition, preferably the pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that the mass ratio of sitagliptin and crystallization inhibitor varies from 1: 0.01 to 1: 1, preferably from 1: 0.05 to 1: 0.8 and more preferably from 1: 0.1 to 1: 0.5.

In addition, preferably the amount of sitagliptin in the composition of the solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor, which is used to obtain the pharmaceutical composition according to

of the present invention ranges from 10 to 50% by volume, more preferably from 15 to 45% by volume, in particular, if the solution is applied to one or several pharmaceutical excipients according to

order spraying. In addition, the amount of crystallization inhibitor in the above solution is preferably from 1 to 6% by volume, more preferably from 2 to 5% by volume, in particular, in the case

if the solution is applied to one or more pharmaceutical excipients by spraying.

A pharmaceutically acceptable solvent used to prepare a sitagliptin solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor, or used to obtain a sitagliptin suspension containing sitagliptin and a crystallization inhibitor, may be selected from the group consisting of water, alcohol, and / or mixtures of these solvents. The alcohol may be selected from methanol, ethanol, isopropanol, and / or mixtures of these alcohols. Preferably, water is chosen as the solvent.

If the active ingredient is dissolved during the process, the particle size of sitagliptin and the crystallization inhibitor does not affect the characteristics of the final formulation. However, for technological reasons, the number-average particle size of sitagliptin used to provide a solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor must be less than 300 microns, preferably less than 200 microns, most preferably less than 150 microns, and in particular ranges from 1 to 300 microns, namely, from 2 to 200 microns, or from 10 to 150 microns. The term “average particle size” as used herein refers to the longest particle size measured with an optical or scanning microscope (image analysis). Thus, the term “average number of particles” means the arithmetic average (calculated average diameter, ie the numerical size of particles), which is equal to the sum of the longest sizes of all particles of a given sample divided by the number of particles.

The finely divided base of sitagliptin can be obtained, for example, by single-stage or multi-stage grinding / crushing in dry mills, such as cutting mills, rod mills, hammer mills, jet mills, jet mills with a fluidized bed, ball mills and vane mills, ball mills, and fluidized bed mills, ball mills and vane mills, ball mills, fluidized bed mills, ball mills and vane mills, ball mills and vane mills, ball mills and vane mills, ball mills, and fluidized bed mills, ball mills and mills, jet mills, jet mills with a fluidized bed, ball mills and vane mills, ball mills, and fluidized bed mills, ball mills, and jet mills, jet mills, fluidized bed mills, ball mills, and jet mills, ball mills, and fluid mills, ball mills, and fluid mills, ball mills, and fluidized bed mills, ball mills, and jet mills, jet mills, fluidized bed mills, ball mills, and fluid mills, ball mills, and fluid mills, ball mills, and fluid mills

In general, the particle size distribution, for example, sitagliptin, can also be measured using a laser diffraction method using, for example, a Maatsga / cr 2000 Nubgo 8 s instrument of Porad b as a dispersion medium, which allows one to obtain an average volumetric diameter of 6 (90) or 6 (100) in microns. In this document, the term “average volume diameter” refers to Ό [4,3] volume obtained using laser diffraction using Macsga / cr 2000 Nubgo 8 s Porat b as a dispersion medium. For technological reasons, the preferred average volumetric diameter of sitagliptin used to provide a solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor should be less than 300 microns, preferably less than 200 microns, most preferably less than 150 microns, and in particular varies from 1 to 300 microns, namely from 2 to 200 microns or from 10 to 150 microns.

The amount of the active ingredient sitagliptin in the solid pharmaceutical composition of the present invention may be 1-300 mg, preferably 5-200 mg, and most preferably 10100 mg of sitagliptin per one finished dosage form. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains 1-50% by weight, preferably 10-35% by weight, more preferably 20-30% by weight of sitagliptin, based on the total weight of the composition.

The solid pharmaceutical composition of the present invention can be made in the form of tablets, tablets for use in the oral cavity, pills, powders, lozenges, sachets, soft and hard gelatin capsules (filled with powders, granules or balls), candles, etc. Preferably, the dosage form is suitable for oral administration, most preferably the dosage form is a tablet, such as, for example, a homogeneous single-layer tablet.

In addition to sitagliptin and the crystallization inhibitor, the pharmaceutical composition of the present invention may contain one or more pharmaceutically acceptable excipients. Suitable pharmaceutically acceptable excipients may be selected from the non-limiting group of the present invention, which includes surfactants, diluents, binders, disintegrating agents, lubricants, glidants, antioxidants and, optionally, flavors and sweeteners. Optionally, the solid pharmaceutical composition will subsequently be coated.

Examples of suitable surfactants include anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and sodium dusate, cationic surfactants such as cetrimide, ampholytic surfactants such as dodecyl-N, N-dimethyl betaine, non-ionic surfactants such as as sorbitan and fatty acid esters (for example, 8raps®), polysorbates (for example, T / csp5®). polyoxyethylene alkyl ethers, poloxamers, medium chain triglycerides, polyoxy glycerides, derivatives of polyoxyethylenated castor oil (for example, Cremofor®) and mixtures of these compounds.

The diluent may be selected from the group that does not limit the scope of the present invention, which consists of microcrystalline cellulose, powdered cellulose, composite materials

crystalline cellulose and lactose, such as composite materials from alphalactose and powdered cellulose (cellactose, tablettose), guar gum (Avietsel CE15), siliconized cellulose (Ρτοκοίν), corn starch, maize starch, derivatives of starch, such as pregelatin. , calcium hydrophosphate in anhydrous and hydrated form, various types of sugars, such as lactose (anhydrous and monohydrate), pressed sugar, fructose, dextrans, alcohol derivatives of sugars, such as mannitol, sorbitol, maltitol, xylitol, lactitol, and / or other sugars, such as sucrose, raffinose, trehalose, fructose, or mixtures of these compounds, calcium carbonate, calcium lactate, and / or mixtures of these compounds. The content of the diluent ranges from 10 to 99% by weight, preferably from 25 to 90% by weight, based on the weight of the solid pharmaceutical composition. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains one or more diluents selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, mannitol, and mixtures of these compounds. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention preferably contains 10-99 wt.%, More preferably 25-90 wt.% And most preferably 40-70 wt.%, Namely 55-65 wt.% Diluent based on the total weight of the pharmaceutical composition .

The binder may be selected from the group that does not limit the scope of the present invention, which includes polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, cellulose ether, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose of various grades (i.e., different viscosity), corn starch, corn starch, pregelatinized starch, polymethacrylate or mixtures of these compounds. The content of the binder may vary in the range from 0.5 to 25 wt.%, Preferably from 1 to 20 wt.% Based on the weight of the solid pharmaceutical composition.

The disintegrant can be selected from the non-limiting group of the present invention, which includes crospovidone, starch, starch derivatives, such as pregelatinized starch and sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose (CMC-Να, croscarmellose sodium) or calcium (CM -Sa), crosslinked CMC-Να, potassium polacrilin, low-substituted hydroxypropylcellulose and / or mixtures of these compounds, and may be contained in an amount of from 1 to 50 wt.%, Preferably from 2 to 45 wt.% Based on m ssy solid pharmaceutical composition. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains croscarmellose sodium as a disintegrant.

The lubricant may be selected from the group not limiting the scope of the present invention, which includes stearic acid, magnesium stearate, magnesium palmitate, magnesium oleate, magnesium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, hydrogenated castor oil, talc, sodium stearate, glyceryl alcohol, and non-stertrum. / or a mixture of these compounds, and may be contained in an amount of from 0.1 to 10 wt.%, preferably from 0.5 to 5 wt.% based on the weight of the solid pharmaceutical composition. Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains a lubricant selected from the group consisting of magnesium stearate and sodium fumarate.

The glidant may be selected from the group that does not limit the scope of the present invention, which includes colloidal silicon dioxide, talc, stearic acid, palmitic acid, polyethylene glycol, carnauba wax and / or mixtures of these compounds.

The sweetener may be selected from the group not limiting the scope of the present invention, which includes acesulfame K, sucralose, elites, aspartame, sodium saccharinate, disubstituted potassium glycyrrhizinate, stevia and thaumatin, and the like.

The flavor may be selected from the group that does not limit the scope of the present invention, which includes natural or synthetic materials with flavors such as orange, mint, strawberry and cream, etc.

Preferably, excipients are selected from the group consisting of lactose, mannitol, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, and / or mixtures of these compounds.

The composition of the present invention may also include one or more antioxidants selected from the non-limiting group of the present invention, which includes alkyl gallates (for example, dodecyl, ethyl, octyl, propyl gallate), butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, tocopherols ( for example, alpha-tocopherol), ascorbic acid palmitate, ascorbic acid, sodium ascorbate, potassium and sodium sulfite salts (for example, bisulfites, metabisulfites, sulfites), flavonoids (rutin, querz ting, caffeic acid). Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention contains bottled hydroxytoluene as an antioxidant.

The preferred composition of the present invention is a composition in which sitagliptin is used as sitagliptin hydrochloride, and polyvinylpyrrolidone is used as a crystallization inhibitor.

A more preferred composition of the present invention is a composition in which

Sitagliptin is used in the form of Sitagliptin hydrochloride, as an inhibitor of crystallization of isp

polyvinylpyrrolidone is used, and microcrystalline cellulose is a pharmaceutically acceptable excipient in such a composition. The most preferred composition of the present invention is a composition in which sitagliptin is used as sitagliptin hydrochloride, polyvinylpyrrolidone is used as a crystallization inhibitor, a pharmaceutically acceptable excipient in such a composition is microcrystalline cellulose, and the dosage form of such a composition is a homogeneous single-layer tablet.

According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention comprises, based on the total weight of the composition

(A) from 10 to 35% by weight of sitagliptin or its pharmaceutically acceptable salt, preferably sitagliptin hydrochloride,

(B) from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 8.0% by weight, of a crystallization inhibitor, preferably polyvinylpyrrolidone and / or hydroxypropylmethylcellulose,

(C) from 20 to 50 wt.%, Preferably from 30 to 35 wt.% Microcrystalline cellulose,

(Ό) from 10 to 40% by weight, preferably from 20 to 30% by weight, of a diluent selected from the group consisting of lactose, mannitol, calcium hydrogen phosphate and maize starch, preferably lactose and / or mannitol,

(E) from 1 to 15 wt.%, Preferably from 3.5 to 8 wt.% Croscarmellose sodium,

(P) from 0.5 to 5% by weight of a lubricant, preferably magnesium stearate and / or sodium stearyl fumarate,

(C) from 0 to 0.05 wt.%, Preferably from 0.01 to 0.04 wt.% Antioxidant, preferably butylated hydroxytoluene, and

(H) Other excipients are possible.

The composition can additionally be covered with a film. The film coating can be used to improve the smoothness of the surface and color, increase the chemical and physical stability of the active substance by reducing the permeability to gases such as oxygen and / or water vapor, reducing the decomposition of the solid composition in an acidic environment, which leads to a reduction in side effects gastrointestinal tract, as well as to facilitate swallowing pills. Film coating contains materials for coating, as a rule, known to those skilled in the art. Suitable coating materials include polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, povidone and copovidone, grafted polyethylene glycol and polyvinyl alcohol copolymers (collicut), shellac, methacrylic acid polymers or methacrylic acid esters, subjects, and non-acrylate polymers, methylacrylate, methylacrylate or polyvinyl alcohol, or methacrylic acid; , such as propylene glycol, polyethylene glycol, glyceryl triacetate, triethyl citrate, anti-adhesive substances such as talc, glyceryl monostearate, stear magnesium and dyes or pigments such as titanium dioxide or iron oxide.

All compositions of the present invention can be packaged in various types of containers. Thus, the present invention also relates to a packaged pharmaceutical composition consisting of a solid pharmaceutical composition as described above, which is packaged in a container made of glass or polypropylene, with or without an adsorbent, or in a blister made of one or more polymers and / or layers of aluminum. According to a particular embodiment, the packaged composition is packaged in an atmosphere with a reduced oxygen content, for example, an atmosphere with an oxygen content below 15% by volume, preferably below 10% by volume, more preferably below 5% by volume. According to another embodiment of the invention, the composition is packaged in a nitrogen atmosphere.

According to one embodiment of the invention, the composition may be packaged in a primary package with reduced permeability to water, such as containers of high density polyethylene (ΗΌΡΕ) with a lid, for example with a polypropylene cover, (PP), with or without a desiccant; blisters of aluminum foil, blisters of polychlorotrifluoroethylene (Aclar®) or in any other suitable package with reduced permeability to water vapor, such as blisters made of multilayer polymer foil consisting of various polymeric materials.

The present invention also relates to a pharmaceutical product comprising a pharmaceutical composition of the present invention and an adsorbent. Accordingly, the adsorbent may be part of the packaging of the pharmaceutical composition or may be contained within the packaging of the pharmaceutical composition. Thus, the present invention also relates to a stabilized pharmaceutical product, including packaging and a packaging method that involves the use of an adsorbent, such as a molecular sieve, for example, which absorbs moisture from the environment inside the impermeable package in order to prevent hydrolysis and subsequent oxidation of products. The adsorbent can be placed in different areas. For example, the adsorbent may be part of a blister foil or may be placed in a porous sachet, which, in turn, is in a sealed package. It should be understood that numerous adsorbents have found application for the manufacture of a stable pharmaceutical product or for carrying out the method of the present invention, including molecular sieve, activated clay, charcoal, activated carbon.

alumina, silica, zeolite, bauxite, or any mixtures of these materials, and these are just some of them. The effective amount of the adsorbent used to make a stable pharmaceutical product or to carry out the method of the present invention is that amount that is sufficient to reduce or eliminate the formation of degradation products. One skilled in the art can easily determine this amount for a specific embodiment of the present invention using standard laboratory methods. Moreover, a sealed package of a stable pharmaceutical product can be manufactured or the method of the present invention can be carried out using various materials, such as metal, glass, plastic, etc. In addition, the shape of the sealed package may vary. Examples of such forms include, without limiting the scope of the present invention, a bottle, a bag, a cylindrical box, and a non-standard container. The tightness of the packaging of a stable pharmaceutical product or method according to the present invention can be achieved in various ways. Namely, using heat sealing, gluing, welding, brazing, mechanical closures, mechanical clamps or compression, you can create a sealed package of a stable pharmaceutical product of the present invention.

During packaging and / or storage of the pharmaceutical composition of the present invention, controlled conditions with reduced air humidity can be used. In addition, inert gases such as nitrogen, argon or helium; or vacuum can be used during the manufacture of solid oral dosage forms, during starter production, isolated and finished beads, including granules and active particles, as well as during their packaging, to provide an inert atmosphere around the solid oral dosage form, such as a tablet, granule or capsule, in sealed primary packaging. The term "inert atmosphere" as used herein refers to the concentration of oxygen in an atmosphere surrounding a solid dosage form, packaged in a primary package that is less than 10% by volume, preferably less than 5% by volume and most preferably less than 2% by volume . The concentration of oxygen in the atmosphere surrounding the balls, sachets or capsules can be determined using gas chromatography.

The methods for preparing a pharmaceutical composition of the present invention described above include the step of providing a solution containing sitagliptin and at least one crystallization inhibitor in a solvent. In one embodiment, the above solution may also include an antioxidant, preferably one of the antioxidants described above, and / or a surfactant, preferably one of the surfactants selected from the group consisting of anionic surfactants, for example sodium lauryl sulfate and sodium dusate, cationic surfactants such as cetrimide, ampholytic surfactants such as N-dodecyl-HH-dimethyl betaine, non-ionic surfactants substances, such as esters of sorbitan and fatty acids (for example, 8ray5®), polysorbates (for example, T / csp5®). polyoxyethylene alkyl ethers, poloxamers, medium chain triglycerides, polyoxy glycerides, derivatives of polyoxyethylenated castor oil (for example, Cremophor®) and mixtures of these compounds. Preferably, sodium lauryl sulfate is used as a surfactant. According to another embodiment, this solution mainly consists of sitagliptin, a crystallization inhibitor and a solvent.

In stage b), the solution obtained in stage a) is converted into powder form. In one of the embodiments of the invention, this solution is applied to one or more pharmaceutically acceptable excipients. In particular, said solution is applied to one or more pharmaceutically acceptable excipients described above, such as one or more excipients selected from the group consisting of diluents, binders and disintegrating agents, such as preferred diluents, binders and disintegrants described above. In addition, this application can be performed by spraying the solution on one or more pharmaceutically acceptable excipients to obtain excipients containing a coating comprising amorphous sitagliptin and a crystallization inhibitor. Preferably, the speed of rotation of the rotor used in the spraying process varies from 0.5 to 30 rpm, more preferably from 1 to 10 rpm. Moreover, it is recommended that the spray pressure used in the spray process be from 0.25 to 5 bar, more preferably from 0.8 to 2 bar. It is also recommended that the temperature used be from 25 to 50 ° C, more preferably from 30 to 45 ° C. Then the obtained coated particles can be dried and sieved. The coated particles can then be mixed with other excipients, such as other disintegrating agents and / or diluents and / or one or more lubricants. The resulting mixture can then be compressed to form tablets. In another embodiment, the solution obtained in step a) can be converted to powder form by spray drying. In particular, this solution is sprayed in a stream of hot air in order to evaporate the solvent and obtain dried particles containing amorphous sitagliptin and a crystallization inhibitor.

The pharmaceutical composition of the present invention, as well as the method of the present invention, have advantages over analogs known in the art, associated

However, unexpectedly, an extremely stable amorphous form of sitagliptin with a low content of impurities was obtained, which is part of the pharmaceutical composition of the present invention.

The present invention is illustrated by the following examples. However, these examples in no way limit the scope of the present invention. It will be obvious to those skilled in the art that many changes can be made to the materials as well as to the methods, guided by certain goals and interests, and without leaving the scope of the present invention. Comparative examples, which are based on the method according to the patent ^ O 2006033848, are not part of the present invention.

Examples

Comparative examples 1-4

Example one 2 3 four The basis of sitagliptin, crushed 100.0 100.0 100.0 100.0 Sodium lauryl sulfate 10.0 10.0 10.0 10.0 Spray-dried lactose 150.0 150.0 Mannitol 150.0 150.0 Calcium phosphate 105.0 105.0 Croscarmellose sodium 10.0 10.0 10.0 10.0 Microcrystalline cellulose 105.0 105.0 Crospovidone 15.0 15.0 15.0 15.0 Magnesium stearate 10.0 10.0 10.0 10.0 Tablet coating Opadri pink 18.0 18.0 18.0 18.0 Total [mg / tablet] 418 418 418 418

The base of sitagliptin was ground using an air jet mill, whose inlet air pressure was about 14 bar, and the pressure in the grinder was about 15 bar. The average particle size of the material is less than 20 microns.

The finely divided base of sitagliptin was dry blended with other excipients. The mixture was subjected to direct extrusion with obtaining tablets, which were applied film coating using opadri rose.

Comparative examples 5-8

Example five 6 7 eight Sitagliptin base minced with mannitol (1: 1) 200.0 200.0 200.0 200.0 Sodium lauryl sulfate 10.0 10.0 10.0 10.0 Spray-dried lactose 150.0 150.0 Mannitol 150.0 150.0 G calcium calcium phosphate 105.0 105.0 Croscarmellose sodium 10.0 10.0 10.0 10.0 Microcrystalline cellulose 105.0 105.0 Crospovidone 15.0 15.0 15.0 15.0 Magnesium stearate 10.0 10.0 10.0 10.0 Tablet coating Opadri pink 18.0 18.0 18.0 18.0 Total [mg / tablet] 518 518 518 518

The base of sitagliptin was crushed together with mannitol using an air jet mill, whose inlet air pressure was about 14 bar, and the pressure in the grinder was about 15 bar. The average volumetric particle diameter of the resulting ground mixture was less than 20 μm (according to the results of measurements on the instrument MaKetp Mazler 17 2000). The base of sitagliptin, crushed together with mannitol, was mixed in dry form with other excipients. The mixture was subjected to direct extrusion with obtaining tablets, which were applied film coating using opadri rose.

- 7 029539

Examples 1-4

Example one 2 3 four The basis of sitagliptin, crushed 100.0 100.0 100.0 100.0 Hydroxypropyl methylcellulose 5cP 30.0 30.0 30.0 30.0 Sodium lauryl sulfate 5.00 5.00 5.00 5.00 Lactose monohydrate 100.0 100.0 Mannitol 100.0 100.0 Croscarmellose sodium 6.50 12.50 6.50 12.50 Microcrystalline cellulose 138.5 138.5 136.5 136.5 Croscarmellose sodium 10.0 20.0 10.0 10.0 Magnesium stearate 10.0 10.0 10.0 10.0 Tablet coating Opadri pink 18.0 18.0 18.0 18.0 Total [mg / tablet] 418 434 418 434

Hydroxypropyl methylcellulose and sodium lauryl sulfate were dissolved in water. The base of sitagliptin was crushed in accordance with comparative examples 1-4, and the crushed sitagliptin was dissolved in the above aqueous solution. The solution thus obtained was sprayed onto the original mixture of lactose monohydrate or mannitol, one part sodium croscarmellose and microcrystalline cellulose. After drying and sieving, another portion of croscarmellose sodium and magnesium stearate were added to the mixture and mixed. The mixture was subjected to direct extrusion with obtaining tablets, which were applied film coating using opadri rose.

Examples 5-12

Example five 6 7 eight 9 ten eleven 12 Sitagliptin base 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 0.5 Μ HC1 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 Povidone K25 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 Calcium phosphate 123.0 123.0 Lactose monohydrate 123.0 123.0 Mannitol 123.0 123.0 Maize starch 123.0 123.0 Croscarmellose sodium 6.50 12.50 6.50 12.50 6.50 12.50 6.50 12.50 Microcrystalline cellulose 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 136.5 Croscarmellose sodium 10.0 20.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Sodium fumarate 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 Tablet coating Opadri pink 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 Total [mg / tablet] 418 434 418 434 418 434 418 434

Amorphous sitagliptin HC1 (average number of particles less than 100 microns) was obtained by mixing the base of sitagliptin with 0.5 M aqueous solution of HC1 and povidone K25. The resulting solution was sprayed onto a mixture of lactose monohydrate, or calcium hydrogen phosphate, or mannitol, or maize starch, and one part of croscarmellose sodium. After drying and sieving, microcrystalline cellulose and the second part of croscarmellose sodium were added to the resulting granules. After addition of sodium stearyl fumarate, the mixture was compressed to form tablets that were film coated with opadri rose.

Comparative examples 9-10

Example 9 ten Sitagliptin base 100.0 100.0 Microcrystalline cellulose 124.0 124.0 G calcium calcium phosphate 123.0 123.0 Croscarmellose sodium 13.0 20.0 Magnesium stearate 8.0 8.0

- 8 029539

Sodium fumarate 2.0 2.0 Tablet shell Opadri pink 15.0 16,0 Total [mg / tablet] 385 392

The base sitagliptin used to obtain tablets using a roller compression method. The active ingredient, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, croscarmellose sodium and sodium fumarate were pre-mixed and then pressed on a roller machine (rotation speed 3-4 rpm) to obtain tapes. Then these tapes were broken and sieved, after which the resulting granules were treated with a lubricant, magnesium stearate, and pressed into tablets. Then on these tablets was applied film coating using opadri rose 85T34353.

Examples 13-16

Example 13 14 15 sixteen Sitagliptin base 100.0 100.0 100.0 100.0 1M HC1 8.96 * 8.96 * 8.96 * 8.96 * Povidone K25 12.0 12.0 12.0 12.0 Microcrystalline cellulose (Avitsel PH101) 10.0 20.0 10.0 10.0 Bottled hydroxytoluene 0.06 0.06 0.06 0.06 Lactose monohydrate 163.0 163.0 Mannitol mannidex 16700 163.0 163.0 Croscarmellose sodium 6.50 13.0 6.50 6.50 Microcrystalline cellulose (Avitsel PH112) 70.98 70.48 103.48 70.98 Mannitol 100.0 Croscarmellose sodium 10.0 20.0 14.0 10.0 Sodium fumarate 8.5 8.5 12.0 8.5 Tablet coating Opadri pink 16,0 16,0 21.0 16,0 Total [mg / tablet] 406 432 551 406

* - This amount refers to the amount of HC1 without water.

Amorphous sitagliptin HC1 (average volumetric diameter less than 50 microns and 690 less than 200 microns, measured using the device Mazer / Ed 2000) was obtained by mixing the base of sitagliptin with 1M aqueous solution HC1, povidone K25 and butylated hydroxytoluene (which were previously dissolved in ethanol) . The resulting solution was sprayed with a rotor speed of 2-3 rpm and a spraying pressure of 1.5 bar on a mixture of lactose monohydrate or mannitol (Mappen 16700), microcrystalline cellulose (Avitsel PH101) and one part of croscarmellose sodium. The temperature of the granulate ranged from 34 to 40 ° C. After drying and sieving, microcrystalline cellulose (Avitsel PH112) and the second part of croscarmellose sodium were added to the obtained granules, as well as mannitol in the case of Example 15. After adding sodium fumarate, the mixture was pressed into tablets, which were coated with a film of opadri rose.

Claims (7)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Фармацевтическая композиция, включающая аморфный ситаглиптин, полученный из раствора, содержащего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации, где ситаглиптин представляет собой ситаглиптина гидрохлорид, а ингибитор кристаллизации представляет собой поливинилпирролидон, и фармацевтически приемлемый эксципиент, представляющий собой микрокристаллическую целлюлозу.1. A pharmaceutical composition comprising amorphous sitagliptin obtained from a solution containing sitagliptin and a crystallization inhibitor, where the sitagliptin is sitagliptin hydrochloride, and the crystallization inhibitor is polyvinylpyrrolidone, and a pharmaceutically acceptable excipient, which is a microcrystalline cellulose. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, полученная способом, включающим следующие стадии:2. The pharmaceutical composition according to claim 1, obtained by a method comprising the following stages: a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе иa) obtaining a solution of sitagliptin and a crystallization inhibitor in a solvent, and b) нанесение полученного раствора на фармацевтически приемлемый эксципиент.b) applying the resulting solution to a pharmaceutically acceptable excipient. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, полученная способом, включающим следующие стадии:3. The pharmaceutical composition according to claim 1, obtained by a method comprising the following stages: a) получение раствора ситаглиптина и ингибитора кристаллизации в растворителе;a) obtaining a solution of sitagliptin and a crystallization inhibitor in a solvent; b) сушка полученного раствора распылением с образованием твердого вещества иb) drying the resulting solution by spraying to form a solid; and c) смешивание полученного твердого вещества с фармацевтически приемлемым эксципиентом.c) mixing the obtained solid with a pharmaceutically acceptable excipient. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 в форме гомогенной однослойной таблетки.4. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 3 in the form of a homogeneous single-layer tablet. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где массовое соотношение ситаглиптина и ингибитора кристаллизации составляет от 1:0,01 до 1:1, предпочтительно от 1:0,05 до 1:0,8 и более предпочтительно от 1:0,1 до 1:0,5.5. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 4, where the mass ratio of sitagliptin and crystallization inhibitor is from 1: 0.01 to 1: 1, preferably from 1: 0.05 to 1: 0.8 and more preferably from 1 : 0.1 to 1: 0.5. 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, включающая:6. The pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, including: - 9 029539- 9 029539 (A) от 10 до 35 мас.% ситаглиптина гидрохлорида,(A) from 10 to 35% by weight of sitagliptin hydrochloride, (B) от 1 до 10 мас.%, предпочтительно от 2 до 8,0 мас.% поливинилпирролидона,(B) from 1 to 10% by weight, preferably from 2 to 8.0% by weight, of polyvinylpyrrolidone, (C) от 20 до 50 мас.%, предпочтительно от 30 до 35 мас.% микрокристаллической целлюлозы,(C) from 20 to 50 wt.%, Preferably from 30 to 35 wt.% Microcrystalline cellulose, (Ό) от 10 до 40 мас.%, предпочтительно от 20 до 30 мас.% разбавителя, выбранного из группы, состоящей из лактозы, маннита, гидрофосфата кальция и маисового крахмала, предпочтительно из лактозы и/или маннита,(Ό) from 10 to 40% by weight, preferably from 20 to 30% by weight, of a diluent selected from the group consisting of lactose, mannitol, calcium hydrogen phosphate and maize starch, preferably lactose and / or mannitol, (Е) от 1 до 15 мас.%, предпочтительно от 3,5 до 8 мас.% кроскармеллозы натрия,(E) from 1 to 15 wt.%, Preferably from 3.5 to 8 wt.% Croscarmellose sodium, (Р) от 0,5 до 5 мас.% смазочного вещества, предпочтительно стеарата магния и/или стеарилфумарата натрия,(P) from 0.5 to 5% by weight of a lubricant, preferably magnesium stearate and / or sodium stearyl fumarate, (С) от 0 до 0,05 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,04 мас.% антиокислителя, предпочтительно бутилированного гидрокситолуола, и(C) from 0 to 0.05 wt.%, Preferably from 0.01 to 0.04 wt.% Antioxidant, preferably butylated hydroxytoluene, and (Н) необязательно другие эксципиенты.(H) optional other excipients. 7. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-6, включающий следующие стадии:7. A method of obtaining a pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 6, comprising the following stages: a) обеспечение раствора, включающего ситаглиптин и ингибитор кристаллизации в растворителе; иa) providing a solution comprising sitagliptin and a crystallization inhibitor in a solvent; and b) преобразование раствора со стадии а) в форму порошка.b) converting the solution from step a) to a powder form.
EA201391371A 2011-03-29 2012-03-29 Pharmaceutical composition of sitagliptin EA029539B8 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI201100115 2011-03-29
PCT/EP2012/055736 WO2012131005A1 (en) 2011-03-29 2012-03-29 Pharmaceutical composition of sitagliptin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201391371A1 EA201391371A1 (en) 2014-02-28
EA029539B1 true EA029539B1 (en) 2018-04-30
EA029539B8 EA029539B8 (en) 2018-06-29

Family

ID=45922684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391371A EA029539B8 (en) 2011-03-29 2012-03-29 Pharmaceutical composition of sitagliptin

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP2691083B1 (en)
EA (1) EA029539B8 (en)
SI (1) SI2691083T1 (en)
WO (1) WO2012131005A1 (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013084210A1 (en) * 2011-12-08 2013-06-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of sitagliptin salts
IN2014MU00212A (en) * 2014-01-21 2015-08-28 Cadila Healthcare Ltd
RS60393B1 (en) 2014-02-03 2020-07-31 Galenicum Health Sl Stable pharmaceutical compositions containing sitagliptin in the form of immediate release tablets
IN2014MU00651A (en) * 2014-02-25 2015-10-23 Cadila Healthcare Ltd
CN108144065B (en) * 2016-12-06 2023-05-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pharmaceutical composition of DPP-4 inhibitor
MX2016016260A (en) 2016-12-08 2018-06-07 Alparis Sa De Cv New solid forms of sitagliptin.
JP7378393B2 (en) * 2017-11-10 2023-11-13 オースティンピーエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー improved drug formulation
WO2021076066A1 (en) 2019-10-14 2021-04-22 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. Oral formulations comprising sitagliptin hci monohydrate with improved pharmaceutical characteristics
EP3811930A1 (en) * 2019-10-24 2021-04-28 Authenda Pharmaceuticals AG Oral gliptin compositions and method for preparation thereof
GR1010089B (en) 2020-09-15 2021-09-27 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Solid dosage form comprising sitagliptin and method of preparation thereof
CN116459227B (en) * 2023-05-11 2024-07-26 宙晟智维生命科学(上海)有限公司 Sitagliptin tablet and preparation method thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2008000418A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2009111200A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20100249140A1 (en) * 2009-03-30 2010-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2011127106A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
WO2012031124A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012076973A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
EP1662876A4 (en) 2003-09-02 2009-01-14 Merck & Co Inc Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2005030127A2 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
EP1708571A4 (en) 2004-01-16 2009-07-08 Merck & Co Inc Novel crystalline salts of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
EP1909776A2 (en) 2005-07-25 2008-04-16 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
KR20070111099A (en) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 Novel crystalline form of sitagliptin hydrochloride
US8334385B2 (en) 2007-11-02 2012-12-18 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of R-sitagliptin and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090221595A1 (en) 2007-11-26 2009-09-03 Nurit Perlman Crystalline form of sitagliptin
CN101903390A (en) 2007-12-20 2010-12-01 雷迪博士实验室有限公司 Processes for the preparation of sitagliptin and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20100041885A1 (en) 2008-03-25 2010-02-18 Nurit Perlman Crystalline forms of sitagliptin phosphate
US20090247532A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Mae De Ltd. Crystalline polymorph of sitagliptin phosphate and its preparation
EP2650298A1 (en) 2008-07-03 2013-10-16 Ratiopharm GmbH Crystalline salts of sitagliptin
WO2010012781A2 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Medichem, S.A. New crystalline salt forms of a 5,6,7,8-tetrahydro-1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrazine derivative
EP2331545B1 (en) 2008-08-27 2013-10-02 Cadila Healthcare Limited Improved process for preparation of (2r)-4-oxo-4-[3- (trifluoromethyl)-5,6-dihydro [1,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin- 7(8h)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine&new impurities in preparation thereof
EP2218721A1 (en) 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
WO2010122578A2 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
CA2759196A1 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Generics [Uk] Limited Novel crystalline polymorph of sitagliptin dihydrogen phosphate

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006033848A1 (en) * 2004-09-15 2006-03-30 Merck & Co., Inc. Amorphous form of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2008000418A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag New method for salt preparation
US20070172525A1 (en) * 2007-03-15 2007-07-26 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
US20080064701A1 (en) * 2007-04-24 2008-03-13 Ramesh Sesha Anti-diabetic combinations
WO2009111200A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US20100249140A1 (en) * 2009-03-30 2010-09-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of sitagliptin salts
WO2011127106A1 (en) * 2010-04-08 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
WO2012031124A2 (en) * 2010-09-03 2012-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
WO2012076973A2 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Aurobindo Pharma Limited Novel salts of dipeptidyl peptidase iv inhibitor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROADHEAD J, EDMOND ROUAN S K, RHODES C T: "THE SPRAY DRYING OF PHARMACEUTICALS", DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY, NEW YORK, NY, US, vol. 18, no. 11/12, 1 January 1992 (1992-01-01), US, pages 1169 - 1206, XP009030193, ISSN: 0363-9045, DOI: 10.3109/03639049209046327 *
PATTERSON, J.E. JAMES, M.B. FORSTER, A.H. LANCASTER, R.W. BUTLER, J.M. RADES, T.: "Preparation of glass solutions of three poorly water soluble drugs by spray drying, melt extrusion and ball milling", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 336, no. 1, 12 April 2007 (2007-04-12), NL, pages 22 - 34, XP022026284, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/j.ijpharm.2006.11.030 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA201391371A1 (en) 2014-02-28
EA029539B8 (en) 2018-06-29
WO2012131005A1 (en) 2012-10-04
SI2691083T1 (en) 2017-12-29
EP2691083B1 (en) 2017-08-02
EP2691083A1 (en) 2014-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029539B1 (en) Pharmaceutical composition of sitagliptin
EP2596791B1 (en) Stable solid preparations
US20090281136A1 (en) Prasugrel pharmaceutical formulations
JP4749660B2 (en) Stable solid formulation
KR20160034348A (en) Formulations containing amorphous dapagliflozin
KR20100107044A (en) Stabilized sustained release composition of bupropion hydrochloride and process for preparing the same
RU2407515C2 (en) Sugar-coated drug
WO2014030051A1 (en) Stable pharmaceutical compositions comprising saxagliptin
JP2024033014A (en) pharmaceutical composition
JP6168673B2 (en) Arylalkylamine compound-containing pharmaceutical composition
WO2009039157A2 (en) Orlistat pharmaceutical formulations
JP2007185488A (en) Medication package
WO2005097070A1 (en) Solid pharmaceutical preparation with improved stability and process for producing the same
JP5465867B2 (en) Stable eguarene sodium solid formulation
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
JP2017048174A (en) Orally disintegrable tablet containing chemically stable coated particles containing drug substance
WO2011116973A1 (en) Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
EP2393489B1 (en) Moisture-activated granulation process
JP2007185490A (en) Medication package
EP2216020A1 (en) Moisture-activated granulation process
RU2642934C2 (en) Capsule composition
WO2020111089A1 (en) Pharmaceutical composition
JP2007169226A (en) Solid dispersion
WO2017061621A1 (en) Pharmaceutical composition containing aryl alkyl amine compound
EP4346819A1 (en) Novel pharmaceutical compositions comprising dabigatran etexilate or salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM