JP6190632B2 - 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置 - Google Patents
赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6190632B2 JP6190632B2 JP2013124676A JP2013124676A JP6190632B2 JP 6190632 B2 JP6190632 B2 JP 6190632B2 JP 2013124676 A JP2013124676 A JP 2013124676A JP 2013124676 A JP2013124676 A JP 2013124676A JP 6190632 B2 JP6190632 B2 JP 6190632B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- concentration
- esa
- hemoglobin
- stimulating factor
- factor preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/72—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood pigments, e.g. haemoglobin, bilirubin or other porphyrins; involving occult blood
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/72—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood pigments, e.g. haemoglobin, bilirubin or other porphyrins; involving occult blood
- G01N33/721—Haemoglobin
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
- G16H20/17—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients delivered via infusion or injection
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/795—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- G01N2333/805—Haemoglobins; Myoglobins
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16C—COMPUTATIONAL CHEMISTRY; CHEMOINFORMATICS; COMPUTATIONAL MATERIALS SCIENCE
- G16C20/00—Chemoinformatics, i.e. ICT specially adapted for the handling of physicochemical or structural data of chemical particles, elements, compounds or mixtures
- G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Public Health (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Computing Systems (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Description
本発明は、赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置に係り、特に、血液中の目標ヘモグロビン濃度を安定的に維持することの出来る赤血球造血刺激因子製剤の投与量を有利に決定する装置に関するものである。
従来から、骨髄における赤血球の産生は、腎臓で主として産生されるエリスロポエチンによって刺激されるものであるところから、腎臓が荒廃している腎不全患者においては、エリスロポエチンが生成されないか、或いは生成が極めて低下し、そのために、腎不全患者では、赤血球の産生が抑制されて、高度の貧血、所謂腎性貧血が生じることが、知られている。
そこで、透析患者等、腎性貧血の患者に対して、エリスロポエチンを補充するために、遺伝子組み換えにより作製されたエリスロポエチン製剤である赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ；erythropoiesis-stimulating agent）が投与されている。このＥＳＡには、エポエチンαやエポエチンβ（ＥＰＯ）の如き第一世代の薬剤とダルベポエチンα（ＤＡ）等の第二世代の薬剤があり、これらの薬剤は、例えば、透析患者においては、透析終了時に血液回路より静注により投与されている。なお、その際のＥＳＡの投与量は、医師の経験に基づき、学会のガイドラインで決められている適正な血中ヘモグロビン濃度（１０〜１１ｇ／ｄＬ）が実現されるように、適宜に決定されているのであるが、医師の経験に基づくものであるために、ＥＳＡ投与量が多くなり過ぎたり、少なかったりして、血液中のヘモグロビン濃度が大きく変動することが避けられず、その変動幅を小さくすることは、困難なことであった。
ところで、かかるＥＳＡの投与量が多くなって、血液中のヘモグロビン濃度が高くなった場合においては、高価なＥＳＡの使用量が増加することによる治療コストの増大という問題だけでなく、むしろ死亡のリスクが増大するという問題も生じる。一方、ＥＳＡの投与量が少ないために、血液中のヘモグロビン濃度が低くなり過ぎると、やはり死亡のリスクが増大するという問題があり、更に、血液中のヘモグロビン濃度の変動率が大きい程、死亡のリスクが増大するという報告もなされている（非特許文献１参照）。
上記の医師の経験に基づく方式における問題を解決するために、目標ヘモグロビン濃度と現時点におけるヘモグロビン濃度との差と、過去のＥＳＡ投与量とから、次回のヘモグロビン濃度の測定時において、目標ヘモグロビン濃度と実際に測定されたヘモグロビン濃度とが一致するようにＥＳＡ投与量を定めるというアルゴリズムが作成された。即ち、目標ヘモグロビン濃度よりも現時点におけるヘモグロビン濃度が低ければ、ＥＳＡの投与量をその差に応じて増やし、逆に目標ヘモグロビン濃度よりも現時点におけるヘモグロビン濃度が高ければ、ＥＳＡの投与量をその差に応じて減らすこととするものである（非特許文献２参照）。しかし、実際には、そのような手法では、実測のヘモグロビン濃度は、目標ヘモグロビン濃度を挟んで上下に大きく変動することとなり、その変動幅を小さくすることは困難であった。
さらに、ヘモグロビン濃度が月に１回、測定される場合において、１ヶ月前に測定されたヘモグロビン濃度と現時点におけるヘモグロビン濃度とから、１ヶ月後のヘモグロビン濃度を推定し、この１ヶ月後の推定ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度よりも低ければ、ＥＳＡ投与量をその差に応じて増やし、逆に、この１ヶ月後の推定ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度よりも高ければ、ＥＳＡ投与量をその差に応じて減らすという方法も報告されている（非特許文献３参照）。しかし、この１ヶ月後の推定ヘモグロビン濃度と目標ヘモグロビン濃度との差から、両者の差を縮小するＥＳＡ投与量を定める方法をもってしても、目標ヘモグロビン濃度を挟む実測のヘモグロビン濃度の変動を十分に小さくすることは出来なかった。
Yang W, et al.:J.Am.Soc.Nephrol. 18:3164-3170,2007.
Fishbane S, et al.:Kidney Int. 68:1337-1343,2005.
Lines SW, et al.:Nephrol.Dial.Transplant. 27:2425-2429,2012.
ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その解決課題とするところは、血液中のヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持して、その変動幅を小さくなし得るＥＳＡ投与量の決定装置を提供することにある。
そして、本発明は、上記した課題を解決するために、以下に列挙せる如き各種の態様において、好適に実施され得るものであるが、また、以下に記載の各態様は、任意の組み合わせにて採用可能である。なお、本発明の態様乃至は技術的特徴は、以下に記載のものに何等限定されることなく、明細書全体の記載及び図面に開示の発明思想に基づいて、認識され得るものであることが、理解されるべきである。
（１）血液中の目標ヘモグロビン濃度を設定する濃度設定手段と、該濃度設定手段により設定された目標ヘモグロビン濃度を達成する目標ヘモグロビン産生速度を算出する速度算出手段と、現時点におけるヘモグロビン産生速度と現時点までのＥＳＡの濃度との関係から、該速度算出手段において算出された前記目標ヘモグロビン産生速度が達成されるＥＳＡの濃度を算出する濃度算出手段と、かかる濃度算出手段において算出されたＥＳＡの濃度を達成するＥＳＡの投与量を、ＥＳＡ濃度とＥＳＡ投与量との関係から算出して、前記目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡの投与量を決定する投与量決定手段と、を含むことを特徴とするＥＳＡの投与量決定装置。
（２）前記目標ヘモグロビン産生速度が、目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命にて除した値として、求められる前記態様（１）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（３）前記ヘモグロビン産生速度が前記ＥＳＡの濃度の対数値に比例するという関係式を用いて、前記濃度算出手段におけるＥＳＡの濃度の算出が、行なわれる前記態様（１）又は前記態様（２）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（４）前記ヘモグロビン産生速度が前記ＥＳＡの濃度に対して直線的に比例するという関係式を用いて、前記濃度算出手段における血清中のＥＳＡの濃度の算出が、行なわれる前記態様（１）又は前記態様（２）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（５）前記濃度算出手段が、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求める第一の手段と、前回測定時点から現測定時点までの間における赤血球造血刺激因子製剤の投与量から、前回測定時点から現測定時点までの間の平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する第二の手段と、該第二の手段により算出された平均赤血球造血刺激因子製剤濃度と前記第一の手段により求められたヘモグロビン産生速度とから、ＥＳＡの濃度に対するヘモグロビン産生速度の感度ａを算出する第三の手段と、かかる第三の手段により算出された感度ａと前記速度算出手段により算出された目標ヘモグロビン産生速度とから、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度を算出する第四の手段と、を含んでいる前記態様（１）乃至前記態様（４）の何れか１つに記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（６）前記第四の手段において算出された目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度から、前記投与量決定手段における前記目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡの投与量が、決定される前記態様（５）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（２）前記目標ヘモグロビン産生速度が、目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命にて除した値として、求められる前記態様（１）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（３）前記ヘモグロビン産生速度が前記ＥＳＡの濃度の対数値に比例するという関係式を用いて、前記濃度算出手段におけるＥＳＡの濃度の算出が、行なわれる前記態様（１）又は前記態様（２）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（４）前記ヘモグロビン産生速度が前記ＥＳＡの濃度に対して直線的に比例するという関係式を用いて、前記濃度算出手段における血清中のＥＳＡの濃度の算出が、行なわれる前記態様（１）又は前記態様（２）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（５）前記濃度算出手段が、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求める第一の手段と、前回測定時点から現測定時点までの間における赤血球造血刺激因子製剤の投与量から、前回測定時点から現測定時点までの間の平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する第二の手段と、該第二の手段により算出された平均赤血球造血刺激因子製剤濃度と前記第一の手段により求められたヘモグロビン産生速度とから、ＥＳＡの濃度に対するヘモグロビン産生速度の感度ａを算出する第三の手段と、かかる第三の手段により算出された感度ａと前記速度算出手段により算出された目標ヘモグロビン産生速度とから、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度を算出する第四の手段と、を含んでいる前記態様（１）乃至前記態様（４）の何れか１つに記載のＥＳＡの投与量決定装置。
（６）前記第四の手段において算出された目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度から、前記投与量決定手段における前記目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡの投与量が、決定される前記態様（５）に記載のＥＳＡの投与量決定装置。
このように、本発明に従うＥＳＡの投与量決定装置にあっては、目標ヘモグロビン濃度から、この目標ヘモグロビン濃度下におけるヘモグロビン産生速度、換言すれば目標ヘモグロビン産生速度を算出し、次に、かかる目標ヘモグロビン産生速度が得られる血清中のＥＳＡ濃度を算出し、更に、この血清ＥＳＡ濃度が得られるＥＳＡ投与量を算出して、その算出された量のＥＳＡを投与することにより、赤血球の寿命であるおおよそ９０日後には、血液中のヘモグロビン濃度を目標ヘモグロビン濃度に安定的に到達せしめ得るようにしたものであり、しかも、目標ヘモグロビン産生速度が得られる血清ＥＳＡ濃度が、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度と、前回測定時点から現測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度との関係に基づいて算出されるため、目標ヘモグロビン産生速度が得られる血清ＥＳＡ濃度を正確に求めることが出来ることとなるのである。
ところで、ヘモグロビンを運搬する赤血球の寿命は、透析患者では、おおよそ９０日である一方、ヘモグロビン濃度の測定間隔は、おおよそ１ヶ月（４週間あるいは５週間）とされており、ヘモグロビン濃度を３回測定する間に、血液中のヘモグロビンは、全て入れ替わることとなる。従って、ヘモグロビンの産生速度が一定であれば、おおよそ９０日後には、ヘモグロビン濃度はヘモグロビン産生速度に応じた値で安定することになる。そこで、本発明においては、９０日後までには、目標ヘモグロビン濃度が達成される目標ヘモグロビン産生速度が得られるＥＳＡ濃度を算出し、更に、このＥＳＡ濃度を達成するＥＳＡ投与量を算出するようにしたのである。
そこにおいて、毎日同じ量（Ｇｇ／日）のヘモグロビンが産生される一方、毎日産生されたのと同じ量のヘモグロビンが除去されている状態を、ヘモグロビン動態の安定状態と定義するならば、ヘモグロビン動態の安定状態では、ヘモグロビン産生速度は、体内のヘモグロビンの総量であるヘモグロビン濃度とヘモグロビンの分布容積（血液量）の積を、ヘモグロビンの寿命、即ちヘモグロビンが産生されてから除去されるまでの日数で割ることにより求められる。これを、以下に更に詳しく説明する。なお、ここで、ヘモグロビンの寿命は、ヘモグロビンの運搬体である赤血球の寿命に等しいところから、以後は、ヘモグロビンの寿命を赤血球寿命と呼ぶこととする。
そして、ヘモグロビン動態が安定している状態が少なくとも赤血球の生存期間であるＴＲ日間以上続いていると仮定すると、ある任意の時点における血液中の最も古いヘモグロビンは、ＴＲ日前に産生されたヘモグロビンである。これは、血液中のヘモグロビンは、全て、ある任意の時点以前のＴＲ日以内に産生されたものであることを意味している。従って、ヘモグロビン動態の安定状態では、ある任意の時点において血液中に存在するヘモグロビンの総量（ totalＨｇ）は、以下の式（１）にて表わすことが出来る。
totalＨｇ＝ＴＲ×Ｇ （１）
totalＨｇ＝ＴＲ×Ｇ （１）
一方、血液中のヘモグロビン濃度（ＣＨｇ）は、上記のヘモグロビン総量を、体重の８％（男性の場合）又は７％（女性の場合）と推定される血液量（ＢＶ）で割ったものとして、次式（２）にて表わすことが出来る。
ＣＨｇ＝ totalＨｇ／ＢＶ （２）
そして、かかる式（２）に、前記した式（１）を代入すると、以下の式（３ａ）を得ることが出来るのである。
ＣＨｇ＝ＴＲ×Ｇ／ＢＶ （３ａ）
また、この式（３ａ）を書き換えると、以下の式（３ｂ）が得られる。
Ｇ＝ＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ （３ｂ）
ＣＨｇ＝ totalＨｇ／ＢＶ （２）
そして、かかる式（２）に、前記した式（１）を代入すると、以下の式（３ａ）を得ることが出来るのである。
ＣＨｇ＝ＴＲ×Ｇ／ＢＶ （３ａ）
また、この式（３ａ）を書き換えると、以下の式（３ｂ）が得られる。
Ｇ＝ＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ （３ｂ）
そこで、もし、産生されるヘモグロビン量よりも除去されるヘモグロビン量が多いか、或いは少ない場合、即ちヘモグロビン動態が非安定状態である場合には、ヘモグロビン濃度は低下し、或いは上昇する。このとき、通常は、除去されるヘモグロビン量が増減する結果、ヘモグロビン濃度が低下し、或いは上昇するのではなく、産生されるヘモグロビン量が増減する結果、ヘモグロビン濃度が上昇し、或いは低下することとなるのである。
従って、１日あたりのヘモグロビン産生量をヘモグロビン産生速度と定義すると、ヘモグロビン動態が非安定状態であって、ヘモグロビン濃度が変動している場合、２時点間における生体内の総ヘモグロビン量の差は、２時点間のヘモグロビン産生速度の差が積み重なって生じたものであると言える。従って、２時点間における生体内の総ヘモグロビン量の差を２時点間の日数で割れば、２時点間のヘモグロビン産生速度の差が得られ、その関係は、以下の式（４）にて示される。なお、以下の式（４）において、ΔＧは、２時点の
ヘモグロビン産生速度の差を示し、ＣＨｇ１は、ある任意の時点におけるヘモグロビン濃度を示し、ＣＨｇ２は、その時点よりも前に測定されたヘモグロビン濃度を示し、そしてＢＶは血液量、ＴＴは当該２時点間の日数を、それぞれ示している。
ΔＧ＝（ＣＨｇ１×ＢＶ−ＣＨｇ２×ＢＶ）／ＴＴ （４）
ヘモグロビン産生速度の差を示し、ＣＨｇ１は、ある任意の時点におけるヘモグロビン濃度を示し、ＣＨｇ２は、その時点よりも前に測定されたヘモグロビン濃度を示し、そしてＢＶは血液量、ＴＴは当該２時点間の日数を、それぞれ示している。
ΔＧ＝（ＣＨｇ１×ＢＶ−ＣＨｇ２×ＢＶ）／ＴＴ （４）
そして、かかる式（４）において、ヘモグロビン産生速度が増加しつつあるときには、ΔＧ＞０となり、ヘモグロビン産生速度が減少しつつあるときには、ΔＧ＜０となる。こ
れを言い換えると、２時点でのヘモグロビン濃度が等しい場合（ヘモグロビン動態が安定状態にある場合）に比べて、２時点でのヘモグロビン濃度が異なる場合（ヘモグロビン動態が非安定状態にある場合）には、ヘモグロビン産生速度はΔＧだけ増加していることに
なる。そこで、非安定状態におけるヘモグロビン産生速度（Ｇreal）は、前記式（３ｂ）により求めたＧにΔＧを加えてなる式（５ａ）にて表わされることとなる。
Ｇreal＝Ｇ＋ΔＧ （５ａ）
れを言い換えると、２時点でのヘモグロビン濃度が等しい場合（ヘモグロビン動態が安定状態にある場合）に比べて、２時点でのヘモグロビン濃度が異なる場合（ヘモグロビン動態が非安定状態にある場合）には、ヘモグロビン産生速度はΔＧだけ増加していることに
なる。そこで、非安定状態におけるヘモグロビン産生速度（Ｇreal）は、前記式（３ｂ）により求めたＧにΔＧを加えてなる式（５ａ）にて表わされることとなる。
Ｇreal＝Ｇ＋ΔＧ （５ａ）
また、この式（５ａ）に、前記式（３ｂ）と式（４）を代入すると、非安定状態におけるヘモグロビン産生速度を求める式（５ｂ）が得られる。なお、基準とする時点をはっきりさせるために、式（３ｂ）のヘモグロビン濃度は、ＣＨｇ２と書き換えることとする。更に、ここで、ＴＲは赤血球寿命、ＴＴは当該２時点間の日数を示している。
Ｇreal＝ＣＨｇ２×ＢＶ／ＴＲ
＋（ＣＨｇ１×ＢＶ−ＣＨｇ２×ＢＶ）／ＴＴ （５ｂ）
Ｇreal＝ＣＨｇ２×ＢＶ／ＴＲ
＋（ＣＨｇ１×ＢＶ−ＣＨｇ２×ＢＶ）／ＴＴ （５ｂ）
一方、体内にＥＳＡを投与する結果、発生する血清ＥＳＡ濃度は、図１に示すように、指数関数的に減少していくことが認められている。即ち、ＥＳＡ濃度の減衰曲線は式（６）により示される。なお、そこにおいて、ｂは定数であり、ｔは、ＥＳＡを投与してからの経過時間となる。また、ＣESA （ｔ）は時間ｔにおけるＥＳＡ濃度、ＣESA （０）は、ＥＳＡを投与した直後の時点、即ちｔ＝０におけるＥＳＡ濃度を表わしている。
ＣESA （ｔ）＝ＣESA （０）×ｅｘｐ（−ｂ×ｔ） （６）
但し、ＣESA （０）＝ＤESA ／ＶESA であり、ＤESA はＥＳＡの投与量、ＶESA はＥＳＡの分布容積である。定数ｂには、ＥＳＡの種類に応じて、既に報告されているデータから求められる値が用いられ、例えば、ダルベポエチンαの場合においては、ｂ＝０．４０９４３が求められ、またエポエチンαやエポエチンβの場合には、ｂ＝１．２０５３が求められている。
ＣESA （ｔ）＝ＣESA （０）×ｅｘｐ（−ｂ×ｔ） （６）
但し、ＣESA （０）＝ＤESA ／ＶESA であり、ＤESA はＥＳＡの投与量、ＶESA はＥＳＡの分布容積である。定数ｂには、ＥＳＡの種類に応じて、既に報告されているデータから求められる値が用いられ、例えば、ダルベポエチンαの場合においては、ｂ＝０．４０９４３が求められ、またエポエチンαやエポエチンβの場合には、ｂ＝１．２０５３が求められている。
ＥＳＡの投与頻度について、通常、エポエチンαやエポエチンβは週に３回、月に１２〜１５回、２〜３日おきに投与し、ダルベポエチンαは週に１回、月に４〜５回、７日おきに投与される。そして、それぞれのＥＳＡをこの時間間隔で投与すると、任意の時点におけるＥＳＡ投与時には、その前のＥＳＡ投与に伴う血清ＥＳＡ濃度はほぼゼロにまで低下している。従って、例えば、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間にｎ回、ＥＳＡを投与するなら、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間のＥＳＡ濃度の積分平均値である平均ＥＳＡ濃度（ＭＣESA ）は、以下の式（７ａ）又は（７ｂ）により算出される。
或は、
但し、ＣESA の添え字（１、２、・・・ｎ）はＥＳＡの投与順を示し、ＴＤはＥＳＡの投与間隔を示す。一方、ＤESA をＥＳＡの投与量、ＶESA をＥＳＡの分布容積とすると、ＣESA （０）＝ＤESA ／ＶESA である。これを式（７ｂ）に代入すると、以下の式（８ａ）が得られる。
但し、式（８ａ）でもＤESA の添え字（１、２、・・・ｎ）はＥＳＡの投与順を示す。また、ＥＳＡの分布容積であるＶESA は体重の約５％、具体的には、男性では体重の５．２％、女性では体重の４．６％にて表わされることとなる。
そして、この式（８ａ）を書き換えると、以下の式（８ｂ）が得られる。
そして、この式（８ａ）を書き換えると、以下の式（８ｂ）が得られる。
ところで、in vitroの実験によると、赤血球を培養している溶液中におけるヘモグロビン産生速度（Ｇ）は、例えば、図２に示される如く、ＥＳＡ濃度（ＣESA ）の対数値に比例しており（永野伸郎他、「腎と透析」、 60(6),1039-1046,2006 参照）、下記の式（９）にて表わすことが出来る。但し、そこにおいて、ａは、定数であって、ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生の感度として認識されるものである。
Ｇ＝ａ×ｌｎ（ＣESA ） （９）
なお、上記の式（９）では、ＥＳＡ濃度がゼロに近づくと、ＥＳＡ濃度の対数値はマイナス無限大に向かって低下していき、従って、Ｇもマイナス無限大に向かって低下していくこととなる。従って、この式は、極めて低いＥＳＡ濃度では有効ではないという欠点がある。
Ｇ＝ａ×ｌｎ（ＣESA ） （９）
なお、上記の式（９）では、ＥＳＡ濃度がゼロに近づくと、ＥＳＡ濃度の対数値はマイナス無限大に向かって低下していき、従って、Ｇもマイナス無限大に向かって低下していくこととなる。従って、この式は、極めて低いＥＳＡ濃度では有効ではないという欠点がある。
尤も、かかるヘモグロビン産生速度とＥＳＡ濃度との関係は、患者の血清ＥＳＡ濃度の通常の範囲内では、直線的な比例関係に近似することも可能である。ヘモグロビン産生速度と血清ＥＳＡ濃度との関係を直線的な比例関係に近似すると、血清ＥＳＡ濃度の通常の範囲内ではＧの計算値にいくらかの誤差は生じるが、これには、低いＥＳＡ濃度でも有効であるという利点がある。
さて、式（９）は、生体内でも成り立つものであるところから、かかる式（９）に先の平均ＥＳＡ濃度を当てはめると、下記式（１０ａ）を得ることが出来る。
Ｇ＝ａ×ｌｎ（ＭＣESA ） （１０ａ）
さらに、この式（１０ａ）を書き換えると、ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生の感度であるａを与える式（１０ｂ）を導くことが出来るのである。
ａ＝Ｇ／ｌｎ（ＭＣESA ） （１０ｂ）
なお、かかる式（１０ｂ）において、ａは、患者により、また患者の状態により変化するものであるところから、ヘモグロビン濃度を測定する度に、最新のヘモグロビン濃度と前回の測定時のヘモグロビン濃度と、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度とから、かかるａが算出される。
Ｇ＝ａ×ｌｎ（ＭＣESA ） （１０ａ）
さらに、この式（１０ａ）を書き換えると、ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生の感度であるａを与える式（１０ｂ）を導くことが出来るのである。
ａ＝Ｇ／ｌｎ（ＭＣESA ） （１０ｂ）
なお、かかる式（１０ｂ）において、ａは、患者により、また患者の状態により変化するものであるところから、ヘモグロビン濃度を測定する度に、最新のヘモグロビン濃度と前回の測定時のヘモグロビン濃度と、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度とから、かかるａが算出される。
ところで、透析患者においては、約１ヶ月毎（４〜５週間毎）に透析開始時にヘモグロビン濃度が測定されるのであるが、本発明にあっては、そのようにして測定された最新のヘモグロビン濃度と、前回（１ヶ月前）測定時のヘモグロビン濃度と、前回測定時から今回測定時までの間の１ヶ月間に投与されたＥＳＡ量とから、次回の採血時に目標ヘモグロビン産生速度が得られるＥＳＡ投与量を決定し、それを患者に投与するようになっている。そして、次の採血時に目標とするヘモグロビン産生速度が得られるＥＳＡ投与量を決定するためには、次のような方法が用いられる。
目標ヘモグロビン濃度が安定して続いている状態では、血液中のヘモグロビンは、全て過去９０日間に均一な速度で産生され、血液中に貯留したものである。したがって、目標ヘモグロビン産生速度は、目標ヘモグロビン濃度と血液量の積である目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命である９０日で割ることにより得られる。即ち、次の採血時に生体内に存在していて欲しいヘモグロビン量である目標ヘモグロビン濃度をtargetＣＨｇ、目標ヘモグロビン産生速度をtargetＧ、血液量をＢＶ、赤血球の平均寿命をＴＲ（＝９０日）とすると、目標ヘモグロビン産生速度は、以下の式（１１）により示される。
targetＧ＝targetＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ （１１）
targetＧ＝targetＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ （１１）
一方、目標ヘモグロビン濃度を達成し得る平均ＥＳＡ濃度を、targetＭＣESA とし、前記した式（１０ａ）をtargetＭＣESA とtargetＧに当てはめると、以下の式（１２ａ）が得られる。
targetＧ＝ａ×ｌｎ（targetＭＣESA ） （１２ａ）
かかる式（１２ａ）を書き換えると、目標ヘモグロビン濃度から、これを実現する平均ＥＳＡ濃度を算出する式（１２ｂ）が得られる。
targetＭＣESA ＝ｅｘｐ（targetＧ／ａ） （１２ｂ）
但し、ａは、現時点におけるヘモグロビン産生速度とそれよりも前に行なったＥＳＡの投与に基づく平均ＥＳＡ濃度から、前記式（１０ｂ）を用いて算出される。
targetＧ＝ａ×ｌｎ（targetＭＣESA ） （１２ａ）
かかる式（１２ａ）を書き換えると、目標ヘモグロビン濃度から、これを実現する平均ＥＳＡ濃度を算出する式（１２ｂ）が得られる。
targetＭＣESA ＝ｅｘｐ（targetＧ／ａ） （１２ｂ）
但し、ａは、現時点におけるヘモグロビン産生速度とそれよりも前に行なったＥＳＡの投与に基づく平均ＥＳＡ濃度から、前記式（１０ｂ）を用いて算出される。
次に、式（１２ｂ）に式（１１）を代入すると、目標ヘモグロビン濃度から、これを達成する平均ＥＳＡ濃度を求める式（１３）が得られる。
targetＭＣESA ＝ｅｘｐ（targetＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ／ａ） （１３）
targetＭＣESA ＝ｅｘｐ（targetＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ／ａ） （１３）
ここで、式（１３）により目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度を算出したら、次には、かかる平均ＥＳＡ濃度を実現するＥＳＡ投与量を求めることとなる。そのためには、先ず、式（８ｂ）に、目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度（targetＭＣESA ）を発生せしめる現時点から目標時点までの間の総ＥＳＡ投与量（targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ）を当てはめて、targetＭＣESA と、targetＤESA １、targetＤESA ２、・・・targetＤESA ｎとの関係を示す下記の式（１４ａ）を導く。
targetＭＣESA ＝｛targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ｝
×｛１−ｅｘｐ（−ｂ×ＴＤ）｝／ｂ／ＶESA ／ＴＴ （１４ａ）
そして、この式（１４ａ）を更に書き換えると、targetＭＣESA から目標ヘモグロビン濃度を達成する総ＥＳＡ投与量（targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ）を求める式（１４ｂ）が、導かれる。
targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ
＝targetＭＣESA ×ｂ×ＶESA ×ＴＴ／｛１−ｅｘｐ（−ｂ×ＴＤ）｝ （１４ｂ）
targetＭＣESA ＝｛targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ｝
×｛１−ｅｘｐ（−ｂ×ＴＤ）｝／ｂ／ＶESA ／ＴＴ （１４ａ）
そして、この式（１４ａ）を更に書き換えると、targetＭＣESA から目標ヘモグロビン濃度を達成する総ＥＳＡ投与量（targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ）を求める式（１４ｂ）が、導かれる。
targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ
＝targetＭＣESA ×ｂ×ＶESA ×ＴＴ／｛１−ｅｘｐ（−ｂ×ＴＤ）｝ （１４ｂ）
ところで、かかる式（１４ｂ）により、目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡ投与量を算出しようとする場合、現測定時点から目的測定時点までの間に投与するべき個々のＥＳＡ量（targetＤESA １、targetＤESA ２、・・・、targetＤESA ｎ）が算出されるのではなく、それらの総量が算出されることとなる。従って、式（１４ｂ）により算出された量のＥＳＡを患者に投与しようとする場合には、これが現測定時点から目標測定時点までの間に投与されるべきＥＳＡの総量であることから、これを必要な投与回数で割って、１回投与量を決定しなければならない。一方、ＥＳＡはアンプルに入った状態で販売されており、患者には、アンプル単位のＥＳＡ量を投与することになる。例えば、エポエチンαとエポエチンβの場合には、７５０単位入りのアンプル、１５００単位入りのアンプル、３０００単位入りのアンプルが発売されており、ダルベポエチンαの場合には、１０μｇ入りのアンプル、１５μｇ入りのアンプル、２０μｇ入りのアンプル、３０μｇ入りのアンプル、４０μｇ入りのアンプル、６０μｇ入りのアンプルが発売されている。そして、アンプル単位のＥＳＡ量は必ずしも、式（１４ｂ）により算出された、現測定時点から目標測定時点までの間に投与されるべきＥＳＡの総量を必要な投与回数で割ることにより得られた、１回あたりの理論的なＥＳＡ投与量とは一致しない。
そこで、実際には、式（１４ｂ）により算出された、現測定時点から目標測定時点までの間に投与されるべきＥＳＡの総量を、必要な投与回数で割ることにより得た、投与すべき１回あたりの理論的なＥＳＡ量に最も近い量のＥＳＡを含むアンプルのＥＳＡが投与されることとなるのである。
なお、このようなＥＳＡの投与量決定のための具体的な方式を、フローチャートにすると、図３に示されるようになる。即ち、そこでは、先ず、所定の濃度設定手段により、血液中の目標ヘモグロビン濃度が、ガイドラインにて適正とされている血中ヘモグロビン濃度：１０〜１１ｇ／ｄＬの範囲内において、患者に応じて設定され、更にその目標ヘモグロビン濃度、例えば１０．５ｇ／ｄＬを達成する目標ヘモグロビン産生速度が、速度算出手段において、式（１１）により求められる。一方、第一の手段〜第四の手段にて構成される濃度算出手段においては、その第一の手段において、式（５ｂ）により、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求めると共に、第二の手段において、式（８ｂ）によって、前回のヘモグロビン濃度測定時から現ヘモグロビン濃度測定時までの間におけるＥＳＡ投与量から、前回測定時から現測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度が算出され、そして、第三の手段において、式（１０ｂ）により、平均ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生速度の感度ａが、算出されるのである。次いで、第四の手段においては、かかる感度ａと目標ヘモグロビン産生速度とから、式（１２ｂ）により目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度が、算出される。その後、目標ヘモグロビン濃度を達成する、現測定時点から目標測定時点までの間のＥＳＡ投与量が、投与量決定手段において、目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度から式（１４ｂ）により算出されるのである。
このように構成された、本発明に従うＥＳＡの投与量決定装置によって算出された量のＥＳＡ、例えばエポエチンα、βやダルベポエチンαを、目的とする患者に投与することにより、赤血球の寿命であるおおよそ９０日後には、目標ヘモグロビン濃度に安定的に到達せしめることが出来ることとなり、以て、患者の貧血の程度を改善し、また、死亡のリスク因子の解消を有利に図ることが出来るのである。
以下に、本発明装置を用いた代表的な実施例の一つを示し、本発明装置の特徴を更に明確にすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。
先ず、６６歳の男性の患者（体重：５３．２ｋｇ）に対して、６ヶ月間、従来のアルゴリズムによる投与方式を採用して、目標ヘモグロビン濃度を１０．５ｇ／ｄＬとして、ＥＳＡ（ダルベポエチンα）の投与量をコントロールした。なお、従来のアルゴリズムによるヘモグロビン濃度（Ｈｇ）とＥＳＡ投与量との関係は、以下の通りである。
ヘモグロビン濃度（Ｈｇ） ＥＳＡ投与量
Ｈｇ＞１３．０ｇ／ｄＬ ２週間中断後に再開
１３．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１２．０ｇ／ｄＬ ２５〜５０％減量
１２．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１１．０ｇ／ｄＬ ２５％減量
１１．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１０．０ｇ／ｄＬ 変更なし
１０．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ ２５〜５０％増量
ヘモグロビン濃度（Ｈｇ） ＥＳＡ投与量
Ｈｇ＞１３．０ｇ／ｄＬ ２週間中断後に再開
１３．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１２．０ｇ／ｄＬ ２５〜５０％減量
１２．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１１．０ｇ／ｄＬ ２５％減量
１１．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１０．０ｇ／ｄＬ 変更なし
１０．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ ２５〜５０％増量
そして、その後の６ヶ月間は、同様に、目標ヘモグロビン濃度を１０．５ｇ／ｄＬとして、本発明に係る装置を用いてＥＳＡ（ダルベポエチン）の投与量を決定して、患者に投与した。
かかる患者の１ヶ月毎の採血時に測定されるヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）とそれに基づいて決定されたダルベポエチン投与量（μｇ／月）の経過月数による変化を、図４及び図５に示す。
以上の結果より、ＥＳＡ（ダルベポエチンα）の投与量のコントロールを、従来のアルゴリズムを採用して実施した場合には、ヘモグロビン濃度の平均値は１０．９ｇ／ｄＬであり、本発明装置を用いて実施した場合には、１０．７ｇ／ｄＬとなり、それらの間に差はほとんど認められなかったが、従来のアルゴリズムを採用した場合には、標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ）は、それぞれ、１．３１ｇ／ｄＬと０．１２であったのに対し、本発明に従う装置を用いた場合には、標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ）は、それぞれ、０．２２ｇ／ｄＬと０．０２であった。このことは、本発明装置を用いたＥＳＡ投与量の決定方式を採用した場合には、ヘモグロビン濃度の変動が小さいことを示しており、従来のアルゴリズムを採用した場合のようにヘモグロビン濃度の変動が大きいと、死亡のリスクが増大することとなるのである。
また、ＥＳＡ（ダルベポエチンα）の使用量は、従来のアルゴリズムを採用した場合には、５４μｇ±６．２／月であったのに対して、本発明装置を用いたＥＳＡ投与量の決定方式を採用した場合には、５１μｇ±１．９／月であり、本発明装置による決定方式の方が、従来のアルゴリズムによる方式に比べて、ＥＳＡの使用量を少なく出来ることが明らかとなった。
Claims (6)
- 血液中の目標ヘモグロビン濃度を設定する濃度設定手段と、
該濃度設定手段により設定された目標ヘモグロビン濃度を達成する目標ヘモグロビン産生速度を算出する速度算出手段と、
現時点におけるヘモグロビン産生速度と現時点までの赤血球造血刺激因子製剤の濃度との関係から、該速度算出手段において算出された前記目標ヘモグロビン産生速度が達成される赤血球造血刺激因子製剤の濃度を算出する濃度算出手段と、
かかる濃度算出手段において算出された赤血球造血刺激因子製剤の濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の投与量を、赤血球造血刺激因子製剤濃度と赤血球造血刺激因子製剤投与量との関係から算出して、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の投与量を決定する投与量決定手段と、
を含むことを特徴とする赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置。 - 前記目標ヘモグロビン産生速度が、目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命にて除した値として、求められる請求項１に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置。
- 前記ヘモグロビン産生速度が前記赤血球造血刺激因子製剤の濃度の対数値に比例するという関係式を用いて、前記濃度算出手段における赤血球造血刺激因子製剤の濃度の算出が、行なわれる請求項１又は請求項２に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置。
- 前記ヘモグロビン産生速度が前記赤血球造血刺激因子製剤の濃度に対して直線的に比例するという関係式を用いて、前記濃度算出手段における赤血球造血刺激因子製剤の濃度の算出が、行なわれる請求項１又は請求項２に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置。
- 前記濃度算出手段が、
現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求める第一の手段と、
前回測定時点から現測定時点までの間における赤血球造血刺激因子製剤の投与量から、前回測定時点から現測定時点までの間の平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する第二の手段と、
該第二の手段により算出された平均赤血球造血刺激因子製剤濃度と前記第一の手段により求められたヘモグロビン産生速度とから、赤血球造血刺激因子製剤の濃度に対するヘモグロビン産生の感度ａを算出する第三の手段と、
かかる第三の手段により算出された感度ａと前記速度算出手段により算出された目標ヘモグロビン産生速度とから、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する第四の手段と、
を含んでいる請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置。 - 前記第四の手段において算出された目標ヘモグロビン濃度を達成する平均赤血球造血刺激因子製剤濃度から、前記投与量決定手段における前記目標ヘモグロビン濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の投与量が、決定される請求項５に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013124676A JP6190632B2 (ja) | 2013-06-13 | 2013-06-13 | 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置 |
| PCT/JP2014/065571 WO2014200054A1 (ja) | 2013-06-13 | 2014-06-12 | 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法 |
| CN201480033618.6A CN105283766B (zh) | 2013-06-13 | 2014-06-12 | 红细胞生成刺激因子制剂的给药量确定方法 |
| EP14810587.7A EP3009843A4 (en) | 2013-06-13 | 2014-06-12 | Method for determining dosage of erythropoiesis-stimulating agent |
| US14/960,801 US10496794B2 (en) | 2013-06-13 | 2015-12-07 | Method of determining dose of erythropoiesis-stimulating agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013124676A JP6190632B2 (ja) | 2013-06-13 | 2013-06-13 | 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2015000109A JP2015000109A (ja) | 2015-01-05 |
| JP6190632B2 true JP6190632B2 (ja) | 2017-08-30 |
Family
ID=52022343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013124676A Active JP6190632B2 (ja) | 2013-06-13 | 2013-06-13 | 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10496794B2 (ja) |
| EP (1) | EP3009843A4 (ja) |
| JP (1) | JP6190632B2 (ja) |
| CN (1) | CN105283766B (ja) |
| WO (1) | WO2014200054A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020040294A1 (ja) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 国立大学法人横浜国立大学 | 投与管理装置、投与管理方法、プログラム |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6864834B2 (ja) | 2017-06-14 | 2021-04-28 | ニプロ株式会社 | 投与量決定プログラムおよび投与量決定装置 |
| JPWO2021145369A1 (ja) * | 2020-01-17 | 2021-07-22 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5951996A (en) * | 1998-02-04 | 1999-09-14 | Czeizler Zaharia; Veronica L. | Treatment of chronic diffuse GI bleeding with erythropoietin |
| MXPA01011429A (es) | 1999-05-11 | 2003-09-10 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Modelado farmacocinetico y farmacodinamico de administracion de eritropoyetina. |
| US20060276477A1 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-07 | Fibrogen, Inc. | Treatment method for anemia |
| US20080050749A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-28 | Ildiko Amann-Zalan | Use of bnp-type peptides for the stratification of therapy with erythropoietic stimulating agents |
| JP5813662B2 (ja) * | 2010-01-04 | 2015-11-17 | メイオウ ファウンデイション フォア メディカルエジュケイション アンド リサーチ | 赤血球生成刺激剤（ｅｓａ）の投薬量決定 |
| JP6223821B2 (ja) * | 2010-03-23 | 2017-11-01 | フレゼニウス メディカル ケア ドイチェランド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 赤血球生成刺激剤（ｅｓａ）の効果を予測し投与量を決定するための方法及び装置 |
| US9057731B2 (en) * | 2010-06-23 | 2015-06-16 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Methods and kits for predicting a response to an erythropoietic agent |
| WO2013036836A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | System and method of modeling erythropoiesis and its management |
-
2013
- 2013-06-13 JP JP2013124676A patent/JP6190632B2/ja active Active
-
2014
- 2014-06-12 EP EP14810587.7A patent/EP3009843A4/en not_active Withdrawn
- 2014-06-12 WO PCT/JP2014/065571 patent/WO2014200054A1/ja active Application Filing
- 2014-06-12 CN CN201480033618.6A patent/CN105283766B/zh active Active
-
2015
- 2015-12-07 US US14/960,801 patent/US10496794B2/en active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020040294A1 (ja) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 国立大学法人横浜国立大学 | 投与管理装置、投与管理方法、プログラム |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160085939A1 (en) | 2016-03-24 |
| JP2015000109A (ja) | 2015-01-05 |
| US10496794B2 (en) | 2019-12-03 |
| EP3009843A4 (en) | 2017-01-25 |
| CN105283766B (zh) | 2018-01-23 |
| CN105283766A (zh) | 2016-01-27 |
| WO2014200054A1 (ja) | 2014-12-18 |
| EP3009843A1 (en) | 2016-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8721584B2 (en) | Methods and systems for determining an intravenous insulin infusion rate to correct hyperglycemia of a patient, to maintain euglycemia of a patient, and to prevent hypoglycemia of a patient | |
| JP6190632B2 (ja) | 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置 | |
| EP2754076B1 (en) | System and method of modeling erythropoiesis and its management | |
| Chua et al. | Phoxilium vs Hemosol-B0 for continuous renal replacement therapy in acute kidney injury | |
| Zhang et al. | Efficacy and safety of tranexamic acid in pediatric patients undergoing cardiac surgery: a single-center experience | |
| Neyra et al. | How to prescribe and troubleshoot continuous renal replacement therapy: a case-based review | |
| US20240027478A1 (en) | Treatment of hemophilia with fitusiran | |
| EP3452139B1 (en) | System for proportioning fluids | |
| WO2018229739A1 (ja) | 投与量決定プログラムおよび投与量決定装置 | |
| Duman et al. | Once-monthly continuous erythropoietin receptor activator (CERA) for haemoglobin maintenance in haemodialysis patients with chronic renal anaemia | |
| JP7232536B2 (ja) | 投与管理装置、投与管理方法、プログラム | |
| Derebail et al. | Variant hemoglobin phenotypes may account for differential erythropoiesis-stimulating agent dosing in African-American hemodialysis patients | |
| Mauro et al. | Clearance of linezolid via continuous venovenous hemodiafiltration | |
| JP6482529B2 (ja) | クエン酸塩およびリン酸塩を含む抗凝固液 | |
| Grunzweig et al. | Decisional practices and patterns of intraoperative glucose management in an academic medical center | |
| Sekhar et al. | Severe osteopenia in a young boy with Kostmann's congenital neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor: suggested therapeutic approach | |
| Lee et al. | Effect of route of EPO administration on hemodialysis arteriovenous vascular access failure: a randomized controlled trial | |
| Boer et al. | Citrate dose for continuous hemofiltration: effect on calcium and magnesium balance, parathormone and vitamin D status, a randomized controlled trial | |
| Galliford et al. | Switching from subcutaneous to intravenous erythropoietin α in haemodialysis patients requires a major dose increase | |
| EP3581196A1 (de) | Inhibitoren des transferrinrezeptor-2 zur verwendung bei der behandlung von erkrankungen des knochens, des eisenstoffswechsels und der blutbildung | |
| Ricci et al. | The Concept of Renal Replacement Therapy Dose and Efficiency | |
| Jannett et al. | Simulation of adaptive control of theophylline concentrations | |
| Ceglie et al. | Managing Immune Thrombocytopenic Purpura in infants: is it time to think of Eltrombopag? | |
| Shim et al. | Progress of in vitro factor VIII coagulant activity from 0 to 8 hours after reconstitution | |
| Colomina Soler et al. | Intraoperative tranexamic acid use in major spine surgery in adults: a multicentre, randomized, placebo-controlled trial |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20140917 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140917 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160304 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170228 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170407 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20170526 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170526 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170725 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170807 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6190632 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |