WO2014200054A1 - 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法 - Google Patents

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泰代 丸山
史彦 上野
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    • G16C20/30—Prediction of properties of chemical compounds, compositions or mixtures

Definitions

  • the present invention relates to a method for determining the dose of an erythropoiesis stimulating factor preparation, and more particularly to a method for advantageously determining the dose of an erythropoiesis stimulating factor preparation capable of stably maintaining a target hemoglobin concentration in blood. It is.
  • red blood cells in the bone marrow has been stimulated by erythropoietin produced mainly in the kidney, so that erythropoietin is not produced or is extremely reduced in patients with renal failure where the kidney is depleted. For this reason, it is known that in patients with renal insufficiency, production of red blood cells is suppressed, resulting in severe anemia, so-called renal anemia.
  • ESA erythropoiesis-stimulating agent
  • This ESA includes first-generation drugs such as epoetin alpha and epoetin beta (EPO) and second-generation drugs such as darbepoetin alpha (DA).
  • ESA erythropoiesis-stimulating agent
  • first-generation drugs such as epoetin alpha and epoetin beta (EPO)
  • second-generation drugs such as darbepoetin alpha (DA).
  • EPO epoetin alpha and epoetin beta
  • DA darbepoetin alpha
  • the dose of ESA at that time is appropriately determined based on the experience of a doctor so as to achieve an appropriate blood hemoglobin concentration (10 to 11 g / dL) determined by academic guidelines.
  • an appropriate blood hemoglobin concentration (10 to 11 g / dL) determined by academic guidelines.
  • it is based on the experience of doctors it is inevitable that the hemoglobin concentration in the blood fluctuates greatly due to excessive or low ESA dose, and the fluctuation range is reduced. It was difficult to do.
  • the target hemoglobin concentration is determined in the next measurement of the hemoglobin concentration from the difference between the target hemoglobin concentration and the current hemoglobin concentration and the past ESA dose.
  • An algorithm has been created in which the ESA dose is determined so that the actually measured hemoglobin concentration matches. That is, if the current hemoglobin concentration is lower than the target hemoglobin concentration, the ESA dose is increased according to the difference. Conversely, if the current hemoglobin concentration is higher than the target hemoglobin concentration, the ESA dose is set to the difference. The amount is reduced accordingly (see Non-Patent Document 2).
  • the actually measured hemoglobin concentration greatly fluctuates up and down across the target hemoglobin concentration, and it is difficult to reduce the fluctuation range.
  • the hemoglobin concentration after one month is estimated from the hemoglobin concentration measured one month ago and the current hemoglobin concentration, and the estimated hemoglobin after one month is estimated. If the concentration is lower than the target hemoglobin concentration, the ESA dose is increased according to the difference. Conversely, if the estimated hemoglobin concentration after one month is higher than the target hemoglobin concentration, the ESA dose is increased according to the difference.
  • the method of reducing is also reported (refer nonpatent literature 3).
  • the present invention has been made in the background of such circumstances, and the problem to be solved is to stably maintain the hemoglobin concentration in the blood at the target value and reduce the fluctuation range thereof. It is to provide a method for determining an ESA dose that can be achieved.
  • the present invention can be suitably implemented in various aspects as listed below, and each aspect described below can be implemented in any combination. It can be adopted. It should be noted that the aspects and technical features of the present invention are not limited to those described below, and can be recognized based on the description of the entire specification and the inventive concept disclosed in the drawings. Should be understood.
  • a first step of setting a target hemoglobin concentration in blood a second step of calculating a target hemoglobin production rate that achieves the target hemoglobin concentration, the current hemoglobin production rate and the ESA concentration up to the present time From the relationship between the ESA concentration and the ESA dose, the third step of calculating the ESA concentration at which the target hemoglobin production rate is achieved and the ESA dose that achieves the ESA concentration are calculated. And a fourth step of determining a dose of ESA that achieves the target hemoglobin concentration.
  • the ESA dose determination method according to the aspect (1) wherein the target hemoglobin production rate is obtained as a value obtained by dividing the target total hemoglobin amount by the average life of erythrocytes.
  • the third step includes the step of determining the hemoglobin production rate at the current measurement time point, and the dose of the erythropoiesis stimulating factor preparation between the previous measurement time point and the current measurement time point, from the previous measurement time point to the current measurement time point A step of calculating an average erythropoiesis-stimulating factor preparation concentration until the time period, a step of calculating a sensitivity a of the hemoglobin production rate with respect to the ESA concentration from the average erythropoiesis-stimulating factor preparation concentration and the hemoglobin production rate, and the like A step of calculating an average ESA concentration that achieves the target hemoglobin concentration from the sensitivity a and the target hemoglobin production rate, according to any one of the above aspects (1) to (4). ESA dose determination method. (6) From the average ESA concentration that achieves the calculated target hemoglobin concentration, the dose of ESA that achieves the target hemoglobin concentration in the fourth step is determined. Dose determination method.
  • the hemoglobin production rate under this target hemoglobin concentration in other words, the target hemoglobin production rate is calculated, and then in the serum from which the target hemoglobin production rate is obtained.
  • the ESA concentration of the erythrocyte was further calculated, and the ESA dose at which this serum ESA concentration was obtained was calculated, and the calculated amount of ESA was administered.
  • the serum ESA concentration at which the target hemoglobin production rate can be obtained is the hemoglobin production rate at the current measurement time and the current measurement from the previous measurement time. Since it is calculated based on the relationship with the average ESA concentration until the time point, It is the is be able to determine the serum ESA concentrations down production rate can be obtained accurately.
  • FIG. 6 is a graph showing the change over time in blood hemoglobin concentration obtained in the examples, and after 6 months of ESA administration using a normal algorithm, the method of the present invention was used for 6 months. The results of performing ESA administration are shown.
  • the life span of erythrocytes carrying hemoglobin is approximately 90 days in dialysis patients, while the measurement interval of hemoglobin concentration is approximately 1 month (4 weeks or 5 weeks), and the hemoglobin concentration is measured three times. In the meantime, all the hemoglobin in the blood is replaced. Therefore, if the hemoglobin production rate is constant, the hemoglobin concentration will stabilize at a value corresponding to the hemoglobin production rate after approximately 90 days. Therefore, in the present invention, by 90 days later, the ESA concentration at which the target hemoglobin production rate at which the target hemoglobin concentration is achieved is obtained is calculated, and further, the ESA dose that achieves this ESA concentration is calculated. It is.
  • the hemoglobin production rate is the product of the hemoglobin concentration, which is the total amount of hemoglobin in the body, and the distribution volume (blood volume) of hemoglobin, in terms of the life span of hemoglobin, that is, the number of days from when hemoglobin is produced until it is removed. It is calculated by dividing. This will be described in more detail below.
  • the lifetime of hemoglobin is equal to the lifetime of red blood cells which are hemoglobin carriers, the lifetime of hemoglobin is hereinafter referred to as the red blood cell lifetime.
  • totalHg TR ⁇ G
  • the hemoglobin concentration decreases or increases.
  • the amount of hemoglobin to be removed does not increase or decrease as a result of the increase or decrease in hemoglobin concentration, but the hemoglobin concentration increases or decreases as a result of increase or decrease in the amount of hemoglobin produced. It becomes.
  • the hemoglobin production amount per day is defined as the hemoglobin production rate
  • the hemoglobin dynamics are in an unstable state and the hemoglobin concentration fluctuates
  • the difference in the total hemoglobin amount in the living body between the two time points is It can be said that the difference in the hemoglobin production rate between the two time points was caused by accumulation. Therefore, dividing the difference in the total amount of hemoglobin in the living body between the two time points by the number of days between the two time points gives the difference in the hemoglobin production rate between the two time points, and the relationship is shown by the following equation (4). It is.
  • ⁇ G represents a difference in hemoglobin production rate at two time points
  • CHg1 represents a hemoglobin concentration at a certain arbitrary time point
  • CHg2 represents hemoglobin measured before that time point. Concentration is shown
  • BV is blood volume
  • TT is the number of days between the two time points.
  • Equation (4) ⁇ G> 0 when the hemoglobin production rate is increasing, and ⁇ G ⁇ 0 when the hemoglobin production rate is decreasing.
  • the hemoglobin production rate is increased by ⁇ G. Therefore, the hemoglobin production rate (Greal) in the non-stable state is expressed by the equation (5a) obtained by adding ⁇ G to G obtained by the equation (3b).
  • Greal G + ⁇ G (5a)
  • Equation (5b) for obtaining the hemoglobin production rate in an unstable state is obtained.
  • the hemoglobin concentration in the equation (3b) is rewritten as CHg2.
  • TR indicates the red blood cell life
  • TT indicates the number of days between the two time points.
  • Greal CHg2 ⁇ BV / TR + (CHg1 ⁇ BV ⁇ CHg2 ⁇ BV) / TT (5b)
  • the serum ESA concentration generated decreases exponentially as shown in FIG. That is, the attenuation curve of the ESA concentration is expressed by the equation (6).
  • b is a constant
  • t is an elapsed time after administration of ESA.
  • C ESA (t) represents the ESA concentration at time t
  • C ESA (t) C ESA (0) ⁇ exp ( ⁇ b ⁇ t) (6)
  • C ESA (0) D ESA / V ESA
  • D ESA is the dose of ESA
  • V ESA is the ESA distribution volume.
  • epoetin alfa and epoetin beta are usually administered 3 times a week, 12-15 times a month, every 2 to 3 days, darbepoetin ⁇ is administered once a week, 4-5 times a month, It is administered every 7 days.
  • the serum ESA concentration accompanying the previous ESA administration is reduced to almost zero at the time of ESA administration at any time point.
  • ESA concentration (MC ESA ) is calculated by the following formula (7a) or (7b).
  • the subscript (1, 2,..., N) of C ESA indicates the order of administration of ESA
  • TD indicates the administration interval of ESA.
  • C ESA (0) D ESA / V ESA where D ESA is the dose of ESA and V ESA is the ESA distribution volume. Substituting this into the equation (7b) yields the following equation (8a).
  • Equation (8a) the subscripts (1, 2,... N) of D ESA indicate the order of administration of ESA.
  • the ESA distribution volume, V ESA is represented by about 5% of the body weight, specifically, 5.2% of the body weight for men and 4.6% of the body weight for women. Then, by rewriting this equation (8a), the following equation (8b) is obtained.
  • the hemoglobin production rate (G) in a solution in which erythrocytes are cultured is proportional to the logarithmic value of the ESA concentration (C ESA ) as shown in FIG. Nobuo Nagano et al., “Nephr and Dialysis”, 60 (6), 1039-1046, 2006), and can be expressed by the following formula (9).
  • a is a constant and is recognized as the sensitivity of hemoglobin production to the ESA concentration.
  • the relationship between the hemoglobin production rate and the ESA concentration can be approximated to a linear proportional relationship within the normal range of the serum ESA concentration of the patient. Approximating the relationship between hemoglobin production rate and serum ESA concentration to a linear proportional relationship causes some error in the calculated value of G within the normal range of serum ESA concentration, but this is also effective at low ESA concentrations. There is an advantage of being.
  • the hemoglobin concentration is measured about every month (every 4 to 5 weeks) at the start of dialysis.
  • the latest hemoglobin concentration thus measured is measured.
  • the target hemoglobin production rate at the next blood collection from the hemoglobin concentration at the previous measurement (one month ago) and the amount of ESA administered for one month from the previous measurement to the current measurement.
  • the dose is determined and administered to the patient. The following method is used to determine the ESA dose at which the target hemoglobin production rate can be obtained at the time of the next blood collection.
  • the target hemoglobin production rate is expressed by the following equation (11).
  • targetG targetCHg ⁇ BV / TR (11)
  • the ESA dose that realizes the average ESA concentration is then obtained.
  • the equation (8b) the total ESA dose of between present time allowed to generate an average ESA concentration to achieve the target hemoglobin concentration (targetMC ESA) to the target time (targetD ESA 1 + targetD ESA 2+ ⁇ + targetD ESA n) is applied, and the following formula (14a) showing the relationship between targetMC ESA and targetD ESA 1, targetD ESA 2... TargetD ESA n is derived.
  • targetMC ESA ⁇ targetD ESA 1 + targetD ESA 2 +...
  • the individual ESA amounts to be administered between the current measurement time point and the target measurement time point are not calculated, but their total amount is calculated. Therefore, when an amount of ESA calculated according to equation (14b) is to be administered to a patient, this is the total amount of ESA to be administered between the current measurement time and the target measurement time, The single dose must be determined by dividing by the required number of doses. On the other hand, ESA is sold in an ampoule, and the patient is given an ESA amount in ampoules.
  • ampoules with 750 units 1500 ampoules, 3000 ampules are on the market
  • darbepoetin ⁇ ampules with 10 ⁇ g, 15 ⁇ g Ampoules, 20 ⁇ g ampoules, 30 ⁇ g ampoules, 40 ⁇ g ampoules, 60 ⁇ g ampoules are on the market.
  • the amount of ESA in ampoules was always obtained by dividing the total amount of ESA to be administered between the current measurement time and the target measurement time calculated by the equation (14b) by the required number of administrations. It is not consistent with the theoretical ESA dose per dose.
  • the total amount of ESA to be administered between the current measurement time point and the target measurement time point calculated by the equation (14b) is obtained by dividing by the required number of administration times.
  • the ampule ESA containing the amount of ESA closest to the theoretical amount of ESA per dose will be administered.
  • the target hemoglobin concentration in the blood is set according to the patient within the range of blood hemoglobin concentration: 10 to 11 g / dL, which is appropriate in the guideline, and further, the target hemoglobin concentration
  • a target hemoglobin production rate that achieves 10.5 g / dL is obtained by Equation (11).
  • the hemoglobin production rate at the time of the current measurement is obtained from the equation (5b), and from the ESA dose from the previous hemoglobin concentration measurement to the current hemoglobin concentration measurement, The average ESA concentration up to the current measurement time is calculated, and the sensitivity a of the hemoglobin production rate with respect to the average ESA concentration is calculated by the equation (10b).
  • an average ESA concentration that achieves the target hemoglobin concentration is calculated by Equation (12b).
  • the ESA dose from the current measurement time point to the target measurement time point that achieves the target hemoglobin concentration is calculated from the average ESA concentration that achieves the target hemoglobin concentration by the equation (14b).
  • ESA dose determination method such as epoetin ⁇ , ⁇ and darbepoetin ⁇
  • approximately 90 days after the life of red blood cells Can stably reach the target hemoglobin concentration, thereby improving the degree of anemia of the patient and advantageously eliminating the risk factor of death.
  • ESA hemoglobin ⁇
  • Hg hemoglobin concentration
  • the target hemoglobin concentration was similarly set to 10.5 g / dL, and the dose of ESA (darbepoetin) was determined according to the method of the present invention and administered to the patient.
  • ESA (darbepoetin ⁇ ) used was 54 ⁇ g ⁇ 6.2 / month when the conventional algorithm was adopted, whereas 51 ⁇ g ⁇ when the method of the present invention was adopted. It was 1.9 / month, and it became clear that the amount of ESA used can be reduced by the method of the present invention compared to the method by the conventional algorithm.

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Abstract

　血液中のヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持し、且つ目標ヘモグロビン濃度に対する変動幅を小さくなし得るＥＳＡ投与量の決定方法を提供する。　血液中の目標ヘモグロビン濃度を設定して、その目標ヘモグロビン濃度を達成する目標ヘモグロビン産生速度を算出すると共に、ヘモグロビン産生速度とＥＳＡの濃度との関係から、かかる目標ヘモグロビン産生速度が達成される血清中のＥＳＡ濃度を算出し、そしてその血清中のＥＳＡ濃度を達成するＥＳＡの投与量を、ＥＳＡ濃度とＥＳＡ投与量との関係から算出して、目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡの投与量を決定するようにした。

Description

赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法
　本発明は、赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法に係り、特に、血液中の目標ヘモグロビン濃度を安定的に維持することの出来る赤血球造血刺激因子製剤の投与量を有利に決定する方法に関するものである。
　従来から、骨髄における赤血球の産生は、腎臓で主として産生されるエリスロポエチンによって刺激されるものであるところから、腎臓が荒廃している腎不全患者においては、エリスロポエチンが生成されないか、或いは生成が極めて低下し、そのために、腎不全患者では、赤血球の産生が抑制されて、高度の貧血、所謂腎性貧血が生じることが、知られている。
　そこで、透析患者等、腎性貧血の患者に対して、エリスロポエチンを補充するために、遺伝子組み換えにより作製されたエリスロポエチン製剤である赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ；erythropoiesis-stimulating agent）が投与されている。このＥＳＡには、エポエチンαやエポエチンβ（ＥＰＯ）の如き第一世代の薬剤とダルベポエチンα（ＤＡ）等の第二世代の薬剤があり、これらの薬剤は、例えば、透析患者においては、透析終了時に血液回路より静注により投与されている。なお、その際のＥＳＡの投与量は、医師の経験に基づき、学会のガイドラインで決められている適正な血中ヘモグロビン濃度（１０～１１ｇ／ｄＬ）が実現されるように、適宜に決定されているのであるが、医師の経験に基づくものであるために、ＥＳＡ投与量が多くなり過ぎたり、少なかったりして、血液中のヘモグロビン濃度が大きく変動することが避けられず、その変動幅を小さくすることは、困難なことであった。
　ところで、かかるＥＳＡの投与量が多くなって、血液中のヘモグロビン濃度が高くなった場合においては、高価なＥＳＡの使用量が増加することによる治療コストの増大という問題だけでなく、むしろ死亡のリスクが増大するという問題も生じる。一方、ＥＳＡの投与量が少ないために、血液中のヘモグロビン濃度が低くなり過ぎると、やはり死亡のリスクが増大するという問題があり、更に、血液中のヘモグロビン濃度の変動率が大きい程、死亡のリスクが増大するという報告もなされている（非特許文献１参照）。
　上記の医師の経験に基づく方式における問題を解決するために、目標ヘモグロビン濃度と現時点におけるヘモグロビン濃度との差と、過去のＥＳＡ投与量とから、次回のヘモグロビン濃度の測定時において、目標ヘモグロビン濃度と実際に測定されたヘモグロビン濃度とが一致するようにＥＳＡ投与量を定めるというアルゴリズムが作成された。即ち、目標ヘモグロビン濃度よりも現時点におけるヘモグロビン濃度が低ければ、ＥＳＡの投与量をその差に応じて増やし、逆に目標ヘモグロビン濃度よりも現時点におけるヘモグロビン濃度が高ければ、ＥＳＡの投与量をその差に応じて減らすこととするものである（非特許文献２参照）。しかし、実際には、そのような手法では、実測のヘモグロビン濃度は、目標ヘモグロビン濃度を挟んで上下に大きく変動することとなり、その変動幅を小さくすることは困難であった。
　さらに、ヘモグロビン濃度が月に１回、測定される場合において、１ヶ月前に測定されたヘモグロビン濃度と現時点におけるヘモグロビン濃度とから、１ヶ月後のヘモグロビン濃度を推定し、この１ヶ月後の推定ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度よりも低ければ、ＥＳＡ投与量をその差に応じて増やし、逆に、この１ヶ月後の推定ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度よりも高ければ、ＥＳＡ投与量をその差に応じて減らすという方法も報告されている（非特許文献３参照）。しかし、この１ヶ月後の推定ヘモグロビン濃度と目標ヘモグロビン濃度との差から、両者の差を縮小するＥＳＡ投与量を定める方法をもってしても、目標ヘモグロビン濃度を挟む実測のヘモグロビン濃度の変動を十分に小さくすることは出来なかった。
Yang W, et al.:J.Am.Soc.Nephrol. 18:3164-3170,2007. Fishbane S, et al.:Kidney Int. 68:1337-1343,2005. Lines SW, et al.:Nephrol.Dial.Transplant. 27:2425-2429,2012.
　ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その解決課題とするところは、血液中のヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持して、その変動幅を小さくなし得るＥＳＡ投与量の決定方法を提供することにある。
　そして、本発明は、上記した課題を解決するために、以下に列挙せる如き各種の態様において、好適に実施され得るものであるが、また、以下に記載の各態様は、任意の組み合わせにて採用可能である。なお、本発明の態様乃至は技術的特徴は、以下に記載のものに何等限定されることなく、明細書全体の記載及び図面に開示の発明思想に基づいて、認識され得るものであることが、理解されるべきである。
（１）血液中の目標ヘモグロビン濃度を設定する第一の工程と、その目標ヘモグロビン濃度を達成する目標ヘモグロビン産生速度を算出する第二の工程と、現時点におけるヘモグロビン産生速度と現時点までのＥＳＡの濃度との関係から、前記目標ヘモグロビン産生速度が達成されるＥＳＡの濃度を算出する第三の工程と、かかるＥＳＡの濃度を達成するＥＳＡの投与量を、ＥＳＡ濃度とＥＳＡ投与量との関係から算出して、前記目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡの投与量を決定する第四の工程と、を含むことを特徴とするＥＳＡの投与量決定方法。
（２）前記目標ヘモグロビン産生速度が、目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命にて除した値として、求められる前記態様（１）に記載のＥＳＡの投与量決定方法。
（３）前記ヘモグロビン産生速度が前記ＥＳＡの濃度の対数値に比例するという関係式を用いて、前記第三の工程におけるＥＳＡの濃度の算出が、行なわれる前記態様（１）又は前記態様（２）に記載のＥＳＡの投与量決定方法。
（４）前記ヘモグロビン産生速度が前記ＥＳＡの濃度に対して直線的に比例するという関係式を用いて、前記第三の工程における血清中のＥＳＡの濃度の算出が、行なわれる前記態様（１）又は前記態様（２）に記載のＥＳＡの投与量決定方法。
（５）前記第三の工程が、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求める工程と、前回測定時点から現測定時点までの間における赤血球造血刺激因子製剤の投与量から、前回測定時点から現測定時点までの間の平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する工程と、該平均赤血球造血刺激因子製剤濃度と前記ヘモグロビン産生速度とから、ＥＳＡの濃度に対するヘモグロビン産生速度の感度ａを算出する工程と、かかる感度ａと前記目標ヘモグロビン産生速度とから、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度を算出する工程と、を含んでいる前記態様（１）乃至前記態様（４）の何れか１つに記載のＥＳＡの投与量決定方法。
（６）前記算出された目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度から、前記第四の工程における前記目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡの投与量が、決定される前記態様（５）に記載のＥＳＡの投与量決定方法。
　このように、本発明にあっては、目標ヘモグロビン濃度から、この目標ヘモグロビン濃度下におけるヘモグロビン産生速度、換言すれば目標ヘモグロビン産生速度を算出し、次に、かかる目標ヘモグロビン産生速度が得られる血清中のＥＳＡ濃度を算出し、更に、この血清ＥＳＡ濃度が得られるＥＳＡ投与量を算出して、その算出された量のＥＳＡを投与することにより、赤血球の寿命であるおおよそ９０日後には、血液中のヘモグロビン濃度を目標ヘモグロビン濃度に安定的に到達せしめ得るようにしたものであり、しかも、目標ヘモグロビン産生速度が得られる血清ＥＳＡ濃度が、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度と、前回測定時点から現測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度との関係に基づいて算出されるため、目標ヘモグロビン産生速度が得られる血清ＥＳＡ濃度を正確に求めることが出来ることとなるのである。
体内に投与されたＥＳＡの濃度と投与後の経過時間との関係の一例を示すグラフである。 ヘモグロビン産生速度とＥＳＡ濃度の対数値：ｌｏｇ（ＣESA ）との関係の一例を示すグラフである。 本発明に従うＥＳＡの投与量決定方法の具体的一例を示すフローチャートである。 実施例において得られた血液中のヘモグロビン濃度の経時的な変化を示すグラフであって、通常のアルゴリズムにて６ヶ月間のＥＳＡ投与を行なった後、本発明の方法を採用して６ヶ月間のＥＳＡ投与を行なった結果を示している。 実施例において採用されたダルベポエチンαの投与量（μｇ／月）の各月における投与量の変化を示すグラフであって、通常のアルゴリズムにて６ヶ月間のＥＳＡ投与量を制御した後、本発明の方法に従って６ヶ月間のＥＳＡ投与量の制御を行なった結果を示している。
　ところで、ヘモグロビンを運搬する赤血球の寿命は、透析患者では、おおよそ９０日である一方、ヘモグロビン濃度の測定間隔は、おおよそ１ヶ月（４週間あるいは５週間）とされており、ヘモグロビン濃度を３回測定する間に、血液中のヘモグロビンは、全て入れ替わることとなる。従って、ヘモグロビンの産生速度が一定であれば、おおよそ９０日後には、ヘモグロビン濃度はヘモグロビン産生速度に応じた値で安定することになる。そこで、本発明においては、９０日後までには、目標ヘモグロビン濃度が達成される目標ヘモグロビン産生速度が得られるＥＳＡ濃度を算出し、更に、このＥＳＡ濃度を達成するＥＳＡ投与量を算出するようにしたのである。
　そこにおいて、毎日同じ量（Ｇｇ／日）のヘモグロビンが産生される一方、毎日産生されたのと同じ量のヘモグロビンが除去されている状態を、ヘモグロビン動態の安定状態と定義するならば、ヘモグロビン動態の安定状態では、ヘモグロビン産生速度は、体内のヘモグロビンの総量であるヘモグロビン濃度とヘモグロビンの分布容積（血液量）の積を、ヘモグロビンの寿命、即ちヘモグロビンが産生されてから除去されるまでの日数で割ることにより求められる。これを、以下に更に詳しく説明する。なお、ここで、ヘモグロビンの寿命は、ヘモグロビンの運搬体である赤血球の寿命に等しいところから、以後は、ヘモグロビンの寿命を赤血球寿命と呼ぶこととする。
　そして、ヘモグロビン動態が安定している状態が少なくとも赤血球の生存期間であるＴＲ日間以上続いていると仮定すると、ある任意の時点における血液中の最も古いヘモグロビンは、ＴＲ日前に産生されたヘモグロビンである。これは、血液中のヘモグロビンは、全て、ある任意の時点以前のＴＲ日以内に産生されたものであることを意味している。従って、ヘモグロビン動態の安定状態では、ある任意の時点において血液中に存在するヘモグロビンの総量（ totalＨｇ）は、以下の式（１）にて表わすことが出来る。
　　 totalＨｇ＝ＴＲ×Ｇ　　　　　（１）
　一方、血液中のヘモグロビン濃度（ＣＨｇ）は、上記のヘモグロビン総量を、体重の８％（男性の場合）又は７％（女性の場合）と推定される血液量（ＢＶ）で割ったものとして、次式（２）にて表わすことが出来る。
　　ＣＨｇ＝ totalＨｇ／ＢＶ　　　　　（２）
　そして、かかる式（２）に、前記した式（１）を代入すると、以下の式（３ａ）を得ることが出来るのである。
　　ＣＨｇ＝ＴＲ×Ｇ／ＢＶ　　　　　（３ａ）
　また、この式（３ａ）を書き換えると、以下の式（３ｂ）が得られる。
　　Ｇ＝ＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ　　　　　（３ｂ）
　そこで、もし、産生されるヘモグロビン量よりも除去されるヘモグロビン量が多いか、或いは少ない場合、即ちヘモグロビン動態が非安定状態である場合には、ヘモグロビン濃度は低下し、或いは上昇する。このとき、通常は、除去されるヘモグロビン量が増減する結果、ヘモグロビン濃度が低下し、或いは上昇するのではなく、産生されるヘモグロビン量が増減する結果、ヘモグロビン濃度が上昇し、或いは低下することとなるのである。
　従って、１日あたりのヘモグロビン産生量をヘモグロビン産生速度と定義すると、ヘモグロビン動態が非安定状態であって、ヘモグロビン濃度が変動している場合、２時点間における生体内の総ヘモグロビン量の差は、２時点間のヘモグロビン産生速度の差が積み重なって生じたものであると言える。従って、２時点間における生体内の総ヘモグロビン量の差を２時点間の日数で割れば、２時点間のヘモグロビン産生速度の差が得られ、その関係は、以下の式（４）にて示される。なお、以下の式（４）において、ΔＧは、２時点の
ヘモグロビン産生速度の差を示し、ＣＨｇ１は、ある任意の時点におけるヘモグロビン濃度を示し、ＣＨｇ２は、その時点よりも前に測定されたヘモグロビン濃度を示し、そしてＢＶは血液量、ＴＴは当該２時点間の日数を、それぞれ示している。
　　ΔＧ＝（ＣＨｇ１×ＢＶ－ＣＨｇ２×ＢＶ）／ＴＴ　　　　　（４）
　そして、かかる式（４）において、ヘモグロビン産生速度が増加しつつあるときには、ΔＧ＞０となり、ヘモグロビン産生速度が減少しつつあるときには、ΔＧ＜０となる。こ
れを言い換えると、２時点でのヘモグロビン濃度が等しい場合（ヘモグロビン動態が安定状態にある場合）に比べて、２時点でのヘモグロビン濃度が異なる場合（ヘモグロビン動態が非安定状態にある場合）には、ヘモグロビン産生速度はΔＧだけ増加していることに
なる。そこで、非安定状態におけるヘモグロビン産生速度（Ｇreal）は、前記式（３ｂ）により求めたＧにΔＧを加えてなる式（５ａ）にて表わされることとなる。
　　Ｇreal＝Ｇ＋ΔＧ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（５ａ）
　また、この式（５ａ）に、前記式（３ｂ）と式（４）を代入すると、非安定状態におけるヘモグロビン産生速度を求める式（５ｂ）が得られる。なお、基準とする時点をはっきりさせるために、式（３ｂ）のヘモグロビン濃度は、ＣＨｇ２と書き換えることとする。更に、ここで、ＴＲは赤血球寿命、ＴＴは当該２時点間の日数を示している。
　　Ｇreal＝ＣＨｇ２×ＢＶ／ＴＲ
　　　　　　＋（ＣＨｇ１×ＢＶ－ＣＨｇ２×ＢＶ）／ＴＴ　　　（５ｂ）
　一方、体内にＥＳＡを投与する結果、発生する血清ＥＳＡ濃度は、図１に示すように、指数関数的に減少していくことが認められている。即ち、ＥＳＡ濃度の減衰曲線は式（６）により示される。なお、そこにおいて、ｂは定数であり、ｔは、ＥＳＡを投与してからの経過時間となる。また、ＣESA （ｔ）は時間ｔにおけるＥＳＡ濃度、ＣESA （０）は、ＥＳＡを投与した直後の時点、即ちｔ＝０におけるＥＳＡ濃度を表わしている。
　　ＣESA （ｔ）＝ＣESA （０）×ｅｘｐ（－ｂ×ｔ）　　　　　　　（６）
　但し、ＣESA （０）＝ＤESA ／ＶESA であり、ＤESA はＥＳＡの投与量、ＶESA はＥＳＡの分布容積である。定数ｂには、ＥＳＡの種類に応じて、既に報告されているデータから求められる値が用いられ、例えば、ダルベポエチンαの場合においては、ｂ＝０．４０９４３が求められ、またエポエチンαやエポエチンβの場合には、ｂ＝１．２０５３が求められている。
　ＥＳＡの投与頻度について、通常、エポエチンαやエポエチンβは週に３回、月に１２～１５回、２～３日おきに投与し、ダルベポエチンαは週に１回、月に４～５回、７日おきに投与される。そして、それぞれのＥＳＡをこの時間間隔で投与すると、任意の時点におけるＥＳＡ投与時には、その前のＥＳＡ投与に伴う血清ＥＳＡ濃度はほぼゼロにまで低下している。従って、例えば、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間にｎ回、ＥＳＡを投与するなら、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間のＥＳＡ濃度の積分平均値である平均ＥＳＡ濃度（ＭＣESA ）は、以下の式（７ａ）又は（７ｂ）により算出される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
 或は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
 　但し、ＣESA の添え字（１、２、・・・ｎ）はＥＳＡの投与順を示し、ＴＤはＥＳＡの投与間隔を示す。一方、ＤESA をＥＳＡの投与量、ＶESA をＥＳＡの分布容積とすると、ＣESA （０）＝ＤESA ／ＶESA である。これを式（７ｂ）に代入すると、以下の式（８ａ）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
 　但し、式（８ａ）でもＤESA の添え字（１、２、・・・ｎ）はＥＳＡの投与順を示す。また、ＥＳＡの分布容積であるＶESA は体重の約５％、具体的には、男性では体重の５．２％、女性では体重の４．６％にて表わされることとなる。
　そして、この式（８ａ）を書き換えると、以下の式（８ｂ）が得られる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　ところで、in vitroの実験によると、赤血球を培養している溶液中におけるヘモグロビン産生速度（Ｇ）は、例えば、図２に示される如く、ＥＳＡ濃度（ＣESA ）の対数値に比例しており（永野伸郎他、「腎と透析」、 60(6),1039-1046,2006 参照）、下記の式（９）にて表わすことが出来る。但し、そこにおいて、ａは、定数であって、ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生の感度として認識されるものである。
　　Ｇ＝ａ×ｌｎ（ＣESA ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（９）
 なお、上記の式（９）では、ＥＳＡ濃度がゼロに近づくと、ＥＳＡ濃度の対数値はマイナス無限大に向かって低下していき、従って、Ｇもマイナス無限大に向かって低下していくこととなる。従って、この式は、極めて低いＥＳＡ濃度では有効ではないという欠点がある。
　尤も、かかるヘモグロビン産生速度とＥＳＡ濃度との関係は、患者の血清ＥＳＡ濃度の通常の範囲内では、直線的な比例関係に近似することも可能である。ヘモグロビン産生速度と血清ＥＳＡ濃度との関係を直線的な比例関係に近似すると、血清ＥＳＡ濃度の通常の範囲内ではＧの計算値にいくらかの誤差は生じるが、これには、低いＥＳＡ濃度でも有効であるという利点がある。
　さて、式（９）は、生体内でも成り立つものであるところから、かかる式（９）に先の平均ＥＳＡ濃度を当てはめると、下記式（１０ａ）を得ることが出来る。
　　Ｇ＝ａ×ｌｎ（ＭＣESA ）　　　　　　　　　　　　　　　　（１０ａ）
　さらに、この式（１０ａ）を書き換えると、ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生の感度であるａを与える式（１０ｂ）を導くことが出来るのである。
　　ａ＝Ｇ／ｌｎ（ＭＣESA ）　　　　　　　　　　　　　　　　（１０ｂ）
　なお、かかる式（１０ｂ）において、ａは、患者により、また患者の状態により変化するものであるところから、ヘモグロビン濃度を測定する度に、最新のヘモグロビン濃度と前回の測定時のヘモグロビン濃度と、前回のヘモグロビン測定時点から現ヘモグロビン測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度とから、かかるａが算出される。
　ところで、透析患者においては、約１ヶ月毎（４～５週間毎）に透析開始時にヘモグロビン濃度が測定されるのであるが、本発明にあっては、そのようにして測定された最新のヘモグロビン濃度と、前回（１ヶ月前）測定時のヘモグロビン濃度と、前回測定時から今回測定時までの間の１ヶ月間に投与されたＥＳＡ量とから、次回の採血時に目標ヘモグロビン産生速度が得られるＥＳＡ投与量を決定し、それを患者に投与するようになっている。そして、次の採血時に目標とするヘモグロビン産生速度が得られるＥＳＡ投与量を決定するためには、次のような方法が用いられる。
　目標ヘモグロビン濃度が安定して続いている状態では、血液中のヘモグロビンは、全て過去９０日間に均一な速度で産生され、血液中に貯留したものである。したがって、目標ヘモグロビン産生速度は、目標ヘモグロビン濃度と血液量の積である目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命である９０日で割ることにより得られる。即ち、次の採血時に生体内に存在していて欲しいヘモグロビン量である目標ヘモグロビン濃度をtargetＣＨｇ、目標ヘモグロビン産生速度をtargetＧ、血液量をＢＶ、赤血球の平均寿命をＴＲ（＝９０日）とすると、目標ヘモグロビン産生速度は、以下の式（１１）により示される。
　　targetＧ＝targetＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ　　　　　　　　　　（１１）
　一方、目標ヘモグロビン濃度を達成し得る平均ＥＳＡ濃度を、targetＭＣESA とし、前記した式（１０ａ）をtargetＭＣESA とtargetＧに当てはめると、以下の式（１２ａ）が得られる。
　　targetＧ＝ａ×ｌｎ（targetＭＣESA ）　　　　　　　　　（１２ａ）
　かかる式（１２ａ）を書き換えると、目標ヘモグロビン濃度から、これを実現する平均ＥＳＡ濃度を算出する式（１２ｂ）が得られる。
　　targetＭＣESA ＝ｅｘｐ（targetＧ／ａ）　　　　　　　　（１２ｂ）
　但し、ａは、現時点におけるヘモグロビン産生速度とそれよりも前に行なったＥＳＡの投与に基づく平均ＥＳＡ濃度から、前記式（１０ｂ）を用いて算出される。
　次に、式（１２ｂ）に式（１１）を代入すると、目標ヘモグロビン濃度から、これを達成する平均ＥＳＡ濃度を求める式（１３）が得られる。
　　targetＭＣESA ＝ｅｘｐ（targetＣＨｇ×ＢＶ／ＴＲ／ａ）　（１３）
　ここで、式（１３）により目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度を算出したら、次には、かかる平均ＥＳＡ濃度を実現するＥＳＡ投与量を求めることとなる。そのためには、先ず、式（８ｂ）に、目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度（targetＭＣESA ）を発生せしめる現時点から目標時点までの間の総ＥＳＡ投与量（targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ）を当てはめて、targetＭＣESA と、targetＤESA １、targetＤESA ２、・・・targetＤESA ｎとの関係を示す下記の式（１４ａ）を導く。
　　targetＭＣESA ＝｛targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ
　　　　　　　　　　｝
　　　　　　　　　　×｛１－ｅｘｐ（－ｂ×ＴＤ）｝／ｂ／ＶESA ／ＴＴ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１４ａ）
　そして、この式（１４ａ）を更に書き換えると、targetＭＣESA から目標ヘモグロビン濃度を達成する総ＥＳＡ投与量（targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ）を求める式（１４ｂ）が、導かれる。
　　targetＤESA １＋targetＤESA ２＋・・・＋targetＤESA ｎ
　　＝targetＭＣESA ×ｂ×ＶESA ×ＴＴ／｛１－ｅｘｐ（－ｂ×ＴＤ）｝　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１４ｂ）
　ところで、かかる式（１４ｂ）により、目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡ投与量を算出しようとする場合、現測定時点から目的測定時点までの間に投与するべき個々のＥＳＡ量（targetＤESA １、targetＤESA ２、・・・、targetＤESA ｎ）が算出されるのではなく、それらの総量が算出されることとなる。従って、式（１４ｂ）により算出された量のＥＳＡを患者に投与しようとする場合には、これが現測定時点から目標測定時点までの間に投与されるべきＥＳＡの総量であることから、これを必要な投与回数で割って、１回投与量を決定しなければならない。一方、ＥＳＡはアンプルに入った状態で販売されており、患者には、アンプル単位のＥＳＡ量を投与することになる。例えば、エポエチンαとエポエチンβの場合には、７５０単位入りのアンプル、１５００単位入りのアンプル、３０００単位入りのアンプルが発売されており、ダルベポエチンαの場合には、１０μｇ入りのアンプル、１５μｇ入りのアンプル、２０μｇ入りのアンプル、３０μｇ入りのアンプル、４０μｇ入りのアンプル、６０μｇ入りのアンプルが発売されている。そして、アンプル単位のＥＳＡ量は必ずしも、式（１４ｂ）により算出された、現測定時点から目標測定時点までの間に投与されるべきＥＳＡの総量を必要な投与回数で割ることにより得られた、１回あたりの理論的なＥＳＡ投与量とは一致しない。
　そこで、実際には、式（１４ｂ）により算出された、現測定時点から目標測定時点までの間に投与されるべきＥＳＡの総量を、必要な投与回数で割ることにより得た、投与すべき１回あたりの理論的なＥＳＡ量に最も近い量のＥＳＡを含むアンプルのＥＳＡが投与されることとなるのである。
　なお、このような本発明に従うＥＳＡの投与量決定方法の具体的な手法を、フローチャートにすると、図３に示されるようになる。即ち、そこでは、先ず、血液中の目標ヘモグロビン濃度が、ガイドラインにて適正とされている血中ヘモグロビン濃度：１０～１１ｇ／ｄＬの範囲内において、患者に応じて設定され、更にその目標ヘモグロビン濃度、例えば１０．５ｇ／ｄＬを達成する目標ヘモグロビン産生速度が、式（１１）により求められる。一方、式（５ｂ）により、現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求めると共に、式（８ｂ）によって、前回のヘモグロビン濃度測定時から現ヘモグロビン濃度測定時までの間におけるＥＳＡ投与量から、前回測定時から現測定時点までの間の平均ＥＳＡ濃度を算出し、そして、式（１０ｂ）により、平均ＥＳＡ濃度に対するヘモグロビン産生速度の感度ａが、算出されるのである。次いで、かかる感度ａと目標ヘモグロビン産生速度とから、式（１２ｂ）により目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度が、算出される。その後、目標ヘモグロビン濃度を達成する、現測定時点から目標測定時点までの間のＥＳＡ投与量が、目標ヘモグロビン濃度を達成する平均ＥＳＡ濃度から式（１４ｂ）により算出されるのである。
　このように、本発明に従うＥＳＡの投与量決定方法によって算出された量のＥＳＡ、例えばエポエチンα、βやダルベポエチンαを、目的とする患者に投与することにより、赤血球の寿命であるおおよそ９０日後には、目標ヘモグロビン濃度に安定的に到達せしめることが出来ることとなり、以て、患者の貧血の程度を改善し、また、死亡のリスク因子の解消を有利に図ることが出来るのである。
　以下に、本発明の代表的な実施例の一つを示し、本発明の特徴を更に明確にすることとするが、本発明が、そのような実施例の記載によって、何等の制約をも受けるものでないことは、言うまでもないところである。
　先ず、６６歳の男性の患者（体重：５３．２ｋｇ）に対して、６ヶ月間、従来のアルゴリズムによる投与方法を採用して、目標ヘモグロビン濃度を１０．５ｇ／ｄＬとして、ＥＳＡ（ダルベポエチンα）の投与量をコントロールした。なお、従来のアルゴリズムによるヘモグロビン濃度（Ｈｇ）とＥＳＡ投与量との関係は、以下の通りである。
　ヘモグロビン濃度（Ｈｇ）　　　　　　　　　　　　ＥＳＡ投与量
　Ｈｇ＞１３．０ｇ／ｄＬ　　　　　　　　　　　　　２週間中断後に再開
　１３．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１２．０ｇ／ｄＬ　　　　２５～５０％減量
　１２．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１１．０ｇ／ｄＬ　　　　２５％減量
　１１．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ＞１０．０ｇ／ｄＬ　　　　変更なし
　１０．０ｇ／ｄＬ≧Ｈｇ　　　　　　　　　　　　　２５～５０％増量
　そして、その後の６ヶ月間は、同様に、目標ヘモグロビン濃度を１０．５ｇ／ｄＬとして、本発明に係る方法に従ってＥＳＡ（ダルベポエチン）の投与量を決定して、患者に投与した。
　かかる患者の１ヶ月毎の採血時に測定されるヘモグロビン濃度（ｇ／ｄＬ）とそれに基づいて決定されたダルベポエチン投与量（μｇ／月）の経過月数による変化を、図４及び図５に示す。
　以上の結果より、ＥＳＡ（ダルベポエチンα）の投与量のコントロールを、従来のアルゴリズムを採用して実施した場合には、ヘモグロビン濃度の平均値は１０．９ｇ／ｄＬであり、本発明の方法を採用して実施した場合には、１０．７ｇ／ｄＬとなり、それらの間に差はほとんど認められなかったが、従来のアルゴリズムを採用した場合には、標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ）は、それぞれ、１．３１ｇ／ｄＬと０．１２であったのに対し、本発明に従う方法を採用した場合には、標準偏差（ＳＤ）と変動係数（ＣＶ）は、それぞれ、０．２２ｇ／ｄＬと０．０２であった。このことは、本発明に従う手法を採用した場合には、ヘモグロビン濃度の変動が小さいことを示しており、従来のアルゴリズムを採用した場合のようにヘモグロビン濃度の変動が大きいと、死亡のリスクが増大することとなるのである。
　また、ＥＳＡ（ダルベポエチンα）の使用量は、従来のアルゴリズムを採用した場合には、５４μｇ±６．２／月であったのに対して、本発明の方法を採用した場合には、５１μｇ±１．９／月であり、本発明の方法の方が、従来のアルゴリズムによる方法に比べて、ＥＳＡの使用量を少なく出来ることが明らかとなった。
                                                                                

Claims (6)

  1. 　血液中の目標ヘモグロビン濃度を設定する第一の工程と、
    　その目標ヘモグロビン濃度を達成する目標ヘモグロビン産生速度を算出する第二の工程と、
    　現時点におけるヘモグロビン産生速度と現時点までの赤血球造血刺激因子製剤の濃度との関係から、前記目標ヘモグロビン産生速度が達成される赤血球造血刺激因子製剤の濃度を算出する第三の工程と、
    　かかる赤血球造血刺激因子製剤の濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の投与量を、赤血球造血刺激因子製剤濃度と赤血球造血刺激因子製剤投与量との関係から算出して、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の投与量を決定する第四の工程と、
    　を含むことを特徴とする赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法。
  2. 　前記目標ヘモグロビン産生速度が、目標総ヘモグロビン量を赤血球の平均寿命にて除した値として、求められる請求項１に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法。
  3. 　前記ヘモグロビン産生速度が前記赤血球造血刺激因子製剤の濃度の対数値に比例するという関係式を用いて、前記第三の工程における赤血球造血刺激因子製剤の濃度の算出が、行なわれる請求項１又は請求項２に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法。
  4. 　前記ヘモグロビン産生速度が前記赤血球造血刺激因子製剤の濃度に対して直線的に比例するという関係式を用いて、前記第三の工程における赤血球造血刺激因子製剤の濃度の算出が、行なわれる請求項１又は請求項２に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法。
  5. 　前記第三の工程が、
    　現測定時点におけるヘモグロビン産生速度を求める工程と、
    　前回測定時点から現測定時点までの間における赤血球造血刺激因子製剤の投与量から、前回測定時点から現測定時点までの間の平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する工程と、
    　該平均赤血球造血刺激因子製剤濃度と前記ヘモグロビン産生速度とから、赤血球造血刺激因子製剤の濃度に対するヘモグロビン産生の感度ａを算出する工程と、
    　かかる感度ａと前記目標ヘモグロビン産生速度とから、前記目標ヘモグロビン濃度を達成する平均赤血球造血刺激因子製剤濃度を算出する工程と、
    　を含んでいる請求項１乃至請求項４の何れか１項に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法。
  6. 　前記算出された目標ヘモグロビン濃度を達成する平均赤血球造血刺激因子製剤濃度から、前記第四の工程における前記目標ヘモグロビン濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の投与量が、決定される請求項５に記載の赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定方法。
                                                                                    
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