WO2018229739A1 - 投与量決定プログラムおよび投与量決定装置 - Google Patents

Abstract

投与量決定プログラムは、コンピュータによって実行される赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定プログラムであって、予め決定された目標された目標ヘモグロビン濃度を取得するステップ（Ｓ１）と、第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した安定状態における第１濃度および第１投与量を取得するステップ（Ｓ２）と、取得された目標ヘモグロビン濃度、第１濃度および第１投与量から、定量で投与すべき赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出するステップ（Ｓ３）と、をコンピュータに実行させる。

Description

投与量決定プログラムおよび投与量決定装置

　本発明は、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を決定する投与量決定プログラムおよび投与量決定装置に関する。

　従来から、骨髄における赤血球の産生は、腎臓で主として産生されるエリスロポエチンによって刺激されるものであるところから、腎臓が荒廃している腎不全患者においては、エリスロポエチンが生成されないか、或いは生成が極めて低下し、そのために、腎不全患者では、赤血球の産生が抑制されて、高度の貧血、所謂腎性貧血が生じることが、知られている。

　そこで、透析患者等、腎性貧血の患者に対して、エリスロポエチンを補充するために、遺伝子組み換えにより作製されたエリスロポエチン製剤である赤血球造血刺激因子製剤（ＥＳＡ；ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）が投与されている。ＥＳＡには、エポエチンαやエポエチンβ（ＥＰＯ）の如き第一世代の薬剤とダルベポエチンα（ＤＡ）等の第二世代の薬剤があり、これらの薬剤は、例えば、透析患者においては、透析終了時に血液回路より静注により投与されている。なお、その際のＥＳＡの投与量は、医師の経験に基づき、学会のガイドラインで決められている適正な血中のヘモグロビン濃度（１０~１１ｇ／ｄＬ）が実現されるように、適宜に決定されているのであるが、医師の経験に基づくものであるために、ＥＳＡ投与量が多くなり過ぎたり、少なかったりして、血液中のヘモグロビン濃度が大きく変動することが避けられず、その変動幅を小さくすることは、困難なことであった。

　ところで、かかるＥＳＡの投与量が多くなって、ヘモグロビン濃度が高くなった場合においては、高価なＥＳＡの使用量が増加することによる治療コストの増大という問題だけでなく、人体に与える影響も大きくなるという問題も生じる。一方、ＥＳＡの投与量が少ないために、血液ヘモグロビン濃度が低くなり過ぎると、やはり人体に与える影響が大きくなるという問題がある。

　上記の医師の経験に基づく方式における問題を解決するために、ヘモグロビン濃度が２周に１回、測定されている場合において、目標ヘモグロビン濃度と現時点におけるヘモグロビン濃度との差に応じて、ＥＳＡ投与量を定めるというアルゴリズムが作成された。即ち、目標ヘモグロビン濃度よりも現時点におけるヘモグロビン濃度が低ければ、ＥＳＡの投与量をその差に応じて増やし、逆に目標ヘモグロビン濃度よりも現時点におけるヘモグロビン濃度が高ければ、ＥＳＡの投与量をその差に応じて減らすこととするものである（非特許文献１参照）。しかし、実際には、そのような手法では、実測のヘモグロビン濃度は、目標ヘモグロビン濃度を挟んで上下に大きく変動することとなる。

　さらに、まず現時点におけるヘモグロビン産生速度と現時点までの赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度との間には対数関係があるとみなし、単純な対数式を用いて目標ヘモグロビン産生速度が達成される赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度を算出し、次に該体内濃度から対応する赤血球造血刺激因子製剤の投与量を決定する方法がある（非特許文献１）。

　しかしながら、この方法では、一旦、ヘモグロビン産生速度を算出し、次に該ヘモグロビン産生速度から赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度を算出し、最後に該赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度から赤血球造血刺激因子製剤の投与量を算出するので、煩雑である。

　さらに、この方法では、ヘモグロビン産生速度の算出にあたって、単純に赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度の対数値はヘモグロビン産生速度に直線的に比例するとしているため、赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度が低い領域では、ヘモグロビン産生速度と現時点までの赤血球造血刺激因子製剤の体内濃度との関係が、与えられた関数式に一致しなくなり、よって、ヘモグロビン産生速度に誤差を生じる。

　ＷＯ２０１４／２０００５４号公報（特許文献１）においては、目標ヘモグロビンの濃度から、目標ヘモグロビン濃度下におけるヘモグロビン産生速度（換言すると目標ヘモグロビン産生速度）を算出し、次に、現時点におけるヘモグロビン産生速度と現時点までのＥＳＡの濃度との関係から、目標ヘモグロビン産生速度が達成される血清中のＥＳＡの濃度を算出する。そして、当該ＥＳＡの濃度を達成するＥＳＡ投与量を、ＥＳＡ濃度とＥＳＡ投与量との関係から算出し、目標ヘモグロビン濃度を達成するＥＳＡ投与量を決定する。

　しかしながら、特許文献１に開示のＥＳＡ投与量の決定方法を用いた場合にあっても、ヘモグロビン産生速度を算出し、該ヘモグロビン産生速度からＥＳＡ濃度を算出し、次いで、当該ＥＳＡ濃度からＥＳＡ投与量を算出するため、アルゴリズムが煩雑となる。

ＷＯ２０１４／２０００５４号公報

Ｆｉｓｈｂａｎｅ　Ｓ，　ｅｔ　ａｌ．：Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔ．６８：１３３７−１３４３，２００５．

　ここにおいて、本発明は、かかる事情を背景にして為されたものであって、その解決課題とするところは、血液中のヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持して、その変動幅を小さくすることが可能な赤血球造血刺激因子量の投与量を決定することができる投与量決定プログラムおよび投与量決定装置を提供することにある。

　本発明に基づく投与量決定プログラムは、コンピュータによって実行される赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定プログラムであって、予め決定された目標ヘモグロビン濃度を取得するステップと、第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した安定状態における上記第１濃度および上記第１投与量を取得するステップと、取得された上記目標ヘモグロビン濃度、上記第１濃度および上記第１投与量から、定量で投与すべき上記赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出するステップと、をコンピュータに実行させる。

　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、上記第２投与量を算出するステップにおいて、上記第１濃度、上記第１投与量、および上記目標ヘモグロビン濃度と、上記第２投与量との予め決定された相関関係を用いて、上記第２投与量を算出することが好ましい。

　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、上記相関関係は、上記安定状態における上記第１濃度と上記第１投与量との第１関係式と、安定した状態における上記目標ヘモグロビン濃度と上記第２投与量との第２関係式から求められることが好ましい。

　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、上記第１関係式において、上記第１投与量に第１係数を加算した値に、第２係数を掛け合せた値の対数値と、上記安定状態における上記第１濃度とが比例することが好ましく、上記第２関係式において、上記第２投与量に上記第１係数を加算した値に、上記第２係数を掛け合せた値の対数値と、安定した状態における上記目標ヘモグロビン濃度とが比例することが好ましい。

　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合と、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合とで、上記第１係数および上記第２係数が、それぞれ異なることが好ましい。

　上記本発明に基づく投与量の決定プログラムにあっては、投与される上記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、上記第１係数をＫａ１とし、上記第２係数をＫｂ１とし、上記第１係数Ｋａ１の範囲が０≦Ｋａ１≦２７００である場合に、上記第２係数Ｋｂ１の値が、上記第１係数Ｋａ１を用いた下記式（１）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ１＝４×１０^−１７×Ｋａ１^６−４×１０^−１３×Ｋａ１^５＋１０^−９×Ｋａ１^４−３×１０^−６×Ｋａ１^３＋０．００２９×Ｋａ１^２−１．４７５５×Ｋａ１＋３０４．４９・・・式（１）
　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、投与される上記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、上記第１係数をＫａ２とし、上記第２係数をＫｂ２とし、上記第１係数Ｋａ２の範囲が０≦Ｋａ２≦４８００である場合に、上記第２係数ｋｂ１の値が、上記第１係数Ｋａ２を用いた下記式（２）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ２＝−２×１０^−１７×Ｋａ２^５＋４×１０^−１３×Ｋａ２^４−２×１０^−９×Ｋａ２^３＋６×１０^−６×Ｋａ２^２−０．００８６×Ｋａ２＋４．８３８９・・・式（２）
　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、投与される上記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、上記第１係数をＫａ３とし、上記第２係数をＫｂ３とし、上記第１係数Ｋａ３の範囲が０≦Ｋａ３≦１１である場合に、上記第２係数Ｋｂ３の値が、上記第１係数Ｋａ３を用いた下記式（３）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ３＝０．０５６４×Ｋａ３^２−１．０５４４×Ｋａ＋７．２５２７・・・式（３）
　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、投与される上記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、上記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、上記第１係数をＫａ４とし、上記第２係数をＫｂ４とし、上記第１係数Ｋａ４の範囲が４１≦Ｋａ４≦６０である場合に、上記第２係数Ｋｂ４の値が、上記第１係数Ｋａ４を用いた下記式（４）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ４＝−７５．６７×Ｋａ４^５＋２２１２３×Ｋａ４^４−３×１０^６×Ｋａ４^３＋１０^８×Ｋａ４^２−４×１０^９×Ｋａ＋５×１０^１０・・・式（４）
　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、前記第２係数は、前記第１係数の１次式で表されてもよい。

　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ１とし、前記第２係数をＫｂ１とし、前記第１係数Ｋａ１の範囲が６００≦Ｋａ１≦１０００である場合に、前記第２係数Ｋｂ１の値が、前記第１係数Ｋａ１を用いた下記式（５）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ１＝−０．０１６×Ｋａ１＋１９．８・・・式（５）
　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、前記第２係数は、前記第１係数の２次式で表されてもよい。

　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ６とし、前記第２係数をＫｂ２とし、前記第１係数Ｋａ２の範囲が１００≦Ｋａ２≦１０００である場合に、前記第２係数Ｋｂ２の値が、前記第１係数Ｋａ２を用いた下記式（６）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ２＝（０．０００２×Ｋａ２^２−０．６２２６×Ｋａ２＋４４４．２５）／１００・・・式（６）
　上記本発明に基づく投与量決定プログラムにあっては、投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ４とし、前記第２係数をＫｂ４とし、前記第１係数Ｋａ４の範囲が４５≦Ｋａ４≦５０である場合に、前記第２係数Ｋｂ４の値が、前記第１係数Ｋａ４を用いた下記式（７）から算出されることが好ましい。

　Ｋｂ４＝（０．７３２１×Ｋａ４^２−７２．３２５×Ｋａ４＋１７９０．６）×１００００００・・・式（７）
　本発明に基づく投与量決定装置は、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を決定するものであって、予め決定された目標された目標ヘモグロビン濃度を取得する第１取得部と、第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した安定状態における上記第１濃度および上記第１投与量を取得する第２取得部と、取得された上記目標ヘモグロビン濃度、上記第１濃度および上記第１投与量から、定量で投与すべき上記赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出する算出部と、を備える。

　本発明によれば、血液ヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持して、その変動幅を小さくすることが可能な赤血球造血刺激因子量の投与量を決定することができる投与量決定プログラムおよび投与量決定装置を提供することができる。

実施の形態に係る投与量決定装置が組み込まれたハードウェアの構成を示すブロック図である。 実施の形態に係る投与量決定装置の機能構成を示すブロック図である。 赤血球造血刺激因子製剤投与量の変更前後のヘモグロビン濃度の推移を示す図である。 永野らの実験結果を示す図であって、培養液中の赤血球造血刺激因子製剤の濃度の対数値と、形成される後期赤芽球形細胞（ＣＦＵ−Ｅ）のコロニーの数との関係を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤投与量および内因性エリスロポエチン産生量の和の対数値と、ヘモグロビン濃度との関係を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤投与量がエポエチンであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される係数Ｋｂとの関係を示す図である。 図６に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１との関係の第１例を示す図である。 図６に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１との関係の第２例を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤投与量がエポエチンであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される係数Ｋｂとの関係を示す図である。 図９に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２との関係の第１例を示す図である。 図９に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２との関係の第２例を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤投与量がダルベポエチンアルファであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される係数Ｋｂとの関係を示す図である。 図１２に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ３と第２係数Ｋｂ３との関係を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤投与量がダルベポエチンアルファであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される係数Ｋｂとの関係を示す図である。 図１４に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４との関係の第１例を示す図である。 図１４に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４との関係の第２例を示す図である。 実施の形態に係る赤血球造血刺激因子製剤の投与処理を表すフローチャートを示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度の変化を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量の変化を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合の投与量の変化を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度の変化を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量の変化を示す図である。 赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合の投与量の変化を示す図である。

　以下、本発明の実施の形態について、図を参照して詳細に説明する。なお、以下に示す実施の形態においては、同一のまたは共通する部分について図中同一の符号を付し、その説明は繰り返さない。

　（ハードウェアおよび投与量決定装置）
　図１は、実施の形態に係る投与量決定装置が組み込まれたハードウェアの構成を示すブロック図である。図１を参照して、実施の形態に係る投与量決定装置１００が組み込まれたハードウェア２００について説明する。

　図１に示すように、ハードウェア２００は、投与量決定装置１００と、表示部１７０と、入力装置１８０とを備える。

　表示部１７０は、たとえば、液晶ディスプレイ、有機ＥＬ（Ｅｌｅｃｔｒｏ　Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）ディスプレイ、またはその他の表示機器などを含む。入力装置１８０は、テンキーを含む各種入力キー群、または、タッチセンサ等を含む。

　投与量決定装置１００は、制御部１１０、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）１２０と、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）１３０と、記憶装置１４０と、表示インターフェース１５０と、入力インターフェース１６０と、表示部１７０と、入力装置１８０とを備える。

　制御部１１０は、たとえば、少なくとも１つの集積回路によって構成される。集積回路は、たとえば、少なくとも１つのＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）、少なくとも１つのＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔ）、少なくとも１つのＦＰＧＡ（Ｆｉｅｌｄ　Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　Ｇａｔｅ　Ａｒｒａｙ）、またはそれらの組み合わせなどによって構成される。

　制御部１１０は、後述する投与量決定プログラム１４１を実行する。制御部１１０は、投与量決定プログラム１４１の実行命令を受けつけたことに基づいて、投与量決定プログラム１４１を記憶装置１４０からＲＯＭ１２０に読み出す。ＲＡＭ１３０は、ワーキングメモリとして機能し、投与量決定プログラム１４１の実行に必要な各種データを一時的に格納する。

　記憶装置１４０は、投与量決定プログラム１４１等を格納する。なお、投与量決定プログラム１４１の格納場所は、記憶装置１４０に限定されず、たとえば、ＲＯＭ１２０、ＲＡＭ１３０、または外部記憶装置などに格納されてもよい。

　なお、投与量決定プログラム１４１は、単体のプログラムとしてではなく、任意のプログラムの一部に組み込まれて提供されてもよい。この場合、任意のプログラムと協働して本実施の形態に従う投与量決定処理が実現される。このような一部のモジュールを含まないプログラムであっても、本実施の形態に従う投与量決定装置１００の趣旨を逸脱するものではない。

　さらに、本実施の形態に従う投与量決定プログラム１４１によって提供される機能の一部または全部は、専用のハードウェアによって実現されてもよい。さらに、投与量決定装置１００と当該投与量決定装置１００外に設置されたサーバーとが協働して、投与量決定プログラム１４１によって提供される機能の一部または全部が実現されてもよい。さらに、少なくとも１つのサーバーが本実施の形態に従う処理を実現する、所謂クラウドサービスのような形態で投与量決定装置１００が構成されてもよい。

　図２は、実施の形態に係る投与量決定装置の機能構成を示すブロック図である。図２を参照して、実施の形態に係る投与量決定装置１００の機能構成について説明する。

　図２に示すように、投与量決定装置１００は、機能構成として、第１取得部１０１、第２取得部１０２および算出部１０３を備える。

　第１取得部１０１は、予め決定された目標ヘモグロビン濃度を取得する。たとえば、第１取得部１０１は、入力装置１８０から目標ヘモグロビン濃度を取得する。なお、目標ヘモグロビン濃度が予め入力されて記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納されている場合には、第１取得部１０１は、当該格納場所から目標ヘモグロビン濃度を取得してもよい。

　目標ヘモグロビン濃度とは、日本透析医学会のガイドラインに規定される所望のヘモグロビン濃度の範囲内の値である。当該ガイドラインにおいては、ヘモグロビン濃度は、１０．０ｇ／ｄＬ以上１１．０ｇ／ｄＬ以下の範囲内に分布すべきことが好ましいとされている。このため、上記目標ヘモグロビン濃度として、たとえば１０．５ｇ／ｄＬとしてもよい。

　第２取得部１０２は、第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した第１安定状態における第１濃度および第１投与量を取得する。たとえば、第２取得部１０２は、入力装置１８０から第１濃度および第１投与量を取得する。なお、第１濃度および第１投与量が予め入力されて記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納されている場合には、第２取得部１０２は、当該格納場所から第１濃度および第１投与量を取得してもよい。

　算出部１０３は、取得された上記目標ヘモグロビン濃度、上記第１濃度および上記第１投与量から、定量で投与すべき赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出する。より特定的には、算出部１０３は、上記第１濃度、上記第１投与量、および上記目標ヘモグロビン濃度と、上記第２投与量との予め決定された相関関係を用いて、上記第２投与量を算出する。なお、上記相関関係については、図３および図４を用いて後述する。

　図３は、赤血球造血刺激因子製剤投与量の変更前後のヘモグロビン濃度の推移を示す図である。図３を参照して、赤血球造血刺激因子製剤投与量の変更前後のヘモグロビン濃度の推移について説明する。

　図３に示すように、一定の投与量ａ（第１投与量）で赤血球造血刺激因子製剤を投与し続けた場合には、ヘモグロビン濃度は、投与量に応じた濃度Ｈｂ（ａ）（第１濃度）に安定する。この安定状態（第１安定状態）において、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を一定の投与量ｂ（第２投与量）に変更して、この投与量ｂを投与し続けるとヘモグロビン濃度は上昇していく。投与量ｂで投与し続けて、平均赤血球寿命に相当するおよそ３カ月後には、ヘモグロビン濃度は、投与量ｂに応じた濃度Ｈｂ（ｂ）に安定する。

　本実施の形態においては、上記濃度Ｈｂ（ｂ）を目標ヘモグロビン濃度とし、投与量決定プログラムを実行することで、予め決定された投与量ａ（第１投与量）、濃度Ｈｂ（ａ）（第１濃度）、および目標ヘモグロビン濃度と、投与量ｂ（第２投与量）との予め決定された相関関係から投与量ｂ（第２投与量）を算出する。

　ここで、上述のように、ある一定量の赤血球造血刺激因子製剤が持続的に投与されており、かつ、ヘモグロビン濃度が所定の値で安定している場合には、安定状態におけるヘモグロビン濃度と赤血球造血刺激因子製剤投与量との間に所定の関係式が成立していなければならない。

　仮に、上記関係式のもつ変数がヘモグロビン濃度と赤血球造血刺激因子製剤の投与量との２つだけである場合には、目標ヘモグロビン濃度が与えられている条件下では、目標ヘモグロビン濃度に対応する赤血球造血刺激因子製剤の推奨投与量（第２投与量）は、容易に算出することが可能である。

　しかしながら、実際には、安定状態においてヘモグロビン濃度を決定する要素は、赤血球造血刺激因子製剤の投与量だけではなく、赤血球造血刺激因子製剤に対する造血組織の反応性もヘモグロビン濃度に影響する。

　換言すると、安定状態におけるヘモグロビン濃度と赤血球造血刺激因子製剤投与量との間に成り立つ上記関係式は、下記式（Ａ１）に示すように、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）、赤血球造血刺激因子製剤投与量（Ｄ）および造血組織の反応性（β）の３つの変数を有する。

　Ｈｂ＝ｆ（β，Ｄ）・・・式（Ａ１）
　このため、目標ヘモグロビン濃度を達成する赤血球造血刺激因子製剤の推奨投与量（第２投与量）を算出しようとする場合には、互いに異なる２つの安定状態でそれぞれ成立する２つの上記関係式が必要となる。

　２つの上記関係式のうちの一方の式を、推奨投与量を決定しようとしている現時点（第１濃度にヘモグロビン濃度が安定している第１状態）において成立する関係式とすると、当該関係式は、現時点のヘモグロビン濃度（ｃＨｂ）、現時点まで定量で投与されている赤血球造血刺激因子製剤投与量（ｃＤ）、および造血組織の反応性（β）を変数として、下記式（Ａ２）で表される。

　ｃＨｂ＝ｆ（β，ｃＤ）・・・式（Ａ２）
　２つの上記関係式のうちの他方の式を、目標ヘモグロビン濃度にて安定している状態にて成立する関係式とすると、当該関係式は、目標ヘモグロビン濃度（ｔＨｂ）、推奨投与量（ｒＤ）、および造血組織の反応性（β）を変数として、下記式（Ａ３）で表される。

　ｔＨｂ＝ｆ（β，ｒＤ）・・・式（Ａ３）
　これら式（Ａ２）、式（Ａ３）のうち、目標ヘモグロビン濃度（ｔＨｂ）、現時点のヘモグロビン濃度（ｃＨｂ）、および現時点まで定量で投与されている赤血球造血刺激因子製剤の投与量（ｃｄ）は与えられており、推奨投与量（ｒＤ）および造血組織の反応性（β）が未知数となっている。このため、これら式（Ａ２）および式（Ａ３）を連立して解くことにより、推奨投与量（ｒＤ）を算出することができる。

　すなわち、第１安定状態における第１濃度と第１投与量との第１関係式、および目標ヘモグロビン濃度に安定した状態における目標ヘモグロビン濃度と第２投与量との第２関係式を連立して解くことによって、上記第１濃度、上記第１投与量、および上記目標ヘモグロビン濃度と、上記第２投与量との相関関係が得られる。

　上記相関関係を用いて推奨投与量（ｒＤ）を算出するには、安定状態におけるヘモグロビン濃度、赤血球造血刺激因子製剤の投与量（Ｄ）、および造血組織の反応性（β）のより具体的な関係式が必要となる。

　本実施の形態においては、具体的な関係式は、永野らのｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験結果を発展させることにより導き出した。

　永野らは、様々な濃度で赤血球造血刺激因子製剤を含む培養液中で骨髄細胞を培養すると、１週間後には後期赤芽球系細胞（ＣＦＵ−Ｅ）のコロニーが形成され、赤血球造血刺激因子製剤の所定の濃度の範囲では、形成されたコロニーの数と培養液中の赤血球造血刺激因子製剤の濃度の対数値とが線形関係にあると報告している（永野伸郎他、「腎と透析」、６０（６），１０３９−１０４６，２００６　参照）。

　図４は、永野らの実験結果を示す図であって、培養液中の赤血球造血刺激因子製剤の濃度の対数値と、形成される後期赤芽球形細胞（ＣＦＵ−Ｅ）のコロニーの数との関係を示す図である。たとえば、赤血球造血刺激因子製剤がエポエチンアルファであっても、あるいはダルベポエチンアルファであっても、培養液中の赤血球造刺激因子製剤の濃度の対数値と、形成される後期赤芽球形細胞（ＣＦＵ−Ｅ）のコロニーの数との関係は、それぞれ、図４中の実線Ｌ１，Ｌ２にて示されるように、所定の範囲において、線形関係となっている。

　ところで、後期赤芽球系細胞はやがて赤血球に分化することから、後期赤芽球系細胞のコロニーの数はその後に形成されるであろうヘモグロビン濃度と線形関係にあると言える。さらに、培養液中の赤血球造血刺激因子製剤の濃度は培養液に加えた赤血球造血刺激因子製剤の添加量と線形関係にあると言える。

　これらの関係を考慮すると、後期赤芽球形細胞（ＣＦＵ−Ｅ）のコロニー数は培養液中の赤血球造血刺激因子製剤の濃度の対数値と線形関係であるという永野らのｉｎ　ｖｉｔｒｏの実験結果からは、患者の血中ヘモグロビン濃度は、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の対数値と線形関係にあるとの概念が導かれる。しかしながら、当該概念を透析患者に当てはめる場合には、いくらかの修正が必要となる。

　透析患者の体内で造血を刺激するのは、投与された赤血球造血刺激因子製剤だけでなく、荒廃した腎臓や腎臓以外の臓器から様々な程度産生される内因性エリスロポエチンもまた、造血を刺激する。このため、本実施の形態においては、透析患者では、ヘモグロビン濃度は、「赤血球造血刺激因子製剤投与量と内因性エリスロポエチン産生量の和」の対数値と線形関係にあると修正している。

　図５は、赤血球造血刺激因子製剤投与量および内因性エリスロポエチン産生量の和の対数値と、ヘモグロビン濃度との関係を示す図である。図５は、上記のように「赤血球造血刺激因子製剤投与量と内因性エリスロポエチン産生量の和」の対数値と線形関係にあるとの思想に基づいて、永野らの実験結果から得られる図４の内容を修正したものである。

　図５に示すように、ヘモグロビン濃度は、臨床的な投与範囲において、「赤血球造血刺激因子製剤投与量と内因性エリスロポエチン産生量の和」の対数値と線形関係にある。

　上記投与範囲においては、ヘモグロビン濃度Ｈｂと上記対数値との関係は、傾きｂ１、切片ａ１、赤血球造血刺激因子製剤の投与量Ｄ、および内因性エリスロポエチン産生量Ｇを用いた下記の式（Ａ４）によって表すことができる。

　Ｈｂ＝ｂ１×Ｉｎ（Ｄ＋Ｇ）＋ａ１・・・式（Ａ４）
　さらに式（Ａ４）は、下記式（Ａ５）に書き換えることができる。

　Ｈｂ＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄ＋Ｇ）×ｅ^{（ａ１／ｂ１）}］・・・式（Ａ５）
　ここで、ヘモグロビン濃度Ｈｂ、および投与量Ｄは、同一の患者の中でも、その時々によって異なる値となり得る変数である。また、上記傾きｂ１は、赤血球造血刺激因子製剤および内因性エリスロポエチンに対する骨髄の反応性を示しており、当該ｂ１、内因性エリスロポエチン産生量Ｇ、および上記切片ａ１は、患者ごとに異なる値となる。一方で、当該ｂ１、内因性エリスロポエチン産生量Ｇ、および上記切片ａ１は、ひとりの患者では、経時的にほぼ一定であり、いわゆる定数とすることができる。

　このため、上記式（Ａ５）におけるｅ^{（ａ１／ｂ１）}は、ひとつの定数Ｆとして扱うことができる。そうすると上記式（Ａ５）は、以下の式（Ａ６）にて表すことができる。

　Ｈｂ＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄ＋Ｇ）×Ｆ］・・・式（Ａ６）
　ここで、式（Ａ６）に、安定状態におけるある時点でのヘモグロビン濃度Ｈｂ１と、安定状態における当該時点で投与されている赤血球造血刺激因子製剤の投与量Ｄ１とを代入すると、下記式（Ａ７）が得られる。

　Ｈｂ１＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄ１＋Ｇ）×Ｆ］・・・式（Ａ７）
　同様に、式（Ａ６）に、投与量を変更して３か月後であって安定状態にあるヘモグロビン濃度Ｈｂ２と、推奨される赤血球造血刺激因子製剤の投与量Ｄｒｅｃとを代入すると、下記式（Ａ８）が得られる。

　Ｈｂ２＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄｒｅｃ＋Ｇ）×Ｆ］・・・式（Ａ８）
　式（Ａ７）および式（Ａ８）を連立されると以下の式（Ａ９）が得られる。

　ここで、内因性エリスロポエチン産生量Ｇおよび上記定数Ｆは、上述のように同一の患者では時間的にほぼ一定の値を有するが、互いに異なる患者間ではバラつく。このため、理論的には、内因性エリスロポエチン産生量Ｇおよび上記定数Ｆを患者ごとに決定し、それらに基づいて患者ごとの推奨投与量を求める算出式を作成するのが理想である。

　しかしながら、内因性エリスロポエチン産生量Ｇおよび上記定数Ｆを患者ごとに決定することは非現実的である。

　このため、本実施の形態においては、内因性エリスロポエチン産生量Ｇおよび上記定数Ｆに代えて、複数の患者に共通する第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂをそれぞれ用いて、より正確な推奨投与量が算出されるようにプログラミングされている。

　以下に、上記第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂを決定する方法について説明する。目標ヘモグロビン濃度に到達するために赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量しつつある患者は、内因性エリスロポエチン産生量が少なく、これを投与される赤血球造血刺激因子製剤で補おうとしている過程にある。一方で、目標ヘモグロビン濃度に到達するために、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量しつつある患者は、内因性エリスロポエチン産生量が多く、過剰に投与された赤血球造血刺激因子製剤を減らす過程にあると考えられる。

　このため、内因性エリスロポエチン産生量に対応する第１係数Ｋａと、当該第１係数Ｋａに関連する第２係数Ｋｂは、患者が赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合と、患者が赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合に分けて決定することが好ましい。

　上記第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂは、複数の患者の過去のデータを解析することにより決定することができる。

　患者が赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合については、赤血球造血刺激因子製剤がエポエチンである場合にも、ダルベポエチンである場合にも、多数の患者の過去データから、３ヶ月間以上にわたって赤血球造血刺激因子製剤の投与量が一定であり、ある月に赤血球造血刺激因子製剤の投与量が２倍以上に増量され、その後は３ヶ月以上にわたって赤血球造血刺激因子製剤の投与量が変更されなかった場合のデータを抽出する。

　患者が赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合については、赤血球造血刺激因子製剤がエポエチンである場合にも、ダルベポエチンである場合にも、多数の患者の過去データから、３ヶ月間以上にわたって赤血球造血刺激因子製剤の投与量が一定であり、ある月に赤血球造血刺激因子製剤の投与量が１／２以下に減量され、その後は３ヶ月以上にわたって赤血球造血刺激因子製剤の投与量が変更されなかった場合のデータを抽出する。

　過去データを解析することによる、すべての患者に共通の第１係数Ｋａと第２係数Ｋｂの決定は、次のような理論に基づいて行われる。

　３ヶ月以上赤血球造血刺激因子製剤の投与量を変更していなければ、ヘモグロビン動態は定常状態となる（第一安定状態）。その後、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を大きく変更してさらに３ヶ月が経過すると、ヘモグロビン動態は新たな定常状態に達する（第二安定状態）。

　第１係数Ｋａと第２係数Ｋｂを含む、ヘモグロビン濃度と赤血球造血刺激因子製剤の投与量との関係式が与えられれば、第１係数Ｋａ、および第２係数Ｋｂに様々な値を代入して、第一安定状態におけるヘモグロビン濃度および赤血球造血刺激因子製剤の投与量、ならびに第二安定状態におけるヘモグロビン濃度から、第二安定状態における赤血球造血刺激因子製剤の投与量が算出できる。

　そこで、このようにして算出した第二安定状態における赤血球造血刺激因子製剤の投与量と、実際の赤血球造血刺激因子製剤の投与量とを比較して、両者の差を算出する。そして、第１係数Ｋａ、および第２係数Ｋｂに代入した様々な値の中から、複数の患者における上記差の平均値が最小となる値を決定する。これにより、最適な第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂが決定される。

　具体的には、以下のようにして決定される。臨床的に赤血球造血刺激因子製剤が投与される範囲では、ヘモグロビン濃度（Ｈｂ）と赤血球造血刺激因子製剤の投与量（Ｄ）との関係は、上述のように式（Ａ６）にて表される。ここで、式（Ａ６）における内因性エリスロポエチン産生量Ｇおよび上記定数Ｆを、それぞれ複数の患者に共通する第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂに置き換えると、以下の式（Ａ１０）が得られる。

　Ｈｂ＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄ＋Ｋａ）×Ｋｂ］・・・式（Ａ１０）
　次に、式（Ａ１０）を、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を変更した月のヘモグロビン動態に当てはめると、以下の式（Ａ１１）が得られる。なお、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の変更前における定常状態（第１安定状態）のヘモグロビン濃度をＨｂ１とし、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の変更前に投与されていた赤血球造血刺激因子製剤の投与量をＤ１とする。

　Ｈｂ１＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄ１＋Ｋａ）×Ｋｂ］・・・式（Ａ１１）
　同様に、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を変更してから３ヶ月後のヘモグロビン動態に当てはめると、以下の式（Ａ１２）が得られる。なお、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の変更後における定常状態（第２安定状態）のヘモグロビン濃度をＨｂ２とし、定常状態における赤血球造血刺激因子製剤の投与量をＤ２とする。

　Ｈｂ２＝ｂ１×Ｉｎ［（Ｄ２＋Ｋａ）×Ｋｂ］・・・式（Ａ１２）
　式（Ａ１１）および式（Ａ１２）を連立させると以下の式（Ａ１３）が得られる。

　ここで、複数の患者について、ＫａおよびＫｂに様々な値を代入して、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を変更して３ヶ月後の赤血球造血刺激因子製剤の投与量Ｄ２を算出する。算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量と、実際に投与されていた赤血球造血刺激因子製剤の投与量との誤差の絶対値Ａを以下の式（Ａ１４）により算出する。なお、式（Ａ１４）においては、上記のように算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量をＤ２ｃａｌとし、実際に投与されていた赤血球造血刺激因子製剤の投与量をＤ２ｍｅａとする。

　赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合と赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合のそれぞれについて、上記のＡ値を全対象患者について算出し、平均してこれを誤差値として扱う。そして、ＫａおよびＫｂに代入した様々な値の中から、この誤差値が最小となる値を決定し、これらを赤血球造血刺激因子製剤の正確な推奨投与量を与える第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂとする。

　なお、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合と、赤血球造血刺激因子の投与量を減量する過程にある場合とで、第１係数Ｋａおよび第２係数Ｋｂは、それぞれ異なる値となる。
（赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用し、投与量を増量する過程の場合）
　具体的に、赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用し、エポエチンの投与量を増量する過程にある場合における第１係数Ｋａ１および第２係数Ｋｂ１について説明する。

　上記第１係数Ｋａ１および第２係数Ｋｂ１を決定するに当たり、複数の患者の過去のデータを参酌し、「３ヶ月間以上にわたってエポエチン投与量が一定であり、ある月にエポエチン投与量が２倍以上に増量され、その後は３ヶ月以上にわたってエポエチン投与量が変更されなかった」という条件を満たす複数の患者を抽出する。抽出された複数の患者の過去のデータから、エポエチン投与量変更の前と変更３ヶ月後のヘモグロビン濃度とエポエチン投与量を抽出する。

　次に、式（Ａ１３）にＫａおよびＫｂとして様々な値を代入して算出される赤血球造血刺激因子製剤の投与量と、実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤の投与量とを上記式（Ａ１４）に代入して、誤差値Ａを求める。そして、全対象患者の誤差値Ａの平均値（平均誤差値）を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　具体的には、たとえば、Ｋａとして、ゼロから９０００までの間の１００刻みの値を代入して、Ｋｂとして０．０１から５００までの間の様々な値を代入して、それぞれのＫａ値に対して上述の平均誤差値を最小にするＫｂ値を決定する。

　Ｋａがゼロから５０００までの間にある場合には、それぞれのＫａについて、最小の平均誤差値を与えるＫｂ値が存在した。一方で、Ｋａが５１００以上である場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂを確認することはできなかった。これは、Ｋａが５１００以上の場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂが０．０１よりも小さいからと考えらえる。なお、Ｋａがゼロから５０００までの間にある場合、それぞれのＫｂにおける最小の平均誤差値は０．０２ないし０．０９と極めて小さかった。

　図６は、赤血球造血刺激因子製剤投与量がエポエチンであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される第２係数Ｋｂとの関係を示す図である。図６においては、Ｋａがゼロ、１０００、２０００、４０００の場合を例に、平均誤差値とＫｂとの関係について示している。

　図６に示すように、Ｋａがゼロ、１０００、２０００、４０００の場合のそれぞれにおいて、平均誤差値を最小にするＫｂが存在する。

　上記のようにＫａとＫｂの所定の値の組み合わせが平均誤差値を最小にする場合には、当該ＫａとＫｂの値の組み合わせは、本実施の形態における投与量決定プログラムによって算出されたエポエチン投与量と推奨されるエポチン投与量との誤差を最小にする。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、赤血球造血刺激因子製剤の推奨投与量を算出するための第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１の組み合わせとすることができる。

　この平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、少なくともゼロから５０００までの間の任意のＫａの値に対してそれぞれ存在する。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせ、すなわち、第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１の組み合わせは、ゼロから５０００までの間の範囲において１つのＫａを選択することで決定される。

　そこで、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせにおいて、ＫａをＸ軸にプロットし、各Ｋａに対応するＫｂをＹ軸にプロットし、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値との関係式を求める。すなわち、第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１との関係式を求める。

　図７は、図６に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ１と第１係数Ｋｂ１との関係の第１例を示す図である。上記のように、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットした場合には、すなわち、第１係数Ｋａ１および第２係数Ｋｂ１をＸＹ座標にプロットした場合には、図７のようになる。図７に示すように、Ｋａ１が２７００より大きい場合には、Ｋｂ１が０に近い値となるため、０≦Ｋａ１≦２７００の範囲で平均誤差値を最小にするＫａ値（Ｋａ１）とＫｂ値（Ｋｂ１）との関係式を求めることが好ましい。

　０≦Ｋａ１≦２７００の範囲において、第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１とを６次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（１）が得られる。この場合において、相間係数の二乗を示す決定係数は、０．９９４７となる。

　Ｋｂ１＝４×１０^−１７×Ｋａ１^６−４×１０^−１３×Ｋａ１^５＋１０^−９×Ｋａ１^４−３×１０^−６×Ｋａ１^３＋０．００２９×Ｋａ１^２−１．４７５５×Ｋａ１＋３０４．４９・・・式（１）
　以上のように、投与される赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、第１係数をＫａ１とし、第２係数をＫｂ１とし、第１係数Ｋａ１の範囲が０≦Ｋａ１≦２７００である場合に、第２係数Ｋｂ１の値が、第１係数Ｋａ１を用いた上記式（１）から算出される。

　図８は、図６に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１との関係の第２例を示す図である。図８においては、図７に示すＫａ１の範囲を６００≦Ｋａ１≦１０００に絞って平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットしている。

　このようにＫａ１の範囲を絞った場合において、第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１とを１次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（５）が得られる。この場合において、相関係数の二乗を示す決定係数は、０．９８４６となる。

　Ｋｂ１＝−０．０１６×Ｋａ１＋１９．８・・・式（５）
　以上のように、投与される赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、第１係数をＫａ１とし、第２係数をＫｂ１とし、第１係数Ｋａ１の範囲が６００≦Ｋａ１≦１０００である場合に、第２係数Ｋｂ１の値が、第１係数Ｋａ１を用いた上記式（５）から算出される。

　また、６００≦Ｋａ１≦１０００の範囲を狭めたり、広くしたりする場合、または、６００≦Ｋａ１≦１０００以外の範囲であってもＫａ１の範囲を適宜選択することにより、第２係数Ｋｂ１は、上記式（５）とは異なる第１係数Ｋａ１の１次式で表すことができる。

　第２係数Ｋｂ１が、第１係数Ｋａ１の１次式で表されるような式を用いることにより、簡便な式を用いて投与量を算出することができるため、投与量決定プログラムの処理速度を向上させることができる。

　（赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用し、投与量を減量する過程の場合）
　次に、赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用し、エポエチンの投与量を減量する過程にある場合における第１係数Ｋａ２および第２係数Ｋｂ２について説明する。

　上記第１係数Ｋａ２および第２係数Ｋｂ２を決定するに当たり、複数の患者の過去のデータを参酌し、「３ヶ月間以上にわたってエポエチン投与量が一定であり、ある月にエポエチン投与量が１／２以下に減量され、その後は３ヶ月以上にわたってエポエチン投与量が変更されなかった」という条件を満たす複数の患者を抽出する。抽出された複数の患者の過去のデータから、エポエチン投与量変更の前と変更３ヶ月後のヘモグロビン濃度とエポエチン投与量を抽出する。

　次に、式（Ａ１３）にＫａおよびＫｂとして様々な値を代入して算出される赤血球造血刺激因子製剤の投与量と、実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤の投与量とを上記式（Ａ１４）に代入して、誤差値Ａを求める。そして、全対象患者の誤差値Ａの平均値（平均誤差値）を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　具体的には、たとえば、Ｋａとして、ゼロから９０００までの間の１００刻みの値を代入して、Ｋｂとして０．０１から５００までの間の様々な値を代入して、それぞれに対して上述の平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　Ｋａがゼロから４８００までの間にある場合には、それぞれのＫａについて、最小の平均誤差値を与えるＫｂ値が存在した。Ｋａがこの範囲にある場合には、最小の平均誤差値は、０．６６ないし０．７５とほぼ一定であった。

　一方で、Ｋａが４９００以上で９０００以下である場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂを確認することはできなかった。これは、Ｋａが４９００以上で９０００以下である場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂが０．０１よりも小さいからと考えらえる。

　図９は、赤血球造血刺激因子製剤投与量がエポエチンであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される第２係数Ｋｂとの関係を示す図である。図９においては、Ｋａが７００、１５００、２５００、３５００の場合を例に、平均誤差値とＫｂとの関係について示している。

　図９に示すように、Ｋａが７００、１５００、２５００、３５００の場合のそれぞれにおいて、平均誤差値を最小にするＫｂが存在する。

　上記のようにＫａとＫｂの所定の値の組み合わせが平均誤差値を最小にする場合には、当該ＫａとＫｂの値の組み合わせは、本実施の形態における投与量決定プログラムによって算出されたエポエチン投与量と推奨されるエポチン投与量との誤差を最小にする。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、赤血球造血刺激因子製剤の推奨投与量を算出するための第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２の組み合わせとすることができる。

　この平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、少なくともゼロから４８００までの間の任意のＫａの値に対してそれぞれ存在する。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせ、すなわち、第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２の組み合わせは、ゼロから４８００までの間の範囲において１つのＫａを選択することで決定される。

　そこで、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせにおいて、ＫａをＸ軸にプロットし、各Ｋａに対応するＫｂをＹ軸にプロットし、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値との関係式を求める。すなわち、第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２との関係式を求める。

　図１０は、図９に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２との関係を示す図である。上記のように、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットした場合には、すなわち、第１係数Ｋａ２および第２係数Ｋｂ２をＸＹ座標にプロットした場合には、図１０のようになる。図１０に示すように、Ｋａ２が４８００より大きい場合には、Ｋｂ２が０に近い値となるため、０≦Ｋａ２≦４８００の範囲で平均誤差値を最小にするＫａ値（Ｋａ２）とＫｂ値（Ｋｂ２）との関係式を求めることが好ましい。

　０≦Ｋａ２≦４８００の範囲において、第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２とを５次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（２）が得られる。この場合において、相間係数の二乗を示す決定係数は、０．９８９となる。

　Ｋｂ２＝−２×１０^−１７×Ｋａ２^５＋４×１０^−１３×Ｋａ２^４−２×１０^−９×Ｋａ２^３＋６×１０^−６×Ｋａ２^２−０．００８６×Ｋａ２＋４．８３８９・・・式（２）
　以上のように、投与される赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、第１係数をＫａ２とし、第２係数をＫｂ２とし、第１係数Ｋａ２の範囲が０≦Ｋａ２≦４８００である場合に、第２係数Ｋｂ２の値が、第１係数Ｋａ２を用いた上記式（２）から算出される。

　図１１は、図９に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ２と第２係数Ｋｂ２との関係の第２例を示す図である。図１１においては、図９に示すＫａ１の範囲を１００≦Ｋａ２≦１０００に絞って平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットしている。

　このようにＫａ２の範囲を絞った場合において、第１係数Ｋａ１と第２係数Ｋｂ１とを２次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（６）が得られる。この場合において、相関係数の二乗を示す決定係数は、０．９５４６となる。

　Ｋｂ２＝（０．０００２×Ｋａ２^２−０．６２２６×Ｋａ２＋４４４．２５）／１００・・・式（６）
　以上のように、投与される赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、第１係数をＫａ２とし、第２係数をＫｂ２とし、第１係数Ｋａ２の範囲が１００≦Ｋａ２≦１０００である場合に、第２係数Ｋｂ２の値が、第１係数Ｋａ２を用いた上記式（６）から算出される。

　また、１００≦Ｋａ２≦１０００の範囲を狭めたり、広くしたりする場合、または、１００≦Ｋａ２≦１０００以外の範囲であってもＫａ２の範囲を適宜選択することにより、第２係数Ｋｂ２は、上記式（６）とは異なる第２係数Ｋａ２の２次式で表すことができる。

　第２係数Ｋｂ２が、第１係数Ｋａ２の２次式で表されるような式を用いることにより、簡便な式を用いて投与量を算出することができるため、投与量決定プログラムの処理速度を向上させることができる。
（赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用し、投与量を増量する過程の場合）
　具体的に、赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用し、ダルベポエチンの投与量を増量する過程にある場合における第１係数Ｋａ３および第２係数Ｋｂ３について説明する。

　上記第１係数Ｋａ３および第２係数Ｋｂ３を決定するに当たり、複数の患者の過去のデータを参酌し、「３ヶ月間以上にわたってダルベポエチン投与量が一定であり、ある月にダルベポエチン投与量が２倍以上に増量され、その後は３ヶ月以上にわたってダルベポエチン投与量が変更されなかった」という条件を満たす複数の患者を抽出する。抽出された複数の患者の過去のデータから、ダルベポエチン投与量変更の前と変更３ヶ月後のヘモグロビン濃度とダルベポエチン投与量を抽出する。

　次に、式（Ａ１３）にＫａおよびＫｂとして様々な値を代入して算出される赤血球造血刺激因子製剤の投与量と、実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤の投与量とを上記式（Ａ１４）に代入して、誤差値Ａを求める。そして、全対象患者の誤差値Ａの平均値（平均誤差値）を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　具体的には、たとえば、Ｋａとして、ゼロから６０までの間の１刻みの値を代入して、Ｋｂとして１から１５までの間の１刻みの値を代入して、それぞれに対して上述の平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　Ｋａがゼロから１１までの間にある場合には、それぞれのＫａについて、最小の平均誤差値を与えるＫｂ値が存在した。一方で、Ｋａが１１よりも大きい場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂを確認することはできなかった。これは、Ｋａが１１よりも大きい場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂが１よりも小さいからと考えらえる。なお、Ｋａがゼロから１１までの間にある場合、それぞれのＫｂにおける最小の平均誤差値は０．２６ないし０．３８と極めて小さく、Ｋａが大きくなるにつれて小さくなっていった。実質的に、最小平均誤差値は、どのようなＫａ値のもとでも十分に小さかった。

　図１２は、赤血球造血刺激因子製剤投与量がダルベポエチンアルファであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される第２係数Ｋｂとの関係を示す図である。図１２においては、Ｋａがゼロ、２、５の場合を例に、平均誤差値とＫｂとの関係について示している。

　図１２に示すように、Ｋａがゼロ、２、５の場合のそれぞれにおいて、平均誤差値を最小にするＫｂが存在する。

　上記のようにＫａとＫｂの所定の値の組み合わせが平均誤差値を最小にする場合には、当該ＫａとＫｂの値の組み合わせは、本実施の形態における投与量決定プログラムによって算出されたダルベポエチン投与量と推奨されるダルベポエチン投与量との誤差を最小にする。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、赤血球造血刺激因子製剤の推奨投与量を算出するための第１係数Ｋａ３と第２係数Ｋｂ３の組み合わせとすることができる。

　この平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、少なくともゼロから１１までの間の任意のＫａの値に対してそれぞれ存在する。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせ、すなわち、第１係数Ｋａ３と第２係数Ｋｂ３の組み合わせは、ゼロから１１までの間の範囲において１つのＫａを選択することで決定される。

　そこで、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせにおいて、ＫａをＸ軸にプロットし、各Ｋａに対応するＫｂをＹ軸にプロットし、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値との関係式を求める。すなわち、第１係数Ｋａ３と第２係数Ｋｂ３との関係式を求める。

　図１３は、図１２に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ３と第２係数Ｋｂ３との関係を示す図である。上記のように、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットした場合には、すなわち、第１係数Ｋａ３および第２係数Ｋｂ３をＸＹ座標にプロットした場合には、図１２のようになる。Ｋａ３が１１よりも大きい場合には、上述のように、Ｋｂ１が０に近い値となるため、０≦Ｋａ３≦１１の範囲で平均誤差値を最小にするＫａ値（Ｋａ３）とＫｂ値（Ｋｂ３）との関係式を求めることが好ましい。

　０≦Ｋａ３≦１１の範囲において、第１係数Ｋａ３と第２係数Ｋｂ３とを２次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（３）が得られる。この場合において、相間係数の二乗を示す決定係数は、０．９２４７となる。

　Ｋｂ３＝０．０５６４×Ｋａ３^２−１．０５４４×Ｋａ＋７．２５２７・・・式（３）
　以上のように、投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、第１係数をＫａ３とし、第２係数をＫｂ３とし、第１係数Ｋａ３の範囲が０≦Ｋａ３≦１１である場合に、第２係数Ｋｂ３の値が、第１係数Ｋａ３を用いた上記式（３）から算出される。

　（赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用し、投与量を減量する過程の場合）
　具体的に、赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用し、ダルベポエチンの投与量を減量する過程にある場合における第１係数Ｋａ４および第２係数Ｋｂ４について説明する。

　上記第１係数Ｋａ４および第２係数Ｋｂ４を決定するに当たり、複数の患者の過去のデータを参酌し、「３ヶ月間以上にわたってダルベポエチン投与量が一定であり、ある月にダルベポエチン投与量が１／２以下に減量され、その後は３ヶ月以上にわたってダルベポエチン投与量が変更されなかった」という条件を満たす複数の患者を抽出する。抽出された複数の患者の過去のデータから、ダルベポエチン投与量変更の前と変更３ヶ月後のヘモグロビン濃度とダルベポエチン投与量を抽出する。

　次に、式（Ａ１３）にＫａおよびＫｂとして様々な値を代入して算出される赤血球造血刺激因子製剤の投与量と、実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤の投与量とを上記式（Ａ１４）に代入して、誤差値Ａを求める。そして、全対象患者の誤差値Ａの平均値（平均誤差値）を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　具体的には、たとえば、Ｋａとして、ゼロから６０までの間の１刻みの値を代入してＫｂとして１から１００００００００までの間の様々な値を代入して、それぞれに対して上述の平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の組み合わせを決定する。

　Ｋａが４１から６０までの間にある場合には、それぞれのＫａについて、最小の平均誤差値を与えるＫｂ値が存在した。一方で、Ｋａが４０以下の場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂを確認することはできなかった。これは、Ｋａが４０以下である場合には、最小の平均誤差値を与えるＫｂは、１００００００００よりも大きいからと考えらえる。なお、Ｋａが４１から６０までの間にある場合、それぞれのＫｂにおける最小の平均誤差値は１．５３ないし１．８４とほぼ一定であった。すなわち、実質的には、最小平均誤差値は、どのようなＫａ値のもとでも等しかった。

　図１４は、赤血球造血刺激因子製剤投与量がダルベポエチンアルファであって、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量させる過程において、予め決定された相関関係に基づいて決定される赤血球造血刺激因子製剤の投与量および実際に投与された赤血球造血刺激因子製剤投与量の平均誤差値と、当該相関関係で使用される第２係数Ｋｂとの関係を示す図である。図１４においては、Ｋａが、４５、５０、５５、６０の場合を例に、平均誤差値とＫｂとの関係について示している。

　図１４に示すように、Ｋａが４５、５０、５５、６０の場合のそれぞれにおいて、平均誤差値を最小にするＫｂが存在する。

　上記のようにＫａとＫｂの所定の値の組み合わせが平均誤差値を最小にする場合には、当該ＫａとＫｂの値の組み合わせは、本実施の形態における投与量決定プログラムによって算出されたダルベポエチン投与量と推奨されるダルベポエチン投与量との誤差を最小にする。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、赤血球造血刺激因子製剤の推奨投与量を算出するための第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４の組み合わせとすることができる。

　この平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせは、少なくとも４１から６０までの間の任意のＫａの値に対してそれぞれ存在する。このため、平均誤差値を最小にするＫａおよびＫｂの組み合わせ、すなわち、第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４の組み合わせは、４１から６０までの間の範囲において１つのＫａを選択することで決定される。

　そこで、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせにおいて、ＫａをＸ軸にプロットし、各Ｋａに対応するＫｂをＹ軸にプロットし、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値との関係式を求める。すなわち、第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４との関係式を求める。

　図１５は、図１４に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４との関係を示す図である。上記のように、平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットした場合には、すなわち、第１係数Ｋａ４および第２係数Ｋｂ４をＸＹ座標にプロットした場合には、図１２のようになる。Ｋａ４が４０以下となる場合には、上述のように、Ｋｂ４が１００００００００に近い値となるため、４１≦Ｋａ４≦６０の範囲で平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値との関係式を求めることが好ましい。

　４１≦Ｋａ４≦６０の範囲において、第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４とを５次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（４）が得られる。この場合において、相間係数の二乗を示す決定係数は、０．９９７８となる。

　Ｋｂ４＝−７５．６７×Ｋａ４^５＋２２１２３×Ｋａ４^４−３×１０^６×Ｋａ４^３＋１０^８×Ｋａ４^２−４×１０^９×Ｋａ＋５×１０^１０・・・式（４）
　以上のように、投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、第１係数をＫａ４とし、第２係数をＫｂ４とし、第１係数Ｋａ４の範囲が４１≦Ｋａ４≦６０である場合に、第２係数Ｋｂ４の値が、第１係数Ｋａ４を用いた上記式（４）から算出される。

　図１６は、図１４に示す平均誤差値を最小にするために予め決定された相関関係で使用される第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４との関係の第２例を示す図である。図１６においては、図１５に示すＫａ４の範囲を４５≦Ｋａ４≦５０に絞って平均誤差値を最小にするＫａ値とＫｂ値の複数の組み合わせをＸＹ座標にプロットしている。

　このようにＫａ４の範囲を絞った場合において、第１係数Ｋａ４と第２係数Ｋｂ４とを２次式に回帰させることにより、近似式として以下の式（７）が得られる。この場合において、相関係数の二乗を示す決定係数は、０．９２５６となる。

　Ｋｂ４＝（０．７３２１×Ｋａ４^２−７２．３２５×Ｋａ４＋１７９０．６）×１００００００・・・式（７）
　以上のように、投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、第１係数をＫａ４とし、第２係数をＫｂ４とし、第１係数Ｋａ４の範囲が４５≦Ｋａ４≦５０である場合に、第２係数Ｋｂ４の値が、第１係数Ｋａ４を用いた上記式（７）から算出される。

　また、４５≦Ｋａ４≦５０の範囲を狭めたり、広くしたりする場合、または、６００≦Ｋａ１≦１０００以外の範囲であってもＫａ１の範囲を適宜選択することにより、第２係数Ｋｂ４は、上記式（７）とは異なる第１係数Ｋａ４の２次式で表すことができる。

　第２係数Ｋｂ４が、第１係数Ｋａ４の２次式で表されるような式を用いることにより、簡便な式を用いて投与量を算出することができるため、投与量決定プログラムの処理速度を向上させることができる。

　図１７は、実施の形態に係る赤血球造血刺激因子製剤の投与処理を表すフローチャートを示す図である。図１７を参照して、実施の形態に係る赤血球造血刺激因子製剤の投与処理について説明する。

　図１７に示すように、赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定処理においては、ステップＳ１において、制御部１１０は、患者が到達すべき目標ヘモグロビン濃度を取得する。

　制御部１１０は、入力装置１８０から入力された値から目標ヘモグロビン濃度を取得してもよい。目標ヘモグロビン濃度が予め入力されて記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納されている場合には、制御部１１０は、当該格納場所から目標ヘモグロビン濃度を読み出すことにより、目標ヘモグロビン濃度を取得してもよい。

　ステップＳ２において、制御部１１０は、第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した第１安定状態における第１濃度および第１投与量を取得する。

　制御部１１０は、入力装置１８０から入力された値から第１濃度および第１投与量を取得してもよい。第１濃度および第１投与量が予め入力されて記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納されている場合には、制御部１１０は、当該格納場所から第１濃度および第１投与量を読み出すことにより、第１濃度および第１投与量を取得してもよい。

　なお、実施の形態においては、ステップ２は、ステップ１の後に実行される場合を例示しているが、これに限定されず、ステップ１に先立って実行されてもよいし、ステップ１と同時に行なわれてもよい。

　ステップＳ３において、制御部１１０は、取得された目標ヘモグロビン濃度、上記第１濃度および上記第１投与量から、目標ヘモグロビン濃度に到達されるために定量で投与すべき赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出する。

　この際、制御部１１０は、第１濃度、第１投与量、および目標ヘモグロビン濃度と、第２投与量との予め決定された相関関係を用いて、第２投与量を算出する。当該相関関係は、予め記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納されている。

　上記相関関係は、第１安定状態における第１濃度と第１投与量との第１関係式と、目標ヘモグロビン濃度に安定した状態における目標ヘモグロビン濃度と第２投与量との第２関係式から求められる。

　第１関係式においては、上述の式（Ａ１１）に記載のように、第１投与量に第１係数を加算した値に、第２係数を掛け合せた値の対数値と、第１安定状態における第１濃度とが比例する。

　第２関係式においては、上述の式（Ａ１２）に記載のように、第２投与量に第１係数を加算した値に、第１係数を掛け合せた値の対数値と、目標ヘモグロビン濃度に安定した状態（第２安定状態）における目標ヘモグロビン濃度とが比例する。

　ここで、投与される赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、上記第１係数をＫａ１とし、第２係数をＫｂ１と、第１係数Ｋａ１の範囲が０≦Ｋａ１≦２７００である場合に、第２係数Ｋｂ１の値は、上記式（１）から算出される値とする。また、第１係数Ｋａ１の範囲が６００≦Ｋａ１≦１０００である場合に、第２係数Ｋｂ１の値は、上記式（５）から算出される値とする。

　投与される赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、第１係数をＫａ２とし、第２係数をＫｂ２とし、第１係数Ｋａ２の範囲が０≦Ｋａ２≦４８００である場合に、第２係数Ｋ２の値は、上記式（２）から算出される値とする。また、第１係数Ｋａ２の範囲が１００≦Ｋａ２≦１０００である場合に、第２係数Ｋ２の値は、上記式（６）から算出される値とする。

　投与される赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、第１係数をＫａ３とし、第２係数をＫｂ３とし、第１係数Ｋａ３の範囲が０≦Ｋａ３≦１１である場合に、第２係数Ｋｂ３の値は、上記式（３）から算出される値とする。

　投与される赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、第１係数をＫａ４とし、第２係数をＫｂ４とし、第１係数Ｋａ４の範囲が４１≦Ｋａ４≦６０である場合に、第２係数Ｋｂ４の値は、上記式（４）から算出される。また、第１係数Ｋａ４の範囲が４５≦Ｋａ４≦５０である場合に、第２係数Ｋｂ４の値は、上記式（７）から算出される。

　制御部１１０は、決定された上記第１係数Ｋａ、上記第２係数Ｋｂを上述の式（Ａ１３）に代入するとともに、ステップＳ１およびステップＳ２にて取得された目標ヘモグロビン濃度、第１濃度、および第１投与量を式（Ａ１３）に代入して、当該式（Ａ１３）を利用することにより、目標ヘモグロビン濃度に到達させるために定量で投与すべき赤血球造血刺激因子製剤の投与量（第２投与量）を算出する。

　なお、赤血球造血刺激因子製剤として、エポエチンアルファ、エポチンベータ、およびダルベポエチンアルファのいずれを用いる場合であっても、制御部１１０は、入力装置１８０から入力された値によって上記第１係数Ｋａおよび上記第２係数Ｋｂを取得してもよい。

　また、制御部１１０は、上記第１係数Ｋａのみが入力装置１８０から入力され、入力された上記第１係数Ｋａと、予め記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納された上述の式（１）から式（７）を利用して、第２係数Ｋｂを算出することにより、上記第１係数Ｋａおよび上記第２係数Ｋｂを取得してもよい。

　また、制御部１１０は、予め記憶装置１４０、ＲＯＭ１２０、およびＲＡＭ１３０等の格納場所に格納された上記第１係数Ｋａおよび上記第２係数Ｋｂを読み出すことにより、上記第１係数Ｋａおよび上記第２係数Ｋｂを取得してもよい。

　以上のように、本実施の形態においては、予め決定された目標された目標ヘモグロビン濃度を取得するステップと、第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した第１安定状態における上記第１濃度および上記第１投与量を取得するステップと、取得された上記目標ヘモグロビン濃度、上記第１濃度および上記第１投与量から、定量で投与すべき上記赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出するステップと、をコンピュータに実行させることにより、簡易なアルゴリズムで第２投与量を算出することができる。また、定量で第２投与量を投与していくことにより、血液ヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持して、その変動幅を小さくすることができる。

　透析専門医が自身の経験に基づいてヘモグロビン濃度の範囲が１０．０ｇ／ｄＬ以上１１．０ｇ／ｄＬ以下の範囲内に収まるように赤血球造血刺激因子製剤の投与調整を行なっていた複数の患者に対して、３か月目から本実施の形態に係る投与量決定プログラムを利用して投与量を決定して、当該決定量に基づき赤血球造血刺激因子製剤を投与した。

　赤血球造血刺激因子製剤としては、エポエチンおよびダルベポエチンを使用し、それぞれの場合に対して、投与期間に対するヘモグロビン濃度の変化、ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量の変化、および、投与量の変化を調査した。なお、エポエチンを投与する場合の患者数は、３５名とし、ダルベポエチンを投与する場合の患者数は、７０名とした。また、目標ヘモグロビン濃度は、１０．５ｇ／ｄＬとした。

　図１８Ａは、赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度の変化を示す図である。

　図１８Ａに示すように、透析専門医が経験に基づいてエポエチンを投与していた期間には、１１ｇ／ｄＬ以上であったヘモグロビン濃度の平均値は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムを使用開始後、目標値に向かって低下した。投与量決定プログラムを使用して３か月後には、目標範囲のほぼ中央に達し、その後においても、ヘモグロビン濃度の平均値は、目標範囲内を推移した。

　図１８Ｂは、赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量の変化を示す図である。

　図１８Ｂに示すように、ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムを使用開始してから低下した。投与量決定プログラムを使用して３か月後以降における乖離量は、透析専門医が経験に基づいてエポエチンを投与していた期間の乖離量の１／１０以下となった。

　ここで、乖離量は、目標ヘモグロビン濃度の達成度を意味するものであり、図１８Ｂに示す結果は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムを使用することにより、目標ヘモグロビン濃度の達成度が上昇したことを示している。

　図１８Ｃは、赤血球造血刺激因子製剤としてエポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合の投与量の変化を示す図である。

　図１８Ｃに示すように、エポエチンの投与量は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムによる初めての投与量の算出時において、すでに低下しており、当該投与量決定プログラムの使用期間を通じてのエポエチンの平均投与量は、透析専門医が経験に基づいて投与していた期間のエポエチンの平均投与量の略７８％となった。

　図１９Ａは、赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度の変化を示す図である。

　図１９Ａに示すように、透析専門医が経験に基づいてダルベポエチンを投与していた期間には、１１ｇ／ｄＬ以上であったヘモグロビン濃度の平均値は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムを使用開始後、目標値に向かって低下した。投与量決定プログラムを使用して３か月後には、目標範囲のほぼ中央に達し、その後においても、ヘモグロビン濃度の平均値は、目標範囲内を推移した。

　図１９Ｂは、赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合のヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量の変化を示す図である。

　図１９Ｂに示すように、ヘモグロビン濃度が目標ヘモグロビン濃度から乖離する乖離量は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムを使用開始してから低下した。投与量決定プログラムを使用して３か月後以降における乖離量は、透析専門医が経験に基づいてエポエチンを投与していた期間の乖離量の１／６以下となった。

　ここで、乖離量は、目標ヘモグロビン濃度の達成度を意味するものであり、図１９Ｂに示す結果は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムを使用することにより、目標ヘモグロビン濃度の達成度が上昇したことを示している。

　図１９Ｃは、赤血球造血刺激因子製剤としてダルベポエチンを使用する場合において、専門医が自身の経験に基づいて赤血球造血刺激因子製剤の投与を行なった後、実施の形態における投与量決定プログラムによって算出された赤血球造血刺激因子製剤の投与量を投与した場合の投与量の変化を示す図である。

　図１９Ｃに示すように、ダルベポエチンの投与量は、本実施の形態に係る投与量決定プログラムによる初めての投与量の算出時において、すでに低下しており、当該投与量決定プログラムの使用期間を通じてのダルベポエチンの平均投与量は、透析専門医が経験に基づいて投与していた期間のダルベポエチンの平均投与量の略７３％となった。

　以上の結果から、本実施の形態に係る投与量決定プログラム１４１を使用し、当該プログラムによって算出された投与量を投与することにより、血液中のヘモグロビン濃度を安定的に目標値に維持して、その変動幅を小さくできることが実験的に確認されたと言える。

　また、透析専門医は、ヘモグロビン濃度が目標値より低くなることを警戒してヘモグロビン濃度をやや高めにコントロールする傾向があるが、本実施の形態に係る投与量決定プログラムでは、そのような心配が不要であることが言える。これにより、医師の負担も軽減することができる。

　以上、今回発明された実施の形態はすべての点で例示であって制限的なものではない。本発明の範囲は請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変更が含まれる。

　１００　投与量決定装置、１０１　第１取得部、１０２　第２取得部、１０３　算出部、１１０　制御部、１２０　ＲＯＭ、１３０　ＲＡＭ、１４０　記憶装置、１４１　投与量決定プログラム、１５０　表示インターフェース、１６０　入力インターフェース、１７０　表示部、１８０　入力装置、２００　ハードウェア。

Claims (15)

1. 　コンピュータによって実行される赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定プログラムであって、
   　予め決定された目標ヘモグロビン濃度を取得するステップと、
   　第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した安定状態における前記第１濃度および前記第１投与量を取得するステップと、
   　取得された前記目標ヘモグロビン濃度、前記第１濃度および前記第１投与量から、定量で投与すべき前記赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出するステップと、をコンピュータに実行させる、投与量決定プログラム。
2. 　前記第２投与量を算出するステップにおいて、前記第１濃度、前記第１投与量、および前記目標ヘモグロビン濃度と、前記第２投与量との予め決定された相関関係を用いて、前記第２投与量を算出する、請求項１に記載の投与量決定プログラム。
3. 　前記相関関係は、前記安定状態における前記第１濃度と前記第１投与量との第１関係式と、安定した状態における前記目標ヘモグロビン濃度と前記第２投与量との第２関係式から求められる、請求項２に記載の投与量決定プログラム。
4. 　前記第１関係式において、前記第１投与量に第１係数を加算した値に、第２係数を掛け合せた値の対数値と、前記安定状態における前記第１濃度とが比例し、
   　前記第２関係式において、前記第２投与量に前記第１係数を加算した値に、前記第２係数を掛け合せた値の対数値と、安定した状態における前記目標ヘモグロビン濃度とが比例する、請求項３に記載の投与量決定プログラム。
5. 　前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合と、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合とで、前記第１係数および前記第２係数が、それぞれ異なる、請求項４に記載の投与量決定プログラム。
6. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ１とし、前記第２係数をＫｂ１とし、前記第１係数Ｋａ１の範囲が０≦Ｋａ１≦２７００である場合に、前記第２係数Ｋｂ１の値が、前記第１係数Ｋａ１を用いた下記式（１）から算出される、請求項４または５に記載の投与量決定プログラム。
   　Ｋｂ１＝４×１０−^１７×Ｋａ１^６−４×１０−^１３×Ｋａ１^５＋１０^−９×Ｋａ１^４−３×１０^−６×Ｋａ１^３＋０．００２９×Ｋａ１^２−１．４７５５×Ｋａ１＋３０４．４９・・・式（１）
7. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ２とし、前記第２係数をＫｂ２とし、前記第１係数Ｋａ２の範囲が０≦Ｋａ２≦４８００である場合に、前記第２係数Ｋｂ２の値が、前記第１係数Ｋａ２を用いた下記式（２）から算出される、請求項４から６のいずれか１項に記載の投与量決定プログラム。
   　Ｋｂ２＝−２×１０^−１７×Ｋａ２^５＋４×１０^−１３×Ｋａ２^４−２×１０^−９×Ｋａ２^３＋６×１０^−６×Ｋａ２^２−０．００８６×Ｋａ２＋４．８３８９・・・式（２）
8. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ３とし、前記第２係数をＫｂ３とし、前記第１係数Ｋａ３の範囲が０≦Ｋａ３≦１１である場合に、前記第２係数Ｋｂ３の値が、前記第１係数Ｋａ３を用いた下記式（３）から算出される、請求項４または５に記載の投与量決定プログラム。
   　Ｋｂ３＝０．０５６４×Ｋａ３^２−１．０５４４×Ｋａ＋７．２５２７・・・式（３）
9. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ４とし、前記第２係数をＫｂ４とし、前記第１係数Ｋａ４の範囲が４１≦Ｋａ４≦６０である場合に、前記第２係数Ｋｂ４の値が、前記第１係数Ｋａ４を用いた下記式（４）から算出される、請求項４または５に記載の投与量決定プログラム。
   　Ｋｂ４＝−７５．６７×Ｋａ４^５＋２２１２３×Ｋａ４^４−３×１０^６×Ｋａ４^３＋１０^８×Ｋａ４^２−４×１０^９×Ｋａ＋５×１０^１０・・・式（４）
10. 　前記第２係数は、前記第１係数の１次式で表される、請求項４または５に記載の投与量決定プログラム。
11. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を増量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ１とし、前記第２係数をＫｂ１とし、前記第１係数Ｋａ１の範囲が６００≦Ｋａ１≦１０００である場合に、前記第２係数Ｋｂ１の値が、前記第１係数Ｋａ１を用いた下記式（５）から算出される、請求項１０に記載の投与量決定プログラム。
    　Ｋｂ１＝−０．０１６×Ｋａ１＋１９．８・・・式（５）
12. 　前記第２係数は、前記第１係数の２次式で表される、請求項４または５に記載の投与量決定プログラム。
13. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、エポエチンアルファあるいはエポエチンベータであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、ｕｎｉｔ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ２とし、前記第２係数をＫｂ２とし、前記第１係数Ｋａ２の範囲が１００≦Ｋａ２≦１０００である場合に、前記第２係数Ｋｂ２の値が、前記第１係数Ｋａ２を用いた下記式（６）から算出される、請求項１２に記載の投与量決定プログラム。
    　Ｋｂ２＝（０．０００２×Ｋａ２^２−０．６２２６×Ｋａ２＋４４４．２５）／１００・・・式（６）
14. 　投与される前記赤血球造血刺激因子製剤が、ダルベポエチンアルファであり、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量の単位が、μｇ／ｗｅｅｋである場合であって、かつ、前記赤血球造血刺激因子製剤の投与量を減量する過程にある場合において、前記第１係数をＫａ４とし、前記第２係数をＫｂ４とし、前記第１係数Ｋａ４の範囲が４５≦Ｋａ４≦５０である場合に、前記第２係数Ｋｂ４の値が、前記第１係数Ｋａ４を用いた下記式（７）から算出される、請求項１２に記載の投与量決定プログラム。
    　Ｋｂ４＝（０．７３２１×Ｋａ４^２−７２．３２５×Ｋａ４＋１７９０．６）×１００００００・・・式（７）
15. 　赤血球造血刺激因子製剤の投与量を決定する投与量決定装置であって、
    　予め決定された目標ヘモグロビン濃度を取得する第１取得部と、
    　第１投与量を複数回繰り返し投与することにより第１濃度にヘモグロビン濃度が安定した安定状態における前記第１濃度および前記第１投与量を取得する第２取得部と、
    　取得された前記目標ヘモグロビン濃度、前記第１濃度および前記第１投与量から、定量で投与すべき前記赤血球造血刺激因子製剤の第２投与量を算出する算出部と、を備える、投与量決定装置。

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