JP2013527430A - 赤血球生成刺激剤（ｅｓａ）の効果を予測し投与量を決定するための方法及び装置 - Google Patents

Abstract

患者はより早期の第1の時点で理論的に若しくは実際にある量の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）を投与され、その後の第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測若しくは評価する方法及び装置において、修正されたヘモグロビン質量又は濃度を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して修正し、その修正された質量又は濃度から又はそれに基づき上記第２の時点でのヘモグロビンの質量又は濃度を予測する、方法及び装置が提供される。
【選択図】図１

Description

本発明は、請求項１の前提部及び／又は請求項１９及び／又は請求項３３による、患者はより早期の第1の時点で理論的に若しくは実際にある量の赤血球生成刺激剤を投与され、その後の第２の時点での患者の体液又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測若しくは決定する方法に関する。更に本発明は、請求項７の前提部及び／又は請求項２９、３６及び／又は請求項３９による、患者に投与すべき赤血球生成刺激剤の量を決定する方法、請求項１３による、ヘモグロビンの減少を導く環境（状況？）に患者が影響されているかを判断する方法、及び対応する装置、及び貧血の治療に使用される赤血球生成刺激薬に関する。最後に、本発明は、請求項３０及び／又は請求項４０による、デジタル記憶手段、コンピュータプログラム製品、コンピュータプログラム及び貧血の治療方法に関する。

ある状況において、患者の体内に存在するヘモグロビン（赤血球における鉄含有酸素搬送金属蛋白質でありＨｂ又はＨｇｂとして知られている）の濃度若しくは質量は、赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）の投与量又は服用量（共に本願では投薬量の類似語として使用）を決定する立場にある担当医師により、できる限り適切に検査若しくは監視されなければならない。

実際には、血液サンプルによりヘモグロビン濃度を測定して患者の貧血状態を評価する。測定値がある閾値未満であることは、血液中の赤血球（ＲＢＣ）の正常な量からの減少又はヘモグロビンが正常量以下であることとして定義される、「貧血」の徴候のサインであると通常考えられる。これらの結果に基づき赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）の投与量又は服用量が判定され、計算し決定される。医学的及び経済的等の理由からＥＳＡの投与量は可能性ばかりでなく必要性に適合させるべきで、一旦投与されるとＥＳＡがどのようにその後のヘモグロビン濃度に影響を与えるか予め知ることは大変関心がある。

しかし、赤血球生成促進因子（ＥＰＯ）及び鉄の外生的投与により、規定されたガイドライン内にヘモグロビンＨｂを安定に維持することは臨床環境では困難である。

赤血球生成促進因子（ＥＰＯ）の投与量に変化があれば赤血球もほぼ即時に変化する。もし正しい鉄の量が赤血球の生成のために与えられれば、ヘモグロビンの質量はほぼ即時に変化する。しかし赤血球の質量は、「応答時間」として知られる赤血球寿命（健康状態で典型的には１２０日）に依存する期間の経過まで安定しない。赤血球寿命は種々の病気、特に、炎症状態では短くなる。

通常、臨床業務においてＨｂは月単位での血液サンプリングによりモニターされる。新たなＥＰＯの投与後１ヶ月経過すると、Ｈｂの値は目標値外又は目標値範囲外となることが分かる。応答に必要な時間の経過前にＥＰＯの投与量を変化すれば、Ｈｂの値は変動するのみならず目標値範囲外の値に変動する。

実務上は、多量の医療リソースが血液中のＨｂレベルを連続的にモニターしＥＰＯの投与量を調整することに費やされる。このリソースの大半は、適切な技術で自動的にＨｂをモニターし、長期に亘り安定なＨｂ濃度を維持するための最適なＥＰＯの投与量を得る方法により節約し得る。

従って、本発明によれば、ヘモグロビンの濃度又は質量を予測又は評価する方法、目標Ｈｂ濃度又は質量を達成するために施されるＥＰＯ及び鉄の投与を含む赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）の投与量を決定する方法、が提案される。同様に、本発明によるその方法を達成するための装置が、デジタル記憶手段、コンピュータプログラム製品、コンピュータプログラムとともに提供される。最後に、所定の投与手順に従って使用される赤血球生成刺激薬が提案される。

本発明による予測又は決定する方法は請求項１の特徴により規定される。

即ち、本発明の一面によれば、その後の第２の時点での患者の血液サンプルのような体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測する方法が示唆され、患者はより早期の第1の時点で理論的に若しくは実際にある量、即ち既知の量の赤血球生成刺激剤を投与される。

この方法は、修正されたＨｂ質量又は濃度値を得るために、上記第１の時点又は第３の時点の様な他の時点で測定され得る、測定され又は計算されたヘモグロビン質量若しくは濃度値又はその近似値をそれぞれ、該患者の水分過剰又は超水分過剰に対して又は水分過剰の一部または水分過剰による歪みに対して修正するステップを備える。

この方法は更に、その修正された質量又は濃度値から又はそれに基づき上記第２の時点でのヘモグロビンの質量又は濃度を予測するステップを備える。

予測のための本発明による装置は請求項４の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、患者はより早期の第1の時点で理論的に若しくは実際にある量の赤血球生成刺激剤を投与され、その後の第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測若しくは決定する装置が提案される。この装置は、修正されたヘモグロビン（Ｈｂ）質量又は濃度を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して計算により修正する修正手段を有する。この装置は更に、この修正された質量又は濃度から上記第２の時点でのヘモグロビンの質量又は濃度を予測する予測手段を備える。

本発明により決定する方法は請求項７の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、後の第２の時点での患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの所望の濃度若しくは質量（目標濃度又は質量ともいう）又はその近似値を得るために、より早期の第1の時点で患者に投与すべき赤血球生成刺激剤の量を決定する方法が示唆される。この方法は、修正された質量又は濃度を得るために、測定されたヘモグロビン質量若しくは濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰により又は、それに対して修正するステップを備える。この方法は更に、上記修正されたヘモグロビン質量又は濃度値から赤血球生成刺激剤の投与量を決定するステップを備える。

本発明により投与量を決定する装置は請求項１０の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、後の第２の時点での患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの目標又は所望の濃度若しくは質量又はその近似値を得るために、より早期の第1の時点で患者に投与すべき赤血球生成刺激剤の量を決定する装置は、修正された質量又は濃度値を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して修正する修正手段を備える。この装置は更に、上記修正されたヘモグロビン質量又は濃度値に基づき赤血球生成刺激剤の投与量を決定する予測手段を備える。

本発明により決定する他の方法は請求項１３の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、失血、出血、非生理学的デグラデーション又は何らかの非生理学的原因のいずれかによるヘモグロビンの減少を導く環境に患者が影響されるか否かを判定する方法が提案される。この方法は、第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおいて測定されたヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を、請求項１乃至３のいずれか１に記載の方法により該第２の時点での予測された濃度と比較するステップを備える。

本発明による対応する装置は請求項１４の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、失血、出血、非生理学的デグラデーション又は何らかの非生理学的原因のいずれかによるヘモグロビンの減少に導く環境に患者が影響されているか否かを判定する装置は、第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおいて測定されたヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を、請求項１乃至３のいずれか１に記載の方法により該第２の時点での予測された濃度と比較する比較手段を備える。

本発明の更に別の一面によれば、請求項１３による、貧血の処置又は患者の血液中のヘモグロビン濃度を増加するために使用される赤血球生成刺激剤又は薬が示唆される。該薬の投与量及び／又は投与計画又は処方計画が請求項７乃至９のいずれか１に記載の方法に基づき計算又は設定される。当該薬はＥＰＯ又は鉄で良く、同様に少なくとも２つの異なる薬の処方／投与の組み合わせでも良い。

患者は人間でも動物でも良い。患者は健康でも病気でも良い。患者は医療を必要としてもしなくても良い。

本発明によるデジタル記憶手段は請求項１６の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、特にディスク、ＣＤ、又はＤＶＤのようなデジタル記憶手段は、本発明による方法が実行されるよう、プログラマブルコンピュータシステムと互いに作用しうる電気的に読み出し可能な制御信号を有する。

本発明によるコンピュータプログラムプロダクトは請求項１７の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、コンピュータプログラムプロダクトは、当該プログラムプロダクトをコンピュータ上で実行する際に、本発明による方法を実行するための、機械的に読み出し可能なデータ媒体上に記憶されたプログラムコードを有する。

本発明によるコンピュータプログラムは請求項１８の特徴により規定される。即ち、本発明の別の一面によれば、コンピュータプログラムは、当該プログラムをコンピュータ上で実行する際に、本発明による方法を実行するためのプログラムコードを有する。

本発明の態様は以下の特徴の１つ以上を備える。

本発明の特定の態様では、ヘモグロビンの質量又は濃度値を決定するための目標又は目標範囲は、患者の水分過剰に対して修正されたヘモグロビンの質量又は濃度値に基づき生成される。

本発明のある態様では、第２の時点での予測されるヘモグロビンの質量又は濃度は水分過剰に対して修正された値である。特定の態様においては、それは未修正値である。

本発明のある態様では、
内生的ＥＳＡ生成、
残りの腎臓機能、
トランスフェリン飽和、
いかにＥＰＯ又はＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
生理学的内因性ＥＰＯ又はＥＳＡ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
鉄吸収プロセスを示す要素、
種々のタイプの外因性ＥＰＯ又はＥＳＡのキネティクスを示す要素、
該患者の水分過剰を反映した要素、
治療スケジュールを考慮した要素、
フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
を少なくとも含む群から選ばれた少なくとも１つの要素が数学的に熟考又は考慮される。

本発明の特定の態様では、上記した要素の全て又はいくつかは本発明による方法又は装置を用いて明白に述べられなければならない。例えば、ある値が、問題の要素に対して、本発明による方法又は装置のユーザにより提供されて良い。ある態様では、いくつかの要素が推定されて良い。ある態様では、いくつかの要素がデフォルト値で置き換えられて良い。その場合、問題の要素に対して値は設定も提供もされてはならず、むしろ文献又は検索された参照文献等から公知の値が用いられて良い。

本発明に関して、ＥＳＡは貧血の処置において使用される外部から投与される薬であり、ＥＰＯ又は鉄等で良い。

本発明のある態様では、上記装置はヘモグロビンの質量又は濃度値を決定するための目標又は目標範囲を生成する手段を有し、該目標又は目標範囲は水分過剰に対して修正されたヘモグロビンの質量又は濃度値に基づき生成される。

本発明の特定の態様では、上記装置は、
内生的ＥＳＡ生成、
残りの腎臓機能、
トランスフェリン飽和、
いかにＥＰＯ又はＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
生理学的内因性ＥＰＯ又はＥＳＡ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
鉄吸収プロセスを示す要素、
種々のタイプの外因性ＥＰＯ又はＥＳＡのキネティクスを示す要素、
該患者の水分過剰を反映した要素、
治療スケジュールを考慮した要素、
フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
を少なくとも含む群から選ばれた少なくとも１つの要素を数学的に熟考又は数学的に考慮する手段を備える。

本発明のある態様では、鉄欠乏が以下の様に予測できる。即ち、ａ）欠乏が測定され、ｂ）血液量が推定され、不足している鉄投与量が、例えば、以下のアルゴリズムに基づき計算される。

総鉄不足量[ｍｇ]＝体重[ｋｇ]´（目標Ｈｂ−実Ｈｂ）[ｇ／ｌ] ´０．２４＋デポ鉄[ｍｇ]

上記のアルゴリズムにおいて、係数０．２４＝０．００３４´０．０７ｙ１０００（ヘモグロビンの鉄成分）＝０．３４％であり、血液量は体重のほぼ７％に等しく、係数１０００はｇからｍｇへの変換に使用される。通常、体重３５ｋｇ未満の人は目標Ｈｂは１３０ｇ／ｌに、デポ鉄は１５ｍｇ／ｋｇ体重に、体重３５ｋｇ以上の人は目標Ｈｂは１５０ｇ／ｌに、デポ鉄は５００ｍｇに設定される。更に、上記アルゴリズムにおいて、実際の及び目標のＨｂは正常水和Ｈｂ濃度値で良い。血液量を推定する際に以下のアルゴリズムを使用して良い。即ち、ＢＶｏ＝０．１´ＬＴＭ＋０．０１´ＡＴＭ、ここでＬＴＭはリーン組織量、ＡＴＭは脂肪組織量を示す。

本発明の特定の態様では、測定されたヘモグロビンの質量若しくは濃度値又はその近似値をそれぞれ、修正された質量若しくは濃度値を得るために患者の水分過剰に対して修正することは、測定された（第１の時点若しくは第３の時点のような他の時点で測定された）ヘモグロビンの質量若しくは濃度値又はその近似値を水分過剰の観点から評価することを意味し又は含む。

ある態様では、本発明による装置は、測定／修正されたＨｂ及びＨＣＴの評価に基づき機能的（性）鉄欠乏を検出する手段、及び／又は修正された計算に基づき鉄欠乏の検出及び定量化を行う手段、及び／又は同様にＴｓａｔ、低色素性赤血球、Ｈｂ等と称されるＴＳＡＴを評価する手段を更に備える。

本発明の特定の態様では、上記方法は、測定／修正されたＨｂ及びＨＣＴの評価に基づき機能的鉄欠乏を検出するステップ、及び／又は修正された計算に基づき鉄欠乏の検出及び定量化を行うステップ、及び／又はＴＳＡＴ、低色素性赤血球、Ｈｂ等を評価するステップの１つ以上を備える。

本発明のある態様では、値を予測することは、値を概算すること、補完すること、外挿すること、又は計算することとして理解できる。

本発明の特定の態様では、薬物動態原理が適用される。

本発明の特定の態様では、目標Ｈｂ濃度は、同様に薬剤の期待される効果に基づき計算又は決定される。

本発明のある態様では、赤血球生成刺激剤は赤血球生成促進因子（ＥＰＯ）又はそれを含むものである。特定の態様では、赤血球生成刺激剤は鉄（Ｆｅ）である。

本発明のある態様では、体液は血液である。血液サンプルの場合、特定の態様では血液サンプルは体外血液回路から得られ、他の態様では患者の血管から得られる。ある態様では当該サンプルは尿サンプルである。

本発明のある態様では、投薬量の決定とはその値を近似するか計算することを意味する。

本発明の特定の態様では、ヘモグロビンの濃度又は質量は、例えば血液サンプルから直接測定され、又は例えば従来より知られている様に血管から血を導かずに光学的方法により測定される。更に又はそれに代わり、上記値は他の値、パラメータ等から得ても良く、それによりヘモグロビン（Ｈｂ）又はヘモグロビン（Ｈｂ）状態の正しい計算又は少なくとも十分な近似値が得られる。

特定の態様では、水分過剰は、患者の測定値及び／又は水分過剰（ＯＨ）又は相対的水分過剰（ｒｅｌＯＨ：細胞外液（ＥＣＷ）に対する水分過剰（ＯＨ））を反映した計算結果に基づき概算、計算又は決定される。水分過剰（ＯＨ）の定義に関しては、ＯＨはａ^＊ＥＣＷ＋ｂ^＊ＩＣＷ＋ｃ^＊体重に等しいとする国際公開第２００６／００２６８５号が参照される。国際公開第２００６／００２６８５号の開示内容は本願に引用して援用される。ＯＨは当業者に公知の異なる方法で決定される。これらの方法の１つは希釈状態を測定しそれ基づきＯＨを計算することを含む。

ある態様では、水分過剰を考慮すべく、透析前（ｐｒｅ−Ｄｘ）の値又は計算結果は次の透析処置が始まる直前、即ち、数分前に得られたデータである。本発明はしかしこれに限られない。データは同様に他の時点で得られたものでも良い。ｐｒｅ−Ｄｘデータは他のデータより安定している。従って、これらを用いることは有利である。

特定の態様では、目標又は目標範囲は１つの閾値又は複数の閾値の組み合わせにより定義される。

水和状態又は水分過剰を判定するために、生体インピーダンス又は希釈技術に基づくモニターのような適切なモニターを用いて良い。

水和状態に関連するデータを得るためのモニターは国際公開第２００６／００２６８５号に記載されているもので良い。国際公開第２００６／００２６８５号の開示内容は本願に引用して援用される。勿論、本発明は国際公開第２００６／００２６８５号に記載されているような生体インピーダンス測定により患者の水和状態を判定するモニターに限定されるものではない。希釈測定のような当該分野で知られた他の方法及び当業者に知られた他の方法も同様に本発明により意図されかつ含まれる。

特定の態様では、上記装置は、Ｄｒｕｋｋｅｒ、Ｐａｒｓｏｎ及びＭａｈｅｒ著、「透析による腎臓機能の置換」、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ出版、第５版、２００４年、Ｄｏｒｄｒｅｃｈｔ、オランダ、３９７−４０１頁（「血液透析及びモニター」）に記載されているような、Ｈｂ濃度（例えば[ｇ／ｄｌ]における）を測定するための及び／又は血液量を決定するためのモニターを備えて良く、その開示内容は本願に引用して援用される。

ある態様では、モニターは、電導率を測定する手段により血液量及び／又はＨｂ濃度を測定するよう構成されている。

特定の態様では、モニターは、光学密度を測定する手段により血液量及び／又はＨｂ濃度を測定するよう構成されている。

ある態様では、ＨＣＴ及びＨｂは独立して測定されて機能的鉄欠乏を検出するようにして良い。

特定の態様では、研究所の結果の組み合わせ（例えば、低色素性赤血球、ＴＳＡＴ、Ｈｂ、ＨＣＴ、ヘプシジン・・・）を機能的鉄欠乏又は鉄不足を検出するために使用して良い。

ある態様では、モニターは、粘度を測定する手段により血液量及び／又はＨｂ濃度を測定するよう構成されている。

特定の態様では、モニターは、濃度を測定する手段により血液量及び／又はＨｂ濃度を測定するよう構成されている。

ある態様では、モニターは、１つ以上の対応するプローブ及び／又は電導センサ、光学センサ、粘度センサ、濃度センサ等の測定を行う１つ以上のセンサを有する。

特定の態様では、上記装置は透析により患者を処置するために用いられても良い。

他の態様では、上記装置は血液濾過、限外濾過、血液透析等により患者（又は患者の血液）を処置するために用いられても良い。

本発明の追加の態様は添付された請求の範囲の特徴の組み合わせにより規定される。繰り返しを避けるため、これらの特徴の組み合わせは参照により本願明細書の一部とする。

態様は以下の利点の１つ以上を提供する。

本発明の特定の態様では、（頻繁に行われる）Ｈｂ測定（例えば、正常水和Ｈｂの計算）による体液状態変化の影響を除去できる。

本発明の特定の態様では、予め定義されたＨｂの目標範囲に正しく到達する。

本発明の特定の態様では、所与の目標範囲でのＨｂの予測制御が行われる。

本発明のある態様では、Ｈｂのばらつき（変動）が防止される。

本発明の特定の態様では、定常状態のＨｂプラトー（所与及び一定ＥＰＯ投与量の定常状態Ｈｂ）を予測できる。

本発明のある態様では、例えば出血、赤血球溶血等のＨｂ劣化、Ｈｂ損失の変化を予測可能となる。

本発明のある態様では、予めいつ患者が目標範囲内で定常状態に達するか予測可能となる。

本発明のある態様では、システムダイナミクスの先行知識がＥＳＡ投与と時宜に適って相互作用することを許容する。

本発明の特定の態様では、当該生理学的プロセスを考慮して予測により自然にＨｂの安定性が達成できるシステムが提供される。

本発明のある態様では、始めて、体液状態、鉄状態、ＥＳＡ（特にＥＰＯ）投与量、ＥＰＯ及び／又は鉄投与量及びＨｂキネティクスの効果を組み合わせたシステム又はモデルが提供される。

本発明の特定の態様では、クローズドＥＳＡ又はＥＰＯ及びＨｂループがモデル化される。

本発明のある態様では、鉄とＥＰＯの両方の効果及び相互作用の組み合わせが提案される。従って、患者の体の鉄バランスによるＨｂへの効果はＥＰＯ投与の際に考慮されて良い。

本発明のある態様では、定常状態のＨｂプラトーが好都合に予測される。

本発明の特定の態様では、目標Ｈｂを達成するためのＥＳＡ投与量が好都合に予測される。

本発明のある態様では、Ｈｂ変動が好都合に除去できる。

本発明の特定の態様では、Ｈｂ質量の非生理学的な変化が好都合に予測される。従って、内出血、失血、凝血、感染等が好都合に検出される。

本発明のある態様では、種々のＥＳＡ又はＥＰＯタイプのキネティクスが含まれて良い。従って、異なる半減期のような特徴が考慮されうる。

本発明の特定の態様では、投与スケジュール（毎週、毎日、毎月・・・）が考慮されて良い。

本発明のある態様では、鉄、その結果としてのＥＰＯの最適な投与量は、ＴＳＡＴが鉄又はフェリチンの赤血球への取り込みへの制限要素となりうるという理解の基で見出される。トランスフェリンの飽和を判断することで鉄の過剰投与を防ぐ。本発明の原理に従い充分な量の鉄を投与又は計算することで、鉄が患者の体内での炎症過程に寄与するので、意に沿わない鉄の過剰投与が好都合に防止される。トランスフェリンの飽和は、低色素性の赤血球（ヘモグロビンが少ない赤血球）の数により容易に判断できる。

本発明によれば、ＥＰＯ（生成される赤血球数に影響）と鉄（酸素結合容量に関する赤血球の品質に関連）の特定の相互作用を好都合に考慮して、鉄及びＥＰＯが異なる時点で投与されるという時間計画が提案されても良い。

他の観点、特徴、効果は明細書、図面、請求の範囲の記載から明らかとなる。しかしながら、本発明はこの例に制限されないことを理解しなければならない。

本発明による方法を実行するためのコントローラを含む第１の装置を示す図である。 本発明による方法を実行するためのコントローラを含む第２の装置を示す図である。 ２つの基準範囲の概念を示す図である。 健康状態でのＨｂ調整の概念を示す図である。 腎機能（ＲＦ）を部分的または全く有しない場合のＨｂの調整を示す図である。 日単位での赤血球寿命に関し、赤血球のグラム当たりの質量分率を示す図である。 毎日生成される赤血球の各新しいパルスによるＨｂ質量の累積を示す図である。 ＦＩＦＯバッファ列を用いた循環におけるＨｂ質量を示す図である。 トランスフェリン飽和に亘る赤芽球変換を示す図である。 赤芽球の搬送関数を示す図である。 図１０の赤芽球の搬送関数についてのＥＰＯの拡大された部分を示す図である。 腎臓機能の関数としてのＥＰＯのゲインを示す図である。 血管スペースに現れるＥＰＯ濃度の導出を示す図である。 ＥＰＯの静脈注入の方法を示す図である。 腎臓のクレアチニン・クリアランスによる腎臓機能を示す図である。

図１は本発明による方法を実行するためのコントローラ１１を含む装置９を示す。装置９は、本発明による方法で必要とされるデータ及び測定結果を記録した外部データーベース１３に接続されている。データーベース１３は内部手段であっても良い。装置９は、データをコントローラ１１又は装置９に入力する手段１４を備えても良い。データは上記した様にＨｂの質量、体積、濃度に関する情報である。装置９に入力されるそのようなデータは、更に又はそれに代り、患者の水分過剰又はその類似の情報であっても良い。コントローラ及び／又は装置９によりなされる予測、評価、計算、比較、査定等はモニター１５に表示され、もしくは表示されずに所望により含まれることとなるプロッタによりプロットされても良い。データーベース１３は実行の際に本発明の方法を開始するコンピュータプログラムを有して良い。

特に、コントローラ１１は本発明による全ての方法を実行するよう構成される。

図２に示されるように、水和状態又は水分過剰状態を測定又は計算する手段の一例として、生体インピーダンス測定手段１７に、対応する測定として、装置９を（有線又は無線で）接続して良い。一般に、水和状態又は水分過剰状態を測定又は計算する手段は、測定結果及び本発明による方法に必要なデータを含む外部データーベース１３に加えて、又は外部データーベース１３に代り（即ち、代替として）設けられる。

生体インピーダンス測定手段１７は自動的に接触抵抗値のようなインピーダンスデータの影響を補償できる。

そのような生体インピーダンス測定手段１７の一例は、国際公開９２／１９１５３号に記載されたＸｉｔｒｏｎ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからＨｙｄｒａ（登録商標）として出荷されている装置である。なお、国際公開９２／１９１５３号の開示内容は本願に引用して援用する。

生体インピーダンス測定手段１７は種々の電極を有して良い。図２では２つの電極１７ａ、１７ｂが生体インピーダンス測定手段１７に取り付けられたものとして示される。勿論、電極を追加することも考えられる。

各電極は２つ以上の（「サブ」）電極を有して良い。即ち、図２に示す電極１７ａ、１７ｂは２つの注入電極と２つの電圧測定電極（即ち、合計４つの電極）を有する。

一般に、水和状態又は水分過剰状態を測定又は計算する手段は、計量手段、要求されるデータを入力するキーボード、タッチスクリーン等、センサ、研究所との相互接続又は通信線、他の入力手段等で提供され得る。

同様に、装置９は、物質の質量、体積又は濃度を反映した値を得るための測定又は計算する手段１９を、測定結果及び本発明による方法に必要なデータを含む外部データーベース１３に加えて、又は外部データーベース１３に代り（即ち、代替として）設けても良い。

手段１９は、計量手段、要求されるデータを入力するキーボード、タッチスクリーン等、センサ、研究所との相互接続又は通信線、Ｈｂ濃度プローブ、他の入力手段等で提供される。

また、図面はどのようにして本発明の実施例が実施され得るかを示す例であり、本発明はこれに限定されるものではない。

本発明の実施例は、以下に説明する１つ以上の特徴を有する。これらは技術的に結合可能であれば、本願明細書のいずれかに記載の特徴と結合され得る。

以下に、本発明の目標を達成するための３つの異なる方法を詳細に説明する。しかし、これらは本発明を限定するものではない。

本発明の第１の実施例は単純なアプローチと称されるもので、以下に図面を参照せずに説明する。この単純なアプローチは以下のステップ、知見、検討を含む。

単純なアプローチにおいて、予め測定された（即ち、本発明の方法を実施する前に測定された）ヘモグロビン（Ｈｂと称す）の１つ以上の濃度値又は質量値が、従来の知識に基づき、ガイドラインにより示唆され又は特定の患者を担当する医師により要求される目標範囲未満であることが仮に検知されると、患者のＥＳＡ（特にＥＰＯ）の処方は、特に精神的又は学術的行為の形で、即ち、ＥＰＯの処方に関する示唆の形として、段階的に増加される。

また、頻繁な測定により得られたＨｂの濃度値又は質量値（ある実施例では、これらは本発明の方法の一部ではなく、透析治療毎にその前及び／又は後に得られる値）は本発明の単純なアプローチで考慮される。

更に、患者の体液過剰、特に、本発明による方法を実施する前の非日常的又は日常的な測定で得られる体液過剰を反映した値が考慮される。患者の体液過剰を反映した値は、同様にＨｂの濃度値又は質量値を得る際に得られる。

別のステップにおいて、Ｈｂの測定値の全て又は一部は、体液過剰に対してコンピュータにより又は数学的に修正され正常水和なＨｂレベルが得られる。

同様に、更に別のステップにおいて、他の精神的又は学術的行為として少なくとも流体の状態を修正するために 測定が要求されるか考慮され、−それは少なくとも例えばＴＡＦＯ（時間平均体液過剰、同様に以下参照）＝０．３−０．５リットル（Ｌ）のレベルの体液状態を修正することを意図して良い。治療により体液状態を修正する行為は本発明の特定の実施例において本発明による方法の一部では無いが、他の例として一部であっても良い。勿論、体液状態の修正は熟考され又はここに記載される方法とは独立に行われても良い。ＴＡＦＯ、時間平均体液過剰、は１週間に亘る平均体液状態を示す時間平均体液過剰を意味し、従って血液透析セッション前のピーク水分過剰及び血液透析セッション後に生じうる脱水症を補償する。ＴＡＦＯは同様に血液透析患者及び腹膜透析患者を比較する時に使用され、腹膜透析患者で測定された体液状態はＴＡＦＯに非常に近い。研究により０．３−０．５ＬのＴＡＦＯが達成しうることが示された。

この補償を実行するために非常に適切な時間は、特定の実施例においてＥＰＯ投与変更とＨｂ質量の予期される変化の開始との間のタイムラグのオーダである。通常このタイムラグは約２０日である。ある実施例において、外生的なＥＰＯの最後の投与後約２０日後にこの修正は実行される。ＥＰＯは赤血球生成刺激剤のみの一例であることを理解すべきである。

曲線（線又は一次関数）は、ある実施例では正常水和なＨｂ値により適切な図（例えば、正常水和なＨｂ超過時間）に適合され推定される。

いずれにしても、単純なアプローチは、最終的にはこの推定が従来のＨｂ目標値又は目標値範囲を満たすかどうか、いつ満たすかのチェックを含む。Ｈｂ上昇の傾斜はＥＰＯ濃度に依存する。赤血球の寿命はどの安定状態のＨｂレベルが達成されるかを決定する。この点、ある病気又は肉体的状態が赤血球（ＲＢＣ）の寿命に悪い影響を及ぼす。即ち、文献に記載されているように急性炎症状態はＲＢＣの寿命を著しく減少する。一般的に健康な被検者では、平均ＲＢＣ寿命は１２０日付近で一定していると推測される。しかし、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）患者は短いＲＢＣ寿命を有する可能性がある。

本発明による単純なアプローチにより得られる利点の１つは、ＥＰＯ又はＨｂ反応速度論を考慮した洗練されたモデルを必ずしも必要としないということである。従って、このアプローチは扱いが容易で特別な努力もコンピュータ資源も必要としない。

単純なアプローチについて上記した方法を実行するための装置は少なくとも実行すべき各ステップのための手段を備える。

図３を参照して、正常水和なＨｂに基づく単純なＨｂ制御と称される本発明による第２の実施例について説明する。

第２実施例の主な特徴は正常水和なＨｂに基づき目標範囲を規定している。以下においてこの目標範囲は、第１の目標範囲の有無に拘わらず、共通に知られた、従って、例えばガイドラインにより提案されている「第１」Ｈｂ目標範囲と称されるものとの区別のために第２の目標範囲と称される。

正常水和なＨｂの第２の目標範囲は殆どの場合、（第１の）Ｈｂガイドライン測定値より高い。即ち、このガイドラインは、患者が２Ｌ体液過剰にある状態に設定する典型的な透析前状態を示す。

第２の実施例又はモデルにおいて、Ｈｂ濃度は頻繁に測定される。体液状態は同様に頻繁に測定される。ある実施例においては、「頻繁」とは例えば週に１回又は毎日を意味し、急性患者においては１日に数回を意味する。

本発明によれば、Ｈｂの制御は第２の基準範囲（正常水和なＨｂ）に基づく。

第２の基準範囲は同様に、品質制御の理由により異なる透析センターでの異なる体液状態との比較を許容する。現在、Ｈｂ濃度を処理センター間で比較するのは困難である。現在、ほとんどのセンターは体液管理に関して異なるポリシーを有し、測定された（透析前又は後の）Ｈｂ濃度はこれにより影響を受ける。しかし、もし正常水和なＨｂ値がセンター間で比較されれば体液のこのような影響は既に補償され、比較はより容易となる。

図３は２つの基準範囲を有する概念を示す。１つは正常水和なＨｂであり、別の１つは現在のガイドラインで示唆されるＨｂ濃度範囲である。若しくは１つの基準範囲のみを有して良く、それは正常水和なＨｂである。

図３から明らかなように、この図は（複数日（ｄ）間の）時間ｔに亘る特定の透析患者のＨｂ濃度（ｄ／ｌ）を示す。測定されたＨｂ曲線３１（実線）は、時間に亘る測定されたＨｂ濃度を示す。正常水和なＨｂ曲線３３（太線）は、Ｈｂ濃度値が体液過剰に対して修正された後のＨｂ濃度測定値を示す（従って、曲線３３は「正常水和」と称す）。

図３は更に第１の目標範囲３５を示し、それは測定されたＨｂの目標範囲と称される。それは現在考えられるガイドラインに従って設定される。図３において、第１の目標範囲３５は、従来の方法との比較の際に本発明の実施例に従ったモデルとの差異及び利点を説明するためだけに示される。図３は更に、それぞれ曲線３３で示す修正されたＨｂ濃度又は正常水和なＨｂに対して、本発明の手段として提案される第２の目標範囲３７を示す。

図３から明らかなように、点線のモデル予測曲線３９で示された単純化されたモデル予測は、予測されるＨｂ濃度値用の第２の目標範囲３７により評価される。

図３において、０日目に行われたＥＳＡの増加投与４０により、測定Ｈｂ曲線３１及び正常水和なＨｂ曲線３３の両者は増加する。

図３から明らかなように、修正された「正常水和Ｈｂ」曲線３３は測定Ｈｂ曲線３１に比べるとはるかに滑らかである。２４０日目に測定された最大Ｈｂ値を示す参照符号４１で示されるようなＨｂ濃度の所与の変動により、医師がＥＳＡ投与量の修正を行うという衝動は、正常水和Ｈｂ曲線３３及び第２目標範囲内のその位置が測定Ｈｂ曲線３１及びその第１目標範囲３５に代わり考慮されれば、より低下できる。

更に図３から明らかなように、測定Ｈｂ曲線３１に比べ正常水和Ｈｂ曲線３３のより滑らかな特性から、３２０日目の参照符号４３で示されるように、例えば出血による失血のような事態は、図３から理解されるようにより早期に発見される。

図３において、矢印４５はモデル予測曲線３９と測定された正常水和Ｈｂ曲線３３との差を示す。上記したように、図３の特定した例では、この差又は偏差は理由が内出血であることが分かる。

本発明の第３実施例は本願発明社等によってＨｂキネティクスモデルと称され、図４乃至１４を参照して以下に説明する。

このモデルの全体的なアイデアを以下に述べる。
健康状態では、酸素運搬をモニターする受容体は、コロニー形成部からの、前赤芽球生産を管理する赤血球生成促進因子（赤血球生成刺激剤、即ちＥＳＡであるＥＰＯとも称される）の分泌を制御する。利用可能な鉄のレベル（即ち、ＴＳＡＴレベルと共に測定）に依存して、赤血球（ＲＢＣ）のヘム又はヘモグロビンの内容が影響を受ける。ＴＳＡＴはＲＢＣの数に影響は与えず、むしろＲＢＣにヘモグロビンを十分備えさせる必要がある。低いＴＳＡＴ及び高いフェリチンレベルは考えられる鉄欠乏のマーカである。赤血球の供給及び破壊は、究極的には被検者に維持されるＨｂの質量を決定する。通常、Ｈｂレベルが減少するとＥＰＯ濃度の上昇を招き、赤血球をより生産するよう刺激する。

図４は健康状態におけるＨｂ制御の概念を示す。対象のモデルを以下に説明する。

参照符号５１で示すオペレータからの指示から明らかなように、健康状態におけるＨｂ制御はフィードバックループ５３により同様に行われる。

赤血球の生成はベースライン内因性ＥＰＯ生成５５のみから刺激される。血管内のＥＰＯ濃度（例えば静脈の血サンプルから測定可能）は参照符号５７で示される。ＥＰＯ濃度は参照符号５８で示されるＥＰＯキネティクスの影響を受ける。

あるＥＰＯ濃度からの前赤芽球の生成を示す関数ｆ１に依存して、前赤芽球５９はこのモデルで製造／生成される。

体内のトランスフェリン（ＴＳＡＴ）の所与の飽和６１は、生成されたヘモグロビン６４の生成率Ｇ^＊ _Ｈｂ（ｔ）に他の関数ｆ２を介して影響を与える。ＴＳＡＴはＨｂ含有細胞（ＨＣＴ）数に影響を与えないが、これら細胞のヘム（ヘモグロビン）の内容に影響を与える。この効果は品質指標Ｑによりモデル化され、それはＴＳＡＴに依存する。

最後に、Ｍ_{Ｈｂ（ｔ）}として示される結果としてのＨｂ質量は、赤血球キネティクス６５の影響を受ける。比率ｕ／ｖは対応するＨｂ濃度Ｈｂ（ｔ）の計算を可能とし、その逆もある。ＥＰＯは血漿量内に配分されるためＶｐが計算される。Ｖｐは体液状態（水和）に影響され、Ｖｐの変化率はこのようにＥＰＯ投与量に関連し、即ち、数式３４及び図５に参照されるように、Ｖｐが減少すればＥＰＯ濃度は上昇する。

図４に関して参照される多数の事項をより詳細に以下に説明する。

病気の場合、腎機能を部分的にのみ有し生理的にＨｂを調整する機能が失なわれている可能性があり（Ｋ_ＥＰＯが減少）、外生的ＥＰＯの投与が要求される。図５は、腎機能（ＲＦ）を部分的または全く有しない場合のＨｂの制御を示す。腎機能が無い場合には、フィードバックループが妨げられてＨｂの生理的調整はなされない。どちらの場合も、ＥＰＯレベルは通常、外生的ＥＰＯ７１及び／又は鉄７２により、例えば、静脈内投与により補充されなければならない。フィードバックループ５３は再構築又は、例えば、診療室での月単位でのＨｂの測定により、血液サンプルを評価する手段により、また外生的な例えばＥＰＯ投与量の調整により、差し替えられる。血漿キネティクスは７４で示され、ＢＶ（ｔ）は血液源を示す。

患者の身体容積をモニターする手段７３、患者の身体に含まれるＨｂ濃度又は質量を測定する手段７５のような技術の出現により、より頻繁にモニターを行うことが可能となった。患者の身体容積をモニターする手段７３は容積情報を得るために、例えば２週間毎に使用される。Ｈｂ濃度測定手段７５は処置毎に容易にＨｂをモニターできる。このような手段は当業者に周知である。この段落で説明した目的に適切な手段の例は例えば図１、２に示されている。

フィードバックセンサとして手段７３、７５を使用することで、共にＥＳＡ制御７６の手段（図５の例のＥＰＯと鉄に関するＥＳＡ）により、合理的なＨｂを安定に維持しつつ目標Ｈｂを達成しうる外生的なＥＰＯ及び／又は鉄のレベルを決定することができる。

本発明の第３実施例のこのモデルにおいて、赤血球寿命とＨｂ質量は以下のように決定されて良い。

赤血球は破壊されるまで典型的には１２０日の寿命を有し、そのほとんどの構成成分は再利用される。赤血球の寿命は通常図６に示すように分布し、それは患者の回路即ち体から除去される赤血球のグラム当たりの質量分率を示す。図６から明らかなように“０”日目に生成されたＲＢＣは最初のものが６７日目に除去され、最後のものは１７４日目に除去され、平均寿命は１２０日である。典型的な寿命範囲を知ることで、ある実施例では生成率を計算可能である（もしＨｂが知られていれば）。これは少なくとも安定状態に適用される。

多様な寿命がヘモグロビン質量の累積にいかに影響するかを把握するために、例え赤血球の生成が連続的であっても別々の生成プロセスを考慮するのが便利である。

毎日、赤血球の「パルス」が生成され、それは毎日の生成率Ｇ_{Ｈｂ（ｔ）}で表される。このパルス内に赤血球のサブユニットが以下のような特別の寿命で生成される。

ここで、Ｎは分布において考慮される寿命要素の数であり、ｉは寿命の指数、「ｉ」は時間の単位、例えば、時間、日、週等である。日の場合、「ｉ」は例えば１から始まり１８０までである。

図７は毎日生成される赤血球の各新しいパルスによるＨｂ質量の累積を示す。パルス分布における特別の寿命を有するサブユニットｇ_ｉの合計は毎日の生成率と称す。

サブユニットｇ_ｉの値は以下のガウス関数により計算される。

ここで、μは赤血球の平均寿命でありσは分布の標準偏差であり、従って赤血球寿命（ｅＬＴ）は以下の範囲を有する。

計算のオーバーヘッドの減少を許容しつつ、平均寿命の３つの標準偏差が９９．７％の分布を考慮する。μを１２０日、σを１５日とすると典型的な分布となる。

Ｈｂの質量Ｍ_{Ｈｂ（ｔ）}はＦＩＦＯ（先入れ先出し）バッファ列を考慮して計算され、各バッファの長さは特定の赤血球寿命を示す。図８はＦＩＦＯメモリ８１を構成するＦＩＦＯ_１からＦＩＦＯ_８を備えたＦＩＦＯバッファ列を用いた循環におけるＨｂ質量を示す。図８において異なる赤血球寿命はｅＬＴ_１からｅＬＴ_ｎで示す。パルス分布はｇ_ｉで表され、Ｈｂ質量合計８３はμで重みづけされた各ＦＩＦＯバッファに関連する各合計８５を基に計算される。

赤血球の各パルスは図７に示すように生成され、パルスは各ＦＩＦＯバッファを通過する。該循環におけるＨｂ質量合計８３はＦＩＦＯバッファの全ての記憶素子ＦＩＦＯ_１からＦＩＦＯ_８の合計である。
質量合計８３は以下の通りである。

しかし、質量はある瞬間のＦＩＦＯバッファに入出する質量のみに依存する。この質量は以下のようにより効率的に計算される。

赤血球６４生成
図４及び図５の赤血球キネティクス６５の一部として参照される赤血球生成に含まれるプロセスは３つの主な要素を含む。即ち、図４及び図５の機能ｆ１に基づく所与のＥＰＯ濃度からの前赤芽球生成、ＴＡＳＴ（ｆ２）に影響されるヘムを有する前赤芽球の「ローディング」、及び生成搬送遅延６３である。

ほとんどの実際の場合、赤血球６４の生成率は測定から容易に決定される。同様に、生成率はＨｂ濃度（既知）、ガウス分布寿命（同様に例えば文献から公知）から計算し得るもので、これに基づき逆の方法で生成率は計算され得る。一旦計算されると、生成率は文献から公知のデータと比較される。生成率に関して、このモデルは特定の患者に採用され得る。

本発明は所与の生成率をサポートするのに必要なＥＰＯ濃度を計算することに寄与する。図４、図５に示されるｆ１、ｆ２及び生成時定数６３の引き続く３つのプロセスは特定の実施例に適切である。従って、これらを逆の順に、即ち、図４、図５を参照して右から左に説明する。

生成時定数６３
赤血球の生成は、ＥＰＯ投与量変化から生成率の変化が観測される（若しくは生じる）までの幾つかのプロセスを含む。Ｇｕｙｔｏｎによれば、ＥＰＯ投与量変化後、新たな赤血球は２−４日の循環では現れず、新たな生成の最大率は５日以上経過後に現れる。この効果は２．５日のオーダの時定数τという１次遅延として特徴付けられる。これは搬送遅延であり、我々はこれを以下のような単純な１次遅延とする。

Ｇ_Ｈｂ（ｔ）は赤血球の生成率を表す。Ｇ^＊ _Ｈｂ（ｔ）は１次遅延前の生成率であり、Ｇ_Ｈｂ（ｔ）は１次遅延後の生成率である。言い換えれば、Ｇ_Ｈｂ（ｔ）はＧ^＊ _Ｈｂ（ｔ）に遅れ、定常状態ではＧ_Ｈｂ（ｔ）＝Ｇ^＊ _Ｈｂ（ｔ）である。

トランスフェリン飽和６１（ＴＳＡＴ）
ヘムを有する前赤芽球５９のローディングは鉄の有用性に依存し、それはＴＳＡＴを用いることで単純化される。従って、ＴＳＡＴは赤血球の品質を決めるもので、どの程度のヘモグロビンがＲＢＣにあるかを示し明らかにする。ＴＳＡＴとｋ_Ｑ（ＲＢＣの品質指標）との関係は、ある飽和効果を要する非線形であると推定される。これは第１の提案として、指数関数としてモデル化される。従って、Ｈｂの生成、Ｇ_Ｈｂ（ｔ）はｆ１及びＲＢＣにおけるヘムのローディング（ｆ２）を介して前赤芽球の生成率Ｇ_ＨＣＴ（ｔ）に関連する。

逆形式で、前赤芽球の生成率は以下の通りである。

ここで、ｋ_Ｑはトランスフェリン飽和率に依存して、ヘムを有する前赤芽球のローディングを示す定数であり、ガイドライン（即ち、欧州の最も実務的なガイドライン）は透析患者用に閾値ＴＡＳＴ＞２０％を提案している（図９の矢印参照）。

前赤芽球の生成率は血管スペースのＥＰＯの濃度に依存する。血管ＥＰＯは[ＥＰＯａｇｇ]ｖで示す。添字「ｖ」は、以下にＥＰＯの外生的投与について述べる様に、血管（又は血漿）内のＥＰＯの濃度を皮下の濃度と区別するためである。添字「ａｇｇ」は内生的又は外生的生成源により形成されたＥＰＯの総濃度を示す。その異なる生成源に基づき、ＥＰＯはそれぞれ[ＥＰＯｅ]ｖ、[ＥＰＯｘ]ｖとして示される。この相違は、内生的ＥＰＯは外生的ＥＰＯと異なる半減期を有するので有用である。

混乱を避けるため、以下の説明は、内生的ＥＰＯのみであるか内生的及び外生的ＥＰＯの組み合わせであるかに拘わらず変数[ＥＰＯａｇｇ]ｖで行う。血漿体積内の[ＥＰＯａｇｇ]ｖの生理学的範囲は１０−３０[ｕ／Ｌ]である。特別な場合、濃度は健康な被検者で１００−１０００フォールドに増加する。これが前赤芽球の生成率に比例的な増加をもたらすかは以下の議論で理解できる。

まず、定常状態での循環におけるＨｂ質量は、以下の様に平均赤血球寿命と生成率の積であり、これは同様に現在のＨｂと血液量との積である。

「ＳＳ」は「定常状態」を示す。

典型的な血液量を５０ｄｌ、Ｈｂを１４ｇ／ｄｌとすると、

定常状態のＧ_ＨｂはＧ_ｅｒｙに等しい。従って、トランスフェリン飽和ＴＡＳＴが２０％であれば、対応する前赤芽球の生成は図９から１１．６８ｍｌ／日である。

Ｇ_ｐｒｏにおいて１．１６８ｋｇ／日という１００フォールド増加はほとんど起こり得ない。またＧ_ｐｒｏにおいて１１．６８ｋｇ／日という１０００フォールド増加は完全に信じ難い。それは飽和関数によるもので、指数の単純なフォームでモデル化すると以下の通りである。

生理学的範囲の中間として血管内スペースのＥＰＯ濃度を２０ｕ／Ｌの[ＥＰＯａｇｇ]ｖとし、これが１００フォールド増加するとする。従って、２０００ｕ／Ｌは前赤芽球の最大生成率の９９．９９％となり、従って

これからｋ＝０．００２

図１０は、前赤芽球の搬送関数ｆ１を示すもので、１ミリリッタ当り単位[ｕ／ｍｌ]（「ｍｌ」は血量に関する）における[ＥＰＯａｇｇ]ｖに対する前赤芽球[ｇ／ｄ、即ち、グラム／日]を示す。図１０において、通常の生理学的範囲は参照符号１０１で示される。

２９８ｍｌ／日というピーク生成率はもっともらしいが、これは極端な条件を表すことに留意すべきである。１０フォールドの顕著な偏差を例え有しても、通常の生理学的範囲ではこの関数はほぼ線形である。

図１１は前赤芽球の搬送関数ｆ１についてのＥＰＯの拡大された部分を示す。この線形関数はＥＰＯの１０フォールドの増加に対しても良く近似している。

基準内生的ＥＰＯ生成５５
上記と同様の原理を用いて基準内生的ＥＰＯ生成率を推定可能である。この場合、ＥＰＯの生成源は明確なので、変数[ＥＰＯｅ]ｖの使用は適切である。これを達成するための最も容易な方法は、健康な被検者を考慮することであり、それは体液過剰による貧血を発症するからである。血量は５Ｌから６Ｌ増加され、患者の定常状態Ｈｂは８ｇ／ｄｌに低下する。

ある実施例において、平均赤血球寿命は通常１２０日のままと推測される。またある実施例において、適切な鉄治療でＴＡＳＴは４０％の健康な範囲に維持されると推定される。

数式９と１１を組み合わせて前赤芽球の生成率は以下のように与えられる。

上記の値を代入すると、前赤芽球の生成率は６．６６ｇ／日となる。
数式１２をアレンジすると以下の様になる。

このように、８ｇ／日の前赤芽球生成率に対応するＥＰＯ濃度は１３．６１ｕ／Ｌであり、「Ｌ」は血漿量に関する。

血管システムへのＥＰＯ（生成率）基準フラックスＦ_{ＥＰＯ＿ｂａｓｅｌｉｎｅ}は肝臓クリアランスにより生じる血管システムのフラックスアウトとバランスしなければならない。フラックスアウトはＥＰＯ濃度と肝臓クリアランスの積である。

上記式よりＦ_{ＥＰＯ＿ｂａｓｅｌｉｎｅ}＝０．０１３６´１．７５＝０．０２３８Ｕ／分である（肝臓クリアランスの判定に関する下記の項目参照）。言い換えると、生理学的調整が無い場合、基準内生的ＥＰＯフラックスは８ｇ／ｄｌのＨｂという定常状態をサポートする。これは５０ｄＬという通常の血量を有する被検者に有用である。より高い又は低いＢＶｓを有する被検者はそれに従って見積もられなければならない。従って、

Ｆ_{ＥＰＯ＿ｂａｓｅｌｉｎｅ}は図１３、１４ではＦ１に短縮されている。

生理学的に制御されたＥＰＯ生産
「生理学的に制御されたＥＰＯ生産」を参照する場合は、腎臓を含む全ての生産が考慮される。しかし「基準内生的ＥＰＯ生成」は腎臓を除いた（例えば、肝臓を含む）全ての組織から内生的に生成されたＥＰＯに関する。

単純な比例制御は、比例制御要素Ｆ３で示されたフラックスはＨｂ設定ポイントと測定されたＨｂとの差に比例するように生成される。これは以下のように表される。

ここで、Ｋ_{ＥＰＯ＿ｇａｉｎ}は比例ゲインを示す。Ｋ_{ＥＰＯ＿ｇａｉｎ}は健康な状態において、失血を引き起すｘ日という時間フレーム内でＨｂを通常レベルに回復するために要求されるゲインとして容易に決定できる。被検者が部分的な腎臓機能を持っていれば、減少したＫ_{ＥＰＯ＿ｇａｉｎ}を期待できる。これは以下のように容易にモデル化できる。

ここで、Ｒ（ディメンションの無いエンハンスメント、図１２参照）は腎臓機能であり、ｋｒｆは減衰定数である。

図１２は[％]表示の腎臓機能の関数としてＫ_ＥＰＯのゲインを示す。

ＥＰＯキネティクス６５
ＥＰＯの皮下投与
血管スペースでのＥＰＯ濃度の導出を図１３に示す。ＥＰＯのダイナミクスは、皮下コンパートメント１３１と血管コンパートメント１３３である２つのプール、ＥＰＯの質量搬送係数Ｋ_ＳＣＶ（皮下から血管スペースに）及び肝臓によるＥＰＯのクリアランスＫ_{ｌｉｖｅｒ}により決定される。参照符号１３５で示される基準内生的ＥＰＯ濃度[ＥＰＯｅ]ｖは関数Ｆ１による現モデルに組み込まれ、参照符号１３７で示されるその生理学的調整は関数Ｆ２による現モデルに組み込まれる。

例えば、質量搬送係数Ｋ_ＳＣＶは０．００５ｍｌ／分で良い。０．００５ｍｌ／分は発明者等により好ましいとされるが、Ｋ_ＳＣＶはこれに限らない。むしろいかなる好ましい値もＫ_ＳＣＶとして使用できる。発明者等により０．０００１ｍｌ／分から０．１ｍｌ／分の範囲が適切な値として発見され、更に０．００１ｍｌ／分から０．０１ｍｌ／分の範囲及び０．００２５ｍｌ／分から０．００７５ｍｌ／分の範囲も適切な値として発見された。

内生的ＥＰＯの定常的な基本生成は上記したように推定される。ＥＰＯ濃度は質量濃度と区別すべく四角の括弧で示される。

図１３は２−プールモデルによるＥＰＯの皮下投与１３９に影響を及ぼすパラメータを示す。

血管コンパートメント１３３におけるＥＰＯ質量はＥＰＯの内生的及び外生的成分の合計である。

以下の算出式において複雑な表現を避けるべく、Ｍ＝Ｍ＿ＥＰＯａｇｇ＿ｖ、Ｃｅ＝[ＥＰＯｅ]ｖ、Ｃｘ＝[ＥＰＯｘ]ｖとして示す。しかし、明確化のために、オリジナル変数名の使用の切り替え及び差し替えを行う必要がある。数式２１を差し替えると以下の通りである。

Ｃｅ、Ｃｘ、Ｖｐは全て変数であり、従ってＥＰＯ質量の変化は以下となる。

これから、時間に対する質量の変化率は以下となる。

従って、

dｔ→０とすると以下となる。

血管コンパートメント内のＥＰＯの瞬時混合を想定すると、単純な質量バランス原理を適用してＥＰＯフラックス（単位時間当たりの質量搬送）は以下となる。

フラックスＦ１は基準内生的ＥＰＯの生成率を示す。Ｆ３はある程度の腎臓機能（図１５の「Ｃ」示されるクレアチニン・クリアランス機能により評価される）が推定される場合の、生理学的に調整されたＥＰＯフラックスの場合である。慢性の腎臓疾患の場合にはこれは０に設定される。フラックスＦ２は皮下及び血管プール内のＥＰＯ濃度に依存する。しかしながら、特に、２つのプール間の濃度傾斜は血管スペース内のＥＰＯ成分により影響されず、単に総濃度により以下の様に影響される。

マイナス符号は皮下プールのフラックスアウトの方向を示す。肝臓を通過するフラックスは濃度とクリアランスの割合に依存するが、ＥＰＯ成分の半減期に依存して異なる。その結果、２つの肝臓時定数が内生的及び外生的成分用に定義される。これは以下に表される。

数式２６と２７を組み合わせて内生的濃度変化率を以下のように導く。

また、外生的濃度変化率を以下のように導く。

また、数式２８から以下が得られる。

肝臓が破壊された場合の内生的ＥＰＯの半減期は８時間である。これは以下の肝臓クリアランスＫ_{ｌｉｖｅｒ＿ｅ}に関連する。

ここで、血漿量Ｖｐは以下の通りである。

このように、分に換算すると血量は５０００ｍｌでＨｃｔは０．３６であり、従って

外生的肝臓クリアランスＫ_{ｌｉｖｅｒ＿ｘ}は同様に決定されて良い。あるＥＳＡ剤で半減期は２１時間となり１．７６ｍｌ／分のＫ_{ｌｉｖｅｒ＿ｘ}値を導く。ＥＰＯ投与後の血中の[ＥＰＯａｇｇ]ｖのピーク濃度の時間は質量搬送係数Ｋ_ＳＣＶと肝臓クリアランスに支配される。このピークは典型的には注入後５−２４時間に現れる。１２時間とするとＫ_ＳＣＶはシミュレーションにより容易に決定される。

ＥＰＯの静脈投与
静脈注入（ｉｖ）の方法を図１４に示す。キネティクスの導出は皮下注入と類似であるがフラックスＦ２がなく単純である。

図１４は静脈注入（ＩＶ）のＥＰＯキネティクスを示す。ＩＶキネティクスは図１３での皮下キネティクスと類似でＦ２を０に設定するものである。

Ｆ２は、インパルスとして投与されるＥＰＯフラックスを考慮することが意味をなさないように０に設定される。それに代り、ＩＶ注入の効果は、[ＥＰＯａｇｇ]ｖを外生的ＥＰＯ注入質量により生じる新たな値にリセットすることである。従って、ＥＰＯ注入の際には以下となる。

ここで、Ｖ_ｉｎｊは典型的には注入の際に１ｍｌである。これは決定的にＥＰＯ投与量の設定に重要であり、明らかに血漿量に無視できない影響を持つ。

Claims (40)

1. 患者はより早期の第1の時点で理論的にまたは実際にある量の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）を投与され、その後の第２の時点での当該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測若しくは評価する方法において、
   修正された当該ヘモグロビン質量又は濃度値を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ当該患者の水分過剰に対して修正するステップと、
   当該修正された質量又は濃度値から又はそれに基づき上記第２の時点でのヘモグロビンの質量又は濃度を予測若しくは評価するステップと
   からなる、ことを特徴とする方法。
2. 前記ヘモグロビン質量又は濃度値を評価するための目標値又は目標範囲は前記患者の水分過剰に対して修正された前記ヘモグロビン質量又は濃度値に基づき得られる、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 内生的ＥＳＡ生成、
   残りの腎臓機能、
   トランスフェリン飽和、
   いかにＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
   現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
   生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
   鉄吸収プロセスを示す要素、
   種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、
   該患者の水分過剰を反映した要素、
   治療スケジュールを考慮した要素、
   フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
   機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
   を少なくとも含む群から選ばれた少なくとも１つの要素が数学的に考慮される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
4. 患者はより早期の第1の時点で理論的に若しくは実際にある量の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）を投与され、その後の第２の時点での当該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測若しくは評価する装置において、
   修正された当該ヘモグロビン質量又は濃度を得るために、測定された当該ヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して修正する修正手段と、
   当該修正された質量又は濃度から又はそれに基づき上記第２の時点での当該ヘモグロビンの質量又は濃度を予測する予測手段と、
   を備えることを特徴とする装置。
5. 更に、上記ヘモグロビン質量又は濃度値を評価するための目標値又は目標範囲を、上記患者の水分過剰に対して修正された上記ヘモグロビン質量又は濃度値に基づき得る手段を備える、ことを特徴とする請求項４に記載の装置。
6. 内生的ＥＳＡ生成、
   残りの腎臓機能、
   トランスフェリン飽和、
   いかにＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
   現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
   生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
   鉄吸収プロセスを示す要素、
   種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、
   該患者の水分過剰を反映した要素、
   治療スケジュールを考慮した要素、
   フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
   機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
   を少なくとも含む群から選ばれた少なくとも１つの要素を数学的に考慮する手段を備える、ことを特徴とする請求項４又は５に記載の装置。
7. 修正された質量又は濃度を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して修正するステップと、
   上記修正されたヘモグロビン質量又は濃度値から又はそれに基づき赤血球生成刺激剤の投与量を決定するステップと、
   を備えることを特徴とする、
   後の第２の時点での患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの目標又は所望の濃度若しくは質量又はその近似値を得るために、より早期の第1の時点で患者に投与すべき赤血球生成刺激剤の量を決定する方法。
8. 内生的ＥＳＡ又はＥＰＯ生成、
   残りの腎臓機能、
   トランスフェリン飽和、
   いかにＥＳＡ又はＥＰＯを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
   現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
   生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
   鉄吸収プロセスを示す要素、
   種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、
   該患者の水分過剰を反映した要素、
   治療スケジュールを考慮した要素、
   フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
   機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
   を少なくとも含む群から選ばれた少なくとも１つの要素が数学的に考慮される、ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 上記患者の水分過剰に対して修正されるＨｂ濃度又は質量の目標範囲が決定される請求項７又は８に記載の方法。
10. 修正された質量又は濃度値を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して修正する修正手段と、
    上記修正されたヘモグロビン質量又は濃度値に基づき赤血球生成刺激剤の投与量を決定する予測手段と、
    を備えることを特徴とする、
    後の第２の時点での患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの目標又は所望の濃度若しくは質量又はその近似値を得るために、より早期の第1の時点で患者に投与すべき赤血球生成刺激剤の量を決定する装置。
11. 更に、上記ヘモグロビン質量又は濃度値を評価するための目標値又は目標範囲を、上記患者の水分過剰に対して修正された上記ヘモグロビン質量又は濃度値に基づき得る手段を備える、ことを特徴とする請求項１０に記載の装置。
12. 内生的ＥＳＡ又はＥＰＯ生成、
    残りの腎臓機能、
    トランスフェリン飽和、
    いかにＥＳＡ又はＥＰＯを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
    現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
    生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
    鉄吸収プロセスを示す要素、
    種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、
    該患者の水分過剰を反映した要素、
    治療スケジュールを考慮した要素、
    フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
    機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
    を少なくとも含む群から選ばれた少なくとも１つの要素が数学的に考慮される手段を備える、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の装置。
13. 第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおいて測定されたヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を、請求項１乃至３のいずれか１に記載の方法により当該第２の時点での予測された濃度と比較するステップを備える、
    失血、出血、非生理学的デグラデーション又は何らかの非生理学的原因のいずれかによるヘモグロビンの減少を導く環境に患者が影響されるか否かを判定する方法。
14. 第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおいて測定されたヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を、請求項１乃至３のいずれか１に記載の方法により当該第２の時点での予測された濃度と比較する比較手段を備える、
    失血、出血、非生理学的デグラデーション又は何らかの非生理学的原因のいずれかによるヘモグロビンの減少に導く環境に患者が影響されているか否かを判定する装置。
15. 赤血球生成刺激薬の投与量が請求項１乃至３のいずれか１に記載の方法に基づき計算又は設定される、ことを特徴とする貧血の処置又は患者の血液中のヘモグロビン濃度を増加するために使用される赤血球生成刺激薬。
16. 請求項１乃至３、請求項７乃至９および請求項１３のいずれか１に記載の方法が実行されるよう、プログラマブルコンピュータシステムと互いに作用しうる電気的に読み出し可能な制御信号を用いた、特にディスク、ＣＤ、又はＤＶＤのようなデジタル記憶手段。
17. プログラムをコンピュータ上で実行する際に、請求項１乃至３、請求項７乃至９および請求項１３のいずれか１に記載の方法を実行するための、機械的に読み出し可能なデータ媒体上に記憶されたプログラムコードを有するコンピュータプログラムプロダクト。
18. プログラムをコンピュータ上で実行する際に、請求項１乃至３、請求項７乃至９および請求項１３のいずれか１に記載の方法を実行するためのプログラムコードを有するコンピュータプログラム。
19. 第1の時点で該患者の体液中のＨｂの濃度又は質量又はその近似値を測定し、
    当該測定されたＨｂ濃度又はその近似値を該患者の水分過剰又は水分不足に対して修正し、修正された上記第1の時点でのＨｂ濃度値を得、
    当該修正された上記第1の時点でのＨｂ濃度値に基づき第２の時点でのＨｂ濃度を予測する、
    ある量の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）を投与された患者の体液中のヘモグロビンＨｂ濃度を予測する方法。
20. 上記測定されたＨｂ濃度値の修正ステップの前に、上記第1の時点での患者の水分状態を判定するステップを更に備える請求項１９に記載の方法。
21. 上記水分状態は生体インピーダンス測定により判定される請求項２０に記載の方法。
22. 上記修正されたＨｂ濃度値は正常水和患者に近い、請求項１９に記載の方法。
23. 更に、
    上記修正されたＨｂ濃度値に基づきＨｂ濃度値の目標範囲を決定し、
    上記第２の時点での上記患者の体液中のＨｂの濃度又は質量又はその近似値を測定し、
    該測定されたＨｂ濃度又はその近似値を該患者の水分過剰又は水分不足に対して修正し、修正された上記第２の時点でのＨｂ濃度値を得、
    上記修正された第２の時点でのＨｂ濃度値が上記目標範囲より低ければ、上記患者はヘモグロビンの減少を導く環境に影響されていると判定する、
    請求項１９に記載の方法。
24. 上記環境は、失血、出血、非生理学的デグラデーション又は何らかの非生理学的原因から成る群から選ばれる、請求項２３に記載の方法。
25. 上記体液は体外サンプルである、請求項１９に記載の方法。
26. 上記体液は血または尿を含む、請求項１９に記載の方法。
27. 上記ＥＳＡは赤血球生成促進因子（ＥＰＯ）または鉄を含む、請求項１９に記載の方法。
28. 上記方法はコンピュータ上で実行される、請求項１９に記載の方法。
29. 第1の時点で該患者の体液中のＨｂの濃度又は質量又はその近似値を測定し、
    当該測定されたＨｂ濃度又はその近似値を該患者の水分過剰又は水分不足に対して修正し、修正された当該第1の時点でのＨｂ濃度値を得、
    当該修正された当該第1の時点でのＨｂ濃度値に基づき、目標Ｈｂ濃度が第２の時点で達成されるようＥＳＡの投与量を決定する、
    患者への赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）の投与量を決定する方法。
30. 第1の時点で患者のヘモグロビン濃度を測定し、
    測定された当該患者の当該ヘモグロビン濃度を修正し、修正された上記第1の時点での正常水和ヘモグロビン濃度を得、
    当該修正されたヘモグロビン濃度に基づき、ＥＳＡの投与スケジュールを決定する、
    患者の血液中のヘモグロビン（Ｈｂ）濃度を増加することにより貧血の処置を行う方法。
31. プロセッサにより実行される命令は、
    測定されたＨｂ濃度又はその近似値を該患者の水分過剰又は水分不足に対して修正し、修正された第１の時点でのＨｂ濃度値を得、
    当該修正された第１の時点でのＨｂ濃度値に基づき第２の時点でのＨｂ濃度を予測する、
    当該プロセッサにより実行される命令を符号化した、コンピュータで読み取り可能な記録媒体。
32. 上記測定されたＨｂ濃度値の修正は、
    内生的ＥＳＡ生成、残りの腎臓機能、トランスフェリン飽和、いかにＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在又は程度を示す要素、鉄吸収プロセスを示す要素、種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、該患者の水分過剰を反映した要素、治療スケジュールを考慮した要素、フェリチン又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
    のうちの少なくとも１つの要素を考慮する、請求項１９に記載の方法。
33. 患者はより早期の第1の時点で理論的に若しくは実際にある量の赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）を投与され、その後の第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を予測若しくは評価するための、コンピュータで実行される方法において、
    修正されたヘモグロビン質量又は濃度値を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値をそれぞれ該患者の水分過剰に対して修正し、
    当該修正された質量又は濃度値から又はそれに基づき当該第２の時点でのヘモグロビンの質量又は濃度値を予測若しくは評価し、
    該修正又は予測の少なくとも一方は、プログラマブルコンピュータシステムにより実行される方法。
34. 上記ヘモグロビン質量又は濃度値を評価するための目標又は目標範囲は、上記患者の水分過剰に対して修正されたヘモグロビン質量又は濃度値に基づき生成される、請求項３３に記載の方法。
35. 内生的ＥＳＡ生成、
    残りの腎臓機能、
    トランスフェリン飽和、
    いかにＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
    現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
    生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
    鉄吸収プロセスを示す要素、
    種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、
    該患者の水分過剰を反映した要素、
    治療スケジュールを考慮した要素、
    フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
    機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
    から成る群から選ばれた少なくとも１つの値を数学的に考慮する、請求項３３に記載の方法。
36. 後の第２の時点での患者の体液及び／又はその体外サンプルにおけるヘモグロビンの目標又は所望の濃度若しくは質量又はその近似値を得るために、より早期の第1の時点で患者に投与すべき赤血球生成刺激剤の量を決定するための、コンピュータで実施される方法において、
    修正された質量又は濃度値を得るために、測定されたヘモグロビン濃度値又はその近似値を該患者の水分過剰に対して修正し、
    当該修正されたヘモグロビン質量又は濃度値から又はそれに基づき赤血球生成刺激剤の投与量を決定し
    当該修正又は決定の少なくとも一方はプログラマブルコンピュータシステムにより実行される方法。
37. 内生的ＥＳＡ生成、
    残りの腎臓機能、
    トランスフェリン飽和、
    いかにＥＳＡを投与されたか又は投与すべきかの投与モード、
    現在の前赤芽球から生成される赤血球の割合、
    生理学的内因性ＥＳＡ又はＥＰＯ制御の存在及び／又は程度を示す要素、
    鉄吸収プロセスを示す要素、
    種々のタイプの外因性ＥＳＡ又はＥＰＯのキネティクスを示す要素、
    該患者の水分過剰を反映した要素、
    治療スケジュールを考慮した要素、
    フェリチン及び／又はヘプシジンを考慮又は反映した要素、及び
    機能上の又は完全な鉄欠乏を示す要素、
    から成る群から選ばれた少なくとも１つの値を数学的に考慮する、請求項３６に記載の方法。
38. 上記患者の水分過剰に対して、修正されるＨｂ濃度又は質量の目標範囲が決定される、請求項３６に記載の方法。
39. 失血、出血、非生理学的デグラデーション又は何らかの非生理学的原因によるヘモグロビンの減少を導く環境に患者が影響されるか否かを判定するための、コンピュータで実施される方法において、
    第２の時点での該患者の体液及び／又はその体外サンプルにおいて測定されたヘモグロビンの濃度若しくは質量又はその近似値を、請求項３３に記載の方法の実行により当該第２の時点での予測された濃度と比較するステップを備える方法。
40. 患者の体液中のヘモグロビン濃度若しくは質量又はその近似値を測定し、
    当該測定されたヘモグロビン濃度又はその近似値を該患者の水分過剰に対して修正し、修正された第1の時点でのヘモグロビン濃度値を得、
    当該修正された上記第1の時点でのヘモグロビン濃度値に基づき、目標ヘモグロビン濃度が上記第１の時点後の第２の時点で達成されるよう赤血球生成刺激剤の投与量を決定し、
    当該決定された量の赤血球生成刺激剤を上記患者に投与する、患者を処置する方法。
    

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