TWI576091B - 造血作用刺激劑（ｅｓａ）效果之預測方法與裝置及其投予劑量之決定方法與裝置 - Google Patents

造血作用刺激劑（ｅｓａ）效果之預測方法與裝置及其投予劑量之決定方法與裝置 Download PDF

Info

Publication number
TWI576091B
TWI576091B TW100109491A TW100109491A TWI576091B TW I576091 B TWI576091 B TW I576091B TW 100109491 A TW100109491 A TW 100109491A TW 100109491 A TW100109491 A TW 100109491A TW I576091 B TWI576091 B TW I576091B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hemoglobin
patient
concentration
stimulating hormone
erythropoiesis
Prior art date
Application number
TW100109491A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201132335A (en
Inventor
保羅 錢慕尼
烏爾里克 摩怡希爾
塞巴斯蒂安 偉伊斯寇頓
彼得 瓦貝爾
沃爾克 尼爾
Original Assignee
費森尼斯醫療德國公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP10008085.2A external-priority patent/EP2416154B1/en
Application filed by 費森尼斯醫療德國公司 filed Critical 費森尼斯醫療德國公司
Publication of TW201132335A publication Critical patent/TW201132335A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI576091B publication Critical patent/TWI576091B/zh

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/72—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood pigments, e.g. haemoglobin, bilirubin or other porphyrins; involving occult blood
    • G01N33/721—Haemoglobin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/72—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood pigments, e.g. haemoglobin, bilirubin or other porphyrins; involving occult blood
    • G01N33/721—Haemoglobin
    • G01N33/726—Devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)

Description

造血作用刺激劑(ESA)效果之預測方法與裝置及其投予劑量 之決定方法與裝置
本發明有關一種如申請專利範圍第1項所請之方法， 係用以預測或評估於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素濃度或質量，而該病患理論上或實際上已於較早之第一時間點被投予某一劑量之造血作用刺激劑。本發明進而有關如申請專利範圍第7項所請之方法，用以決定欲投予病患之造血作用刺激劑劑量；有關如申請專利範圍第13項所請之方法，用以決定病患是否受到導致血紅素耗損情況影響之方法；有關對應的各種裝置，並有關一種用於治療貧血之紅血球生成刺激藥劑。最後，本發明有關數位儲存裝置、電腦程式產品及電腦程式。
在某些情況時，必須由例如主治醫生檢查或監測病患體內呈現的血紅素(Hb)質量或濃度(Hb亦簡稱為Hgb，是紅血球內含有鐵質並輸送氧氣的金屬蛋白)，才能儘量適當地決定欲投予的造血作用刺激劑(ESA)的劑量。
在實務中，血紅素濃度是利用血液樣本量測的，以便評估病患的貧血狀況。低於已知閾值的血紅素濃度值，通常被視為“貧血”表現的徵兆；貧血的定義是紅血球(RBCs)正常數目降低或低於血液中的血紅素正常量。根據這些檢查結果來決定、計算或確定造血作用刺激劑(ESA)的劑量。由於某些原因，諸如醫療及經濟原因，造血作用刺激劑的劑量應該儘量配合需要，所以務必提前知道，一旦投予後， 造血作用刺激劑將對往後的血紅素濃度產生何種影響。
然而，在臨床調節上，很難藉由給予外源性的紅血球生成刺激素(EPO)及鐵劑來穩定地將血紅素維持於界定的準則內。
當投予的紅血球生成刺激素(EPO)劑量改變時，紅血球數目幾乎立刻開始變化。如果可以將正確份量的鐵質輸送到紅血球的生成，血紅素質量幾乎會立即改變。然而，紅血球的質量要等到一段時間過後才會達到穩定狀態；前述經過的時間視紅血球的壽命(在健康人體內通常為120天)而定，以下將稱之為「響應時間」。在不同的疾病情況中，尤其是出現發炎狀況時，紅血球壽命可能較短。
在臨床實務中，通常是按月進行血液抽樣來監測血紅素。如果在投予新的紅血球生成刺激素(EPO)劑量後一個月，發現血紅素的數值落在目標或目標範圍之外，常會再度改變紅血球生成刺激素的劑量。若在所需的響應時間結束前即進行改變紅血球生成刺激素的劑量，血紅素數值不僅會擺動，而且會擺動到目標範圍之外的數值。
從實際的角度來看，不斷監測血液中的血紅素水平及調整紅血球生成刺激素的劑量，需要耗用大量的臨床醫療資源。使用適合的科技與方法自動監測血紅素，以找出最適宜的紅血球生成刺激素劑量來維持數個月期間內的穩定血紅素濃度值，可以節省大部份的前述資源。
因此，本發明建議一種預測或評估血紅素濃度或質量 的方法，及一種決定造血作用刺激劑(ESA)劑量的方法；前述造血作用刺激劑包括為了達到一目標血紅素濃度或質量而投予的紅血球生成刺激素(EPO)及鐵劑。此外，本發明亦提供用以實施前述各方法的裝置，及數位儲存裝置、電腦程式產品及電腦程式。最後，本發明並建議一種紅血球生成刺激藥劑，以便根據某一給藥方案使用之。
根據本發明之預測或評估方法，係由申請專利範圍第1項所請之特徵組合定義之。
因此，在本發明之一層面中，係建議一種方法，用以預測於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內，諸如血液樣本內的血紅素濃度或質量，而該病患理論上或實際上已於較早之第一時間點被投予某一已知劑量之造血作用刺激劑。
此方法之步驟包括針對病患水合過度或水份過多，或針對水合過度部位或其受水合過度影響之畸變，而局部或全部修正於第一時間點或任何其他時間點，諸如第三時間點，所測定或計算的血紅素質量或濃度值，以便取得修正後血紅素質量或濃度值。
此方法之步驟進而包括以修正後質量或濃度值為起點或基礎，預測於第二時間點之血紅素質量或濃度。
根據本發明用以預測之設備或裝置，係由申請專利範圍第4項所請之特徵組合定義之。據此，在本發明另一層面中，係建議一種裝置，用以預測於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素濃度或質量，而該病 患理論上或實際上已於較早之第一時間點被投予某一劑量之造血作用刺激劑。此裝置包括一修正裝置，係架構用於針對病患之水合過度，以計算的方式修正測定的血紅素質量或濃度值，以便取得修正後血紅素(Hb)質量或濃度。此裝置亦包括一預測裝置，係架構用於以修正後質量或濃度值為起點或基礎，預測於第二時間點之血紅素質量或濃度。
根據本發明之決定方法係由申請專利範圍第7項所請之特徵組合定義之。據此，在本發明另一層面中，係建議一種方法，用以決定欲於較早之第一時間點投予病患之造血作用刺激劑劑量，以便能夠找出於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素希望濃度或質量(亦稱為目標濃度或質量)。此方法之步驟包括針對病患之水合過度，修正測定的血紅素質量或濃度值，以便取得修正後質量或濃度。此方法之步驟進而包括以修正後血紅素質量或濃度值為起點或基礎，決定欲投予之造血作用刺激劑的劑量。
根據本發明之劑量決定裝置，係由申請專利範圍第10項所請之特徵組合定義之。據此，在本發明另一層面中，此裝置係用以決定欲於較早之第一時間點投予病患之造血作用刺激劑劑量，以便能夠找出於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素希望濃度或質量，此裝置包括一修正裝置，係架構用於針對病患之水合過度來修正測定的血紅素濃度值，以便取得修正後血紅素質量或濃度值。此裝置亦包括一決定裝置，係架構用於以修正後 血紅素質量或濃度值為起點或基礎，決定欲投予之造血作用刺激劑的劑量。
根據本發明之另一決定方法係由申請專利範圍第13項所請之特徵組合定義之。據此，在本發明另一層面中，係建議一種方法，用以決定病患是否因為受傷、流血、非生理退化或任何非生理原因導致血紅素耗損的情況而受到影響。此方法包括之步驟係將第二時間點時病患體液及/或其體外樣本內測得的的血紅素濃度或質量，與使用申請專利範圍第1至第3項中任一項方法預測的第二時間點濃度作比較。
根據本發明之對應裝置進而由申請專利範圍第14項所請之特徵組合定義之。據此，在本發明另一層面中，此裝置係用以決定病患是否因為受傷、流血、非生理退化或任何非生理原因導致血紅素耗損的情況而受到影響。此裝置包括一比較裝置，係架構用於將第二時間點時病患體液及/或其體外樣本內測得的的血紅素濃度或質量，與使用申請專利範圍第1至第3項中任一項方法預測的第二時間點濃度作比較。
根據本發明另一層面，係建議一種如申請專利範圍第13項所請之紅血球生成刺激藥劑，此藥劑專門用於治療貧血或增加病患血液內的血紅素濃度，其特徵在於該藥劑之劑量及/或給藥方案係根據申請專利範圍第7至第9項中任一項方法來計算或設定。此藥劑可為紅血球生成刺激素(EPO)或鐵劑-也可以是結合至少二種不同藥劑之處方/配 藥。
病患可以是人類或動物。病患可為健全狀態或生病狀態。病患可為需要或不需要醫療。
根據本發明之數位儲存裝置，係由申請專利範圍第16項所請之特徵組合定義之。因此，在本發明另一層面中，此數位儲存裝置，尤其是一種碟片、光碟(CD)或數位多功能影音光碟(DVD)，具有電可讀控制信號，此等電可讀控制信號能與可程式電腦系統交互作用，因此可執行根據本發明的方法。
根據本發明之電腦程式產品，係由申請專利範圍第17項所請之特徵組合定義之。因此，在本發明另一層面中，此電腦程式產品具有一程式碼，儲存在一機器可讀資料媒體內，以於一電腦上執行此程式產品時，執行根據本發明的方法。
根據本發明之電腦程式，係由申請專利範圍第18項所請之特徵組合定義之。因此，在本發明另一層面中，此電腦程式具有一程式碼，以於一電腦上執行此程式時，執行根據本發明的方法。
根據本發明之實施例可包括以下一或多個特徵。
在本發明之某些實施例中，係以針對病患水合過度修正後的血紅素質量或濃度值為基礎而建立評估血紅素質量或濃度值的目標或目標範圍。
在本發明之某些實施例中，預測之第二時間點血紅素質量或濃度係針對水合過度修正後的值；在某些實施例 中，則係未經修正的值。
在本發明之某些實施例中，係以數學方式預測或以數學方式考慮至少一個因數，此因數係選自包括至少以下各項之群組：- 內源性造血作用刺激劑(ESA)生成量；- 殘餘腎功能；- 轉鐵蛋白飽和度；- 已使用或欲使用的造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)投予模式；- 現有前成紅細胞生成紅血球之速率；- 生理內源性紅血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激劑(ESA)存在及/或控制程度之指示因數；- 鐵劑吸收過程指示因數；- 各種不同外源性紅血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激劑(ESA)之動力學指示因數；- 病患水合過度反映因數；- 給藥時程表說明因數；- 鐵蛋白及/或鐵調素說明或反映因數；及- 功能性或絕對性缺鐵描述因數。
在本發明之某些實施例中，於使用本發明方法或裝置時，必須明確陳述以上所述部份或全部因數。例如，本發明方法或裝置的使用者可提供相關因數的值。在某些實施例中，有些因數可以用估算的。在某些實施例中，有些因數可用預設值替換。在該情況時，使用者不必對相關的因 數設定或提供其值；而可使用文獻中已知之值或使用從參考資料來源查出之值。
關於本發明，造血作用刺激劑(ESA)是任何以外源方式投予並用於治療貧血的藥劑-其可為紅血球生成刺激素(EPO)或例如鐵劑等。
根據本發明之某些實施例中，其裝置係包括用以建立目標或目標範圍之裝置，以評估血紅素質量或濃度值；該目標或目標範圍係以針對病患水合過度修正後的血紅素質量或濃度值為基礎而建立的。
根據本發明之某些實施例中，其裝置係包括以數學方式預測或以數學方式考慮至少一因數之裝置，此因數係選自包括至少以下各項之群組：- 內源性造血作用刺激劑(ESA)生成量；- 殘餘腎功能；- 轉鐵蛋白飽和度；- 已使用或欲使用的紅血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激劑(ESA)投予模式；- 現有前成紅細胞生成紅血球之速率；- 生理內源性紅血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激劑(ESA)存在及/或控制程度之指示因數；- 鐵劑吸收過程指示因數；- 各種不同外源性紅血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激劑(ESA)之動力學指示因數；- 病患水合過度反映因數； - 給藥時程表說明因數；- 鐵蛋白及/或鐵調素說明或反映因數；及- 功能性或絕對性缺鐵描述因數。
在本發明之某些實施例中，可用以下方式預測缺鐵的狀況：a)量測其瘦肉；b)估算血容量；根據例如以下的演算法計算失去的鐵劑量：總缺鐵量[mg]=體重[kg]x(目標血紅素-實際血紅素)[g/l]x 0.24+貯存鐵量[mg]；上述演算法中，因數0.24=0.0034x0.07y1000(血紅素之鐵含量)=0.34%；血容量約等於體重之7%；因數1000係用於換算公克(g)成為毫克(mg)。通常，對於體重低於35公斤(kg)的人，目標血紅素(Hb)係設定為130公克/公升(g/l)，貯存鐵量為每公斤體重15毫克；對於體重高於35公斤的人，目標血紅素(Hb)係設定為150公克/公升，貯存鐵量為500毫克。此外，在上述演算法中，實際血紅素及目標血紅素都可為正常水合的血紅素濃度值。為了估算血容量(BV)，可使用以下演算法：BVo=0.1xLTM+0.01xATM，其中LTM係指瘦肉組織質量(lean tissue mass)，而ATM係指脂肪組織質量(adipose tissue mass)。
在本發明之某些實施例中，針對病患之水合過度來修正測定的血紅素質量或濃度值以取得修正後質量或濃度值，係表示或包括-僅只是或不只是-根據水合過度的情況來評估(於第一或其他任何時間點，諸如第三時間點)測定的血紅素質量或濃度。
在某些實施例中，根據本發明之各裝置進而包括根據測定/修正後血紅素(Hb)及血比容(HCT)的評定來偵測功能性缺鐵之裝置；及/或根據修正後計算來偵測及量化缺鐵之裝置；及/或評定轉鐵蛋白飽和度(TSAT，或者稱為Tsat)、低血色素紅血球、血紅素等等之裝置。
在本發明之某些實施例中，其方法包括一或多個步驟，可根據測定/修正後血紅素(Hb)及血比容(HCT)的評定來偵測功能性缺鐵，及/或根據修正後計算來偵測及量化缺鐵，及/或評定轉鐵蛋白飽和度(TSAT)、低血色素紅血球、血紅素等等。
在本發明之某些實施例中，數值的預測亦表示數值估計、內插、外插或計算。
在本發明之某些實施例中，係應用藥物(代謝)動力學原理。
在本發明之某些實施例中，也根據所投予藥物劑量的預期效用來計算或決定目標血紅素濃度。
在本發明之某些實施例中，造血作用刺激劑係紅血球生成刺激素(EPO)或包括紅血球生成刺激素(EPO)。在某些實施例中，造血作用刺激劑係鐵劑(Fe)。
在本發明之某些實施例中，體液係指血液。若在血液樣本之情況，在某些實施例中，血液樣本係從一體外血液迴路中取出，在其他實施例中，則是從病患的血管中取出。 在某些實施例中，樣本是尿液樣本。
在本發明之某些實施例中，決定劑量係表示估計或計 算劑量。
在某些實施例中，血紅素濃度或質量係從例如血液樣本直接測定，或利用例如光學方法測定而不從血管抽血，在先前技術中為已知。此外，或者可從其他允許正確計算或至少充分推算血紅素(Hb)或血紅素狀態的數值、參數等，導出論述中的數值。
在某些實施例中，推算、計算或定義水合過度(OH)時，係根據反映病患水合過度或相對水合過度(relOH：超過細胞外液(ECW)之水合過度)等的測定值及/或計算值。關於水合過度之定義，係參照WO 2006/002685 A1，其中，水合過度等於a*細胞外液(ECW)+b*細胞內液(ICW)+c*體重。於茲以參照方式將WO 2006/002685 A1之揭示內容併入本文。 必須理解的是，水合過度可用不同方法決定之，此等方法對於專精此類技術領域之人士皆為已知。此等方法之一係包括量測一稀釋度並根據該值計算水合過度(OH)。
在某些實施例中，為了考慮水合過度，透析前(pre-Dx)數值或計算值是於下一次透析治療開始前的瞬間所獲得的資料。然而，本發明並不限於此，而亦可在任何其他時間點獲得資料。透析前資料看來比其他資料更穩定。因此，使用透析前資料較為有利。
在某些實施例中，是利用一個閾值或多個閾值之組合來定義目標或目標範圍。
為了決定水合狀態或水合過度，可以使用任何適當的監測器，諸如根據生物阻抗或稀釋技術的監測器。
用以取得水合狀態相關資料之監測器，可為WO 2006/002685 A1中所述的監測器。於茲以參照方式將WO 2006/002685 A1之揭示內容併入本申請案。當然，不可將本發明限定為如WO 2006/002685 A1所述以生物阻抗測定決定病患水合狀態的監測器。本發明同樣可考慮與包括在此類技術領域中已知的其他方法，諸如稀釋度測定，以及專技人士已知的任何其他方法。
在某些實施例中，本發明裝置包括一監測器，用以測定血紅素濃度(例如，以[公克/分升](g/dl)為單位)及/或決定血容量。例如可利用荷蘭多德勒克市克盧瓦(Kluwer)學術出版社於2004年出版之「Hemodialysis machines and monitors」(血液透析機器與監測器)第五版第397至401頁中，由Drukker,Parson及Maher發表的「Replacement of Renal Function by Dialysis」(以透析取代腎功能)一文中所敘述的任何監測器。於茲以參照方式將其內容併入本申請案。
在某些實施例中，所述監測器之架構係利用量測一電導率以測定血容量及/或血紅素濃度。
在某些實施例中，所述監測器之架構係利用量測一光密度以測定血容量及/或血紅素濃度。
在某些實施例中，可以分別測定血比容及血紅素，以偵測功能性缺鐵。
在某些實施例中，可使用實驗室結果(例如，低血色素紅血球百分比、轉鐵蛋白飽和度、血紅素、血比容、鐵調素…)之組合來偵測功能性缺鐵或含鐵不足。
在某些實施例中，所述監測器之架構係利用量測一黏稠度以測定血容量及/或血紅素濃度。
在某些實施例中，所述監測器之架構係利用量測一密度以測定血容量及/或血紅素濃度。
在某些實施例中，所述監測器包括用以進行量測的一或多個對應的探針及/或一或多個傳感器，諸如電導率傳感器、光學傳感器、黏稠度傳感器、密度傳感器等等。
在某些實施例中，亦可利用本發明的裝置以透析來治療一病患。
在某些實施例中，亦可利用本發明的裝置以血液過濾、超濾、血液透析等來治療病患(或病患之血液)。
此等實施例可提供以下一或多項優點。
根據本發明之某些實施例中，可以消除由於(經常執行)血紅素測定(例如，計算正常水合血紅素)而導致的流體狀態改變。
根據本發明之某些實施例中，可以正確達到預定義的血紅素目標範圍。
根據本發明之某些實施例中，可以達到已知目標範圍內的血紅素預測控制。
根據本發明之某些實施例中，可以防止血紅素的變異(波動)。
根據本發明之某些實施例中，可以預測穩定狀態之血紅素達到穩定的時期(使用已知且恆定的紅血球生成刺激素(EPO)劑量時的穩態血紅素)。
根據本發明之某些實施例中，可以預測例如因為流血、溶血等而在血紅素退化及血紅素耗損中造成的變化。
根據本發明之某些實施例中，可提前預測病患何時會達到目標範圍內的穩定狀態。
根據本發明之某些實施例中，預先理解系統動態可與造血作用刺激劑(ESA)的投予適時地交互作用。
根據本發明之某些實施例中，係提供一系統，藉由考慮基礎的生理過程，以預測方式達到血紅素的長期穩定性。
根據本發明之某些實施例中，係首次提出一種結合流體狀態、含鐵狀態、造血作用刺激劑(尤其是紅血球生成刺激素EPO)之投予、紅血球生成刺激素及/或鐵劑之投予、及血紅素動力學的系統或模型。
根據本發明之某些實施例中，係建立一封閉式造血作用刺激劑或紅血球生成刺激素及血紅素環路之模型。
根據本發明之某些實施例中，係建議結合鐵劑與紅血球生成刺激素二者的效用及可能的交互作用。因此，於投予紅血球生成刺激素時，可考慮因病患身體的鐵質平衡而對血紅素產生的影響。
根據本發明之某些實施例中，可利於預測穩定狀態之血紅素達到穩定的時期。
根據本發明之某些實施例中，可利於預測達到既定目標之血紅素所需要的造血作用刺激劑劑量。
根據本發明之某些實施例中，可利於消除血紅素的變異。
根據本發明之某些實施例中，可利於預測血紅素質量中非生理的變化。因此，可利於偵測諸如內出血、失血、凝血、感染等事項。
根據本發明之某些實施例中，可包括各種造血作用刺激劑或紅血球生成刺激素之動力學。因此，可以說明諸如不同半衰期等特徵的原因。
根據本發明之某些實施例中，可以考慮給藥時程表(每星期、每天、每個月…)。
根據本發明之某些實施例中，因為了解轉鐵蛋白飽和度(TSAT)可為細胞攝取鐵質或鐵蛋白的限制因數，據此可以找出最適宜的鐵質劑量，並因此找出最適宜的紅血球生成刺激素劑量。評估轉鐵蛋白飽和度可預防鐵劑劑量過高。由於鐵質會成為病患體內發炎過程的誘因，所以根據本發明的原則投予或計算適當的鐵質劑量，可利於防止鐵劑劑量過度的不利情況。從低血色素紅血球(血紅素含量低的紅血球)的數目可以輕易評估轉鐵蛋白飽和度。
此外，根據本發明，可提出一時間計劃，其優點在於考慮到紅血球生成刺激素(影響所產生的紅血球數目)與鐵質(負責紅血球在氧結合能力方面的品質)的特定交互作用，而在不同的時間點投予鐵劑及紅血球生成刺激素。
本發明其他層面、特徵及優點可藉由以下說明、附圖及申請專利範圍而獲得清晰了解。然而，必須理解本發明並不限於所述實施例。
圖1顯示一裝置9，其包括一控制器11，用以實施根據本發明的方法。裝置9係與一外部資料庫13連接，此資料庫13包括各種量測結果及本發明方法所需要的資料。資料庫13亦可為一內部裝置。裝置9可任選性地包括裝置14，用以將資料輸入控制器11或輸入裝置9。此等資料可為有關血紅素(Hb)質量、容積、濃度的資訊，如前所述者。 輸入裝置9的資料也可額外包括或代之以病患水合過度的相關資訊或其近似資訊。由控制器11及/或裝置9進行的預測、評定、計算、比對、評估等，其結果可顯示在監測器15上，或利用-圖中未示但可任選性包含的-繪圖儀繪出，或用資料庫13或其他任何儲存裝置儲存之。資料庫13亦可包括一電腦程式，執行此程式時可啟動本發明方法。
尤其，控制器11之架構可用以實施根據本發明的任何方法。
從圖2可以看出，為進行相關量測，裝置9可(經由有線或無線方式)與一生物阻抗量測裝置17連接，作為水合狀態或水合過度狀態量測或計算裝置的實例之一。通常，除了包括各種量測結果及本發明方法所需資料的外部資料庫13外，可再額外設置水合狀態或水合過度狀態的量測或計算裝置；或者可設置水合狀態或水合過度狀態量測或計算裝置來取代外部資料庫13(亦即，作為外部資料庫13的替代裝置)。
生物阻抗量測裝置17可以自動補償接觸電阻之類的阻抗資料所受到的影響。
此種生物阻抗量測裝置17的實例之一是Xitron Technologies公司使用HydraTM商標分銷的一種裝置，於WO92/19153號專利中有此裝置的進一步說明，於茲以參照方式將該案揭示內容明確併入本申請案。
生物阻抗量測裝置17可包括不同的電極。圖2中僅顯示二個與生物阻抗量測裝置17連接的電極17a與17b。當然，亦可設計額外的電極。
所包含的每一電極進而可包括二或多個(“副”)電極。此等電極可包括一個電流注入(“副”)電極與一個電壓量測(“副”)電極。亦即，圖2所示的兩個電極17a與17b可包括二個注入電極與二個電壓量測電極(亦即總共四個電極。)
一般而言，經由可供輸入所需資料的稱重裝置、鍵盤、觸控螢幕等，感知器，與實驗室建立的互連或通信鏈結，任何其他輸入裝置等，可設置水合狀態或水合過度狀態的量測或計算裝置。
同樣地，裝置9可具有量測或計算裝置19，用以獲得反映物質質量、容積或濃度之值。同樣地，可在已經包括各種量測結果及本發明方法所需資料的外部資料庫13外，額外再設置裝置19；或者可設置裝置19來取代外部資料庫13(亦即，作為外部資料庫13的替代裝置)。
裝置19可設為用以輸入所需資料的稱重裝置、鍵盤、觸控螢幕等，感知器，與實驗室建立的互連或通信鏈結，血紅素濃度探針，任何其他輸入裝置等。
同樣地，附圖係顯示本發明實施例可行實施方式的相關實例；此等實例並非作為限制之用。
此外，本發明實施例可包括一或多個下述之特徵；此等特徵可與本說明書內別處揭示的任何特徵相結合，只要此種組合具有技術可行性即可。
以下詳細說明用以達成本發明目標的三種不同方式。然而，必須理解這些方式絕非用以限制本發明。
本發明第一實施例稱為直接法，以下解說此方法時將不參照任何圖式。此種直接法至少包括或僅包括以下步驟、檢驗結果或考量事項。
在直接法中，若發現一或多個預先量測的(亦即，於實施本發明方法前先量測的)血紅素(亦簡稱Hb)濃度值或質量值低於準則建議的或特定病患主治醫師根據先前技術知識而要求的目標範圍時，則逐步增加給予病患的造血作用刺激劑(ESA)(或者特別是紅血球生成刺激素(EPO))的劑量處方，尤其以心理或學術行為的形式來增加，例如以有關紅血球生成刺激素處方注意事項的形式來增加。
此外，此種直接法中會考慮經由經常量測獲得的血紅素濃度或質量值(在某些實施例中，這些值是每一次透析治療前及/或透析治療後獲得的值，亦即，並非作為本發明方法的一部份)。
此外，直接法也會考慮反映病患流體過載的數值-特別是在實施本發明方法前以不規則或規則方式量測所獲得的值。獲得反映病患流體過載數值的時間，也可能與獲得血 紅素濃度值或質量的時間相同。
於另一步驟中，係針對流體過載以計算或數學方式修正所測得的部份或全部血紅素值，以獲得正常水合的血紅素水平。
同時，於再一步驟中，則請求或考慮至少用以修正流體狀態的若干措施，作為另一心理或學術步驟-此步驟至少可用來修正流體狀態而達到例如時均流體過載(TAFO，也請參閱以下)=0.3~0.5公升(L)的水平。請注意，在本發明某些實施例中，本發明方法並不包括以治療來修正流體狀態的步驟，而在其他實施例中則可作為本發明方法的一部份。 當然，所考慮或所發生的流體狀態修正，也可與本文所述的方法無關。TAFO，亦即時均流體過載，係用以指示一星期內之平均流體狀態-因此可補償血液透析過程前的水合過度高峰值及血液透析過程後可能的脫水。比較血液透析及腹膜透析病患時，亦可使用時均流體過載-腹膜透析病患測得的流體狀態極為接近時均流體過載。有多數研究顯示，可以達到0.3~0.5公升的時均流體過載。
在某些實施例中，最適合實施此種修正的時間約為紅血球生成刺激素劑量改變與預期血紅素量變化開始之間的時滯。通常，此段時滯約為20天。因此，在某些實施例中，是於前次投予外源性紅血球生成刺激素之後20天左右實施修正。在此必須理解，紅血球生成刺激素只是造血作用刺激劑的實例之一。
在某些實施例中，可在適合的圖表中(例如正常水合血 紅素與時間關係圖)，從正常水合血紅素值繪出一條曲線(線條或一階函數)並加以外推。
不論以任何方式，如果當此外推法符合先前技術的血紅素目標或目標範圍時，直接法最後可包括一個檢查。血紅素上升的斜度將視紅血球生成刺激素的濃度而定。紅血球的壽命將決定可達到哪一種穩定狀態的血紅素水平。關於此點，請注意某些疾病或身體狀況可對紅血球(RBC)壽命產生負面的影響-例如，如文獻中所述，急性發炎的情況會顯著減少紅血球的壽命。在大致健康的人體中，可假定紅血球的平均壽命經常在120天左右。然而，慢性腎病(CKD)病患的紅血球壽命可能較短。
根據本發明之直接法所提供的優點之一是，它未必需要複雜的模型來說明紅血球生成刺激素或血紅素的動力學。因此，此種方法易於處理且不需要特別的氣力或計算資源。
為了實施前述有關直接法的方法而專門設計的裝置，將包括實施至少每一步驟所需的裝置。
以下將參照圖3解說本發明第二實施例，稱為“根據正常水合血紅素的簡化型血紅素控制法”。
第二實施例的主要特徵是根據正常水合血紅素定義一目標範圍。以下，不論是否還有第一目標範圍，此目標範圍係稱為第二目標範圍，以便強調此第二目標範圍可能與一般觀察的-因此稱之為“第一”的-例如由準則建議的血紅素目標範圍有所不同。
正常水合血紅素的第二目標範圍在大多數情況中都會高於測得的血紅素(第一)準則值-前述準則係參照典型的透析前情況，亦即病患約為2公升(L)流體過載的情況，來建立目標。
在第二實施例或模型中，係經常量測血紅素濃度，也經常量測流體狀態。在某些實施例中，“經常”係指例如每星期一次甚或每次治療一次-在急性病患時，量測頻率可能是每天數次。
根據本發明，血紅素的控制係根據第二基準範圍(正常水合的血紅素)。
為了品管，第二基準範圍也可以允許比較具有不同流體狀態的不同透析中心。目前很難比較各治療中心之間的血紅素濃度-大多數中心目前對於流體管理具有不同的方針，而(透析前或透析後)測定的血紅素濃度會因此受到影響。然而，若比較各中心間的正常水合血紅素值，由於流體作用已予補償，因此，此種比較容易得多了。
圖3顯示具有二個基準範圍的概念-其中之一是正常水合血紅素基準範圍，另一個是由目前所見各種準則建議的血紅素濃度範圍；或者，甚至只有一個基準範圍，就是正常水合血紅素基準範圍。
從圖3可以看出，其中顯示某一特定透析病患之血紅素濃度[g/dl](公克/分升)在時間t[以天數(d)為單位]內的演變。測定血紅素(Hb)曲線31(實曲線)描繪隨時間推演測定的血紅素濃度。正常水合血紅素曲線33(粗曲線)所描繪的 血紅素濃度值則是已針對流體過載修正後的測定血紅素濃度(因此，曲線33被稱為“正常水合”)。
圖3進而顯示第一目標範圍35，亦稱為測定血紅素之目標範圍。此範圍可根據目前考量的準則來設定。圖3中顯示的第一目標範圍35僅供舉例說明本發明此實施例模型與先前技術方法比較時顯示的差異與優點。圖3亦顯示經由本發明提出的第二目標範圍37，用於修正後的血紅素濃度或正常水合血紅素(請看曲線33)。
從圖3可以看出，以點線表示的模型預測曲線39是經由第二目標範圍37評估的簡式模型預測，提供用於預測的血紅素濃度值。
圖3中，在第0天實施的造血作用刺激劑(ESA)劑量增加40，導致測定血紅素曲線31及正常水合血紅素曲線33二者皆增加。
從圖3可以進一步看出，與測定血紅素曲線31比較時，修正後或“正常水合血紅素”曲線33顯得更平滑。因此，當考慮正常水合血紅素曲線33及其位於第二目標範圍37內的位置而不考慮測定血紅素曲線31及其對應的第一目標範圍35時，較無誘因讓醫生因為特定的血紅素濃度波動，例如參考標號41所示在第240天測得的最大血紅素值，而作非必要的造血作用刺激劑劑量修改。
從圖3可以進一步看出，當與測定血紅素曲線31比較時，同樣由於正常水合血紅素曲線33的平滑特徵，可以提早發現例如參考標號43所示於第320天開始流血因而出現 的諸如失血等事件，此點從圖3中可以輕易理解。
圖3中，箭頭45顯示模型預測曲線39與測得的正常水合血紅素曲線33之間有一差異。如前述解說，在圖3所示的特定實例中，此一差異或偏差的原因在於內部出血。
本發明第三實施例被發明人稱為血紅素動力模型，以下將參照圖4至圖14加以解說。
此模型的整體概念可以說明如下：健康時，負責監測氧氣輸送的受體會控制紅血球生成刺激素(亦稱為EPO，是一種紅血球刺激劑(ESA))的分泌，可調節從群落形成單位生成的前成紅細胞。紅血球(RBC)中的血紅素含量會受可用的鐵量(例如使用轉鐵蛋白飽和度水平量測)影響。轉鐵蛋白飽和度對紅血球的數目沒有影響；反而需要它來使紅血球具有充分的血紅素。低轉鐵蛋白飽和度與高鐵蛋白水平例如是可能缺鐵的標記。紅血球的供應與破壞最後決定人體內維持的血紅素量。通常，當血紅素水平降低時，會造成紅血球生成刺激素濃度的增加以刺激更多紅血球的生成。
圖4顯示健康時的血紅素調節概念。其基本模型可解說如下：從參考標號51所示的操作者可以看出，健康時的血紅素調節也經由一個反饋迴路53來控制。
紅血球的生成只受到來自基準內源性紅血球生成刺激素生成55的刺激。參考標號57指示血管內的紅血球生成刺激素總濃度(或指可從例如靜脈血樣本量測的部份)。紅血 球生成刺激素(EPO)的濃度會受參考標號58指示的紅血球生成刺激素動力學影響。
函數f1說明從一特定紅血球生成刺激素濃度生成的前成紅細胞。視函數f1而定，前成紅細胞59是在當前討論中的模型中生成/產生的。
體內的特定轉鐵蛋白飽和度(TSAT)61可經由另一函數f2而對所產生的血紅素產生率G*Hb(t)64有某些影響。 轉鐵蛋白飽和度不會影響含血紅素細胞(Hb containing cell)的數目(血比容，HCT)，但會影響這些細胞的血紅素含量。 利用一品質指標Q可以建立此效應之模型，而品質指標Q係與轉鐵蛋白飽和度相依。
最後產生的血紅素質量MHb(t)也受紅血球動力學65的影響。u/v之比允許計算對應的血紅素濃度Hb(t)，反之亦然。計算Vp乃因為紅血球生成刺激素係分佈在血漿容量內。Vp受流體狀態(水合作用)的影響-因此Vp的變化率與紅血球生成刺激素的給藥量相關-例如，若Vp下降，紅血球生成刺激素的濃度會上升-請參照方程式34及圖5。
以下詳細解說先前參照圖4提及的一些項目。
對比之下，若在生病時，可能只有局部的腎功能，而且會喪失某些生理上調節血紅素的能力(KEPO下降)。圖5顯示局部腎功能(RF)或零腎功能時的血紅素調節，需要投予外源性紅血球生成刺激素。在零腎功能時，沒由任何血紅素生理調節，因為反饋迴路受阻。不論哪一種情況，紅血球生成刺激素水平通常需要用外源性紅血球生成刺激素71及 /或鐵劑72來補充，補充時，例如可用靜脈注射方式。然後必須重新設置或替換反饋迴路53，例如在診所內經由評估血液樣本按月量測血紅素，並據此調整外源性或投予的紅血球生成刺激素劑量。參考標號74指示血漿動力學，BV(t)則指示血液來源。
現在，隨著科技的來臨，諸如監測病患身體容積的裝置73及量測病患身體所含血紅素濃度或血紅素量的裝置75，已有可能進行更頻繁的監測。例如，可以每兩星期使用身體容積監測裝置73一次來獲得容積資訊。血紅素濃度量測裝置75可於每次治療時輕鬆監測血紅素。此等裝置都屬於專技人士熟知的裝置。例如，圖1及圖2都揭示了適用於本段所述宗旨的裝置實例。
使用裝置73及裝置75作為反饋感知器有助於決定外源性紅血球生成刺激素及/或鐵的水平，而這兩項都允許達到目標血紅素並同時利用造血作用刺激劑控制76來維持合理的血紅素穩定性(圖5所示實例中，造血作用刺激劑係指紅血球生成刺激素及鐵)。
根據本發明第三實施例之模型中，紅血球的壽命及血紅素量可用以下解說的方式決定之：紅血球被破壞前，通常有120天的的壽命，而且有許多構成成份都可再生。紅血球的壽命分佈通常如圖6所示，圖6顯示每公克紅血球中，從病患電路或身體消除的分數質量。從圖6可以看出，第0天最早生成的紅血球係於第67天被淘汰，最後生成的則是在第174天被淘汰；其平均 壽命為120天。在某些實施例中，了解典型的壽命幅度可允許計算生成率(若血紅素為已知)。這種情況至少適用於穩定狀態。
儘管紅血球的生成是連續的，為了瞭解變動的壽命如何影響血紅素量的累積，可以將它視為不連續的生成過程較為方便。
每天，都會有紅血球的“脈波”產生，可用每日產生率GHb(t)表示之。在此脈波內，會產生多數具有特定壽命的紅血球次單元，因此：
其中，N是分佈範圍中考量的壽命要件數目，而i是壽命指數。“i”是一時間單位-它可以指小時數、天數、星期等等。若是指天數時，“i”例如可為從1到180。
圖7顯示由於每天產生的紅血球新脈波而造成的血紅素質量累積。在脈波分佈範圍下具有特定壽命的次單元gi總和被稱為每日產生率。
次單元gi之值可從一高斯函數計算出：
其中，μ是平均紅血球壽命，而σ是分佈標準差，因此紅血球壽命(eLT)的範圍如下：μ-3σ eLT μ+3σ 方程式3
取平均壽命的三個標準差，可以考量分佈範圍的 99.7%，同時可以減少計算的經常費用。設定μ=120天，σ=15天時，可以產生典型的分佈。
計算血紅素質量MHb(t)時，可考慮FIFO(先進先出)緩充器的陣列，每一緩衝器的長度代表一特定的紅血球壽命，請看圖8，其中顯示緩衝器FIFO1至FIFOn形成一FIFO記憶體81，以及使用FIFO緩衝器陣列循環中的血紅素量。 圖8中，以eLT1至eLTn表示不同的紅血球壽命。以gi代表一脈波分配器，計算血紅素量總和83時，係根據每一先進先出緩衝器用μ加權後的總和85。
如圖7所示，每一次紅血球脈波產生時，脈波會通過各個先進先出緩衝器。循環中的血紅素總量83是先進先出緩衝器中所有儲存元件FIFO1~FIFOn的總和。
因此，總質量83是：
然而，血紅素質量僅根據在一特定瞬間進入與離開先進先出緩衝器的質量而變化。因此，血紅素質量較佳用以下更有效率的方式計算：
以及
紅血球64的生成
紅血球生成是圖4及圖5所示紅血球動力學65的一部份。與紅血球生成有關的過程包含三個主要的要件，亦即：根據圖4及圖5的函數f1，從一特定紅血球生成刺激素(EPO)濃度生成前成紅細胞；前成紅細胞“裝載”血紅素-受轉鐵蛋白飽和度的影響(f2)；及生成輸送延遲63。
在多數實際情況中，紅血球64的生成率可以經由量測輕易判定。同時，此生成率可從血紅素濃度(已知)及高斯(常態)分佈的壽命(例如，亦可從文獻中得知)計算出；據此，可以反向計算出生成率。一旦算出，即可比較生成率與文獻中得知的數據。關於生成率，本模型可適應特定的病患。
本發明有助於計算紅血球生成刺激素(EPO)濃度，而此EPO濃度是支援特定生成率所必需的。在某些實施例中，最好遵循圖4及圖5中顯示的f1與f2以及生成時間常數63這三個過程。因此，以下將參照圖4或圖5以反序或從右至左來解說這些過程：生成時間常數63
紅血球的生成，從紅血球生成刺激素劑量改變之時起，到可以觀察到(或發生)產生率變化為止，有數個相關的過程。根據美國生理學家Guyton的研究，紅血球生成刺激素劑量改變後，2至4天內的循環中不會出現新的紅血球，並在5天或更長時間後才會觀察到最大的新生成率。此一作用的特徵在於具有時間常數τ(約為2.5天)的一階滯後。這可能是一種輸送延遲，但我們使用一階滯後將其簡化。
GHb(t)表示紅血球的產生率。G*Hb(t)係用於指示一階滯後之前的生成率，而GHb(t)則用於指示一階滯後之後的生成率。換言之，GHb(t)比G*Hb(t)遲緩；但在穩定狀態時，GHb(t)=G*Hb(t)。
轉鐵蛋白飽和度61(TSAT)
前成紅細胞59的血紅素裝載視可利用的鐵質而定-可使用轉鐵蛋白飽和度(TSAT)簡稱之。因此，轉鐵蛋白飽和度定義紅血球的品質；它表示或說明紅血球內有多少血紅素。假設轉鐵蛋白飽和度與kQ(紅血球的品質指標)之間的關係為非線性，需要某種飽和效應。在此使用一指數函數將其建立模型作為第一方案。因此，紅血球的產生GHb(t)係經由f1及紅血球載入血紅素(f2)而與前成紅細胞的產生率GHCT(t)相關。
f 2(t)=G* Hb (t)=G HCT (t)(1-e -kQ ) 方程式8
在逆形式中，前成紅細胞的產生為：
其中，kQ是說明紅血球充填血紅素的常數-視轉鐵蛋白飽和率而定-準則中(例如歐洲最佳醫療指南European Best Practise Guidelines)建議以TSAT>20%作為透析病患的閾值(請看圖9中的箭頭)。
前成紅細胞59的產生
前成紅細胞的生成率依照血管間隙內的紅血球生成刺激素(EPO)濃度而定。在以下的推導中，血管的(vascular)紅血球生成刺激素濃度將以[EPOagg]v指示。下標“v”可區別紅血球生成刺激素的血管(或血漿)濃度與皮下濃度，如稍後討論的有關外源性紅血球生成刺激素投予之主題。下標“agg”指示從內源性(endogenous)及外源性(exogenous)來源形成的紅血球生成刺激素總濃度。以下，起源不同的紅血球生成刺激素將根據其來源而定分別標示為[EPOe]v與[EPOx]v。此種區分法看來有所助益，因為內源性紅血球生成刺激素的半衰期可能與外源性紅血球生成刺激素的半衰期不同。
為了避免混淆，以下論點係使用變數[EPOagg]v發展的，不論它僅有內源性紅血球生成刺激素或是結合內源性與外源性紅血球生成刺激素二者。血漿容量內的[EPOagg]v生理範圍是10至30[u/L]。於某些特例中，健康者體內的血管紅血球生成刺激素濃度可增加到100至1000倍。這是否說明前成紅細胞生成率按比例增加？從以下論述可以看出，似乎並不可能。
首先，呈穩定狀態循環的血紅素量是紅血球平均壽命與生成率之乘積，也等於現有血紅素與血容量之乘積，亦即：M Hb (ss)=BV．Hb=G Hb ．μ 方程式10
其中，“ss”指示“穩定狀態”(steady state)。
以典型的血容量50分升(dl)而言，14公克/分升(g/dl)的血紅素會導致
在穩定狀態中，GHb等於Gery。因此，若鐵蛋白飽和度TSAT為20%，那麼從方程式9得到的對應的前紅血球產生率是11.68毫升/天。
Gpro極不可能增加100倍成為1.168公斤/天，而Gpro增加1000倍成為11.68公斤/天更是完全難以置信的。因此，飽和函數將以此為基礎，並以指數形式建立其最簡單的模型如下：
假設生理範圍中點是指血管間隙內紅血球生成刺激素濃度[EPOagg]v為20u/L，並假設此值可增加100倍。因此，假設2000u/L導致99.99%的前紅血球最大生成率，那麼1-0.9999=e -2000×k 方程式13
從上式可得k=0.002
圖10顯示前成紅細胞轉換函數f1，說明前紅血球Pro_ery[g/d](亦即：克/天]與血管紅血球生成刺激素濃度[EPOagg]v[u/ml](每毫升單位數，“ml”與血容量有關)的關係。圖10中，正常生理範圍係以參考標號101指稱。
每天298毫升的峰值生成率也許看似合理，但是請勿忘記此值表示一特例情況。對於正常生理範圍，即使有10倍的顯著性差異，此函數仍大致為線性。
圖11顯示前成紅細胞轉換函數f1中，紅血球生成刺激素(EPO)經放大後的一段。即使紅血球生成刺激素增加10倍，此線性函數仍是一種良好的近似值。
基準內源性紅血球生成刺激素EPO的生成55
使用與上述相同的原理，可以估計基準內源性紅血球生成刺激素EPO的生成率。在此情況時，紅血球生成刺激素的來源很清楚，所以適於使用變數[EPOe]v。欲達成估計目的，最容易的方法是考慮一位健康者後來因為流體過載而罹患貧血的情況。血容量從5公升(L)額外增加一公升變成6公升，病患的穩態血紅素降至8公克/分升(g/dl)。
在某些實施例中，假設紅血球平均壽命保持在120天的正常情況。在某些實施例中，則假設轉鐵蛋白飽和度(TSAT)經由適合的鐵劑治療而維持在健康範圍的40%。結合方程式9與方程式11，可從下式得到前成紅細胞的生成率：
代入上述各值，前成紅細胞的生成率是6.66公克/天。重新整理方程式12，可產生下式：
因此，對應8公克/天的前成紅細胞產生率，紅血球生成刺激素EPO的濃度是13.61u/L。其中，“L”(公升)與血漿容量有關。
紅血球生成刺激素(EPO)流入血管系統的基準流量FEPO_baseline(產生率)必須與肝清除率引起而流出的血管系統的流量相平衡。流出量是紅血球生成刺激素(EPO)濃度與肝清除率的乘積：
從上式得出FEPO_baseline=0.0136x1.75=0.0238U/min(轉/分鐘)(請看稍後有關肝清除率判定之段落)。換言之，在欠缺生理調節時，基準內源性紅血球生成刺激素流量支持8公克/分升(g/dl)的穩態血紅素。這對具有正常血容量50dL的人而言為有效。具有較高或較低血容量(BVs)的人，則需要據此依比例調整。因此，
請注意FEPO_baseline在圖13及圖14中簡略表示為F1。
生理控制的紅血球生成刺激素EPO生成
每當提及“生理控制的紅血球生成刺激素EPO生成”時，係指整體生成-包括腎臟。然而，“基準內源性紅血球生成刺激素EPO生成”則有關腎臟以外之任何器官(包括例如肝臟)所產生的任何內源性生成的紅血球生成刺激素。
於茲係假設簡易比例控制法，因此所產生的EPO流量 係與血紅素設定點及測定的血紅素之間的差異成比例，此流量以比例控制因數F3標示。此一關係可以表示為：F 3=(Hb set -Hb)．K EPO_gain 方程式19
其中，KEPO_gain表示比例增益。於健康時，可以輕易決定KEPO_gain，因為它是在失血後血紅素於x天的時框內回復到正常水平所需要的增益。若病患只有局部的腎功能，可以預期他的KEPO_gain值會下降。使用以下陳述式可以輕易建立此模型：
其中，R(為一加強，無維度，也請參閱圖12)是腎功能；krf是衰減常數。
圖12顯示KEPO的增益與腎功能(單位為[%])成函數。
紅血球生成刺激素動力學65
紅血球生成刺激素之皮下注射
血管間隙內呈現的紅血球生成刺激素濃度，可應用圖13所示的圖表來推導。紅血球生成刺激素動力學的決定，係根據圖中皮下方格131及血管方格133所表示的兩個來源、(從皮下至血管間隙的)紅血球生成刺激素傳質係數KSCV、以及肝臟產生的紅血球生成刺激素清除率Kliver。基準內源性紅血球生成刺激素濃度[EPOe]v(請看參考標號135)在本模型中係以函數F1為因數；而其生理調節(請看參考標號137)在本模型中係以函數F2為因數。
例如，傳質係數KSCV可為0.005毫升/分鐘(ml/min)。 雖然發明人的首選是0.005毫升/分鐘，然而，KSCV並不限於此值。其實，KSCV也可使用任何適合的值。發明人發現，適合之值的範圍在0.0001毫升/分鐘至0.1毫升/分鐘之間，進而可在0.001毫升/分鐘與0.01毫升/分鐘之間的範圍，以及0.0025毫升/分鐘與0.0075毫升/分鐘之間的範圍。
如先前解說過，此處係假設具有穩定的基準內源性紅血球生成刺激素產生。請注意，紅血球生成刺激素的濃度係使用方括號標示，以區別紅血球生成刺激素的濃度與質量。
圖13顯示雙來源模型中，會影響紅血球生成刺激素皮下注射139的參數。
血管方格133內的紅血球生成刺激素質量，是內源性及外源性紅血球生成刺激素組成的總和： M_EPO agg_v =[EPO e ] v ．V p +[EPO x ] v ．V p 方程式21
為了避免在以下的推導中使用繁複的陳述，所以讓M=M_EPOagg_v，Ce=[EPOe]v，以及Cx=[EPOx]v。然而，如此必須轉換使用原來的變數名稱與代入名稱，以求清晰。使用代入名稱改寫方程式21，得到： M=C e ．V p +C x ．V p 方程式22
由於Ce及Cx及Vp全都是變數，於是紅血球生成刺激素質量的改變是：
從上式可得到質量相對時間的變化率是：
因此：
在極限為δt→0，則是：
假設紅血球生成刺激素在血管方格內瞬間混合，然後應用簡單的質量平衡原理，則紅血球生成刺激素之流量(每單位時間之傳質)為：
流量F1表示基準內源性紅血球生成刺激素產生率。請注意F3的情況是假設具有某種程度的腎功能時(可利用圖15中以“C”標示的腎肌酸酐清除功能評估)，以生理方式調節的紅血球生成刺激素流量。在慢性腎衰竭中，此值可設定為零。流量F2視皮下及血管二來源內的紅血球生成刺激素濃度而定。然而，更明確地說，在此係假設此二來源之間的濃度梯度不受血管間隙內的紅血球生成刺激素組成影響，而只受總濃度影響，亦即：
請注意，減號係指示流量從皮下來源流出的方向。
流經肝臟的流量係與濃度及清除率相依，但視紅血球生成刺激素組成的半衰期而有不同。因此，對內源性及外源性的組成定義兩種肝臟時間常數。此種情況可表示為：
結合方程式26與27並重新安排內源性的濃度變化率可得到：
並重新安排外源性紅血球生成刺激素濃度：
並從方程式28得出：
當依照肝臟細分時，內源性紅血球生成刺激素的半衰期是8小時。此值可與肝清除率Kliver_e相關如下：
其中，血漿容量Vp是：V p =(1-Hct)．BV 方程式34
因此，將時間轉換為分鐘並假設血容量為5000毫升及血比容(Hct)為0.36，那麼：
外源性肝清除率Kliver_x可用相同方式決定之。使用某些造血作用刺激劑(ESA)時，半衰期是21小時，因此使Kliver_x之值為1.76毫升/分鐘。投予紅血球生成刺激素後，血液中[EPOagg]v的峰值濃度時間是由傳質係數KSCV及肝清除率控制的。此峰值通常發生在注射後5-24小時。以12小時之值為例，KSCV可從模擬中輕易決定之。
紅血球生成刺激素(EPO)之靜脈注射
圖14顯示靜脈輸液(iv)圖。其動力推導類似皮下注射時的動力推導，但無流量F2存在而較簡化。
圖14顯示紅血球生成刺激素的靜脈注射(IV)動力學。此IV動力學與圖13的皮下動力學相同，但F2設定為零：
F2設定為零，是因為注射紅血球生激素係作為瞬間衝力，考慮此種紅血球生激素的流量並無意義。相反地，靜脈注射的作用是將[EPOagg]v重設為由注射的外源性紅血球生成刺激素質量所造成的新值。因此，在注射紅血球生成刺激素的瞬間，
用於注射時，Vinj通常是1毫升。雖然這在設定紅血球生成刺激素的投予劑量時極為重要，但它對於血漿容量的作用顯然微不足道。
9‧‧‧裝置
11‧‧‧控制器
13‧‧‧外部資料庫
14‧‧‧資料輸入裝置
15‧‧‧監測器
17‧‧‧生物阻抗裝置
17a‧‧‧電極
17b‧‧‧電極
19‧‧‧量測或計算裝置
31‧‧‧測定血紅素(Hb)曲線
33‧‧‧正常水合血紅素曲線
35‧‧‧第一目標範圍
37‧‧‧第二目標範圍
39‧‧‧模型預測曲線
40‧‧‧劑量增加
41‧‧‧最大血紅素值
43‧‧‧失血事件
45‧‧‧模型預測曲線與正常水合血紅素曲線間的差異
51‧‧‧操作者
53‧‧‧反饋迴路
55‧‧‧基準內源性紅血球生成刺激素生成
57‧‧‧血管內的紅血球生成刺激素總濃度
58‧‧‧紅血球生成刺激素動力學
59‧‧‧前成紅細胞
61‧‧‧轉鐵蛋白飽和度(TSAT)
63‧‧‧生成時間常數
64‧‧‧血紅素產生率
65‧‧‧紅血球動力學
71‧‧‧外源性紅血球生成刺激素
72‧‧‧鐵劑
73‧‧‧監測病患身體容積的裝置
74‧‧‧血漿動力學
75‧‧‧量測病患身體所含血紅素濃度或血紅素質量的裝置
76‧‧‧造血作用刺激劑控制
81‧‧‧FIFO記憶體
83‧‧‧血紅素總量
85‧‧‧每一先進先出緩衝器有關的總和
101‧‧‧正常生理範圍
131‧‧‧皮下方格
133‧‧‧血管方格
135‧‧‧基準內源性紅血球生成刺激素濃度
137‧‧‧生理調節
139‧‧‧紅血球生成刺激素皮下注射
圖1顯示用以實施本發明方法之第一裝置，其包括一控制器；圖2顯示用以實施本發明方法之第二裝置，其包括一控制器；圖3顯示二個基準範圍的概念；圖4顯示健康時的血紅素調節概念；圖5顯示局部腎功能(RF)或零腎功能時的血紅素調節；圖6顯示於紅血球存活期間(以天數計)每公克紅血球的分數質量；圖7顯示由於每天產生的每一紅血球新脈波所造成的血紅素質量累積；圖8顯示使用先進先出(FIFO)緩衝器陣列循環中的血紅素質量；圖9顯示成紅細胞轉換與轉鐵蛋白飽和度的關係；圖10顯示前成紅細胞轉換函數；圖11顯示圖10之前成紅細胞轉換函數中，紅血球生成刺激素(EPO)經放大後的一段；圖12顯示紅血球生成刺激素的增益與腎功能成函數；圖13以圖表顯示血管間隙內紅血球生成刺激素濃度之推導； 圖14以圖表顯示紅血球生成刺激素之靜脈輸液；及圖15顯示腎功能與腎肌酸酐清除率的關係。
9‧‧‧裝置
11‧‧‧控制器
13‧‧‧外部資料庫
14‧‧‧資料輸入裝置
15‧‧‧監測器

Claims (17)

  1. 一種用以預測或評估於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素(Hb)濃度或質量的方法，而該病患理論上或實際上已於較早之第一時間點被投予某一劑量之造血作用刺激劑(ESA)；此方法之特徵在於以下各步驟：-針對病患之水合過度，修正測定的血紅素濃度值，以便取得修正後血紅素質量或濃度值；以及-以修正後質量或濃度值為起點或基礎，預測或評估於第二時間點之血紅素質量或濃度。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中係以針對病患水合過度修正後的血紅素質量或濃度值為基礎，建立一目標或目標範圍，用以評估血紅素質量或濃度值。
  3. 如申請專利範圍第1或第2項之方法，其中以數學方式預測或考慮至少一個因數，此因數係選自包括至少以下各項之群組：-內源性造血作用刺激劑(ESA)生成量；-殘餘腎功能；-轉鐵蛋白飽和度；-已使用或欲使用的造血作用刺激劑(ESA)投予模式；-現有前成紅細胞生成紅血球之速率；-生理內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因數；-鐵劑吸收過程指示因數； -各種不同外源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)之動力學指示因數；-病患水合過度反映因數；-給藥時程表說明因數；-鐵蛋白及/或鐵調素說明或反映因數；及-功能性或絕對性缺鐵描述因數。
  4. 一種用以預測於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素濃度或質量的裝置，而該病患理論上或實際上已於較早之第一時間點被投予某一劑量之造血作用刺激劑；此裝置包括：-一修正裝置，係架構用於針對病患之水合過度，修正測定的血紅素濃度值，以便取得修正後質量或濃度；以及-一預測裝置，係架構用於以修正後質量或濃度值為起點或基礎，預測於第二時間點之血紅素質量或濃度。
  5. 如申請專利範圍第4項之裝置，其包括用以建立目標或目標範圍之裝置，以評估血紅素質量或濃度值；該目標或目標範圍係以針對病患水合過度修正後的血紅素質量或濃度值為基礎而建立的。
  6. 如申請專利範圍第4或第5項之裝置，其包括以數學方式預測或考慮至少一因數之裝置，此因數係選自包括至少以下各項之群組：-內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)生成量； -殘餘腎功能；-轉鐵蛋白飽和度；-已使用或欲使用的造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)投予模式；-現有前成紅細胞生成紅血球之速率；-生理內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因數；-鐵劑吸收過程指示因數；-各種不同外源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)之動力學指示因數；-病患水合過度反映因數；-給藥時程表說明因數；-鐵蛋白及/或鐵調素說明或反映因數；及-功能性或絕對性缺鐵描述因數。
  7. 一種用以決定欲於較早之第一時間點投予病患之造血作用刺激劑劑量的方法，以便能夠找出於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素目標或希望濃度或質量，此方法之特徵在於以下各步驟：-針對病患之水合過度修正測定的血紅素濃度值，以便取得修正後質量或濃度；以及-以修正後血紅素質量或濃度值為起點或基礎，決定欲投予之造血作用刺激劑的劑量。
  8. 如申請專利範圍第7項之方法，其中以數學方式預測或考慮至少一個因數，此因數係選自包括至少以下各項之 群組：-內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)生成量；-殘餘腎功能；-轉鐵蛋白飽和度；-已使用或欲使用的造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)投予模式；-現有前成紅細胞生成紅血球之速率；-生理內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因數；-鐵劑吸收過程指示因數；-各種不同外源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)之動力學指示因數；-病患水合過度反映因數；-給藥時程表說明因數；-鐵蛋白及/或鐵調素說明或反映因數；及-功能性或絕對性缺鐵描述因數。
  9. 如申請專利範圍第7或第8項之方法，其中定義針對病患水合過度修正後的血紅素濃度或質量之目標範圍。
  10. 一種用以決定欲於較早之第一時間點投予病患之造血作用刺激劑劑量的裝置，以便能夠找出於較後之第二時間點時，病患體液及/或其體外樣本內的血紅素目標或希望濃度或質量，此裝置包括：-一修正裝置，係架構用於針對病患之水合過度修正測 定的血紅素濃度值，以便取得修正後質量或濃度值；以及-一決定裝置，係架構用於以修正後血紅素質量或濃度值為起點或基礎，決定欲投予之造血作用刺激劑的劑量。
  11. 如申請專利範圍第10項之裝置，其包括用以建立目標或目標範圍之裝置，以評估血紅素質量或濃度值；該目標或目標範圍係以針對病患水合過度修正後的血紅素質量或濃度值為基礎而建立的。
  12. 如申請專利範圍第10或第11項之裝置，其包括以數學方式預測或考慮至少一因數之裝置，此因數係選自包括至少以下各項之群組：-內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)生成量；-殘餘腎功能；-轉鐵蛋白飽和度；-已使用或欲使用的造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)投予模式；-現有前成紅細胞生成紅血球之速率；-生理內源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因數；-鐵劑吸收過程指示因數；-各種不同外源性造血作用刺激劑(ESA)或紅血球生成刺激素(EPO)之動力學指示因數； -病患水合過度反映因數；-給藥時程表說明因數；-鐵蛋白及/或鐵調素說明或反映因數；及-功能性或絕對性缺鐵描述因數。
  13. 一種用以決定病患是否因為受傷、流血、非生理退化或任何非生理原因導致血紅素耗損的情況而受到影響的方法，此方法包括以下步驟：-將第二時間點時病患體液及/或其體外樣本內測得的的血紅素濃度或質量，與使用申請專利範圍第1至第3項中任一項方法預測的第二時間點濃度作比較。
  14. 一種用以決定病患是否因為受傷、流血、非生理退化或任何非生理原因導致血紅素耗損的情況而受到影響的裝置，此裝置包括：-一比較裝置，係架構用於將第二時間點時病患體液及/或其體外樣本內測得的的血紅素濃度或質量，與使用申請專利範圍第1至第3項中任一項方法預測的第二時間點濃度作比較。
  15. 一種數位儲存裝置，尤其是一種碟片、光碟(CD)或數位多功能影音光碟(DVD)，具有電可讀控制信號，此等電可讀控制信號能與可程式電腦系統交互作用，因此可執行前述方法請求項中任一項之方法。
  16. 一種電腦程式產品，其具有一程式碼，儲存在一機器可讀資料媒體內，以於一電腦上執行此程式產品時，執行前述方法請求項中任一項之方法。
  17. 一種電腦程式，其具有一程式碼，以於一電腦上執行此程式時，執行前述方法請求項中任一項之方法。
TW100109491A 2010-03-23 2011-03-21 造血作用刺激劑（ｅｓａ）效果之預測方法與裝置及其投予劑量之決定方法與裝置 TWI576091B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10003050 2010-03-23
US37013010P 2010-08-03 2010-08-03
EP10008085.2A EP2416154B1 (en) 2010-08-03 2010-08-03 Method and apparatuses for predicting the effects of erythropoesis stimulating agents (ESA), and for determining a dose to be administered

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201132335A TW201132335A (en) 2011-10-01
TWI576091B true TWI576091B (zh) 2017-04-01

Family

ID=43825260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100109491A TWI576091B (zh) 2010-03-23 2011-03-21 造血作用刺激劑（ｅｓａ）效果之預測方法與裝置及其投予劑量之決定方法與裝置

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20130052136A1 (zh)
EP (1) EP2550531B1 (zh)
JP (1) JP6223821B2 (zh)
CN (1) CN103270414B (zh)
TW (1) TWI576091B (zh)
WO (1) WO2011116919A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6190632B2 (ja) * 2013-06-13 2017-08-30 有限会社ネクスティア 赤血球造血刺激因子製剤の投与量決定装置
EP2856941B1 (en) * 2013-10-01 2020-11-25 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Method and apparatuses for determining a patient's daily loss of iron
US10109377B2 (en) * 2013-12-03 2018-10-23 Cura Technologies Inc. System and method for facilitating delivery of patient-care
CN107251028A (zh) * 2014-12-18 2017-10-13 弗雷塞尼斯医疗保健控股公司 进行计算机模拟临床试验的系统和方法
US10875840B2 (en) 2015-12-15 2020-12-29 University Of Delaware Methods for inducing bioorthogonal reactivity
US11485987B2 (en) 2015-12-15 2022-11-01 University Of Delaware Methods for inducing bioorthogonal reactivity
EP3403092A4 (en) * 2016-01-15 2019-08-28 University of Cincinnati ADVANCED ELECTROPORATION DEVICES AND METHODS FOR ANALYTE ACCESS IN BIOFLUIDS
JP7251889B2 (ja) * 2017-02-01 2023-04-04 武田薬品工業株式会社 生理学的検知及び治療物投与のシステム及び方法
JP6864834B2 (ja) * 2017-06-14 2021-04-28 ニプロ株式会社 投与量決定プログラムおよび投与量決定装置
JPWO2021145369A1 (zh) * 2020-01-17 2021-07-22

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03118446A (ja) * 1989-09-18 1991-05-21 Minnesota Mining & Mfg Co <3M> 水分含量を有する生物学的物質の性質の分析方法
JP2003523940A (ja) * 1999-05-11 2003-08-12 オーソ−マクネイル ファーマシューティカル インコーポレイテッド エリスロポエチン投与の薬物速度論的および薬力学的モデリング
JP2004517300A (ja) * 2000-07-28 2004-06-10 アボット・ラボラトリーズ 組織の水分補給効果の補償による分析物濃度の非観血的決定方法
CN101309634A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 内尔科尔普里坦贝内特有限公司 用于评估一个或一个以上体液量度的系统和方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5280429A (en) 1991-04-30 1994-01-18 Xitron Technologies Method and apparatus for displaying multi-frequency bio-impedance
US6087182A (en) * 1998-08-27 2000-07-11 Abbott Laboratories Reagentless analysis of biological samples
NZ532988A (en) * 2001-11-28 2008-04-30 Ortho Mcneil Pharm Inc Erythropoietin dosing regimen for treating anemia
US7917202B2 (en) * 2004-06-29 2011-03-29 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Method and a device for determining the hydration and/or nutrition status of a patient
US7319894B2 (en) * 2005-09-13 2008-01-15 Edwards Lifesciences Corporation Continuous spectroscopic measurement of total hemoglobin
US20080050749A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-28 Ildiko Amann-Zalan Use of bnp-type peptides for the stratification of therapy with erythropoietic stimulating agents
US8536123B2 (en) * 2008-01-09 2013-09-17 Health Onvector Inc. Use of blood flow parameters to monitor or control the dosing of erythropoiesis-stimulating agents
US9370324B2 (en) * 2008-11-05 2016-06-21 Fresenius Medical Care Holdings, Inc. Hemodialysis patient data acquisition, management and analysis system
US8192995B2 (en) * 2008-11-13 2012-06-05 Beckman Coulter, Inc. Method of correction of particle interference to hemoglobin measurement

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03118446A (ja) * 1989-09-18 1991-05-21 Minnesota Mining & Mfg Co <3M> 水分含量を有する生物学的物質の性質の分析方法
JP2003523940A (ja) * 1999-05-11 2003-08-12 オーソ−マクネイル ファーマシューティカル インコーポレイテッド エリスロポエチン投与の薬物速度論的および薬力学的モデリング
US20030198691A1 (en) * 1999-05-11 2003-10-23 Wing Cheung Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling of erythropoietin administration
JP2004517300A (ja) * 2000-07-28 2004-06-10 アボット・ラボラトリーズ 組織の水分補給効果の補償による分析物濃度の非観血的決定方法
CN101309634A (zh) * 2005-11-18 2008-11-19 内尔科尔普里坦贝内特有限公司 用于评估一个或一个以上体液量度的系统和方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103270414B (zh) 2015-02-04
EP2550531B1 (en) 2017-05-31
US20130052136A1 (en) 2013-02-28
EP2550531A1 (en) 2013-01-30
JP2013527430A (ja) 2013-06-27
CN103270414A (zh) 2013-08-28
TW201132335A (en) 2011-10-01
US20180284140A1 (en) 2018-10-04
WO2011116919A1 (en) 2011-09-29
JP6223821B2 (ja) 2017-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI576091B (zh) 造血作用刺激劑（ｅｓａ）效果之預測方法與裝置及其投予劑量之決定方法與裝置
JP4226823B2 (ja) 患者の血中グルコースを調節するホルモンを適量投与するための装置および方法
Kaysen et al. Estimation of total-body and limb muscle mass in hemodialysis patients by using multifrequency bioimpedance spectroscopy
Jacob et al. Postural pseudoanemia: posture-dependent change in hematocrit
US10551370B2 (en) Method and apparatus for evaluating values representing a mass or a concentration of a substance present within the body of a patient
Olsen et al. Erythropoietin down‐regulates proximal renal tubular reabsorption and causes a fall in glomerular filtration rate in humans
KR20120102607A (ko) 액체 제거에 대한 환자의 민감도 및/또는 체액 상태를 평가하기 위한 방법, 컨트롤러 및 디바이스
Saylor et al. Predicting plasma free hemoglobin levels in patients due to medical device–related hemolysis
Brett et al. Haemodynamic effects of inhibition of nitric oxide synthase and of L-arginine at rest and during exercise
Wisłowska et al. Jakość życia zależna od zdrowia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów
EP2416154B1 (en) Method and apparatuses for predicting the effects of erythropoesis stimulating agents (ESA), and for determining a dose to be administered
Kushner et al. Bipedal bioelectrical impedance analysis reproducibly estimates total body water in hemodialysis patients
US20240016421A1 (en) Remote blood volume monitor
Fouillioux et al. Haemodynamical variables versus endothelial hormones in hypertensive and type 2 diabetic patients with endothelial dysfunction
Ajčević et al. Modeling of glycogen resynthesis according to insulin concentration: towards a system for prevention of late-onset exercise-induced hypoglycemia in Type 1 diabetes patients
Goodrich Hemoglobin Mass and Iron Status in Athletes Residing at Moderate Altitude
Wisłowska et al. Health-related quality of life among patients with rheumatoid arthritis
Pejtersen et al. Detection of events using continuous glucose monitors