CN103270414B - 造血作用刺激剂(esa)效果之预测方法与装置及其投予剂量之决定方法与装置 - Google Patents

Abstract

本发明有关一种方法，用以预测于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素浓度或质量或其近似值，而该病患理论上或实际上已于较早之第一时间点被投予某一剂量之造血作用刺激剂。本发明进而有关一种用以决定欲投予病患之造血作用刺激剂剂量之方法，一种用以决定病患是否受到导致血红素耗损情况影响之方法，有关对应的各种装置，并有关一种用于治疗贫血之红血球生成刺激药剂。最后，本发明有关各种对应的装置、数位储存装置、电脑程式产品及电脑程式。

Description

造血作用刺激剂(ESA)效果之预测方法与装置及其投予剂量之决定方法与装置

技术领域

本发明有关一种如权利要求第1项前言及/或如权利要求第19及/或第33项所请之方法，系用以预测或评估于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素浓度或质量或其近似值，而该病患理论上或实际上已于较早之第一时间点被投予某一剂量之造血作用刺激剂。本发明进而有关如权利要求第7项前言及/或如权利要求第29、36及/或39项所请之方法，用以决定欲投予病患之造血作用刺激剂剂量；有关如权利要求第13项所请之方法，用以决定病患是否受到导致血红素耗损情况影响之方法；有关对应的各种装置，并有关一种用于治疗贫血之红血球生成刺激药剂。最后，本发明有关数位储存装置、电脑程式产品及电脑程式，并有关如权利要求第30项及/或第40项所请用以治疗贫血之方法。

背景技术

在某些情况时，必须由例如主治医生检查或监测病患体内呈现的血红素(Hb)质量或浓度(Hb亦简称为Hgb，是红血球内含有铁质并输送氧气的金属蛋白)，才能尽量适当地决定欲投予的造血作用刺激剂(ESA)的服用量或剂量(在本发明说明书内，服用量与剂量二词系作为‘剂量’一词之同义词)。

在实务中，血红素浓度是利用血液样本量测的，以便评估病患的贫血状况。低于已知阈值的血红素浓度值，通常被视为“贫血”表现的征兆；贫血的定义是红血球(RBCs)正常数目降低或低于血液中的血红素正常量。根据这些检查结果来决定、计算或确定造血作用刺激剂(ESA)的剂量。由于某些原因，诸如医疗及经济原因，造血作用刺激剂的剂量应该尽量配合需要，所以务必提前知道，一旦投予后，造血作用刺激剂将对往后的血红素浓度产生何种影响。

然而，在临床调节上，很难藉由给予外源性的红血球生成刺激素(EPO)及铁剂来稳定地将血红素维持于界定的准则内。

当投予的红血球生成刺激素(EPO)剂量改变时，红血球数目几乎立刻开始变化。如果可以将正确份量的铁质输送到红血球的生成，血红素质量几乎会立即改变。然而，红血球的质量要等到一段时间过后才会达到稳定状态；前述经过的时间视红血球的寿命(在健康人体内通常为120天)而定，以下将称之为「响应时间」。在不同的疾病情况中，尤其是出现发炎状况时，红血球寿命可能较短。

在临床实务中，通常是按月进行血液抽样来监测血红素。如果在投予新的红血球生成刺激素(EPO)剂量后一个月，发现血红素的数值落在目标或目标范围之外，常会再度改变红血球生成刺激素的剂量。若在所需的响应时间结束前即进行改变红血球生成刺激素的剂量，血红素数值不仅会摆动，而且会摆动到目标范围之外的数值。

从实际的角度来看，不断监测血液中的血红素水平及调整红血球生成刺激素的剂量，需要耗用大量的临床医疗资源。使用适合的科技与方法自动监测血红素，以找出最适宜的红血球生成刺激素剂量来维持数个月期间内的稳定血红素浓度值，可以节省大部份的前述资源。

发明内容

因此，本发明建议一种预测或评估血红素浓度或质量的方法，及一种决定造血作用刺激剂(ESA)剂量的方法；前述造血作用刺激剂包括为了达到一目标血红素浓度或质量而投予的红血球生成刺激素(EPO)及铁剂。此外，本发明亦提供用以实施前述各方法的装置，及数位储存装置、电脑程式产品及电脑程式。最后，本发明并建议一种红血球生成刺激药剂，以便根据某一给药方案使用之。

根据本发明之预测或评估方法，系由权利要求第1项所请之特征组合定义之。

因此，在本发明之一层面中，系建议一种方法，用以预测于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内，诸如血液样本内的血红素浓度或质量或其近似值，而该病患理论上或实际上已于较早之第一时间点被投予某一已知剂量之造血作用刺激剂。

此方法之步骤包括针对病患水合过度或水份过多，或针对水合过度部位或其受水合过度影响之畸变，而局部或全部修正于第一时间点或任何其他时间点，诸如第三时间点，所测定或计算的血红素质量或浓度值或其近似值，以便取得修正后血红素质量或浓度值。

此方法之步骤进而包括以修正后质量或浓度值为起点或基础，预测于第二时间点之血红素质量或浓度。

根据本发明用以预测之设备或装置，系由权利要求第4项所请之特征组合定义之。据此，在本发明另一层面中，系建议一种装置，用以预测于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素浓度或质量或其近似值，而该病患理论上或实际上已于较早之第一时间点被投予某一剂量之造血作用刺激剂。此装置包括一修正装置，系架构用于针对病患之水合过度，以计算的方式修正测定的血红素质量或浓度值或其近似值，以便取得修正后血红素(Hb)质量或浓度。此装置亦包括一预测装置，系架构用于以修正后质量或浓度值为起点或基础，预测于第二时间点之血红素质量或浓度。

根据本发明之决定方法系由权利要求第7项所请之特征组合定义之。据此，在本发明另一层面中，系建议一种方法，用以决定欲于较早之第一时间点投予病患之造血作用刺激剂剂量，以便能够找出于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素希望浓度或质量或其近似值(亦称为目标浓度或质量)。此方法之步骤包括针对病患之水合过度，修正测定的血红素质量或浓度值或其近似值，以便取得修正后质量或浓度。此方法之步骤进而包括以修正后血红素质量或浓度值为起点或基础，决定欲投予之造血作用刺激剂的剂量。

根据本发明之剂量决定装置，系由权利要求第10项所请之特征组合定义之。据此，在本发明另一层面中，此装置系用以决定欲于较早之第一时间点投予病患之造血作用刺激剂剂量，以便能够找出于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素希望浓度或质量或其近似值，此装置包括一修正装置，系架构用于针对病患之水合过度来修正测定的血红素浓度值或其近似值，以便取得修正后血红素质量或浓度值。此装置亦包括一决定装置，系架构用于以修正后血红素质量或浓度值为起点或基础，决定欲投予之造血作用刺激剂的剂量。

根据本发明之另一决定方法系由权利要求第13项所请之特征组合定义之。据此，在本发明另一层面中，系建议一种方法，用以决定病患是否因为受伤、流血、非生理退化或任何非生理原因导致血红素耗损的情况而受到影响。此方法包括之步骤系将第二时间点时病患体液及/或其体外样本内测得的的血红素浓度或质量或其近似值，与使用权利要求第1至第3项中任一项方法预测的第二时间点浓度作比较。

根据本发明之对应装置进而由权利要求第14项所请之特征组合定义之。据此，在本发明另一层面中，此装置系用以决定病患是否因为受伤、流血、非生理退化或任何非生理原因导致血红素耗损的情况而受到影响。此装置包括一比较装置，系架构用于将第二时间点时病患体液及/或其体外样本内测得的的血红素浓度或质量或其近似值，与使用权利要求第1至第3项中任一项方法预测的第二时间点浓度作比较。

根据本发明另一层面，系建议一种如权利要求第13项所请之红血球生成刺激药剂，此药剂专门用于治疗贫血或增加病患血液内的血红素浓度，其特征在于该药剂之剂量及/或给药方案系根据权利要求第7至第9项中任一项方法来计算或设定。此药剂可为红血球生成刺激素(EPO)或铁剂-也可以是结合至少二种不同药剂之处方/配药。

病患可以是人类或动物。病患可为健全状态或生病状态。病患可为需要或不需要医疗。

根据本发明之数位储存装置，系由权利要求第16项所请之特征组合定义之。因此，在本发明另一层面中，此数位储存装置，尤其是一种碟片、光碟(CD)或数位多功能影音光碟(DVD)，具有电可读控制信号，此等电可读控制信号能与可程式电脑系统交互作用，因此可执行根据本发明的方法。

根据本发明之电脑程式产品，系由权利要求第17项所请之特征组合定义之。因此，在本发明另一层面中，此电脑程式产品具有一程式码，储存在一机器可读资料媒体内，以于一电脑上执行此程式产品时，执行根据本发明的方法。

根据本发明之电脑程式，系由权利要求第18项所请之特征组合定义之。因此，在本发明另一层面中，此电脑程式具有一程式码，以于一电脑上执行此程式时，执行根据本发明的方法。

根据本发明之实施例可包括以下一或多个特征。

在本发明之某些实施例中，系以针对病患水合过度修正后的血红素质量或浓度值为基础而建立评估血红素质量或浓度值的目标或目标范围。

在本发明之某些实施例中，预测之第二时间点血红素质量或浓度系针对水合过度修正后的值；在某些实施例中，则系未经修正的值。

在本发明之某些实施例中，系以数学方式预测或以数学方式考虑至少一个因数，此因数系选自包括至少以下各项之群组：

-内源性造血作用刺激剂(ESA)生成量；

-残余肾功能；

-转铁蛋白饱和度；

-已使用或欲使用的造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)投予模式；

-现有前成红细胞生成红血球之速率；

-生理内源性红血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激剂(ESA)存在及/或控制程度之指示因数；

-铁剂吸收过程指示因数；

-各种不同外源性红血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激剂(ESA)之动力学指示因数；

-病患水合过度反映因数；

-给药时程表说明因数；

-铁蛋白及/或铁调素说明或反映因数；及

-功能性或绝对性缺铁描述因数。

在本发明之某些实施例中，于使用本发明方法或装置时，必须明确陈述以上所述部份或全部因数。例如，本发明方法或装置的使用者可提供相关因数的值。在某些实施例中，有些因数可以用估算的。在某些实施例中，有些因数可用预设值替换。在该情况时，使用者不必对相关的因数设定或提供其值；而可使用文献中已知之值或使用从参考资料来源查出之值。

关于本发明，造血作用刺激剂(ESA)是任何以外源方式投予并用于治疗贫血的药剂-其可为红血球生成刺激素(EPO)或例如铁剂等。

根据本发明之某些实施例中，其装置系包括用以建立目标或目标范围之装置，以评估血红素质量或浓度值；该目标或目标范围系以针对病患水合过度修正后的血红素质量或浓度值为基础而建立的。

根据本发明之某些实施例中，其装置系包括以数学方式预测或以数学方式考虑至少一因数之装置，此因数系选自包括至少以下各项之群组：

-内源性造血作用刺激剂(ESA)生成量；

-残余肾功能；

-转铁蛋白饱和度；

-已使用或欲使用的红血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激剂(ESA)投予模式；

-现有前成红细胞生成红血球之速率；

-生理内源性红血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激剂(ESA)存在及/或控制程度之指示因数；

-铁剂吸收过程指示因数；

-各种不同外源性红血球生成刺激素(EPO)或造血作用刺激剂(ESA)之动力学指示因数；

-病患水合过度反映因数；

-给药时程表说明因数；

-铁蛋白及/或铁调素说明或反映因数；及

-功能性或绝对性缺铁描述因数。

在本发明之某些实施例中，可用以下方式预测缺铁的状况：a)量测其瘦肉；b)估算血容量；根据例如以下的演算法计算失去的铁剂量：

总缺铁量[mg]=体重[kg]x(目标血红素-实际血红素)[g/l]x0.24+贮存铁量[mg]；

上述演算法中，因数0.24=0.0034x0.07y1000(血红素之铁含量)=0.34%；血容量约等于体重之7%；因数1000系用于换算g(公克)成为mg(毫克)。通常，对于体重低于35kg(公斤)的人，目标血红素(Hb)系设定为130g/l(公克/公升)，贮存铁量为每kg体重15mg；对于体重高于35kg的人，目标血红素(Hb)系设定为150g/l，贮存铁量为500mg。此外，在上述演算法中，实际血红素及目标血红素都可为正常水合的血红素浓度值。为了估算血容量(BV)，可使用以下演算法：BVo=0.1xLTM+0.01xATM，其中LTM系指瘦肉组织质量(lean tissue mass)，而ATM系指脂肪组织质量(adipose tissue mass)。

在本发明之某些实施例中，针对病患之水合过度来修正测定的血红素质量或浓度值或其近似值以取得修正后质量或浓度值，系表示或包括-仅只是或不只是-根据水合过度的情况来评估(于第一或其他任何时间点，诸如第三时间点)测定的血红素质量或浓度或其近似值。

在某些实施例中，根据本发明之各装置进而包括根据测定/修正后血红素(Hb)及血比容(HCT)的评定来侦测功能性缺铁之装置；及/或根据修正后计算来侦测及量化缺铁之装置；及/或评定转铁蛋白饱和度(TSAT，或者称为T_sat)、低血色素红血球、血红素等等之装置。

在本发明之某些实施例中，其方法包括一或多个步骤，可根据测定/修正后血红素(Hb)及血比容(HCT)的评定来侦测功能性缺铁，及/或根据修正后计算来侦测及量化缺铁，及/或评定转铁蛋白饱和度(TSAT)、低血色素红血球、血红素等等。

在本发明之某些实施例中，数值的预测亦表示数值估计、内插、外插或计算。

在本发明之某些实施例中，系应用药物(代谢)动力学原理。

在本发明之某些实施例中，也根据所投予药物剂量的预期效用来计算或决定目标血红素浓度。

在本发明之某些实施例中，造血作用刺激剂系红血球生成刺激素(EPO)或包括红血球生成刺激素(EPO)。在某些实施例中，造血作用刺激剂系铁剂(Fe)。

在本发明之某些实施例中，体液系指血液。若在血液样本之情况，在某些实施例中，血液样本系从一体外血液回路中取出，在其他实施例中，则是从病患的血管中取出。在某些实施例中，样本是尿液样本。

在本发明之某些实施例中，决定剂量系表示估计或计算剂量。

在某些实施例中，血红素浓度或质量系从例如血液样本直接测定，或利用例如光学方法测定而不从血管抽血，在先前技术中为已知。此外，或者可从其他允许正确计算或至少充分推算血红素(Hb)或血红素状态的数值、参数等，导出论述中的数值。

在某些实施例中，推算、计算或定义水合过度(OH)时，系根据反映病患水合过度或相对水合过度(relOH：超过细胞外液(ECW)之水合过度)等的测定值及/或计算值。关于水合过度之定义，系参照WO 2006/002685A1，其中，水合过度等于a*细胞外液(ECW)+b*细胞内液(ICW)+c*体重。于兹以参照方式将WO 2006/002685A1之揭示内容并入本文。必须理解的是，水合过度可用不同方法决定之，此等方法对于专精此类技术领域之人士皆为已知。此等方法之一系包括量测一稀释度并根据该值计算水合过度(OH)。

在某些实施例中，为了考虑水合过度，透析前(pre-Dx)数值或计算值是于下一次透析治疗开始前的瞬间所获得的资料。然而，本发明并不限于此，而亦可在任何其他时间点获得资料。透析前资料看来比其他资料更稳定。因此，使用透析前资料较为有利。

在某些实施例中，是利用一个阈值或多个阈值之组合来定义目标或目标范围。

为了决定水合状态或水合过度，可以使用任何适当的监测器，诸如根据生物阻抗或稀释技术的监测器。

用以取得水合状态相关资料之监测器，可为WO 2006/002685A1中所述的监测器。于兹以参照方式将WO 2006/002685A1之揭示内容并入本申请案。当然，不可将本发明限定为如WO 2006/002685A1所述以生物阻抗测定决定病患水合状态的监测器。本发明同样可考虑与包括在此类技术领域中已知的其他方法，诸如稀释度测定，以及专技人士已知的任何其他方法。

在某些实施例中，本发明装置包括一监测器，用以测定血红素浓度(例如，以[g/dl](公克/分升)为单位)及/或决定血容量。例如可利用荷兰多德勒克市克卢瓦(Kluwer)学术出版社于2004年出版之「Hemodialysis machinesand monitors」(血液透析机器与监测器)第五版第397至401页中，由Drukker,Parson及Maher发表的「Replacement of Renal Function by Dialysis」(以透析取代肾功能)一文中所叙述的任何监测器。于兹以参照方式将其内容并入本申请案。

在某些实施例中，所述监测器之架构系利用量测一电导率以测定血容量及/或血红素浓度。

在某些实施例中，所述监测器之架构系利用量测一光密度以测定血容量及/或血红素浓度。

在某些实施例中，可以分别测定血比容及血红素，以侦测功能性缺铁。

在某些实施例中，可使用实验室结果(例如，低血色素红血球百分比、转铁蛋白饱和度、血红素、血比容、铁调素…)之组合来侦测功能性缺铁或含铁不足。

在某些实施例中，所述监测器之架构系利用量测一粘稠度以测定血容量及/或血红素浓度。

在某些实施例中，所述监测器之架构系利用量测一密度以测定血容量及/或血红素浓度。

在某些实施例中，所述监测器包括用以进行量测的一或多个对应的探针及/或一或多个传感器，诸如电导率传感器、光学传感器、粘稠度传感器、密度传感器等等。

在某些实施例中，亦可利用本发明的装置以透析来治疗一病患。

在某些实施例中，亦可利用本发明的装置以血液过滤、超滤、血液透析等来治疗病患(或病患之血液)。

本发明其他各实施例系由所附权利要求之特征组合定义之。为避免重复，此等特征组合系以参照方式构成本发明说明书的一部份。

此等实施例可提供以下一或多项优点。

根据本发明之某些实施例中，可以消除由于(经常执行)血红素测定(例如，计算正常水合血红素)而导致的流体状态改变。

根据本发明之某些实施例中，可以正确达到预定义的血红素目标范围。

根据本发明之某些实施例中，可以达到已知目标范围内的血红素预测控制。

根据本发明之某些实施例中，可以防止血红素的变异(波动)。

根据本发明之某些实施例中，可以预测稳定状态之血红素达到稳定的时期(使用已知且恒定的红血球生成刺激素(EPO)剂量时的稳态血红素)。

根据本发明之某些实施例中，可以预测例如因为流血、溶血等而在血红素退化及血红素耗损中造成的变化。

根据本发明之某些实施例中，可提前预测病患何时会达到目标范围内的稳定状态。

根据本发明之某些实施例中，预先理解系统动态可与造血作用刺激剂(ESA)的投予适时地交互作用。

根据本发明之某些实施例中，系提供一系统，藉由考虑基础的生理过程，以预测方式达到血红素的长期稳定性。

根据本发明之某些实施例中，系首次提出一种结合流体状态、含铁状态、造血作用刺激剂(尤其是红血球生成刺激素EPO)之投予、红血球生成刺激素及/或铁剂之投予、及血红素动力学的系统或模型。

根据本发明之某些实施例中，系建立一封闭式造血作用刺激剂或红血球生成刺激素及血红素环路之模型。

根据本发明之某些实施例中，系建议结合铁剂与红血球生成刺激素二者的效用及可能的交互作用。因此，于投予红血球生成刺激素时，可考虑因病患身体的铁质平衡而对血红素产生的影响。

根据本发明之某些实施例中，可利于预测稳定状态之血红素达到稳定的时期。

根据本发明之某些实施例中，可利于预测达到既定目标之血红素所需要的造血作用刺激剂剂量。

根据本发明之某些实施例中，可利于消除血红素的变异。

根据本发明之某些实施例中，可利于预测血红素质量中非生理的变化。因此，可利于侦测诸如内出血、失血、凝血、感染等事项。

根据本发明之某些实施例中，可包括各种造血作用刺激剂或红血球生成刺激素之动力学。因此，可以说明诸如不同半衰期等特征的原因。

根据本发明之某些实施例中，可以考虑给药时程表(每星期、每天、每个月…)。

根据本发明之某些实施例中，因为了解转铁蛋白饱和度(TSAT)可为细胞摄取铁质或铁蛋白的限制因数，据此可以找出最适宜的铁质剂量，并因此找出最适宜的红血球生成刺激素剂量。评估转铁蛋白饱和度可预防铁剂剂量过高。由于铁质会成为病患体内发炎过程的诱因，所以根据本发明的原则投予或计算适当的铁质剂量，可利于防止铁剂剂量过度的不利情况。从低血色素红血球(血红素含量低的红血球)的数目可以轻易评估转铁蛋白饱和度。

此外，根据本发明，可提出一时间计划，其优点在于考虑到红血球生成刺激素(影响所产生的红血球数目)与铁质(负责红血球在氧结合能力方面的品质)的特定交互作用，而在不同的时间点投予铁剂及红血球生成刺激素。

具体实施方式

本发明其他层面、特征及优点可藉由以下说明、附图及权利要求而获得清晰了解。然而，必须理解本发明并不限于所述实施例。

图1显示一装置9，其包括一控制器11，用以实施根据本发明的方法。装置9系与一外部资料库13连接，此资料库13包括各种量测结果及本发明方法所需要的资料。资料库13亦可为一内部装置。装置9可任选性地包括装置14，用以将资料输入控制器11或输入装置9。此等资料可为有关血红素(Hb)质量、容积、浓度的资讯，如前所述者。输入装置9的资料也可额外包括或代之以病患水合过度的相关资讯或其近似资讯。由控制器11及/或装置9进行的预测、评定、计算、比对、评估等，其结果可显示在监测器15上，或利用-图中未示但可任选性包含的-绘图仪绘出，或用资料库13或其他任何储存装置储存之。资料库13亦可包括一电脑程式，执行此程式时可启动本发明方法。

尤其，控制器11之架构可用以实施根据本发明的任何方法。

从图2可以看出，为进行相关量测，装置9可(经由有线或无线方式)与一生物阻抗量测装置17连接，作为水合状态或水合过度状态量测或计算装置的实例之一。通常，除了包括各种量测结果及本发明方法所需资料的外部资料库13外，可再额外设置水合状态或水合过度状态的量测或计算装置；或者可设置水合状态或水合过度状态量测或计算装置来取代外部资料库13(亦即，作为外部资料库13的替代装置)。

生物阻抗量测装置17可以自动补偿接触电阻之类的阻抗资料所受到的影响。

此种生物阻抗量测装置17的实例之一是Xitron Technologies公司使用HydraTM商标分销的一种装置，于WO92/19153号专利中有此装置的进一步说明，于兹以参照方式将该案揭示内容明确并入本申请案。

生物阻抗量测装置17可包括不同的电极。图2中仅显示二个与生物阻抗量测装置17连接的电极17a与17b。当然，亦可设计额外的电极。

所包含的每一电极进而可包括二或多个(“副”)电极。此等电极可包括一个电流注入(“副”)电极与一个电压量测(“副”)电极。亦即，图2所示的两个电极17a与17b可包括二个注入电极与二个电压量测电极(亦即总共四个电极。)

一般而言，经由可供输入所需资料的称重装置、键盘、触控萤幕等，感知器，与实验室建立的互连或通信链结，任何其他输入装置等，可设置水合状态或水合过度状态的量测或计算装置。

同样地，装置9可具有量测或计算装置19，用以获得反映物质质量、容积或浓度之值。同样地，可在已经包括各种量测结果及本发明方法所需资料的外部资料库13外，额外再设置装置19；或者可设置装置19来取代外部资料库13(亦即，作为外部资料库13的替代装置)。

装置19可设为用以输入所需资料的称重装置、键盘、触控萤幕等，感知器，与实验室建立的互连或通信链结，血红素浓度探针，任何其他输入装置等。

同样地，附图系显示本发明实施例可行实施方式的相关实例；此等实例并非作为限制之用。

此外，本发明实施例可包括一或多个下述之特征；此等特征可与本说明书内别处揭示的任何特征相结合，只要此种组合具有技术可行性即可。

以下详细说明用以达成本发明目标的三种不同方式。然而，必须理解这些方式绝非用以限制本发明。

本发明第一实施例称为直接法，以下解说此方法时将不参照任何图式。此种直接法至少包括或仅包括以下步骤、检验结果或考量事项。

在直接法中，若发现一或多个预先量测的(亦即，于实施本发明方法前先量测的)血红素(亦简称Hb)浓度值或质量值低于准则建议的或特定病患主治医师根据先前技术知识而要求的目标范围时，则逐步增加给予病患的造血作用刺激剂(ESA)(或者特别是红血球生成刺激素(EPO))的剂量处方，尤其以心理或学术行为的形式来增加，例如以有关红血球生成刺激素处方注意事项的形式来增加。

此外，此种直接法中会考虑经由经常量测获得的血红素浓度或质量值(在某些实施例中，这些值是每一次透析治疗前及/或透析治疗后获得的值，亦即，并非作为本发明方法的一部份)。

此外，直接法也会考虑反映病患流体过载的数值-特别是在实施本发明方法前以不规则或规则方式量测所获得的值。获得反映病患流体过载数值的时间，也可能与获得血红素浓度值或质量的时间相同。

于另一步骤中，系针对流体过载以计算或数学方式修正所测得的部份或全部血红素值，以获得正常水合的血红素水平。

同时，于再一步骤中，则请求或考虑至少用以修正流体状态的若干措施，作为另一心理或学术步骤-此步骤至少可用来修正流体状态而达到例如时均流体过载(TAFO，也请参阅以下)=0.3~0.5L(公升)的水平。请注意，在本发明某些实施例中，本发明方法并不包括以治疗来修正流体状态的步骤，而在其他实施例中则可作为本发明方法的一部份。当然，所考虑或所发生的流体状态修正，也可与本文所述的方法无关。TAFO，亦即时均流体过载，系用以指示一星期内之平均流体状态-因此可补偿血液透析过程前的水合过度高峰值及血液透析过程后可能的脱水。比较血液透析及腹膜透析病患时，亦可使用时均流体过载-腹膜透析病患测得的流体状态极为接近时均流体过载。有多数研究显示，可以达到0.3~0.5L的时均流体过载。

在某些实施例中，最适合实施此种修正的时间约为红血球生成刺激素剂量改变与预期血红素量变化开始之间的时滞。通常，此段时滞约为20天。因此，在某些实施例中，是于前次投予外源性红血球生成刺激素之后20天左右实施修正。在此必须理解，红血球生成刺激素只是造血作用刺激剂的实例之一。

在某些实施例中，可在适合的图表中(例如正常水合血红素与时间关系图)，从正常水合血红素值绘出一条曲线(线条或一阶函数)并加以外推。

不论以任何方式，如果当此外推法符合先前技术的血红素目标或目标范围时，直接法最后可包括一个检查。血红素上升的斜度将视红血球生成刺激素的浓度而定。红血球的寿命将决定可达到哪一种稳定状态的血红素水平。关于此点，请注意某些疾病或身体状况可对红血球(RBC)寿命产生负面的影响-例如，如文献中所述，急性发炎的情况会显著减少红血球的寿命。在大致健康的人体中，可假定红血球的平均寿命经常在120天左右。然而，慢性肾病(CKD)病患的红血球寿命可能较短。

根据本发明之直接法所提供的优点之一是，它未必需要复杂的模型来说明红血球生成刺激素或血红素的动力学。因此，此种方法易于处理且不需要特别的气力或计算资源。

为了实施前述有关直接法的方法而专门设计的装置，将包括实施至少每一步骤所需的装置。

以下将参照图3解说本发明第二实施例，称为“根据正常水合血红素的简化型血红素控制法”。

第二实施例的主要特征是根据正常水合血红素定义一目标范围。以下，不论是否还有第一目标范围，此目标范围系称为第二目标范围，以便强调此第二目标范围可能与一般观察的-因此称之为“第一”的-例如由准则建议的血红素目标范围有所不同。

正常水合血红素的第二目标范围在大多数情况中都会高于测得的血红素(第一)准则值-前述准则系参照典型的透析前情况，亦即病患约为2公升(L)流体过载的情况，来建立目标。

在第二实施例或模型中，系经常量测血红素浓度，也经常量测流体状态。在某些实施例中，“经常”系指例如每星期一次甚或每次治疗一次-在急性病患时，量测频率可能是每天数次。

根据本发明，血红素的控制系根据第二基准范围(正常水合的血红素)。

为了品管，第二基准范围也可以允许比较具有不同流体状态的不同透析中心。目前很难比较各治疗中心之间的血红素浓度-大多数中心目前对于流体管理具有不同的方针，而(透析前或透析后)测定的血红素浓度会因此受到影响。然而，若比较各中心间的正常水合血红素值，由于流体作用已予补偿，因此，此种比较容易得多了。

图3显示具有二个基准范围的概念-其中之一是正常水合血红素基准范围，另一个是由目前所见各种准则建议的血红素浓度范围；或者，甚至只有一个基准范围，就是正常水合血红素基准范围。

从图3可以看出，其中显示某一特定透析病患之血红素浓度[g/dl](公克/分升)在时间t[以天数(d)为单位]内的演变。测定血红素(Hb)曲线31(实曲线)描绘随时间推演测定的血红素浓度。正常水合血红素曲线33(粗曲线)所描绘的血红素浓度值则是已针对流体过载修正后的测定血红素浓度(因此，曲线33被称为“正常水合”)。

图3进而显示第一目标范围35，亦称为测定血红素之目标范围。此范围可根据目前考量的准则来设定。图3中显示的第一目标范围35仅供举例说明本发明此实施例模型与先前技术方法比较时显示的差异与优点。图3亦显示经由本发明提出的第二目标范围37，用于修正后的血红素浓度或正常水合血红素(请看曲线33)。

从图3可以看出，以点线表示的模型预测曲线39是经由第二目标范围37评估的简式模型预测，提供用于预测的血红素浓度值。

图3中，在第0天实施的造血作用刺激剂(ESA)剂量增加40，导致测定血红素曲线31及正常水合血红素曲线33二者皆增加。

从图3可以进一步看出，与测定血红素曲线31比较时，修正后或“正常水合血红素”曲线33显得更平滑。因此，当考虑正常水合血红素曲线33及其位于第二目标范围37内的位置而不考虑测定血红素曲线31及其对应的第一目标范围35时，较无诱因让医生因为特定的血红素浓度波动，例如参考标号41所示在第240天测得的最大血红素值，而作非必要的造血作用刺激剂剂量修改。

从图3可以进一步看出，当与测定血红素曲线31比较时，同样由于正常水合血红素曲线33的平滑特征，可以提早发现例如参考标号43所示于第320天开始流血因而出现的诸如失血等事件，此点从图3中可以轻易理解。

图3中，箭头45显示模型预测曲线39与测得的正常水合血红素曲线33之间有一差异。如前述解说，在图3所示的特定实例中，此一差异或偏差的原因在于内部出血。

本发明第三实施例被发明人称为血红素动力模型，以下将参照图4至图14加以解说。

此模型的整体概念可以说明如下：

健康时，负责监测氧气输送的受体会控制红血球生成刺激素(亦称为EPO，是一种红血球刺激剂(ESA))的分泌，可调节从群落形成单位生成的前成红细胞。红血球(RBC)中的血红素含量会受可用的铁量(例如使用转铁蛋白饱和度水平量测)影响。转铁蛋白饱和度对红血球的数目没有影响；反而需要它来使红血球具有充分的血红素。低转铁蛋白饱和度与高铁蛋白水平例如是可能缺铁的标记。红血球的供应与破坏最后决定人体内维持的血红素量。通常，当血红素水平降低时，会造成红血球生成刺激素浓度的增加以刺激更多红血球的生成。

图4显示健康时的血红素调节概念。其基本模型可解说如下：

从参考标号51所示的操作者可以看出，健康时的血红素调节也经由一个反馈回路53来控制。

红血球的生成只受到来自基准内源性红血球生成刺激素生成55的刺激。参考标号57指示血管内的红血球生成刺激素总浓度(或指可从例如静脉血样本量测的部份)。红血球生成刺激素(EPO)的浓度会受参考标号58指示的红血球生成刺激素动力学影响。

函数f1说明从一特定红血球生成刺激素浓度生成的前成红细胞。视函数f1而定，前成红细胞59是在当前讨论中的模型中生成/产生的。

体内的特定转铁蛋白饱和度(TSAT)61可经由另一函数f2而对所产生的血红素产生率G*_Hb(t)64有某些影响。转铁蛋白饱和度不会影响含血红素细胞(Hb containing cell)的数目(血比容，HCT)，但会影响这些细胞的血红素含量。利用一品质指标Q可以建立此效应之模型，而品质指标Q系与转铁蛋白饱和度相依。

最后产生的血红素质量M_Hb(t)也受红血球动力学65的影响。u/v之比允许计算对应的血红素浓度Hb(t)，反之亦然。计算Vp乃因为红血球生成刺激素系分布在血浆容量内。Vp受流体状态(水合作用)的影响-因此Vp的变化率与红血球生成刺激素的给药量相关-例如，若Vp下降，红血球生成刺激素的浓度会上升-请请参照方程式34及图5。

以下详细解说先前参照图4提及的一些项目。

对比之下，若在生病时，可能只有局部的肾功能，而且会丧失某些生理上调节血红素的能力(K_EPO下降)。图5显示局部肾功能(RF)或零肾功能时的血红素调节，需要投予外源性红血球生成刺激素。在零肾功能时，没由任何血红素生理调节，因为反馈回路受阻。不论哪一种情况，红血球生成刺激素水平通常需要用外源性红血球生成刺激素71及/或铁剂72来补充，补充时，例如可用静脉注射方式。然后必须重新设置或替换反馈回路53，例如在诊所内经由评估血液样本按月量测血红素，并据此调整外源性或投予的红血球生成刺激素剂量。参考标号74指示血浆动力学，BV(t)则指示血液来源。

现在，随着科技的来临，诸如监测病患身体容积的装置73及量测病患身体所含血红素浓度或血红素量的装置75，已有可能进行更频繁的监测。例如，可以每两星期使用身体容积监测装置73一次来获得容积资讯。血红素浓度量测装置75可于每次治疗时轻松监测血红素。此等装置都属于专技人士熟知的装置。例如，图1及图2都揭示了适用于本段所述宗旨的装置实例。

使用装置73及装置75作为反馈感知器有助于决定外源性红血球生成刺激素及/或铁的水平，而这两项都允许达到目标血红素并同时利用造血作用刺激剂控制76来维持合理的血红素稳定性(图5所示实例中，造血作用刺激剂系指红血球生成刺激素及铁)。

根据本发明第三实施例之模型中，红血球的寿命及血红素量可用以下解说的方式决定之：

红血球被破坏前，通常有120天的的寿命，而且有许多构成成份都可再生。红血球的寿命分布通常如图6所示，图6显示每公克红血球中，从病患电路或身体消除的分数质量。从图6可以看出，第0天最早生成的红血球系于第67天被淘汰，最后生成的则是在第174天被淘汰；其平均寿命为120天。在某些实施例中，了解典型的寿命幅度可允许计算生成率(若血红素为已知)。这种情况至少适用于稳定状态。

尽管红血球的生成是连续的，为了了解变动的寿命如何影响血红素量的累积，可以将它视为不连续的生成过程较为方便。

每天，都会有红血球的“脉波”产生，可用每日产生率G_Hb(t)表示之。在此脉波内，会产生多数具有特定寿命的红血球次单元，因此：

$G_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{g}_i\left(t\right)$ 方程式1

其中，N是分布范围中考量的寿命要件数目，而i是寿命指数。“i”是一时间单位-它可以指小时数、天数、星期等等。若是指天数时，“i”例如可为从1到180。

图7显示由于每天产生的红血球新脉波而造成的血红素质量累积。在脉波分布范围下具有特定寿命的次单元g_i总和被称为每日产生率。

次单元g_i之值可从一高斯函数计算出：

$g_i\left(t\right)=\frac{G_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)}{\sqrt{2{\mathrm{\π\σ}}^2}}\·\frac{{-({\mathrm{eLT}}_i-\mathrm{\μ})}^2}{2{\mathrm{\σ}}^2}$ 方程式2

其中，μ是平均红血球寿命，而σ是分布标准差，因此红血球寿命(eLT)的范围如下：

μ-3σ≤eLT≤μ+3σ            方程式3

取平均寿命的三个标准差，可以考量分布范围的99.7%，同时可以减少计算的经常费用。设定μ=120天，σ=15天时，可以产生典型的分布。

计算血红素质量M_Hb(t)时，可考虑FIFO(先进先出)缓充器的阵列，每一缓冲器的长度代表一特定的红血球寿命，请看图8，其中显示缓冲器FIFO₁至FIFO_n形成一FIFO记忆体81，以及使用FIFO缓冲器阵列循环中的血红素量。图8中，以eLT₁至eLT_n表示不同的红血球寿命。以g_i代表一脉波分配器，计算血红素量总和83时，系根据每一先进先出缓冲器用μ加权后的总和85。

如图7所示，每一次红血球脉波产生时，脉波会通过各个先进先出缓冲器。循环中的血红素总量83是先进先出缓冲器中所有储存元件FIFO-₁~FIFO_n的总和。

因此，总质量83是：

$M_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}\underset{\mathrm{\η}=0}{\overset{{\mathrm{eLT}}_i}{\mathrm{\Σ}}}{g}_i(t-\mathrm{\η})\mathrm{\ΔT}\∀t>\mathrm{\η}$ 方程式4

然而，血红素质量仅根据在一特定瞬间进入与离开先进先出缓冲器的质量而变化。因此，血红素质量较佳用以下更有效率的方式计算：

$M_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{g}_i\left(t\right)\&CenterDot;\mathrm{\&Delta;T}\&ForAll;t<={\mathrm{eLT}}_i$ 方程式5

以及

$M_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)=\underset{i=1}{\overset{N}{\mathrm{\&Sigma;}}}{g}_i\left(t\right)\&CenterDot;\mathrm{\&Delta;T}-g_i(t-{\mathrm{eLT}}_i)\&CenterDot;\mathrm{\&Delta;T}\&ForAll;t>{\mathrm{eLT}}_i$ 方程式6

红血球的生成64

红血球生成是图4及图5所示红血球动力学65的一部份。与红血球生成有关的过程包含三个主要的要件，亦即：根据图4及图5的函数f1，从一特定红血球生成刺激素(EPO)浓度生成前成红细胞；前成红细胞“装载”血红素-受转铁蛋白饱和度的影响(f2)；及生成输送延迟63。

在多数实际情况中，红血球64的生成率可以经由量测轻易判定。同时，此生成率可从血红素浓度(已知)及高斯(常态)分布的寿命(例如，亦可从文献中得知)计算出；据此，可以反向计算出生成率。一旦算出，即可比较生成率与文献中得知的数据。关于生成率，本模型可适应特定的病患。

本发明有助于计算红血球生成刺激素(EPO)浓度，而此EPO浓度是支援特定生成率所必需的。在某些实施例中，最好遵循图4及图5中显示的f1与f2以及生成时间常数63这三个过程。因此，以下将参照图4或图5以反序或从右至左来解说这些过程：

生成时间常数63

红血球的生成，从红血球生成刺激素剂量改变之时起，到可以观察到(或发生)产生率变化为止，有数个相关的过程。根据美国生理学家Guyton的研究，红血球生成刺激素剂量改变后，2至4天内的循环中不会出现新的红血球，并在5天或更长时间后才会观察到最大的新生成率。此一作用的特征在于具有时间常数τ(约为2.5天)的一阶滞后。这可能是一种输送延迟，但我们使用一阶滞后将其简化。

$G_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)=\frac{1}{\mathrm{\&tau;}}\underset{0}{\overset{t}{\&Integral;}}{G^{*}}_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)-G_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)\mathrm{dt}$ 方程式7

G_Hb(t)表示红血球的产生率。G*_Hb(t)系用于指示一阶滞后之前的生成率，而G_Hb(t)则用于指示一阶滞后之后的生成率。换言之，G_Hb(t)比G*_Hb(t)迟缓；但在稳定状态时，G_Hb(t)=G*_Hb(t)。

转铁蛋白饱和度61(TSAT)

前成红细胞59的血红素装载视可利用的铁质而定-可使用转铁蛋白饱和度(TSAT)简称之。因此，转铁蛋白饱和度定义红血球的品质；它表示或说明红血球内有多少血红素。假设转铁蛋白饱和度与k_Q(红血球的品质指标)之间的关系为非线性，需要某种饱和效应。在此使用一指数函数将其建立模型作为第一方案。因此，红血球的产生G_Hb(t)系经由f1及红血球载入血红素(f2)而与前成红细胞的产生率G_HCT(t)相关。

f₂(t)=G*_Hb(t)=G_HCT(t)(1-e^-kQ)            方程式8

在逆形式中，前成红细胞的产生为：

$G_{\mathrm{HCT}}\left(t\right)=\frac{{G^{*}}_{\mathrm{Hb}}\left(t\right)}{(1-e^{-k_Q})}$ 方程式9

其中，k_Q是说明红血球充填血红素的常数-视转铁蛋白饱和率而定-准则中(例如欧洲最佳医疗指南European Best Practise Guidelines)建议以TSAT>20%作为透析病患的阈值(请看图9中的箭头)。

前成红细胞59的产生

前成红细胞的生成率依照血管间隙内的红血球生成刺激素(EPO)浓度而定。在以下的推导中，血管的(vascular)红血球生成刺激素浓度将以[EPOagg]v指示。下标“v”可区别红血球生成刺激素的血管(或血浆)浓度与皮下浓度，如稍后讨论的有关外源性红血球生成刺激素投予之主题。下标“agg”指示从内源性(endogenous)及外源性(exogenous)来源形成的红血球生成刺激素总浓度。以下，起源不同的红血球生成刺激素将根据其来源而定分别标示为[EPOe]v与[EPOx]v。此种区分法看来有所助益，因为内源性红血球生成刺激素的半衰期可能与外源性红血球生成刺激素的半衰期不同。

为了避免混淆，以下论点系使用变数[EPOagg]v发展的，不论它仅有内源性红血球生成刺激素或是结合内源性与外源性红血球生成刺激素二者。血浆容量内的[EPOagg]v生理范围是10至30[u/L]。于某些特例中，健康者体内的血管红血球生成刺激素浓度可增加到100至1000倍。这是否说明前成红细胞生成率按比例增加?从以下论述可以看出，似乎并不可能。

首先，呈稳定状态循环的血红素量是红血球平均寿命与生成率之乘积，也等于现有血红素与血容量之乘积，亦即：

M_Hb(ss)=BV·Hb=G_Hb·μ            方程式10

其中，“ss”指示“稳定状态”(steady state)。

以典型的血容量50dl而言，14g/dl的血红素会导致

方程式11

在稳定状态中，G_Hb等于G_ery。因此，若铁蛋白饱和度TSAT为20%，那么从方程式9得到的对应的前红血球产生率是11.68ml/天。

G_pro极不可能增加100倍成为1.168kg/天，而G_pro增加1000倍成为11.68kg/天更是完全难以置信的。因此，饱和函数将以此为基础，并以指数形式建立其最简单的模型如下：

$G_{\mathrm{HCT}}=G_{\mathrm{HCT}\_\max }\&CenterDot;(1-e^{-k\&CenterDot;{\left[{\mathrm{EPO}}_{\mathrm{agg}}\right]}_v})$ 方程式12

假设生理范围中点是指血管间隙内红血球生成刺激素浓度[EPOagg]v为20u/L，并假设此值可增加100倍。因此，假设2000u/L导致99.99%的前红血球最大生成率，那么

1-0.9999=e^-2000×k        方程式13

从上式可得k=0.002

方程式14

图10显示前成红细胞转换函数f1，说明前红血球Pro_ery[g/d](亦即：克/天]与血管红血球生成刺激素浓度[EPOagg]v[u/ml](每毫升单位数，“ml”与血容量有关)的关系。图10中，正常生理范围系以参考标号101指称。

每天298ml的峰值生成率也许看似合理，但是请勿忘记此值表示一特例情况。对于正常生理范围，即使有10倍的显著性差异，此函数仍大致为线性。

图11显示前成红细胞转换函数f1中，红血球生成刺激素(EPO)经放大后的一段。即使红血球生成刺激素增加10倍，此线性函数仍是一种良好的近似值。

基准内源性红血球生成刺激素EPO的生成55

使用与上述相同的原理，可以估计基准内源性红血球生成刺激素EPO的生成率。在此情况时，红血球生成刺激素的来源很清楚，所以适于使用变数[EPOe]v。欲达成估计目的，最容易的方法是考虑一位健康者后来因为流体过载而罹患贫血的情况。血容量从5公升(L)额外增加一公升变成6公升，病患的稳态血红素降至8g/dl。

在某些实施例中，假设红血球平均寿命保持在120天的正常情况。在某些实施例中，则假设转铁蛋白饱和度(TSAT)经由适合的铁剂治疗而维持在健康范围的40%。

结合方程式9与方程式11，可从下式得到前成红细胞的生成率：

$G_{\mathrm{HCT}}\left(t\right)=\frac{\mathrm{Hb}\&CenterDot;\mathrm{BV}}{\mathrm{\&mu;}\&CenterDot;(1-e^{-k_Q})}$ 方程式15

代入上述各值，前成红细胞的生成率是6.66公克/天。重新整理方程式12，可产生下式：

${\left[{\mathrm{EPO}}_e\right]}_v=\frac{-1}{k}\&CenterDot;\ln (1-\frac{G_{\mathrm{HCT}}}{G_{\mathrm{HCT}\_\mathrm{Max}}})$ 方程式16

因此，对应8公克/天的前成红细胞产生率，红血球生成刺激素EPO的浓度是13.61u/L。其中，“L”(公升)与血浆容量有关。

红血球生成刺激素(EPO)流入血管系统的基准流量F_{EPO_baseline}(产生率)必须与肝清除率引起而流出的血管系统的流量相平衡。流出量是红血球生成刺激素(EPO)浓度与肝清除率的乘积：

F_{EPO_baseline}＝[EPO_e]_v·K_Liver        方程式17

从上式得出F_{EPO_baseline}=0.0136x1.75=0.0238U/min(转/分钟)(请看稍后有关肝清除率判定之段落)。换言之，在欠缺生理调节时，基准内源性红血球生成刺激素流量支持8g/dl的稳态血红素。这对具有正常血容量50dL的人而言为有效。具有较高或较低血容量(BVs)的人，则需要据此依比例调整。因此，

$F_{\mathrm{EPO}\_\mathrm{baseline}}=\frac{\mathrm{BV}}{50}\&CenterDot;0.0238U/\min$ 方程式18

请注意F_{EPO_baseline}在图13及图14中简略表示为F1。

生理控制的红血球生成刺激素EPO生成

每当提及“生理控制的红血球生成刺激素EPO生成”时，系指整体生成-包括肾脏。然而，“基准内源性红血球生成刺激素EPO生成”则有关肾脏以外之任何器官(包括例如肝脏)所产生的任何内源性生成的红血球生成刺激素。

于兹系假设简易比例控制法，因此所产生的EPO流量系与血红素设定点及测定的血红素之间的差异成比例，此流量以比例控制因数F3标示。此一关系可以表示为：

F₃＝(Hb_set-Hb)·K_{EPO_gain}            方程式19

其中，K_{EPO_gain}表示比例增益。于健康时，可以轻易决定K_{EPO_gain}，因为它是在失血后血红素于x天的时框内回复到正常水平所需要的增益。若病患只有局部的肾功能，可以预期他的K_{EPO_gain}值会下降。使用以下陈述式可以轻易建立此模型：

$K_{\mathrm{EPO}\_\mathrm{gain}}=K_{\mathrm{EPO}\_\mathrm{Max}}\&CenterDot;(1-e^{-k_{\mathrm{rf}}\&CenterDot;R})$ 方程式20

其中，R(为一加强，无维度，也请参阅图12)是肾功能；k_rf是衰减常数。

图12显示K_EPO的增益与肾功能(单位为[%])成函数。

红血球生成刺激素动力学65

红血球生成刺激素之皮下注射

血管间隙内呈现的红血球生成刺激素浓度，可应用图13所示的图表来推导。红血球生成刺激素动力学的决定，系根据图中皮下方格131及血管方格133所表示的两个来源、(从皮下至血管间隙的)红血球生成刺激素传质系数K_SCV、以及肝脏产生的红血球生成刺激素清除率K_liver。基准内源性红血球生成刺激素浓度[EPO_e]_v(请看参考标号135)在本模型中系以函数F1为因数；而其生理调节(请看参考标号137)在本模型中系以函数F2为因数。

例如，传质系数K_SCV可为0.005ml/min(毫升/分钟)。虽然发明人的首选是0.005ml/min，然而，K_SCV并不限于此值。其实，K_SCV也可使用任何适合的值。发明人发现，适合之值的范围在0.0001ml/min至0.1ml/min之间，进而可在0.001ml/min与0.01ml/min之间的范围，以及0.0025ml/min与0.0075ml/min之间的范围。

如先前解说过，此处系假设具有稳定的基准内源性红血球生成刺激素产生。请注意，红血球生成刺激素的浓度系使用方括号标示，以区别红血球生成刺激素的浓度与质量。

图13显示双来源模型中，会影响红血球生成刺激素皮下注射139的参数。

血管方格133内的红血球生成刺激素质量，是内源性及外源性红血球生成刺激素组成的总和：

M_EPO_{agg_v}=[EPO_e]_v·V_p+[EPO_x]_v·V_p       方程式21

为了避免在以下的推导中使用繁复的陈述，所以让M=M_EPOagg_v，Ce=[EPOe]v，以及Cx=[EPOx]v。然而，如此必须转换使用原来的变数名称与代入名称，以求清晰。使用代入名称改写方程式21，得到：

M=C_e·V_p+C_x·V_p            方程式22

由于Ce及Cx及Vp全都是变数，于是红血球生成刺激素质量的改变是：

$\mathrm{\&delta;M}=\frac{\&PartialD;M}{{\&PartialD;C}_e}\&CenterDot;{\mathrm{\&delta;C}}_e+\frac{\&PartialD;M}{{\&PartialD;C}_x}\&CenterDot;{\mathrm{\&delta;C}}_x+\frac{\&PartialD;M}{{\&PartialD;V}_p}\&CenterDot;{\mathrm{\&delta;V}}_p$ 方程式23

从上式可得到质量相对时间的变化率是：

$\frac{\mathrm{\&delta;M}}{\mathrm{\&delta;t}}=\frac{\&PartialD;M}{{\&PartialD;C}_e}\&CenterDot;\frac{{\mathrm{\&delta;C}}_e}{\mathrm{\&delta;t}}+\frac{\&PartialD;M}{{\&PartialD;C}_x}\&CenterDot;\frac{{\mathrm{\&delta;C}}_x}{\mathrm{\&delta;t}}+\frac{\&PartialD;M}{{\&PartialD;V}_p}\&CenterDot;\frac{{\mathrm{\&delta;V}}_p}{\mathrm{\&delta;t}}$ 方程式24

因此：

$\frac{\mathrm{\&delta;M}}{\mathrm{\&delta;t}}=V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{\&delta;C}}_e}{\mathrm{\&delta;t}}+V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{\&delta;C}}_x}{\mathrm{\&delta;t}}+(C_e+C_x)\&CenterDot;\frac{{\mathrm{\&delta;V}}_p}{\mathrm{\&delta;t}}$ 方程式25

在限制条件中，δt→0，于是：

$\frac{\mathrm{dM}}{\mathrm{dt}}=V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dC}}_e}{\mathrm{dt}}+V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dC}}_x}{\mathrm{dt}}+(C_e+C_x)\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dV}}_p}{\mathrm{dt}}$ 方程式26

假设红血球生成刺激素在血管方格内瞬间混合，然后应用简单的质量平衡原理，则红血球生成刺激素之流量(每单位时间之传质)为：

$\frac{\mathrm{dM}}{\mathrm{dt}}=F_1+F_2+F_3-F_4$ 方程式27

流量F1表示基准内源性红血球生成刺激素产生率。请注意F3的情况是假设具有某种程度的肾功能时(可利用图15中以“C”标示的肾肌酸酐清除功能评估)，以生理方式调节的红血球生成刺激素流量。在慢性肾衰竭中，此值可设定为零。流量F2视皮下及血管二来源内的红血球生成刺激素浓度而定。然而，更明确地说，在此系假设此二来源之间的浓度梯度不受血管间隙内的红血球生成刺激素组成影响，而只受总浓度影响，亦即：

$F_2=-V_{\mathrm{SC}}\&CenterDot;\frac{d\left({\left[{\mathrm{EPO}}_x\right]}_{\mathrm{SC}}\right)}{\mathrm{dt}}=({\left[{\mathrm{EPO}}_x\right]}_{\mathrm{SC}}-{\left[{\mathrm{EPO}}_{\mathrm{agg}}\right]}_V)\&CenterDot;K_{\mathrm{SCV}}$ 方程式28

请注意，减号系指示流量从皮下来源流出的方向。

流经肝脏的流量系与浓度及清除率相依，但视红血球生成刺激素组成的半衰期而有不同。因此，对内源性及外源性的组成定义两种肝脏时间常数。此种情况可表示为：

F₄＝[EPO_e]_v·K_{liver_e}+[EPO_x]_v·K_{liver_x}        方程式29

结合方程式26与27并重新安排内源性的浓度变化率可得到：

$\frac{{\mathrm{dC}}_e}{\mathrm{dt}}=\frac{F_1+F_2+F_3-F_4-V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dC}}_x}{\mathrm{dt}}-(C_e+C_x)\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dV}}_p}{\mathrm{dt}}}{V_p}$ 方程式30

并重新安排外源性红血球生成刺激素浓度：

$\frac{{\mathrm{dC}}_x}{\mathrm{dt}}=\frac{F_1+F_2+F_3-F_4-V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dC}}_e}{\mathrm{dt}}-(C_e+C_x)\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dV}}_p}{\mathrm{dt}}}{V_p}$ 方程式31

并从方程式28得出：

$\frac{d{\left[\mathrm{EPO}\right]}_{\mathrm{SC}}}{\mathrm{dt}}=\frac{({\left[\mathrm{EPO}\right]}_V-{\left[\mathrm{EPO}\right]}_{\mathrm{SC}})\&CenterDot;K_{\mathrm{SCV}}}{V_{\mathrm{SC}}}$ 方程式32

当依照肝脏细分时，内源性红血球生成刺激素的半衰期是8小时。此值可与肝清除率K_{liver_e}相关如下：

$\frac{K_{\mathrm{liver}\_e}}{V_p}=\frac{\ln \left(2\right)}{t_{h\_e}}$ 方程式33

其中，血浆容量Vp是：

V_p＝(1-Hct)·BV            方程式34

因此，将时间转换为分钟并假设血容量为5000ml及血比容(Hct)为0.36，那么：

$K_{\mathrm{liver}\_e}=\frac{\ln \left(2\right)}{8\&times;60}\&CenterDot;5000\&CenterDot;(1-\mathrm{Hct})=4.62\mathrm{ml}/\min$ 方程式35

外源性肝清除率K_{liver_x}可用相同方式决定之。使用某些造血作用刺激剂(ESA)时，半衰期是21小时，因此使K_{liver_x}之值为1.76ml/min。投予红血球生成刺激素后，血液中[EPOagg]v的峰值浓度时间是由传质系数K_SCV及肝清除率控制的。此峰值通常发生在注射后5-24小时。以12小时之值为例，K_SCV可从模拟中轻易决定之。

红血球生成刺激素(EPO)之静脉注射

图14显示静脉输液(iv)图。其动力推导类似皮下注射时的动力推导，但无流量F2存在而较简化。

图14显示红血球生成刺激素的静脉注射(IV)动力学。此IV动力学与图13的皮下动力学相同，但F2设定为零：

$\frac{{\mathrm{dC}}_e}{\mathrm{dt}}=\frac{F_1{+F}_3-F_4-V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dC}}_x}{\mathrm{dt}}-(C_e+C_x)\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dV}}_p}{\mathrm{dt}}}{V_p}$ 方程式36

$\frac{{\mathrm{dC}}_x}{\mathrm{dt}}=\frac{F_1{+F}_3-F_4-V_p\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dC}}_e}{\mathrm{dt}}-(C_e+C_x)\&CenterDot;\frac{{\mathrm{dV}}_p}{\mathrm{dt}}}{V_p}$ 方程式37

F2设定为零，是因为注射红血球生激素系作为瞬间冲力，考虑此种红血球生激素的流量并无意义。相反地，静脉注射的作用是将[EPOagg]v重设为由注射的外源性红血球生成刺激素质量所造成的新值。因此，在注射红血球生成刺激素的瞬间，

方程式38

用于注射时，V_inj通常是1毫升。虽然这在设定红血球生成刺激素的投予剂量时极为重要，但它对于血浆容量的作用显然微不足道。

附图说明

图1显示用以实施本发明方法之第一装置，其包括一控制器；

图2显示用以实施本发明方法之第二装置，其包括一控制器；

图3显示二个基准范围的概念；

图4显示健康时的血红素调节概念；

图5显示局部肾功能(RF)或零肾功能时的血红素调节；

图6显示于红血球存活期间(以天数计)每公克红血球的分数质量；

图7显示由于每天产生的每一红血球新脉波所造成的血红素质量累积；

图8显示使用先进先出(FIFO)缓冲器阵列循环中的血红素质量；

图9显示成红细胞转换与转铁蛋白饱和度的关系；

图10显示前成红细胞转换函数；

图11显示图10之前成红细胞转换函数中，红血球生成刺激素(EPO)经放大后的一段；

图12显示红血球生成刺激素的增益与肾功能成函数；

图13以图表显示血管间隙内红血球生成刺激素浓度之推导；

图14以图表显示红血球生成刺激素之静脉输液；及

图15显示肾功能与肾肌酸酐清除率的关系。

Claims (11)

1.一种装置，用以预测于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素浓度或质量，而该病患理论上或实际上已于较早之第一时间点被投予某一剂量之造血作用刺激剂；此装置包括：

-一修正装置，系架构用于针对病患之水合过度，修正测定的血红素浓度值，以便取得修正后质量或浓度；以及

-一预测装置，系架构用于以修正后质量或浓度值为起点或基础，预测于第二时间点之血红素质量或浓度。

2.如权利要求第1项之装置，其包括用以建立目标或目标范围之装置，以评估血红素质量或浓度值；该目标或目标范围系以针对病患水合过度修正后的血红素质量或浓度值为基础而建立的。

3.如权利要求第1或第2项之装置，其包括以数学方式预测或考虑至少一个因数之装置，该因数选自包括至少以下各项之群组：

-内源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)生成量；

-残余肾功能；

-转铁蛋白饱和度；

-已使用或欲使用的造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)投予模式；

-现有前成红细胞生成红血球之速率；

-生理内源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因数；

-铁剂吸收过程指示因数；

-各种不同外源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)之动力学指示因数；

-病患水合过度反映因数；

-给药时程表说明因数；

-铁蛋白或铁调素说明或反映因数；及

-功能性或绝对性缺铁描述因数。

4.一种装置，用以决定欲于较早之第一时间点投予病患之造血作用刺激剂剂量，以便能够找出于较后之第二时间点时，病患体液及/或其体外样本内的血红素目标或希望浓度或质量，此装置包括：

-一修正装置，系架构用于针对病患之水合过度修正测定的血红素浓度值，以便取得修正后质量或浓度值；以及

-一决定装置，系架构用于以修正后血红素质量或浓度值为起点或基础，决定欲投予之造血作用刺激剂的剂量。

5.如权利要求第4项之装置，其包括用以建立目标或目标范围之装置，以评估血红素质量或浓度值；该目标或目标范围系以针对病患水合过度修正后的血红素质量或浓度值为基础而建立的。

6.如权利要求第4或第5项之装置，其包括以数学方式预测或考虑至少一个因数之装置，该因数选自包括至少以下各项之群组：

-内源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)生成量；

-残余肾功能；

-转铁蛋白饱和度；

-已使用或欲使用的造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)投予模式；

-现有前成红细胞生成红血球之速率；

-生理内源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因数；

-铁剂吸收过程指示因数；

-各种不同外源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)之动力学指示因数；

-病患水合过度反映因数；

-给药时程表说明因数；

-铁蛋白及/或铁调素说明或反映因数；及

-功能性或绝对性缺铁描述因数。

7.一种装置，用以决定病患是否因为受伤、非生理退化或任何非生理原因导致血红素耗损的情况而受到影响，此装置包括：

一比较装置，系架构用于将第二时间点时病患体液及/或其体外样本内测得的的血红素浓度或质量，与使用特征在于以下步骤的方法预测的第二时间点浓度作比较：

-针对病患之水合过度，修正测定的血红素浓度值，以便取得修正后血红素质量或浓度值；以及

-以修正后质量或浓度值为起点或基础，预测或评估于第二时间点之血红素质量或浓度。

8.如权利要求第7项之装置，其中该非生理退化或任何非生理原因包括流血。

9.如权利要求第7或第8项之装置，其中系以针对病患水合过度修正后的血红素质量或浓度值为基础，建立一目标或目标范围，用以评估血红素质量或浓度值。

10.如权利要求第7或第8项之装置，其中以数学方式预测或考虑至少一个因数，该因数选自包括至少以下各项之群组：

-内源性造血作用刺激剂(ESA)生成量；

-残余肾功能；

-转铁蛋白饱和度；

-已使用或欲使用的造血作用刺激剂(ESA)投予模式；

-现有前成红细胞生成红血球之速率；

-生理内源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因数；

-铁剂吸收过程指示因数；

-各种不同外源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)之动力学指示因数；

-病患水合过度反映因数；

-给药时程表说明因数；

-铁蛋白及/或铁调素说明或反映因数；及

-功能性或绝对性缺铁描述因数。

11.如权利要求第9项之装置，其中以数学方式预测或考虑至少一个因数，该因数选自包括至少以下各项之群组：

-内源性造血作用刺激剂(ESA)生成量；

-残余肾功能；

-转铁蛋白饱和度；

-已使用或欲使用的造血作用刺激剂(ESA)投予模式；

-现有前成红细胞生成红血球之速率；

-生理内源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)存在及/或控制程度之指示因数；

-铁剂吸收过程指示因数；

-各种不同外源性造血作用刺激剂(ESA)或红血球生成刺激素(EPO)之动力学指示因数；

-病患水合过度反映因数；

-给药时程表说明因数；

-铁蛋白及/或铁调素说明或反映因数；及

-功能性或绝对性缺铁描述因数。