CN103345579A - 一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法。药物静脉注射后聚集在血管，药物分布还未达到平衡，采用线性模拟出分布相药物分布平衡后的血药浓度，进而求出零时药物分布平衡时的血药浓度B。克服了用零时血药浓度计算的V_D明显偏低的缺陷。本发明纠正这种低估表观分布容积的现象，为表观分布容积的计算方法、软件设计的基础，是进一步正确评估药物体内分布的依据。

Description

一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法

技术领域

本发明属于药物代谢动力学领域，涉及一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积（V_D）的检测方法。

背景技术

1、分布容积的条件和意义

表观分布容积假设药物在体内充分分布，在各器官（组织）中的药物浓度达到平衡的前提下，体内的全部药物按血液中同样浓度分布所需的总容积（单位L，L/kg）。成人的血液、组织液、细胞内液分别约占体重的7%～8%、15%和40%。根据分布容积可大致估计药物在体内的分布情况。如V_D在0.05L/kg左右时表示药物大部分分布于血浆；V_D＞0.6L/kg则表示药物分布到组织器官中；V_D＞1L/kg则集中分布至某个器官内或大范围组织内。这个概念有两个关键点：分布平衡和血药浓度。

2、分布容积的计算

当药物静脉注射后，先集中在血管内，再向血管外的器官组织转移，称为分布。从血药浓度-时间曲线可见血药浓度快速下降，即分布相。假定药物在体内不消除，则分布平衡后血药浓度维持在一个稳定的水平C（如图1所示）。由于体内的药物没有消除，其总量（注射量D）不会发生变化。则分布容积V_D=D/C。但是，体内的药物必然是要消除的。当药物静脉注射后，在血药浓度-时间曲线上先出现一个快速下降的曲线，即分布相α。当分布达到平衡后，血药浓度的变化仅反映药物的消除。大多数药物按照一级动力学消除，即血药浓度的对数与时间成反比。在血药浓度-时间曲线上表现为消除相β。消除相在Y轴上的截距B则是注射药物在体内分布平衡零时的血药浓度，此时体内的药量即为注射量D。则药物表观分布容积V_D=D/B。

3、药物表观分布容积计算方法的误区

对于一个药物，在分布平衡时，血管内药物的量（或浓度）与血管外药物的量（或浓度）的比例是恒定的。多数药物按二室（或多室）模型分布。其在分布相时，体内药物在各组织、器官的分布还未到达平衡，血液中的药物浓度与各器官的药物浓度比值并不恒定，处在变化中，不是一个定值。以二室模型为例，药物先集中在包括血管在内的中央室，再向周边室转移。从血药浓度-时间曲线可见血药浓度快速下降，即分布相。假定药物在体内不消除，在分布相，药物浓度随时间的变化而下降，分布平衡后血药浓度维持在一个稳定的水平C（图1）。但是，体内的药物是要消除的，当分布平衡后，血药浓度的变化仅反映药物的消除，在血药浓度-时间曲线上表现为消除相β（如图2所示）。所以，在计算药物表观分布容积的公式中血药浓度，必须是药物在体内平衡时的血药浓度B。因为血药浓度-时间曲线图上的浓度为对数尺度，因此截距B点与零时的血药浓度的距离不能忽视。然而，目前药物表观分布容积的计算并没有注意到这一关键点，而是用静脉注射零时的血药浓度作为分布平衡零时的血药浓度进行计算。其值明显大于药物分布平衡零时的血药浓度，这样就造成了药物表观分布容积的计算结果被明显低估的现象。

发明内容

本发明解决的问题在于提供一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法，通过对体内分布平衡零时的血药浓度的模拟，克服了用零时血药浓度计算的表观分布容积明显偏低的缺陷。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法，包括以下步骤：

1）药物表观分布容积的计算公式为：

V_D=D/B      （1）

其中D为静脉注射给药药量，B为药物在体内分布平衡零时的血药浓度；

2）药物在体内分布平衡零时的血药浓度的模拟计算：

对于静脉注射给药，当体内药物分布达到平衡后，血药浓度的变化仅反映药物的消除；在消除相，血药浓度的对数与时间成反比，对数血药浓度-时间曲线呈直线，用公式表达为：

lgC=lgB-(β/2.303)t    （2）

式中C为血药浓度，β/2.303为直线斜率，β为消除速率常数，t为时间；lgB为直线在血药浓度轴的截距，B为t=0时的血药浓度，即药物在体内分布平衡零时的血药浓度；

用消除相不同时间与其对应的对数血药浓度进行直线回归，得回归直线的斜率β/2.303、截距lgB，写出浓度与时间的关系公式；将t=0代入公式，计算出体内分布平衡零时的血药浓度B；

3）将模拟计算出的体内分布平衡零时的血药浓度B代入公式（1），计算得到药物的表观分布容积V_D。

所述体内任一时刻的药物总量根据药物的半衰期求得，其与该时刻血药浓度的商，也即为药物的表观分布容积。

所述时刻的血药浓度由公式（2）计算获得。

所述时刻的血药浓度由截距lgB的反对数求得。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

本发明提供的基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法，对于静脉注射后药物处于分布相时，即药物分布还未达到平衡时，采用线性模拟出分布相药物分布平衡零时的血药浓度，进而求得V_D值，克服了用注射零时刻血药浓度计算的表观分布容积V_D明显偏低的缺陷。

具体的比较为：对比格犬静脉注射维生素K₁注射液剂量为0.25mg/kg，在给药前和给药后各时间点取血检测维生素K₁血药浓度，输入软件DAS3.0，计算药代动力学参数，得零时的血药浓度C₀；而按用消除相各时间与其对应的对数血药浓度进行直线回归，得血药浓度与时间的关系公式。将t=0代入公式，计算出体内分布平衡零时的血药浓度B。或取截距lgB的反对数计算的药物在体内分布平衡零时的血药浓度。静脉注射给药药量D不变，将两种方法计算的药物分布平衡V_D并进行比较。发现用现有方法计算的V_D为0.104L/kg，用模拟药物体内分布平衡零时的血药浓度计算的V_D为1.893L/kg。模拟药物分布平衡后的V_D是现有方法计算V_D的18.2倍。表明目前采用的方法明显低估了药物的表观分布容积。根据直线回归模拟的药物分布平衡零时血药浓度计算的表观分布容积才是实际的表观分布容积。

本发明纠正了目前表观分布容积明显低估的现象，可以用于评价药物在体内的分布状况，作为表观分布容积的计算方法、软件设计的基础，是进一步正确评估药物体内分布的依据。

附图说明

图1为静脉注射后假定体内药物不清除的血药浓度-时间曲线；

图2为静脉注射后体内药物清除的血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

本发明提供一种更加精确的计算表观分布容积的方法，这种方法对于静脉注射后药物处于分布相时，即药物分布还未达到平衡时，采用基于消除相线性模拟出分布相药物分布平衡后的血药浓度，进而求得V_D值。

具体方案为：

1）药物表观分布容积的计算公式为：

V_D=D/B    （1）

其中D为静脉注射给药药量，B为药物在体内分布平衡零时的血药浓度。

2）药物在体内达到平衡后的血药浓度的计算：

对于静脉注射给药，当体内药物分布达到平衡后，血药浓度的变化仅反映药物的消除。在消除相，药物浓度的对数与时间成反比，对数血药浓度-时间曲线呈直线，用公式表达为：

lgC=lgB-(β/2.303)t     （2）

式中C为血药浓度，β/2.303为直线斜率，β为消除速率常数，t为时间，lg B为直线在浓度轴的截距，B为药物在体内分布平衡零时的血药浓度。静脉注射给药药量D除以药物在体内分布平衡零时的血药浓度B，则为药物在分布相分布平衡后的表观分布容积(V_D=D/B)

将消除相各点的对数血药浓度与时间进行直线回归，得回归直线的斜率（β/2.303）和截距（lgB）。lgB的反对数即为注射药物在体内分布平衡零时的血药浓度。

基于以上，所提出的基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积检测方法，包括以下步骤：

利用消除相各时刻的血药浓度，获得对数血药浓度-时间曲线呈直线，进而模拟计算出待测药物的体内分布平衡零时的血药浓度B；

将模拟计算出的体内分布平衡零时的血药浓度B代入公式（1）中，计算得到药物在分布相分布平衡后的表观分布容积V_D。

相应的，体内任一时刻的药物总量根据药物的半衰期求得，其与该时刻血药浓度的商，也即为药物的表观分布容积。

下面结合静注维生素K₁注射液的表观分布容积实例对本发明作进一步详细说明。

给8只比格犬静脉注射维生素K₁注射液0.25mg/kg，经时变化的血药浓度如表1所示。将各时间点的血药浓度输入DAS3.0，以Akaike’s informationcriterion（AIC）值为拟合度指标确定房室模型，计算出药代动学参数：B（模拟体内分布平衡零时的血药浓度）和C₀（注射零时的血药浓度）。或者将消除相各时间点的对数血药浓度和时间在直线回归模式下输入计算机（器），进行直线回归，得回归直线的斜率（β/2.303）和截距（lgB），写出血药浓度与时间的方程。其截距lgB的反对数即为B。结果显示，维生素K₁注射液静脉注射比格犬符合二室模型。B和C₀如表2所示。将维生素K₁注射液静脉注射的剂量（0.25mg/kg）和模拟体内分布平衡零时的血药浓度（B）代入公式（1），计算各犬维生素K₁的表观分布容积（如表2所示）。结果显示本方法计算的V_D值（1.893L/kg）是用C₀计算的V_D值（0.104L/kg）的18.2倍。

表1.比格犬静脉注射0.25mg/kg维生素K₁注射液后的血药浓度

表2.维生素K₁注射液0.25mg/kg比格犬静脉注射后计算的C₀、B和V_D值

C₀：静脉注射0时的血药浓度；B：模拟药物在体内分布平衡零时的血药浓度；V_D：表观分布容积。

Claims (4)

1.一种基于模拟药物分布平衡零时血药浓度的表观分布容积的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）药物表观分布容积的计算公式为：

V_D=D/B     （1）

其中D为静脉注射给药药量，B为药物在体内分布平衡零时的血药浓度；

2）药物在体内分布平衡零时的血药浓度的模拟计算：

对于静脉注射给药，当体内药物分布达到平衡后，血药浓度的变化仅反映药物的消除；在消除相，血药浓度的对数与时间成反比，对数血药浓度-时间曲线呈直线，用公式表达为：

lgC=lgB-(β/2.303)t   （2）

式中C为血药浓度，β/2.303为直线斜率，β为消除速率常数，t为时间；lgB为直线在血药浓度轴的截距，B为t=0时的血药浓度，即药物在体内分布平衡零时的血药浓度；

用消除相不同时间与其对应的对数血药浓度进行直线回归，得回归直线的斜率β/2.303、截距lgB，写出浓度与时间的关系公式；将t=0代入公式，计算出体内分布平衡零时的血药浓度B；

3）将模拟计算出的体内分布平衡零时的血药浓度B代入公式（1），计算得到药物的表观分布容积V_D。

2.如权利要求1所述的基于模拟药物分布平衡零时药物的表观分布容积的检测方法，其特征在于，体内任一时刻的药物总量根据药物的半衰期求得，其与该时刻血药浓度的商，也即为药物的表观分布容积。

3.如权利要求2所述的基于模拟药物分布平衡零时药物的表观分布容积的检测方法，其特征在于，该时刻的血药浓度由公式（2）计算获得。

4.如权利要求2所述的基于模拟药物分布平衡零时药物的表观分布容积的检测方法，其特征在于，该时刻的血药浓度由截距lgB的反对数求得。

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