CN110911016A - 基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法 - Google Patents

基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法 Download PDF

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李怡燃
李韪韬
陶玲
晋晓飞
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童云坤
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Abstract

本发明公开一种基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法，采用非房室模型统计矩的概念，提供两种给药方式，静脉注射和血管外给药，设定对血浆采用静脉注射，对组织采用血管外给药进行阐述；本发明通过读取实验测量所得存储在Excel表格中数个样本在不同时刻的血药浓度作为程序的输入变量，对于血浆参数，先进行非数值处理，然后求取出最优的时间和浓度的拟合方程，得到目标参数；对于组织参数，首先计算对数浓度和时间的的关系，之后通过拟合优度和调整拟合优度找出最优解方程，得到最佳的末端相斜率，最后计算出目标参数L。本发明可以快速准确的计算出所需药代动力学的反应参数，对研究PB‑PK药代模型及PD‑PK药代模型都有着重要意义。

Description

基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法
技术领域
本发明属于药物代谢动力学领域，具体涉及一种基于非房室模型的血浆及组织药代动力学参数计算方法。
背景技术
药物代谢动力学(pharmacokinetics)简称药代动学或药动学，主要是定量研究药物在生物体内的过程(吸收、分布、代谢和排泄)，并运用数学原理和方法阐述药物在机体内的动态规律的一门学科。确定药物的给药剂量和间隔时间的依据，是该药在它的作用部位能否达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度受药物体内过程的影响而动态变化。在创新药物研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学研究、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究的重要组成部分。
药物代谢动力学是有效地将动力学原理与数学方法相结合，研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢的动态变化过程.在研发新药物的过程中，药物代谢动力学无论是在药物临床前研究还是临床研宄中都扮演着重要角色.而药－时曲线能很好的描述药物进入机体后的一系列变化，因此，药－时曲线的研究成为关键.本发明根据实验所测得的药物浓度与时间数据，选用非房室模型计算出相关药代参数，这些参数可以反映出药物在体内动态变化规律。
非房室模型不受经典房室模型的限制，仅仅假设药物末端以单指数消除，其计算依据主要是药时曲线下面积，不需要设定隔室，可适用于大多数药物。
本发明采用非房室模型统计矩的概念，提供两种给药方式，对血浆采用静脉注射，对组织采用血管外给药，提出了一种基于非房室模型的血浆及组织药代动力学参数的计算方法，可以快速检测出所需药代动力学数据。
发明内容
发明目的：本发明提出一种基于非房室模型的血浆及组织药代动力学参数计算方法，可以快速检测出所需药代动力学数据。
技术方案：本发明所述的一种基于非房室模型的血浆及组织药代动力学参数计算方法，包括以下步骤：
(1)预先获取的各样本在不同时刻的血药浓度，对获得的血浆数据和组织数据进行非数值处理；
(2)对于血浆数据，对对数浓度c和时间t进行线性拟合，得到c-t回归方程，根据回归方程外推获取c0，通过方程得到斜率和公式计算药代动力学其他参数；
(3)对于组织数据，对0-t时间段采用线性梯形和对数线性梯形联合方法计算出AUC0-t，对t-∞段的时间t和对数浓度lg(c)进行末端相拟合，得到末端拟合方程，调整拟合方程的拟合优度，得到最佳拟合效果方程，计算出末端相斜率k，计算时间段t-∞下的药时曲线面积AUCt-inf，通过得到的末端相斜率k和参数公式计算出其他药代动力学参数。
进一步地，步骤(2)所述药代动力学参数的计算通过以下公式实现：
c＝c0e-kt
Figure BDA0002314370680000021
Figure BDA0002314370680000022
Figure BDA0002314370680000023
Figure BDA0002314370680000024
其中，t0为外推c0时对应的时间，k为末端相斜率，AUC为药时曲线下面积，Vd为表观分布容积，CL为清除率，Div为给药剂量。
进一步地，步骤(3)所述AUC0-t的计算通过以下公式实现：
线性梯形：
Figure BDA0002314370680000025
对数线性梯形：
Figure BDA0002314370680000026
其中，AUC为ti～ti+1段的药时曲线零阶矩，Ci是在i时刻的浓度，Ci+1是在i+1时刻的浓度，ti是在i时刻的时间，ti+1是在i+1时刻的时间。
进一步地，步骤(3)所述的最佳拟合效果方程实现过程如下：
对t-∞段的时间t和对数浓度lg(c)进行末端相拟合，对此时间段的对数浓度c和时间t做末端相拟合，从数据最后一个点算起，拟合倒数3个点，倒数4个点、一直到Cmax后一个点，进行方程拟合，使用best fit方法调整方程的拟合优度，选择下面的调整拟合优度公式：
Figure BDA0002314370680000031
其中，n为所有拟合优度对应的点数，R为方程的拟合优度。
进一步地，步骤(3)所述的药代动力学参数的计算通过以下公式实现：找到调整拟合优度最好的拟合直线，然后根据方程中的斜率计算出末端相斜率，得到末端相斜率k，根据积分法求出AUCt-∞面积，然后再计算其他药代动力学参数：
药时曲线面积AUC：
AUC＝AUC0-t+AUCt-∞
清除率CL：
Figure BDA0002314370680000032
表观分布容积Vd：
Figure BDA0002314370680000033
半衰期t1/2：
Figure BDA0002314370680000034
有益效果：与现有技术相比，本发明的有益效果：1、本发明采用非房室模型统计矩的概念，提供两种给药方式，设定对血浆采用静脉注射，对组织采用血管外给药，可以快速检测出所需药代动力学数据；2、本发明可以检测出药代动力学的多种参数如药时曲线面积AUC，半衰期t1/2，达峰时间Tmax，药峰浓度Cmax，表观分布容积Vd，清除率CL；可获得参数种类多且算法准确率高，与其他商业软件测算出来的结果做相对误差对比，本发明精确度更高。
附图说明
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图及表，对本发明作进一步的详细说明。
如图1所示，一种基于非房室模型的血浆及组织药代动力学参数计算方法包括以下步骤：
一种基于非房室模型的血浆及组织药代动力学参数计算方法，其特征在于：提供两种给药方式。设定对血浆采用静脉注射，对组织采用血管外给药。不同给药剂量静脉注射给sd大鼠测量所得的数据和不同给药剂量sd大鼠灌胃给药测量所得的数据录都存放在Excel表格里。
对于血浆，选择静脉注射给药方式，预先获取的各样本在不同时刻的血药浓度，如读取表格中记录的五组不同时间对应的浓度数据，给药剂量为5mg/kg，在程序中，首先对数据进行非数值处理。非数值处理，即超过一定时间的情况下，如12h、24h，检测不到体内药物浓度的具体数值记做非数值NA，在计算药动学参数时需要去除。一般采集过程记录到第一个非数值NA便停止，所以只需要去除数据中的最后一个元素，即可实现非数值处理。
然后对时间和浓度数据采用最小二乘法来拟合，对浓度最大值之后的数据进行拟合，采用三点拟合，如倒数三个点，倒数四个点，直到Cmax的下一个点，然后对得出回归方程外推获取参数c0，
通过方程得到的斜率计算药代动力学其他参数t0，药时曲线下面积AUC，表观分布容积Vd，清除率CL。对于组织，选择血管外给药方式，读取Excel表格数据，进行非数值处理，对0-t时间段采用线性梯形对数线性梯形计算出AUC0-t，对t-∞时间段做末端相拟合，调整末端拟合优度，获得末端相斜率k，根据积分法求出AUCt-inf，计算其他药代动力学数据，零阶矩AUC，半衰期t1/2，Tmax，Cmax，表观分布容积Vd，清除率CL。
对读取的血浆数据和读取的组织数据分别进行非数值处理。对于血浆的非数值处理，主要是：在实验过程中，一些时刻对应的浓度无法用现有仪器测出，这个时刻对应的数据用NA表示，进行数据拟合，利用最小二乘法做线性回归方程，对所得方程外推得到参数c0。根据定义，可将体内药量变化的函数表达式改写为血药浓度与时间的关系式：c＝c0e-kt，两边取对数得到：
Figure BDA0002314370680000051
通过此公式转换，获得斜率，从而计算药代动力学其他参数。
Figure BDA0002314370680000052
Figure BDA0002314370680000053
Figure BDA0002314370680000054
其中，t0为外推c0时对应的时间，k为末端相斜率，AUC为药时曲线下面积，Vd为表观分布容积，CL为清除率，Div为给药剂量。
对于组织的非数值处理，主要是：在实验过程中，一些时刻对应的浓度没办法用现有仪器测出，这个时刻对应的数据用NA表示，对0-t时间段采用线性梯形和对数线性梯形联合方法计算出AUC0-t，即上升段用线性梯形法计算面积，下降段用对数线性梯形法计算面积。
线性梯形：
Figure BDA0002314370680000055
对数线性梯形：
Figure BDA0002314370680000056
其中，AUC为ti～ti+1段的药时曲线零阶矩，Ci是在i时刻的浓度，Ci+1是在i+1时刻的浓度，ti是在i时刻的时间，ti+1是在i+1时刻的时间。对于组织，对t-∞段的时间t和对数浓度lg(c)进行末端相(t-∞时间称为末端相)拟合，对此时间段的对数浓度c和时间t做末端相拟合，采用方法：从数据最后一个点算起，拟合倒数3个点，倒数4个点、一直到Cmax后一个点，进行方程拟合，然后使用best fit方法调整方程的拟合优度，选择下面的调整拟合优度公式：
Figure BDA0002314370680000061
其中，n为所有拟合优度对应的点数，R为方程的拟合优度。
找到调整拟合优度最好的拟合直线，然后根据方程中的斜率计算出末端相斜率，得到消除速率k，根据积分法求出AUCt-∞面积，然后再计算其他药代动力学参数，如药时曲线面积AUC：
AUC＝AUC0-t+AUCt-∞，
清除率CL：
Figure BDA0002314370680000062
表观分布容积Vd：
Figure BDA0002314370680000063
半衰期t1/2，
Figure BDA0002314370680000064
表1给出6组药代参数：
表1
Figure BDA0002314370680000065
Figure BDA0002314370680000071
最终检测出的结果如下：
最终检测结果得出A：k＝0.239969349，半衰期t1/2＝2.888482，Tmax＝3，Cmax＝1648.981，AUCt-∞＝12182.9029，AUC0-t＝12178.240359，Vd＝1710.265159，CL＝410.411217；
最终检测结果得出B：k＝0.235801005，半衰期t1/2＝2.9395432，Tmax＝3，Cmax＝1502.124，AUCt-∞＝12276.879868，AUC0-t＝12281.753511，Vd＝1726.489637，CL＝407.107991；
最终检测结果得出C：k＝0.281066589，半衰期t1/2＝2.466132，Tmax＝3，Cmax＝1222.646，AUCt-∞＝8489.410132，AUC0-t＝8515.485334，Vd＝2089.062224，CL＝587.165594；
最终检测结果得出D：k＝0.319204360，半衰期t1/2＝2.171484，Tmax＝3，Cmax＝1890.081，AUCt-∞＝13200.238824，AUC0-t＝13218.991995，Vd＝1184.957709，CL＝378.243667；
最终检测结果得出E：k＝0.266751449，半衰期t1/2＝2.598476，Tmax＝4，Cmax＝2109.918，AUCt-∞＝19304.585719，AUC0-t＝19391.901496，Vd＝966.591164，CL＝257.839594；
最终检测结果得出F：k＝0.290291485，半衰期t1/2＝2.387763，Tmax＝2，Cmax＝2169.338，AUCt-∞＝12982.859802，AUC0-t＝13002.996921，Vd＝1324.622866，CL＝384.526739；
如表2所示，是本发明计算的组织药代动力学参数与其他商业软件(Winnolin)测算出来的参数做相对误差对比的结果。
表2
Figure BDA0002314370680000081
表中给出了多组数据里的各个参数的总体最小相对误差和最大相对误差范围的对比结果。可以看出，不论最小误差还是最大误差水平都保持在一个非常小的范围内，证明本算法的可靠性。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，在不脱离本发明的精神和原则的前提下，本领域普通技术人员对本发明所做的任何修改、等同替换、改进等，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)预先获取的各样本在不同时刻的血药浓度，对获得的血浆数据和组织数据进行非数值处理；
(2)对于血浆数据，对对数浓度c和时间t进行线性拟合，得到c-t回归方程，根据回归方程外推获取c0，通过方程得到斜率和公式计算药代动力学其他参数；
(3)对于组织数据，对0-t时间段采用线性梯形和对数线性梯形联合方法计算出AUC0-t，对t-∞段的时间t和对数浓度lg(c)进行末端相拟合，得到末端拟合方程，调整拟合方程的拟合优度，得到最佳拟合效果方程，计算出末端相斜率k，计算时间段t-∞下的药时曲线面积AUCt-inf，通过得到的末端相斜率k和参数公式计算出其他药代动力学参数。
2.根据权利要求1所述的一种基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法，其特征在于，步骤(2)所述药代动力学参数的计算通过以下公式实现：
c＝c0e-kt
Figure FDA0002314370670000011
Figure FDA0002314370670000012
Figure FDA0002314370670000013
Figure FDA0002314370670000014
其中，t0为外推c0时对应的时间，k为末端相斜率，AUC为药时曲线下面积，Vd为表观分布容积，CL为清除率，Div为给药剂量。
3.根据权利要求1所述的一种基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法，其特征在于，步骤(3)所述AUC0-t的计算通过以下公式实现：
线性梯形：
Figure FDA0002314370670000021
对数线性梯形：
Figure FDA0002314370670000022
其中，AUC为ti～ti+1段的药时曲线零阶矩，Ci是在i时刻的浓度，Ci+1是在i+1时刻的浓度，ti是在i时刻的时间，ti+1是在i+1时刻的时间。
4.根据权利要求1所述的一种基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法，其特征在于，步骤(3)所述的最佳拟合效果方程实现过程如下：
对t-∞段的时间t和对数浓度lg(c)进行末端相拟合，对此时间段的对数浓度c和时间t做末端相拟合，从数据最后一个点算起，拟合倒数3个点，倒数4个点、一直到Cmax后一个点，进行方程拟合，使用best fit方法调整方程的拟合优度，选择下面的调整拟合优度公式：
Figure FDA0002314370670000023
其中，n为所有拟合优度对应的点数，R为方程的拟合优度。
5.根据权利要求1所述的一种基于非房室模型的血浆及组织的药代动力学参数计算方法，其特征在于，步骤(3)所述的药代动力学参数的计算通过以下公式实现：找到调整拟合优度最好的拟合直线，然后根据方程中的斜率计算出末端相斜率，得到末端相斜率k，根据积分法求出AUCt-∞面积，然后再计算其他药代动力学参数：
药时曲线面积AUC：
AUC＝AUC0-t+AUCt-∞
清除率CL：
Figure FDA0002314370670000024
表观分布容积Vd：
Figure FDA0002314370670000025
半衰期t1/2：
Figure FDA0002314370670000031
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