CN113035369B - 一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法 - Google Patents

一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法。通过血药浓度分析，采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立抗感染药物的群体药代动力学模型，计算相应模型药动学参数；基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对得到的模型药动学参数进行相关假设检验及估计，完成稳定性和预测能力评价等步骤。本发明建立的肾移植患者人群药代动力学模型，实现了准确的对用药方案信息进行合理性判断，以期在预防和治疗感染过程中提供最优剂量的参考，以降低不良反应风险提高疗效，最终实现肾移植患者抗感染药物的个体化给药。

Description

一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法
技术领域
本发明属于药物信息技术领域。更具体地，涉及一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，是一种肾移植抗感染药物个体化用药方案的剂量预测模型。
背景技术
中国目前的慢性肾脏病发病率为10.8％，其防治已成为一个全球面临的严峻公共卫生难题。肾脏移植是一种肾脏替代治疗的手段，肾移植可以明显提终末期肾病患者的生活水平。目前肾移植术后患者面临的主要问题有两个：排斥反应和感染。目前肾移植患者常用的抗感染药物包括万古霉素、达托霉素等。万古霉素的广泛使用导致了耐药性和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌的出现，达托霉素是一种安全有效的治疗肾移植患者革兰氏阳性感染的药物，可作为万古霉素的替代药物来治疗这些感染。达托霉素为环脂类抗生素，通常用于革兰氏阳性感染包括复杂的皮肤和皮肤结构感染，右侧感染性心内膜炎、菌血症、脑膜炎、败血症、尿路感染，甚至对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐万古霉素阳性菌(VRE)和抗肺炎链球菌均有效。临床上对达托霉素耐药的革兰氏阳性细菌并不常见，而达托霉素的肾毒性较低，因此对于肾功能低下的新近肾移植患者，达托霉素比万古霉素更适用。而在肾脏移植临床治疗过程中发现，不同的肾脏移植患者即使对于同一种药物治疗存在明显差异。
临床用药经历了经验用药阶段，循证用药阶段，到现在逐渐发展为个性化用药阶段。目前临床常规的药物治疗方法是基于同一疾病，采用同一种药物和同一剂量，根据预后疗效反应进一步做出调整。但是这种给药方案对于一部分肾脏移植患者却收效甚差，甚至还有患者会出现严重的不良反应。药物是把“双刃剑”，合理应用有效而安全的药物可以防治疾病，但如果用药失当，则可能会对人体造成伤害。据统计目前全球有1/3病人死于不合理用药，而不是疾病本身。
另外，现今的药物剂量的推荐主要基于医生个人经验和判断，缺少系统的全面的治疗指导系统，很难在临床大范围推广应用。因此，临床上越来越需要从肾脏移植患者的实际药物代谢能力和疾病状态出发来制定个体化的精准给药剂量的推荐，通过个体化的用药指导，降低肾脏移植患者不良事件发生的风险，提高有效性，以期达到“精准医疗”、“个性化用药”、“合理用药”的目标，更好的保障人民群众的身体健康与安全，提高医院合理用药的水平。
目前已有数个达托霉素模型发表，主要为接受持续肾脏替代治疗的危重病人和恶性血液病患者，但是迄今为止还没有肾移植人群药代动力学(PPK)研究。目前还不清楚发表的模型是否可以外推到肾移植患者身上。因此，研究达托霉素在肾移植患者体内的群体药代动力学模型具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，通过以下技术方案实现：
一种肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，通过血药浓度分析，采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立抗感染药物的群体药代动力学模型，计算相应模型药动学参数；基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对得到的模型药动学参数进行相关假设检验及估计，完成稳定性和预测能力评价等步骤。
具体地，所述肾移植抗感染药物剂量预测模型的构建方法，包括以下步骤：
S1.采集患者的临床信息及血浆样本，采用HPLC方法测定药物的血药浓度，得到目标药物的血药浓度数据；
S2.使用非线性混合效应模型程序(NONMEM)对血药浓度数据进行分析，采用一室模型或二室模型的一级消除动力学估算方法得到血药浓度的模拟数据，计算相应模型的药代动力学参数；
所述NONMEM程序分别指定为ADVAN1-TRANS2或ADVAN3-TRANS4；
群体药动学中的随机效应包括个体间变异和个体内变异，可用加法模型、指数模型、比例模型等表示。
本发明中，采用公式(1)来解释个体间变异(IIV)：
Pi＝TV(P)×exp(ηi) (1)；
公式(1)中，TV(P)为药代动力学参数的典型值，Pi是指第i患者的药代动力学参数随机变量η，正态分布的均值为零，方差ω2；
采用公式(2)、公式(3)或公式(4)表示原因不明的变异：
Y＝IPRED+ε (2)；
Y＝IPRED×exp(ε) (3)；
Y＝IPRED×exp(ε1)+ε2 (4)；
公式(2)、(3)和(4)中，Y为观测值，IPRED为个体预测浓度，而ε是对称分布的变量，均值为零，而方差为σ2；
S3.引入协变量，进行模型拟合，考察不同因素对药动学参数的影响，构建群体药动学基础模型.
本发明通过诊断拟合优度曲线的可视化检验(VPC)来评估所构建的模型的性能；使用非参数bootstrap评估模型的稳健性，在1000次重复的蒙特卡罗模拟的基础上，采用可视化检验(VPC)来评估模型的预测性能；计算每个采样时间模拟数据分布的5％、50％和95％分位数，将模拟数据的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较；在蒙特卡罗 模拟的基础上，采用归一化预测分布误差(NPDE)评价模型的预测性能；
利用本发明所构建的剂量预测模型，可以建立个体化用药方案：利用最终建立的人群药代动力学模型，获得药物达到AUC0-24h/MIC≥666的给药方案；对具有不同肾功能水平和不同体重的虚拟患者进行模拟，分析预估各种治疗方案对该患者个体的预期药效和不良反应风险，进一步判断候选方案与患者是否匹配，以确定患者最合适的个体化用药方案，最终生成初步治疗方案报告。
进一步地，步骤S1中，进行HPLC方法对样品进行前处理。所述前处理的方法为：每个样本取100μL加入3倍乙腈沉淀蛋白，13000rpm离心取上清，待HPLC分析。本发明还比较了乙腈加入体积为1、2、4倍时的提取率。结果表明，乙腈加入体积为3倍时，达托霉素的提取效率较高。考虑到不同品牌牙膏样品的致密性、黏度等不同，为了避免由于已经加入量过低而导致回收偏低，故乙腈加入体积选择3倍。
进一步地，步骤S1中，所述HPLC方法的色谱条件为：
色谱柱的规格为长度250mm、内径4.6mm、粒度3.5～5μm；采用A为(NH4)3PO4溶液、 B为乙腈的二元流动相体系，用体积分数为66％～70％A溶液作为流动相，进行等度洗脱；流速：1.0～2.0mL/min；进样量20～30μL；柱温33～35℃；检测波长214nm。
本发明的柱温33～35℃，既能保证样品全部快速分离，又不引起样品分解，且在采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相色谱柱的最高耐受温度范围之内，不影响色谱柱的使用寿命。
更进一步优选地，所述色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相色谱柱。不同色谱柱对达托霉素的保留性能差别较大。在液相色谱分离时，固定相的极性影响目标物在色谱柱上的保留时间和分离度，本发明采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相色谱柱可以实现目标物达托霉素的快速有效分离，并能保障良好的峰形。
更进一步优选地，所述(NH4)3PO4溶液浓度为20～24mM，pH为3.3～3.4。
本发明HPLC方法的检测限为5mg/L，检测范围为5～200mg/L。回收率为95.4％～103.1％，日内、日间变异系数均小于15％。
进一步地，步骤S1中，所述临床信息包括基本信息、疾病状态指标和肝肾功能指标。收集记录患者临床就诊的基本信息，包括个体基本信息(如体重、性别、年龄)、疾病状态指标(如心电图、血压、血脂)、和肝肾功能指标(如肾小球滤过率、肝酶水平、尿素水平) 等。
进一步地，步骤S3中，所述协变量的选择方法为：采用指数模型对个体间变异和原因不明的变异进行估算，利用似然比检验方法对目标函数值(OFV)的差异进行统计比较，最终根据OFV值的变化、参数估计和拟合优度图以及生理合理性来选择不同的协变量。
进一步优选地，当△OFV(χ2,df＝1,P<0.05)降低时，其变化幅度为3.83，认为前向纳入具有显著性；当△OFV(χ2,df＝1,P<0.01)降低时，其变化幅度为6.63，认为后向剔除具有显著性。即：将检验水平定为0.05，若加入某一因素后，OFV的改变大于3.83，则将该因素加入模型，反之则剔除；将检验水平定为0.01，逐一向后剔除全量回归模型中各影响因素，若OFV的改变大于6.63，认为该因素有显著意义，予以保留，反之则剔除，得到最终模型。
统计显著性是最终协变量纳入的直接标准，但在选择协变量时还应考虑参数估计和拟合优度图及生理合理性。本发明采用指数模型对个体间变异和原因不明的变异进行估算，利用似然比检验方法对目标函数值(OFV)的差异进行统计比较，最终根据OFV值的变化、参数估计和拟合优度图以及生理合理性来选择不同的协变量。
更进一步地，所述协变量包括连续协变量和分类协变量；所述连续协变量包括性别、年龄、身高、体重、BMI(身体质量指数)、(GFR)(肾小球滤过率)、血清肌酐、BUN (血尿素氮)、GLU(葡萄糖)、ALT(谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALB(白蛋白)、GLB(球蛋白)、TP(总蛋白)、TCHO(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)、 HDL(高密度脂蛋白)、WBC(白细胞)、HB(血红蛋白)、HCT(红细胞比容)和PLT (血小板)；所述分类协变量包括性别、清除率和分布体积。
进一步优选地，协变量筛选按以下方法进行：
采用最简单指数模型对异速定标模型进行估算，如公式(5)：
Figure GDA0003299272730000041
分类变量，如性别的比例模型，采用公式(6)进行估算：
Figure GDA0003299272730000042
公式(5)和(6)中，TV(P)为药代动力学参数的典型值，Pi是指第i患者的药代动力学参数随机变量η，cov为协变量，θ为固定效应值。
进一步地，所述拟合优度曲线包括：观察值(DV)与个体预测值(IPRED)、观察值(DV)与群体预测值(PRED)、条件加权残差(CWRES)与给药后时间、条件加权残差 (CWRES)与群体预测值(PRED)。使用(1)NPDE的分位数图，(2)NPDE的直方图， (3)NPDE随时间的散点图，和(4)NPDE与PRED的散点图来总结NPDE的结果。如果预测性能良好，NPDE得分将遵循均值为零(t检验)、方差不具有统计学差异(Fisher检验) 的正态分布(Shapiro-Wilk检验)。
进一步地，本发明所述抗感染药物为达托霉素。利用最终建立的人群药代动力学模型，获得达托霉素达到AUC0-24h/MIC≥666的给药方案，这是已知的产生有效的治疗结果。当MIC ＝1mg/L时，使用最终模型确定的参数计算日剂量：
Dose(mg/天)＝666×CL(7)。
对具有不同肾功能水平和不同体重的虚拟患者进行模拟，以确定最合适的方案以满足治疗标准。指定体重为40kg、60kg、70kg、80kg和90kg的虚拟患者，GFRs分别为15mL/min、 30mL/min、45mL/min、60mL/min、75mL/min和90mL/min。
更进一步地，用两房室模型描述了达托霉素的药代动力学特征。无法解释的变异可用比例和加和混合模型描述。经过协变量筛选，清除率(CL)上的WT和GFR,V1上的WT的简单异速模型比基础模型有更好的拟合和性能。
本发明采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立抗感染药物的群体药代动力学模型，利用群体药代动力学来定量描述肾移植抗感染药物的血药浓度随时间动态变化的规律，以此来探讨“浓度-时间-效应”三者之间的关系，从而较为准确和全面的量化和评价，抗感染药物在一定的剂量和给药方案下对肾移植术后患者的影响。
建立群体药动学模型的关键是所选指标能够准确量化并正确反映其与疾病治疗之间的关系，而且通常具有明显量效关系的指标才能建立良好的群体药动学模型，并不是随意选取一个跟肾脏疾病的病理情况以及药效相关的指标都可以作为协变量。本发明以临床大样本为数据基础，通过科学分析，从众多的指标中选择合理的指标对总体药效进行综合性量化评价，以相应病理状态下肾小球滤过率、清除率和分布体积为“肾移植”关键指标，以性别、年龄、身高、体重、BMI(身体质量指数)、血清肌酐、BUN(血尿素氮)、GLU(葡萄糖)、ALT (谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)和PLT(血小板)等为建模关键数据，综合考虑了样本个体差异的统计学分布，科学设计了能定量评价药物参与的变异动力学系统，建立了肾移植抗感染治疗评价的关键指标体系和评价支撑点，并经过群体药动学模型验证指标体系的科学准确性，解决了传统动力学测定均值比较的研究方法的弊端，创造性地提出了肾移植人群药代动力学(PPK)模型，能有效解决抗感染药物给药过程中具体给药剂量、方案制定的问题。
本发明结合药物浓度监测技术和已有的临床用药指导原则，通过建立一个肾移植患者人群药代动力学模型，在预防和治疗感染过程中进行给药剂量的预测，以降低不良反应风险，为临床医生调整给药剂量提供参考并不直接用于治疗。
目前为止，药物作用后用于评价的药效指标繁多，如何进行综合性评价及选择何种药效指标进行量化评价具有天然的困难性和偏颇性，也不能仅通过某一或某几个指标的变化说明机体状态的改善。因此，为实现无人为主观选择及偏好的综合评价，本发明基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对最终模型的稳定性和预测能力进行了评价，本申请所建立的模型可反映整体药效空间随时间的动力学变化。
由于药物的吸收代谢存在个体差异，在临床中需要个体化治疗方案，包括药物种类、治疗剂量，从而减少药效不佳或者严重不良反应等情况。针对以上需求，
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明肾移植抗感染药物剂量预测模型，通过建立肾移植患者人群药代动力学模型，实现了精准的对用药方案信息进行合理性判断，以期在预防和治疗感染过程中进行精确的给药剂量预测，以提高有效性、降低不良反应风险，使医生快速、准确地对患者进行用药治疗。
附图说明
图1为基础模型最佳拟合优度曲线图，其中，(ⅰ)为个体预测值vs观测值；(ⅱ) 为群体预测值vs观测值；(ⅲ)为群体预测值vs加权残差；(ⅳ)为给药后时间vs加权残差。
图2为最终模型最佳拟合优度曲线图，其中，(ⅰ)为个体预测值vs观测值；(ⅱ) 为群体预测值vs观测值；(ⅲ)为群体预测值vs加权残差；(ⅳ)为给药后时间vs加权残差。
图3为最终模型可视化检验图，其中，红色实线代表预测观测浓度的中值，半透明的红色阴影区域代表基于模拟中值的95％置信区间(CIs)。蓝色实线代表10％和第90％观测值，半透明的蓝色阴影区域代表最终模型基于模拟的95％置信区间。
图4为最终模型正态预测误差分布图，(ⅰ)为分位比较图的NPDE与预期的标准正态分布(左上角)；(ⅱ)为直方图NPDE值与标准正态分布的比较；(ⅲ)为观测值与NPDE 的散点图；(ⅳ)为NPDE和PRED值的散点图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1以达托霉素为例子，说明肾移植抗感染药物剂量预测模型
前期研究发现达托霉素的药代动力学特征是脂溶性低，血浆蛋白结合程度高，主要通过肾脏清除(52％)，药物以原型经尿液排泄。达托霉素的杀菌作用呈剂量依赖性，其药效学最密切的关联是最大血浆浓度(Cmax)与最小抑菌浓度MIC之比，以及血浆浓度-时间曲线 (AUC0-24h)下面积与MIC之比。针对复杂的皮肤和软组织感染、血液感染、心内膜炎的治疗用量，FDA推荐剂量的4～6mg/kg/24h，但如果肌酐清除率小于30mL/min，推荐剂量为 4～6mg/kg/48h，但是不同患者的药代动力学特点差异很大，应进行个体化给药。
达托霉素过量服用会产生肌肉毒性，引起横纹肌溶解等不良反应，临床治疗中建议监测肌酸磷酸激酶(CPK)值，以确定肌肉毒性作用的发生发展。当达托霉素血清谷浓度大于 24.3μg/mL，这一指标可能与CPK升高有关系。因此，给予达托霉素大剂量时应监测CPK水平。而达托霉素血清谷浓度小于3.18μg/mL与不良预后有独立关系。
达托霉素主要与白蛋白和糖蛋白结合，在血浆中达托霉素蛋白结合率接近90％，而肾移植后患者的血清白蛋白水平较低，这种疾病状态会影响达托霉素的体内分布。因此，以达托霉素为例子，说明肾移植抗感染药物剂量预测模型。
一种肾移植抗感染药物达托霉素的药物剂量预测模型，采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立达托霉素的群体药代动力学模型；基于自举法、可视化预测检验和归一化预测分布误差对最终模型的稳定性和预测能力进行评价；在建立模型的基础上，根据肾移植患者的肾功能和体重制定达托霉素个体化用药剂量的推荐，进而生成初步治疗方案报告。具体如下：
1、实验方法
(1)研究对象和取样
研究对象为2019年6月至2019年8月在浙江大学医学院第一附属医院接受达托霉素治疗的中国肾移植患者。本研究中所有患者均行肾移植手术。所有患者都接受了至少5天的达托霉素治疗，并且使用常规治疗药物监测至少测定了8个浓度。取样稀疏的患者被排除在本研究之外。从电子病历中回顾性收集以下信息：年龄、身高、体重、肾小球滤过率水平、其他肝肾功能的临床实验室检查及相关因素。
本发明研究经浙江大学医学院第一附属医院伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言。患者的父母或监护人在登记前给予了他们的知情同意。
达托霉素的剂量是500mg，每24h给予1h输液。每个患者在给药前半小时或给药后0.5、1、1.5、2、3、6、8和12h采集全血1～2mL，经过4000rpm离心10min后取上清，-80℃冻存，待分析。
(2)达托霉素血药浓度分析测定
HPLC(Agilent 1260)采用紫外(UV)法测定了达托霉素的浓度。
前处理：每个样本取100μL加入3倍乙腈沉淀蛋白，13000rpm离心取上清，待HPLC分析。
以伏立康唑作为内标，HPLC色谱条件：安捷伦SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm)，检测波长214nm，柱温35℃。流动相：A为20mM(NH4)3PO4溶液，调其pH为3.3，B为乙腈，进行66％A等度洗脱，其保留时间分别在9.3、12.3min。流速：1.0mL/min，分析时间： 16min；进样量30μL。
洗脱体积的优化：以20mM(NH4)3PO4溶液的洗脱体积为单变量，在其他实验条件相同的条件下，研究比较了洗脱体积分别为62％A、66％A、70％A、74％A等度洗脱时，对达托霉素检测结果的影响。研究发现，洗脱体积为62％A时，达托霉素出峰时间太长，均在20min 以上；洗脱体积为70％A～74％A时，达托霉素出峰时间明显缩短，出峰较早，但在70％A～74％A洗脱时，部分样品在达托霉素出峰位置附近出现干扰峰，综合考虑分离时效性和分离效果，选择洗脱体积为66％A检测效果最佳。
(NH4)3PO4溶液pH的优化：以20mM(NH4)3PO4溶液pH为单变量，在其他实验条件相同的条件下，研究比较了pH分别为2.7、3、3.3、3.6、3.9时，对达托霉素检测结果的影响。研究发现，不同pH值模式下，实际样品检测中达托霉素出峰位置附近的干扰峰较多，对达托霉素的检测存在一定干扰；而且会影响检出限。采用pH为3.3进行检测，既可减少干扰峰，又可获得合适的检出限。
本发明HPLC方法的检测限为5mg/L，检测范围为5～200mg/L。回收率为95.4％～103.1％。日内、日间变异系数均小于15％。方法学参数符合FDA要求。
(3)模型建立
数据分析使用非线性混合效应模型程序(
Figure GDA0003299272730000081
7.4版本；Icon Inc,PA,USA) 用gFortran编译(版本4.9.2；http://www.gfortran.org)。输出由R包(版本3.3.1；http://www.r-project.org)和Xpose(版本4.5.3；http://xpose.sourceforge.net)。在整个模型建立过程中，采用了一阶条件估算方法(FOCE-I)。
(4)基础模型
达托霉素浓度数据采用一室或二室模型一级消除的估算方法。使用非线性混合效应模型程序NONMEM对血药浓度数据进行，该NONMEM程序分别指定为ADVAN1-TRANS2或ADVAN3-TRANS4。采用公式(1)来解释个体间变异性(IIV)：
Pi＝TV(P)×exp(ηi) (1)；
公式(1)中，TV(P)为药代动力学参数的典型值，Pi是指第i患者的药代动力学参数随机变量η，正态分布的均值为零，方差ω2；
原因不明的变异采用公式(2)、公式(3)或公式(4)：
Y＝IPRED+ε (2)；
Y＝IPRED×exp(ε) (3)；
Y＝IPRED×exp(ε1)+ε2 (4)；
公式(2)、(3)和(4)中，Y为观测值，IPRED为个体预测浓度，而ε是对称分布的变量，均值为零，而方差为σ2，参数在模型拟合过程中进行估计。
(5)协变量模型
引入协变量，该协变量包括连续协变量和分类协变量。其中，连续协变量包括性别、年龄、身高、体重、BMI(身体质量指数)、(GFR)(肾小球滤过率)、血清肌酐、BUN(血尿素氮)、GLU(葡萄糖)、ALT(谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶)、ALB(白蛋白)、GLB(球蛋白)、TP(总蛋白)、TCHO(总胆固醇)、LDL(低密度脂蛋白)、HDL (高密度脂蛋白)、WBC(白细胞)、HB(血红蛋白)、HCT(红细胞比容)和PLT(血小板)。分类协变量包括性别、清除率和分布体积。
协变量筛选按以下方法进行：
采用最简单指数模型对异速定标模型进行估算，如公式(5)：
Figure GDA0003299272730000091
分类变量，如性别的比例模型，采用公式(6)进行估算：
Figure GDA0003299272730000092
公式(5)和(6)中，TV(P)为药代动力学参数的典型值，Pi是指第i患者的药代动力学参数随机变量η，cov为协变量，θ为固定效应值。
(6)协变量和模型选择标准
通过计算Akaike信息准则(AIC)和Bayesian信息准则(BIC)的值来评价结构模型。AIC和BIC值较低，评价结果较好。
采用似然比检验对目标函数值(OFV)的差异进行统计比较，利用OFV值的变化来选择不同的协变量。当△OFV(χ2,df＝1,P<0.05)降低时，其变化幅度为3.83，认为前向纳入具有显著性；当△OFV(χ2,df＝1,P<0.01)降低时，其变化幅度为6.63，认为后向剔除具有显著性。
统计显著性是最终协变量纳入的直接标准，但在选择协变量时还应考虑参数估计和拟合优度图及生理合理性。
(7)模型评价
最终模型的性能首先通过诊断拟合优度曲线的可视化检验(VPC)来评估。
拟合优度曲线包括以下值：观察值(DV)与个体预测值(IPRED)、观察值(DV)与群体预测值(PRED)、条件加权残差(CWRES)与给药后时间、条件加权残差(CWRES) 与群体预测值(PRED)。
使用非参数bootstrap评估模型的稳健性，最终模型进行1000次重复运行。将bootstrap 中值参数值和bootstrap 95％置信区间与最终模型估计的各自值进行比较。如果参数估计值的 95％置信区间中有任何一个值为零，则认为其不可靠。
在1000次重复的蒙特卡罗模拟的基础上，采用可视化检验(VPC)来评估模型的预测性能。计算每个采样时间模拟数据分布的5％，50％和95％分位数。VPC的原理是用图形来评估一个模型的模拟是否能够再现观察数据的中心趋势和随时间变化的情况。将模拟数据的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较。
在蒙特卡罗 模拟的基础上，采用归一化预测分布误差(NPDE)评价模型的预测性能。使用(1)NPDE的分位数图，(2)NPDE的直方图，(3)NPDE随时间的散点图，和(4) NPDE与PRED的散点图来总结NPDE的结果。如果预测性能良好，NPDE得分将遵循均值为零(t检验)、方差不具有统计学差异(Fisher检验)的正态分布(Shapiro-Wilk检验)。
(8)给药方案设计
利用最终建立的人群药代动力学模型，获得药物达到AUC0-24h/MIC≥666的给药方案。当MIC＝1mg/L时，使用最终模型确定的参数计算日剂量:
Dose(毫克/天)＝666×CL (7)。
对具有不同肾功能水平和不同体重的虚拟患者进行模拟，分析预估不同给药剂量的治疗方案对该患者个体的预期药效和不良反应风险，进一步判断候选方案与患者是否匹配，以确定患者最合适的个体化用药方案，最终生成初步治疗方案报告。该初步治疗方案包括具体药物治疗方案、药物剂量、预期药效和不良反应风险。
指定体重为40kg、60kg、70kg、80kg和90kg的虚拟患者，GFRs分别为15mL/min、30mL/min、45mL/min、60mL/min、75mL/min和90mL/min。
2、实验结果
(1)受试者分析
对49名受试者的537个达托霉素浓度数据进行群体药代动力学分析。对于每个受试者，平均使用8个样本。体重范围为42～90kg，肾小球滤过率(GFR)为5.1～101.4mL/min。在这些患者中，纳入分析的患者的临床特征总结见表1。
表1肾移植患者的人口统计学数据
Figure GDA0003299272730000111
(2)模型建立
经过试验，本发明发现，用两房室模型能够更好地描述达托霉素的药代动力学特征；其中，无法解释的变异用比例与加和混合模型进行描述；而经过协变量筛选，清除率(CL)上的WT和GFR，V1上的WT的简单异速模型比基础模型具有更好的拟合和性能。达托霉素的最终模型表示为：
Figure GDA0003299272730000112
Q(liters)＝2.31，
Figure GDA0003299272730000121
V2(liters)＝2.46。
其中，WT为体重，GFR为肾小球滤过率，CL为群体平均清除率，Q为房室间传导速率，V1中央室表观分布容积，V2为外周室分布容积。
肾小球滤过率和体重显著影响药物清除率，体重影响表观分布容积。本发明中，群体平均清除率为0.316L/h，中央室表观分布容积为6.04L，房室间传导速率为2.31L/h，外周室分布容积为2.46L。在建立模型的基础上，本发明能够根据肾移植患者的肾功能和体重制定个性化推荐剂量方案。
表2达托霉素群体药动学模型筛选过程
Figure GDA0003299272730000122
注：WT为体重，GFR为肾小球滤过率,GLB为球蛋白，ALB为白蛋白，CL为群体平均清除率，Q 为房室间传导速率，V1中央室表观分布容积，V2为外周室分布容积。
最终模型参数见表3。
表3达托霉素群体药动学基础模型和最终模型的参数值
Figure GDA0003299272730000131
注：OFV为目标函数值，AIC为Akaike信息准则，BIC为Bayesian信息准则，WT为体重，GFR 为肾小球滤过率，CL为群体平均清除率，Q为房室间传导速率，V1中央室表观分布容积，V2为外周室分布容积。
综上所见，本发明以临床大样本为数据基础，通过科学分析，从众多的指标中选择合理的指标对总体药效进行综合性量化评价，以相应病理状态下肾小球滤过率、清除率和分布体积为“肾移植”关键指标，以性别、年龄、身高、体重、BMI(身体质量指数)、血清肌酐、BUN(血尿素氮)、GLU(葡萄糖)、ALT(谷丙转氨酶)、AST(天冬氨酸转氨酶) 和PLT(血小板)等为建模关键数据，综合考虑了样本个体差异的统计学分布，科学设计了能定量评价药物参与的变异动力学系统，建立了肾移植抗感染治疗评价的关键指标体系和评价支撑点，并经过群体药动学模型验证指标体系的科学准确性，解决了传统动力学测定均值比较的研究方法的弊端，创造性地提出了肾移植人群药代动力学(PPK)模型，能有效解决个体化治疗过程中具体剂量推荐方案制定的问题。
本发明为肾移植患者个体化给药提供了参考，为改善治疗和减轻达托霉素的毒副作用提供了有效的参考价值。
(3)模型评价
1)基础模型和最终模型的诊断拟合优度曲线图分别如图1和图2所示，与基础模型相比，最终模型在这些散点图中没有明显的偏差或显著的趋势；与基础模型相比，最终模型的拟合数据有较大提高。
2)运行1000次bootstrap过程的结果如表4所示，bootstrap的中值与原始数据集的参数估计很接近，有5％的偏差；此外，只有4次运行失败，超过99％的bootstrap运行成功，说明模型较为稳定。
表4达托霉素群体药动学最终模型及自举法结果
Figure GDA0003299272730000141
注：WT为体重，GFR为肾小球滤过率，CL为群体平均清除率，Q为房室间传导速率，V1中央室表观分布容积，V2为外周室分布容积。
可视化预测检查(VPC)结果如图3所示，最终模型的VPC显示了良好的模型可预测性，观察值位于模型预测的5％、50％和95％置信区间内。
归一化预测分布误差(NPDE)分布和直方图结果如图4所示，正态分布的假设为个体预测和观察之间的差异是可以接受的(全球调整的假定值是0.011倍，Shapiro-Wilk正态性检验p值为0.004，Fisher方差测试假定值是0.405，t检验p值是0.008)，结合QQ图和直方图也证实了NPDE的正态分布。
(4)给药方案设计
表5显示了本发明所建立模型估计建议的第一剂量的剂量方案，该推荐方案适用于本模型肾移植受者不同肾功能水平、不同体重的患者，达到AUC0-24h/MIC≥666的治疗靶点，可能提示毒性风险增加；同时，根据患者的真实药物浓度，可以通过该模型的贝叶斯方法提供更合适的推荐剂量和个体化的给药方案。
表5达托霉素在肾移植患者中的剂量推荐
Figure GDA0003299272730000151
本发明采用非线性混合效应模型、二房室模型和混合残差模型建立抗感染药物的群体药代动力学模型，利用群体药代动力学来定量描述肾移植抗感染药物的血药浓度随时间动态变化的规律，以此来探讨“浓度-时间-效应”三者之间的关系，从而较为准确和全面的量化和评价，抗感染药物在一定的剂量和给药方案下对肾移植术后患者的影响。
申请人声明，以上具体实施方式为便于理解本发明而说明的较佳实施例，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (8)

1.一种肾移植抗感染药物给药剂量预测模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1. 采集患者的临床信息及血浆样本，经HPLC方法检测，得到目标药物的血药浓度数据；
S2. 使用非线性混合效应模型程序对血药浓度数据进行分析，采用一室模型或二室模型的一级消除动力学估算方法得到血药浓度的模拟数据，计算相应模型的药代动力学参数；
采用公式（1）来表示个体间变异（IIV）：
Pi = TV(P) × exp(ηi) （1）；
公式（1）中，TV(P)为药代动力学参数的典型值，ηi是指第i患者的药代动力学参数随机变量，正态分布的均值为零，方差ω2；
采用公式（2）、公式（3）或公式（4）表示原因不明的变异：
Y = IPRED + ε （2）；
Y = IPRED × exp(ε) （3）；
Y = IPRED × exp(ε 1 ) + ε 2 （4）；
公式（2）、（3）和（4）中，Y为观测值，IPRED为个体预测浓度，而ε是对称分布的变量，均值为零，而方差为σ2；
S3. 引入协变量，进行模型拟合，考察不同因素对药动学参数的影响，构建群体药动学模型；所述协变量包括连续协变量和分类协变量；所述连续协变量包括性别、年龄、身高、体重、身体质量指数、肾小球滤过率、血清肌酐、血尿素氮、葡萄糖、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、白蛋白、球蛋白、总蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、白细胞、血红蛋白、红细胞比容和/或血小板；所述分类协变量包括性别、清除率和/或分布体积；
S4. 模型评价：通过诊断拟合优度曲线的可视化检验来评估最终模型的性能；使用非参数bootstrap评估模型的稳健性，在1000次重复的蒙特卡罗模拟的基础上，采用可视化检验来评估模型的预测性能；计算每个采样时间模拟数据分布的5%、50%和95%分位数，将模拟数据的百分位数与观测数据的相应百分位数进行比较；在蒙特卡罗 模拟的基础上，采用归一化预测分布误差评价模型的预测性能；
所述药物为达托霉素。
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤S1中，所述HPLC方法的色谱条件为：
色谱柱的规格为长度250 mm、内径4.6 mm、粒度3.5～5 μm；
采用A为(NH4)3PO4溶液、B为乙腈的二元流动相体系，用体积分数为66%～70% A溶液作为流动相，进行等度洗脱；
流速：1.0～2.0 mL/min；
进样量20～30 μL；
柱温33～35℃；
检测波长214 nm。
3.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充物的反相色谱柱。
4.根据权利要求2所述的构建方法，其特征在于，所述(NH4)3PO4溶液浓度为20～24 mM，pH为3.3～3.4。
5.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤S1中，所述临床信息包括基本信息、疾病状态指标和肝肾功能指标。
6.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，步骤S3中，所述协变量的选择方法为：采用指数模型对个体间变异和原因不明的变异进行估算，利用似然比检验方法对目标函数值（OFV）的差异进行统计比较，最终根据OFV值的变化、参数估计和拟合优度图以及生理合理性来选择不同的协变量。
7.根据权利要求6所述的构建方法，其特征在于，检验水平定为0.05，若加入某一因素后，OFV的改变大于3.83，则将该因素加入模型，反之则剔除；将检验水平定为0.01，逐一向后剔除全量回归模型中各影响因素，若OFV的改变大于6.63，认为该因素有显著意义，予以保留，反之则剔除，得到最终模型。
8.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述拟合优度曲线包括：观察值与个体预测值、观察值与群体预测值、条件加权残差与时间、条件加权残差与群体预测值。
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