BRPI1008376A2

BRPI1008376A2 - quinazolinonas como inibidores de prolil hidroxilase

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Publication number: BRPI1008376A2
Application number: BRPI1008376-6A
Authority: BR
Inventors: Scott D. Bembenek; Frances M. Hocutt; Barry Eastman Leonard Jr.; Mark D. Rosen; Kyle T. Tarantino; Michael H. Rabinowitz; Hiriharan Venkatesan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2009-02-10
Filing date: 2010-02-10
Publication date: 2020-08-18
Also published as: WO2010093727A8; BRPI1008376B1; AU2010213814A1; CN102388037A; JP5643233B2; AU2010213814B2; EP2396316B1; WO2010093727A1; JP2012517473A; RU2528412C2; RU2011137461A; US8937078B2; ES2548250T3; CN102388037B; EP2396316A1; US20100204226A1

Abstract

QUINAZOLINONAS COMO INIBIDORES DE PROLIL HIDROXILASE São descritos compostos de quinazolinona com a Fórmula (I), os quais são úteis como inibidores de prolil hidroxilase. Esses compostos podem ser usados em composições e métodos farmacêuticos para o trata- mento de estados doentios, transtornos e condições mediados pela atividade da prolil hidroxilase. Dessa forma, os compostos podem ser administrados para tratar, por exemplo, anemia, transtornos vasculares, transtornos metabólicos e cicatrização de ferimentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "QUINAZOLI- NONAS COMO INIBIDORES DE PROLIL HJDROXILASE".

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provi- 5 sório com número serial US 61/151-429, depositado em 10 de fevereiro de

2009.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a certos compostos de quinazo- Iinona, a composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a métodos de 10 uso dos mesmos no tratamento de estados doentios, transtornos e condi- ções mediadas pela atividade da prolil hidroxilase. a ANTECEDENTES DA INVENÇÃO '] F' As células respondem à hipóxia pela ativação da transcrição de m genes envolvidos na sobrevivência da célula, liberação e utiiização de oxi- 15 gênio, angiogênese, metabolismo celular, regulação da pressão sanguínea, hematopoese, e preservação dos tecidos. Os fatores induzíveis por hipóxia (HIFS) são reguladores transcricionais de importância-chave para esses ge- nes (Semenza et al., 1992, Mol Ce// Biol., 12(12):5447-54; Wang et al., 1993, J Biol Chem., 268(29):21513-18; Wang et al., 1993, Proc Natl Acad Sci., 20 90:4304-08; Wang et al-, 1995, J Biol Chem., 270(3):1230-37). Três formas de HlF-a foram descritas: HlF-1a, HlF-2a e HlF-3a (Scheuermann et al., 2007, Methods Enzymol., 435:3-24). O pareamento de uma subunidade HlFa com HlF-1j3 forma uma proteina heterodimérica funcional que subse- quentemente recruta outros fatores transcricionais, como p300 e CBP (Se- 25 menza, 2001, Trends Mol Med., 7(8):345-50). Uma família de enzimas prolil hidroxilase (PHD) dependentes de oxigênio, ferro e 2-oxoglutarato, altamente conservadas, faz a mediação da resposta celular à hipóxia via modificação pós-traducional do HIF (Ivan et al., 2001, Science, 292:464-68; Jaakkola et al., 2001, Science, 292:468-72). 30 Sob condições normóxicas, a PHD catalisa a hidroxilação de dois resíduos de prolina conservados em HIF. A proteína de Von Hippel Lindau (VHL) se liga seletivamente ao HIF hidroxilado. A ligação da VHL torna o HIF um alvo para poli-ubiquitinação pelo complexo E3 ubiquitina ligase, e sua subsequen- te degradação pelo proteassoma 26S (Ke et al., 2006, Mol Pharmacol. 70(5):1469-80; Semenza, Sci STKE., 2007, 407(cm8):1-3). Como a afinidade de PHD pelo oxigênio está dentro da faixa fisiológica de oxigênio e o oxigê- 5 nio é um cofator necessário para a reação, PHD é inativada quando a pres- são de oxigênio é reduzida.

Desta forma, HIF é rapidamente degradado sob condições normóxicas, mas se acumula nas células sob condições hipóxicas ou quando a PHD é inibida.

Foram descritos quatro isotipos de PHD: PHDI, PHD2, PHD3, 10 e PHD4 (Epstein et al., 2001, Ce/l, 107:43-54; Kaelin, 2005, Annu Rev Bio- chem., 74:115-28; Schmid et al., 2004, J Ce// Mol Med., 8:423-31). Os dife- " rentes isotipos são expressos de forma generalizada, mas são regulados &" n diferencialmente e possuem papéis fisiológicos distintos na resposta celular 4 à hipóxia.

Há evidências de que os vários isotipos possuem seletividade dife- 15 rente pelos três subtipos de HlFa diferentes (Epstein et al., supra). Em ter- mos de Iocalização celular, o PHDI é primariamente nuclear, o PHD2 é pri- mariamente citoplasmático, e o PHD3 parece ser tanto citoplasmático como nuclear (Metzen E, et al. 2003, J Cell Sci., 116(7):1319-26). O PHD2 parece ser o HlFa prolil hidroxilase predominante sob condições normóxicas (lvan et 20 al., 2002. Proc Natl Acad Sci- USA, 99(21):13459-64; Berra et al., 2003, EMBO J-, 22:4082-90)- OS três isotipos possuem um alto grau de homologia de aminoácidos e o sÍtio ativo da enzima é altamente conservado.

Os produtos gênicos alvo de HIF estão envolvidos em inúme- ros processos fisiológicos e patofisiológicos, incluindo, mas não se limitando 25 a: eritropoiese, angiogênese, regulação do metabolismo energético, função vasomotora, e apoptose/proliferação da célula.

O primeiro gene descrito co- mo um alvo de HIF foi aquele que codifica a eritropoietina (EPO) (Wang et al., 1993, supra). Foi reconhecido que uma redução na capacidade de trans- porte de oxigênio do sangue é sentida nos rins e que os rins e o fígado res- 30 pondem pela liberação de mais EPO, o hormônio que estimula a proliferação e maturação dos eritrócitos.

A EPO possui vários outros efeitos importantes sobre tipos celulares não hematopoiéticos e emergiu como uma citocina pro-

tetora tecidual de importância-chave (Arcasoy, 2008, Br j Haematol., 141:14- 31). Desta forma, a EPO está agora sendo implicada na cura de ferimentos e angiogênese, assim como na resposta de tecidos à lesão isquêmica.

A maio- ria das enzimas envolvida na glicólise anaeróbica é codificada por genes- 5 alvo de HIF e, como resultado, a glicólise é aumentada em tecidos hipóxicos (Shaw, 2006, Curr Opin Ce// Biol,, 18(6):598-608). Os produtos gênicos-alvo de HIF conhecidos nessa rota incluem, mas não se limitam a: transportado- res de glicose, como GLUT-I (Ebert et al., 1995, J Biol Chem., 270(49):29083-89), enzimas envolvidas na decomposição de glicose em pi- lO ruvato, como hexoquinase e fosfoglicerato quinase 1 (Firth et al., 1994, Proc Natl Acad Sci.

USA, 91:6496-6500) bem como lactato desidrogenase (Firth a et al., supra). Os produtos gênicos alvo de HIF também estão envolvidos na regulação do metabolismo celular.

Por exemplo, a piruvato desidrogenase m quinase-l é um produto gênico alvo de HIF e regula a entrada do piruvato no 15 ciclo de Krebs pela redução da atividade da piruvato desidrogenase por fos- forilação (Kim et al., 2006, Ce// Metab., 3:177-85; Papandreou et al., 2006, Cell Metab., 3:187-197). Os produtos gênicos alvo de HIF também estão en- volvidos na angiogênese.

Por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (Liu et al., 1995, Circ Res., 77(3):638-43) é um regulador 20 conhecido da angiogênese e vasculogênese.

Os produtos gênicos-alvo de HIF também funcionam na regulação do tônus vascular e incluem a heme oxigenase-l (Lee et al., 1997, J Biol Chem., 272(9):5375-81). lnúmeros pro- dutos gênicos regulados por HIF, tais como o fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) (Yoshida et al., 2006, J Neurooncol., 76(1):13-21), e o 25 fator de crescimento endotelial vascuiar (Breen, 2007, J Ce// Biochem., 102(6):1358-67) e EPO (Arcasoy, supra) também funcionam na resposta coordenada à cura de ferimentos.

A interrupção direcionada da atividade da enzima prolil hidroxi- lase (PHD) por pequenas moléculas tem utilidade potencial no tratamento de 30 transtornos de detecção e distribuição do oxigênio.

Exemplos incluem, mas não se limitam a: anemia; anemia falciforme; doença vascular periférica; do- ença das artérias coronárias; insuficiência cardíaca; proteção tecidual na isquemia em condições tais como isquemia miocárdica, infartos do miocárdio e derrame; preservação de órgãos para transplante; tratamento da isquemia tecidual pela regulação e/ou restauração do fluxo sanguíneo, liberação de oxigênio e/ou utilização de energia; aceleração da cura de ferimentos, parti- 5 cularmente em pacientes diabéticos e idosos; tratamento de queimaduras; tratamento de infecção; cura óssea, e crescimento ósseo, Além disso, espe- ra-se que a interrupção direcionada de PHD tenha utilidade no tratamento de transtornos metabólicos como diabetes, obesidade, colite ulcerativa, proces- so inflamatório intestinal e transtornos relacionados, tais como doença de 10 Crohn. (Recent Patents on lnflammation & Allergy Drug Discoveíy, 2009, 3, 1-16). & O HIF mostrou-se como o principal fator transcricional que leva a uma produção aumentada de eritropoietina sob condições de hipóxia m

(Wang et al., 1993, supra). Embora tenha sido demonstrado que o tratamen- 15 to com eritropoietina humana recombinante é um método eficaz de tratar anemia, pode-se esperar que a inibição de PHD mediada por pequenas mo- léculas ofereça vantagens sobre o tratamento com eritropoietina.

Especifi- camente a função de outros produtos gênicos HIF é necessária para a he- matopoese e a regulação destes fatores aumenta a eficiência da hematopo- 20 ese.

Exemplos de produtos gênicos alvo de HIF que são críticos para a he- matopoese incluem: transferrina (Rolfs et al., 1997, J Biol Chem., 272(32):20055-62), receptor de transferrina (Lok et al., 1999, j Biol Chem., 274(34):24147-52; Tacchini et al., 1999, J Biol Chem., 274(34):24142-46) e ceruloplasmina (Mukhopadhyay et al., 2000, J Biol Chem., 275(28):21048- 25 54). A expressão de hepcidina também é suprimida por HIF (Peyssonnaux et al., 2007, J C//n lnvest., 117(7):1926-32) e foi mostrado que inibidores de pequenas moléculas de PHD reduzem a produção de hepcidina (Braliou et al., 2008, J Hepatol., 48:801-10). A hepcidina é um regulador negativo da disponibilidade do ferro que é necessário para a hematopoese.

Assim, espe- 30 ra-se que uma redução na produção de hepcidina seja benéfica para o tra- tamento de anemia.

A inibição de PHD pode, também, ser útil quando usada em conjunto com outros tratamentos para anemia, incluindo suplementação com ferro e/ou eritropoietina exógena.

Estudos de mutações no gene de PHD2 que ocorrem naturalmente na população humana fornecem evidência adicional para o uso de inibidores de PHD para tratar anemia.

Dois relatos recentes mostraram que pacientes com mutações disfuncionais no gene de 5 PHD2 apresentam eritrocitose aumentada e hemoglobina sanguínea elevada (Percy et al., 2007, PNAS, 103(3):654-59; Al-Sheikh et al., 2008, B/ood Ce//s Mol Dis., 40:160-65). Além disso, um inibidor de PHD de molécula pequena foi avaliado em voluntários saudáveis e pacientes com doença renal crônica (ped ido de patente US2006/0276477, 7 de dezembro de 2006). A eritropoie- lO tina plasmática aumentou de uma forma dependente da dose e as concen- trações de hemoglobina no sangue aumentaram nos pacientes com doença " renal crônica.

A adaptação metabólica e a preservação dos tecidos são pre- judicadas pela isquemia. 15 Os inibidores de PHD aumentam a expressão de genes que le- vam a alterações no metabolismo que são benéficas sob condições isquêmi- cas (Semenza, 2007, Biochem J., 405:1-9). Muitos dos genes que codificam enzimas envolvidas na glicólise anaeróbica são regulados pelo HIF e a glicó- lise é aumentada pela inibição da PHD (Shaw, supra). Genes-alvo de HIF 20 conhecidos nesta rota incluem, mas não se limitam a: GLUT-I (Ebert et al., supra), hexoquinase, fosfoglicerato quinase 1, lactatos desidrogenase (Firth et al., supra), piruvato desidrogenase quinase-l (Kim et al., supra; Papan- dreou et al., supra). A piruvato desidrogenase quinase-l suprime a entrada do piruvato no ciclo de Krebs.

O HIF media uma mudança na expressão dos 25 citocromos envolvidos no transporte de elétrons na mitocôndria (Fukuda et al., 2007, Ce//, 129(1):111-22). Esta alteração na composição do citocromo otimiza a eficiência na produção de ATP sob condições hipóxicas e reduz a produção de subprodutos de fosforilação oxidativa prejudiciais, como peróxi- do de hidrogênio e superóxido.

Com a exposição prolongada à hipóxia, o 30 HIF leva à autofagia da mitocôndria, resultando em uma redução em sua quantidade (Zhang H et al., 2008, J Biol Chem. 283: 10892-10903). Esta a- daptação à hipóxia crônica reduz a produção de peróxido e superóxido de hidrogênio, enquanto a célula depende da glicólise para produzir energia. Uma resposta adaptativa adicional produzida pela elevação de HIF é a regu- lação positiva de fatores de sobrevivência da célula. Esses fatores incluem: fator de crescimento similar à insulina (IGF) 2, proteína de ligação a IGF 2 e 5 3 (Feldser et al., 1999, Cancer Res. 59:3915-18). O acúmulo global de HIF sob condições hipóxicas governa uma regulação positiva adaptativa da glicó- lise, uma redução na fosforilação oxidativa que resulta em uma redução na produção de peróxido de hidrogênio e superóxido, otimização da fosforilação oxidativa que protege as células contra a lesão isquêmica. Dessa forma, es- lO pera-se que os inibidores de PHD sejam úteis na preservação de órgãos e tecidos para transplante (Bernhardt et al., 2007, Methods Enzymol., 435:221- " 45). Embora o benefício possa ser obtido pela administração de inibidores de PHD antes da coleta dos órgãos para o transplante, a administração de

W um inibidor ao órgão/tecido após a coIeta, durante o armazenamento (por 15 exemplo, solução de cardioplegia) ou após o transplante pode, também, ter benefício terapêutico. Espera-se que os inibidores de PHD sejam eficazes na preser- vação do tecido na isquemia regional e/ou hipóxia. lsto inclui isquemi- a/hipóxia associada com, entre outros: angina, isquemia miocárdica, derra- 20 me, isquemia do músculo esqueiético. Há vários linhas de evidências expe- rimentais que suportam o conceito da inibição de PHD e subsequente eleva- ção de HIF como um método útil para preservar o tecido isquêmico. Foi de- monstrado recentemente que o pré-condicionamento isquêmico é um fenô- meno dependente de HIF (Cai et al., 2008, Cardiovasc Res., 77(3):463-70). 25 O pré-condicionamento isquêmico é um fenômeno bem conhecido, pelo qual curtos períodos de hipóxia e/ou isquemia protegem o tecido de períodos subsequentes mais longos de isquemia (Murry et al., 1986, Circu/ation, 1986 74(5):1124-36; Das et al., 2008, IUBMB Life, 60(4):199-203). Sabe-se que o pré-condicionamento isquêmico ocorre em humanos assim como em ani- 30 mais experimentais (Darling et al., 2007, Basic Res Cardiol., 102(3):274-8; Kojima I et al., 2007, J Am Soc Nephrol., 18:1218-26). Embora o conceito de pré-condicionamento seja mais conhecido por seus efeitos protetores ao co-

ração, ele também se aplica a outros tecidos, incluindo, mas não se limitan- do a: fígado, músculo esquelético, pulmões, rins, intestino e cérebro (Pasu- pathy et al., 2005, Eur J Vasc Endovasc Surg., 29:106-15; Mallick et al., 2004, Dig Dis Sci,, 49(9):1359-77). Evidências experimentais para os efeitos 5 protetores teciduais da inibição de PHD e elevação de HIF foram obtidas em vários modelos animais incluindo: supressão (knock out) de linhagem germ j- nativa de PHDI, que conferiu ao músculo esquelético proteção contra lesão isquêmica (Aragonés et al., 2008, Nat Genet., 40(2):170-80), silenciamento de PHD2 através do uso de s1RNA, que protegeu o coração contra lesão isquêmica (Natarajan et al., 2006, Circ Res., 98(1):133-40), inibição de PHD pela administração de monóxido de carbono, que protegeu o miocárdio con- tra lesão isquêmica (Chin et al., 2007, Proc Natl Acad Sci.

U.S.A., 104(12):5109-14), hipõxia no cérebro, que aumentou a tolerância à isquemia (Bernaudin et al., 2002, J Cereb B/ood F/ow Metab., 22(4):393-403). Além disso, inibidores de pequenas moléculas de PHD protegem o cérebro nos modelos experimentais de derrame (Siddiq et al., 2005, J Biol Chem., 280(50):41732-43). Além disso, a regulação positiva de HIF também mostrou proteger o coração de camúndongos diabéticos, em que os resultados são geralrnente piores (Natarajan et al., 2008, J Cardiovasc Pharmacol., 51(2):178-187). Efeitos protetores teciduais podem, também, ser observados na doença de Buerger, doença de Raynaud, e acrocianose.

A redução da dependência do metabolismo aeróbico através do ciclo de Krebs na mitocôndria e um aumento da dependência da giicólise anaeróbica produzida pela inibição de PHD pode ter efeitos benéficos em tecidos normóxicos.

É importante observar que também foi mostrado que a inibição de PHD eleva HIF sob condições normóxicas.

Desta forma, a inibi- ção de PHD produz uma pseudo hipóxia associada com a resposta hipóxica que é iniciada através de HIF, mas com a oxigenação do tecido permane- cendo normal.

Pode-se também esperar que a alteração do metabolismo produzida pela inibição de PHD fomeça um paradigma de tratamento para o diabetes, obesidade e transtornos relacionados, incluindo comorbidades.

Globalmente, o conjunto das alterações na expressão gênica produzidas pela inibição de PHD reduz a quantidade de energia gerada por unidade de glicose e estimulará o corpo a queimar mais gordura para manter o balanço energético.

Os mecanismos para o aumento na glicóiise são dis- cutidos acima.

Outras observações ligam a resposta hipóxica aos efeitos que 5 são esperados como sendo benéficos para o tratamento de diabetes e obe- sidade.

Desta forma, o treinamento em altas altitudes é bem conhecido por reduzir a gordura corporal (Armellini et al., 1997, Horm Metab Res., 29(9):458-61). Hipóxia e miméticos de hipóxia, como desferrioxamina, mos- traram evitar a diferenciação dos adipócitos (Lin et al., 2006, J Biol Chem., 10 281(41):30678-83; Carrière et al., 2004, j Biol Chem., 279(39):40462-69). O efeito é reversível pelo retorno às condições normóxicas.

A inibição da ativi-

· dade de PHD durante os estágios iniciais da adipogênese inibe a formação de novos adipócitos (Floyd et al., 2007, J Ce// Biochem., 101:1545-57). Hipó- xia, cloreto de cobalto e desferrioxamina elevaram HIF e inibiram a transcri- 15 ção do receptor de hormônio PPAR gama 2 nuclear (Yun et al., 2002, Dev Ce//., 2:331-41). Como PPAR gama 2 é um importante sinal para a diferenci- ação dos adipócitos, pode-se esperar que a inibição de PHD iniba a diferen- ciação dos adipócitos.

Estes efeitos foram mostrados sendo mediados pelo gene regulado por HÍF, DEC1/Stra13 (Yun et al., supra). 20 Demonstrou-se que os inibidores de pequenas moléculas de PHD têm efeitos benéficos em modelos animais de diabetes e obesidade (lntl.

Pat.

Appl.

Publ. \NO2004/052284, June 24, 2004; WO2004/052285, 24 de junho de 2004). Dentre os efeitos demonstrados para os inibidores de PHD em modelos de obesidade induzida por dieta em camundongos, ca- 25 mundongos db/db e ratos Zucker fa/fa estavam a redução de: concentração da glicose sanguínea, massa gorda nas áreas de gordura abdominal e visce- ral, hemoglobina Alc, triglicerídeos plasmáticos, peso corporal, assim como alterações nos biomarcadores de doenças estabelecidos, tais como aumen- tos nos nlveis de adrenomedulina e leptina.

A leptina é um produto gênico- 30 alvo de HIF conhecido (Grosfeld et al., 2002, J Biol Chem., 277(45):42953- 57). Demonstrou-se que os produtos gênicos envolvidos no metabolismo das células de gordura são regulados pela inibição de PHD de maneira depen-

dente de HIF (lntl.

Pat.

Appl.

Publ.

WO2004/052285, supra). Eles incluem apolipoproteína A-lV, acil CoA tioesterase, carnitina acetil transferase, e pro- teína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBP)-1. Espera-se que os inibidores de PHD sejam terapeuticamente 5 úteis como estimúlantes da vasculogênese, angiogênese, e arteriogênese.

Estes processos estabelecem ou restauram o fluxo sanguíneo e a oxigena- ção aos tecidos sob condições de isquemia e/ou hipóxia (Semenza et al., 2007, J Ce// Biochem., 102:840-47; Semenza, 2007, Exp Physiol., 92(6):988- 91). Demonstrou-se que o exercício físico aumenta o HIF-I e o fator de crescimento endotelial vascular em modelos animais experimentais e em seres humanos (Gustafsson et al. 2001, Front Biosci., 6: D75-89) e, conse- quentemente, aumenta o número de vasos sanguíneos no músculo esquelé- tico.

O VEGF é um produto gênico aivo de HIF conhecido que é um aciona- dor fundamental da angiogênese (Liu et al., supra). Embora a administração de várias formas de ativadores do receptor de vegf seja um potente estí- mulo para a angiogênese, os vasos sanguíneos que resultam desta potenci- al forma de terapia são passíveis de vazar.

Considera-se que isto limita a potencial utilidade de VEGF para o tratamento de transtornos de liberação de oxigênio.

A expressão aumentada de um único fator angiogênico pode não ser suficiente para a vascularização funcional (Semenza, 2007, supra). A inibição de PHD oferece uma vantagem potencial sobre outras terapias angiogênicas, pelo fato de estimular uma expressão controlada de múltiplos fatores de crescimento angiogênicos de maneira dependente de HIF, inclu- indo, mas não se limitando a: fator de crescimento placentário (PLGF), angi- opoietina-l (ANGPTI), angiopoietina-2 (ANGPT2), fator de crescimento de- rivado de pIaqueta beta (PDGFB) (Carmeliet, 2004, J lntern Med., 255:538- 61; Kelly et al., 2003, Circ Res., 93:1074-81) e fator derivado de célula do estroma 1 (SDF-I) (Ceradini et al., 2004, Nat Med., 10(8):858-64). A expres- são de angiopoietina-l durante a angiogênese produz vasos sanguíneos resistentes a vazamentos, ao contrário dos vasos produzidos pela adminis- tração de VEGF por si só (Thurston et al., 1999, Science, 286:2511-14; Thurston et al., 2000, Nat Med., 6(4):460-3; Elson et al., 2001, Genes Dev.,

íK0m!

15(19):2520-32), O fator derivado de célula do estroma 1 (SDF-I) foi mos- trado como sendo crítico para o processo de recrutamento de células proge- nitoras endoteliais para os locais de lesão tecidual.

A expressão de SDF-I aumentou a adesão, migração e residência de células progenitoras positivas 5 para CXCR4 circulantes no tecido isquêmico.

Além disso, a inibição de SDF- l no tecido isquêmico ou bloqueio de CXCR4 nas células circulantes evita o recrutamento de células progenitoras para os locais de lesão (Ceradini et al., 2004, supra; Ceradini et al., 2005, Trends Cardiovasc Med., 15(2):57-63). É importante notar que o recrutamento de células progenitoras endoteliais para locais de lesão é reduzido em camundongos mais velhos, e isto é corrigido por jnteNenções que aumentam o HIF no local da lesão (Chang et al-, 2007, Circulation, 116(24):2818-29). A inibição de PHD oferece a vantagem não apenas de aumentar a expressão de vários fatores angiogênicos, mas tam- bém uma coordenação na sua expressão ao longo do processo de angiogê- nese e recrutamento de células progenitoras endoteliais ao tecido isquêmico.

Evidências para a utilidade de inibidores de PHD como terapias pró-angiogênicas são fornecidas pelas seguintes observações.

Foi demons- trado que a superexpressão de HIF mediada por adenovírus induz angiogê- nese em tecido não isquêmico de um animal adulto (Kelly et al., 2003, Circ Res., 93(11):1074-81), fomecendo evidências de que as terapias que ele- vam o HIF, como a inibição de PHD, induzirão angiogênese.

Demonstrou-se que o fator de crescimento placentário (PLGF), que também é um gene-alvo de HIF, desempenha um papel critico na angiogênese em tecido isquêmico (Carmeliet, 2004, J lntern Med., 255(5):538-61; Luttun et al., 2002, Ann N Y Acad Sci., 979:80-93). Os potentes efeitos pró-angiogênicos das terapias que elevam HIF foram demonstrados através da superexpressão de HIF no músculo esquelético (pajusola et al., 2005, FASEB j., 19(10):1365-7; Vin- cent et al., 2000, Circu/ation, 102:2255-61) e no miocárdio (Shyu et al., 2002, Candlovasc Res., 54:576-83). O recrutamento de células progenitoras endo- teliais para o miocárdio isquêmico pelo gene-alvo de HIF, SDF-I, também foi demonstrado (Abbott et al., 2004, Circu/ation, 110(21):3300-05). Estes acha- dos suportam o conceito geral de que os inibidores de PHD serão eficazes na estimulação da angiogênese no ambiente da isquemia tecidual, particu- larmente, isquemia muscular.

Espera-se que a angiogênese terapêutica pro- duzida pelos inibidores de phd seja útil na restauração do fluxo sanguíneo aos tecidos e, portanto, no tratamento de doenças, incluindo, mas não se 5 limitando a angina pectoris, isquemia e infarto do miocárdio, doença isquê- mica periférica, claudicação, úlceras gástricas e duodenais, colite ulcerativa, e doença inflamatória intestinal.

PHD e HIF desempenham um papel central no reparo e rege- neração tecidual incluindo cura de ferimentos e úlceras.

Estudos recentes demonstraram uma expressão aumentada de todas as três PHDS nos locais de lesão em camundongos com idade avançada, com uma resultante redu- ção no acúmulo de HIF (Chang et al., supra). Desta forma, a elevação de HIF em camundongos com idade avançada pela administração de desferrio- xamina aumentou o grau de cura de ferimentos de volta para os niveis ob- servados em camundongos jovens.

De modo similar, em um modelo de ca- mundongo diabético, a elevação de HIF foi suprimida em comparação aos parceiros de ninhada não diabéticos (Mace et al., 2007, Wound Repair Re- gen., 15(5):636-45). A administração tópica de cloreto de cobalto, um mimé- tico de hipóxia, ou superexpressão de HIF murino que não tem o domínio de degradação dependente de oxigênio e, assim, fornece uma forma constituti- vamente ativa de HIF, resultou em aumento de HIF no local da Iesão, au- mento da expressão de genes alvos de HIF, como VEGF, Nos2, e Hmoxl, e aceleração da cura de ferimentos.

O efeito benéfico da inibição de PHD não está restrito à pele e, recentemente, foi demonstrado que inibidores de pe- quenas moléculas de PHD fornecem benefício em um modelo de camun- dongo para colite (Robinson et al., 2008, Gastroentero/ogy, 134(1):145-55). Espera-se que a inibição de PHD que resulta no acúmulo de HIF aja por pelo menos quatro mecanismos para contribuir para cura acele- rada e mais completa de ferimentos: 1) proteção do tecidos prejudicados por hipóxia e/ou isquemia, 2) estimulação de angiogênese para estabelecer ou restaurar o fluxo sanguíneo adequado ao local, 3) recrutamento de células progenitoras endoteliais para os locais de ferimento, 4) estimulação da libe-

ração de fatores de crescimento que estimulam especificamente a cura e regeneração.

O fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) humano recombinante é comercializado como becaplermina (Regranex"") e foi apro- 5 vado pelo Food and Drug Administration dos Estados Unidos da América para "Tratamento de úlceras neuropáticas diabéticas nas extremidades infe- riores, que se estendem para o tecido subcutâneo ou além dele, e que têm suprimento de sangue adequado". A becaplermina se mostrou eficaz na ace- leração da cura de ferimentos em pacientes diabéticos (Steed, 2006, P/ast Reconstr Surg., 117(7 Suppl):143S-149S; Nagai et al., 2002, Expert Opin Biol Ther., 2(2):211-8). Como PDGF é um alvo do gene de HIF (Schultz et al., 2006, Am J Physiol Heart Circ Physiol., 290(6):H2528-34; Yoshida et al., 2006, j Neurooncol., 76(1):13-21), espera-se que a inibição de PHD aumen- te a expressão de PDGF endógeno e produza um efeito similar ou mais be- néfico do que aqueles produzidos apenas com becaplermina.

Estudos em animais mostraram que a aplicação tópica de PDGF resulta em aumento das quantidades de DNA, proteínas, e hidróxiprolina da ferida; formação de gra- nulação e tecido epidérmico mais espessos; e aumento da repopulação celu- lar dos locais com lesões.

O PDGF exerce um efeito local sobre o aumento da formação de novos tecidos conjuntivos.

Espera-se que a eficácia da inibi- ção de PHD seja maior que a produzida pela becaplermina devido aos efei- tos protetores do tecido e pró-angiogênicos adicionais mediados por HIF.

Espera-se que os efeitos benéficos da inibição de PHD se es- tendam não apenas para a cura acelerada de ferimentos na pele e cólon, mas também para a cura de outros danos ao tecido, incluindo, mas não se limitando a úlceras gastrointestinais, substituições de enxerto de pele, quei- maduras, ferimentos crônicos e ulceração por congelamento.

As células-tronco e células progenitoras são encontradas em nichos hipóxicos no corpo e a hipóxia regula sua diferenciação e o destino da célula (Sirnon et al., 2008, Nat Rev Mol Ce/l Biol., 9:285-96). Desta forma, os inibidores de PHD podem ser úteis para manter as células-tronco e célu- las progenitoras em um estado pluripotente e para direcionar a diferenciação para os tipos celulares desejados.

As células-tronco podem ser úteis no cul- tivo e expansão de populações de células-tronco e podem manter as células em um estado pluripotente, enquanto que os hormônios e outros fatores são administrados às células para influenciar a diferenciação o destino da célula. 5 Um uso adicional dos inibidores de PHD na área de terapia com células-tronco e células progenitoras refere-se ao uso dos inibidores de PHD para condicionar estas células para suportar o processo de implanta- ção e gerar uma resposta adequada do corpo para tornar viável a implanta- ção das células-tronco e células progenitoras (Hu et al., 2008, j Thorac Car- lO diovasc Surg., 135(4):799-808). Mais especificamente, os inibidores de PHD podem facilitar a integração de células-tronco e atrair um suprimento de sangue apropriado para sustentar as células-tronco uma vez que elas estive- rem integradas.

Esta formação de vasos sanguíneos também funcionará para transportar hormônios e outros fatores liberados por estas células para o resto do corpo.

Os inibidores de vasos sanguíneos podem, também, ser úteis no tratamento de infecções (Peyssonnaux et al., 2005, j lnvest Dermatol., 115(7):1806-15; Peyssonnaux et al., 2008 J lnvest Dermatol., 2008 Aug; 128(8):1964-8). Foi demonstrado que a elevação de HIF aumenta a resposta imune inata à infecção em fagócitos e em queratinócitos.

Os fagócitos nos quais o HIF está elevado mostram aumento da atividade bactericida, aumen- to da produção de óxido nítrico e aumento do peptídeo anti-bacteriano cate- licidina expresso.

Estes efeitos podem, também, ser úteis no tratamento de infecções geradas por queimaduras.

Também foi mostrado que o HIF está envolvido no crescimento e cura dos ossos (Pfander D et al., 2003 J Ce// Sci., 116(Pt 9):1819-26., Wang et al., 2007 J C/in lnvest., 17(6):1616-26.) e pode, portanto, ser usado para curar ou evitar fraturas.

O HIF estimula a glicólise para gerar energia para permitir a sÍntese de matriz extracelular dos condrócitos da epífise em um ambiente hipóxico.

O HIF também desempenha um papel ao levar à libe- ração de VEGF e angiogênese no processo de cura dos ossos.

O cresci- mento dos vasos sanguíneos no osso em crescimento ou em cura pode ser a etapa limitante da taxa no processo. Certas moléculas pequenas com atividades antagonistas de prolil hidroxilase foram descritas na Iiteratura. Estes incluem, mas não se limitam a, certos derivados de imidazo[1,2-a]piridina (Warshakoon et al., 5 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5598-601), derivados de piridina subs- tituída (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5616-20), certas pirazolopiridinas (Warshakoon et al., 2006, Bioorg Med Chem Lett., 16(21):5687-90), certos derivados de glicina biclclica heteroaromática N- substituída (lntl. Pat. Appl. Publ. WO2007/103905, j? de setembro de 2007), compostos à base de quinolina (Intl. Pat. Appl. Publ. WO2007/070359, 21 de junho de 2007), certos derivados de glicina pirimidinatriona N-substituida (Intl. Pat. Appl. Publ. WO2007/150011, 27 de dezembro de 2007), compos- tos substituídos de arila ou heteroarila amida (U.S. Pat. Appl. Publ. No.: US 2007/0299086, 27 de dezembro de 2007), e 4-hidróxi pirimidina-5- carboxamidas substituídas (lntl. Pat. Appl. Publ. WO2009/117269, 24 de se- tembro de 2009). Entretanto, permanece a necessidade por potentes modulado- res de prolil hidroxilase, com propriedades farmacêuticas desejáveis. Desco- briu-se que certos derivados de quinazolinona, no contexto da presente in- venção, têm atividade moduladora da prolil hidroxilase.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como inibidores de PHD. Os compostos da presente invenção têm a fórmula geral (I), FÓrmula (I)

O '"" CÇK,-u, ~~ CO2H sendo que: nédeOa3 R1 é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -C14alqui|a, -C1-4a]quini|a, -C1-4a|queni|a opcionalmente substituída com halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, S(O)CF3, -C(O)-R", -C(O)N-R", - OH, -NO2, -CN, -OC,-4a|qui|a, -SC1-4a|qui|a, -S(O)-C1-4a|qui|a, -SO2-C1- 4alqui|a, -S-R", -S(O)-R", -SO2-R', -SO2N R', -O-R', NR"R', 2,3 di hidro 5 benzo[1,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxol, 1H-indol, benziía, bifenila opcionalmente substituída com um ou mais membros R'j benzilóxi opcionalmente substituí- do com um ou mais membros Rd, fenila ou heteroarila monocíclica opcio-

nalmente substituída com um ou mais membros Rd, -C3-8clc|oa|qui|a " opcio- nalmente substituída com um ou mais membros Rd, -C3-8heterocic|oa|qui|a opcionalmente substituida com um ou mais membros R", sendo que dois grupos R1 adjacentes podem ser Iigados para formar um anel de 3 a 8 mem-

bros opcionalmente substituído e opcionalmente contendo um ou mais den- treO,SouN; R' e Rb são independentemente selecionados do grupo forma-

do por H, C,-,alquila, -C(O)C1-4a|quila, -C(O)-R', -C(O)NH-R', -SO2-R', -SO2- C1-4a|qui|a, fenila opcionalmente substituída com Rd, benzila opcionalmente substituída com Rd ou anel de heteroarila monocíclica opcionalmente substi- tuido com Rd; ou R" e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um anel de heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituído contendo um ou mais dentre O, S ou N; R" é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -C3-8cicloa|qui|a, -C3-8heterocic|oalqui|a, bifenila, fenila opcio- nalmente substituida com um ou mais membros Rd, benzila opcionalmente substituída com Rd, naftila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftila, e piridila op-

cionalmente substituída com um ou mais membros Rd; Rd é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -OH, -C1-4a|quj|a, -SO2-C1-4a|qui|a, -CN, ou -CF3, - OCF3, -OC1Aa|qui|a, -C(O)NH2, -O-fenila e -O-benzila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

As formas isoméricas dos compostos de fórmula (I), e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis são abrangidas na presente invenção, e referência a uma destas formas isoméricas refere-se a pelo menos uma des-

tas formas isoméricas. Um versado na técnica reconhecerá que compostos de acordo com esta invenção podem existir, por exemplo, em uma única forma isomérica enquanto que outros compostos podem existir sob a forma de uma mistura regioisomérica. 5 A invenção refere-se também a sais farmaceuticamente aceitá- veis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos farmaceuti- camente ativos dos compostos da fórmula (I). Em certas modalidades prefe- renciais, o composto de fórmula (1) é um composto selecionado a partir das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo. Em um outro aspecto geral, a invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas, cada qLla| compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró- droga farmaceuticamente aceitável ou metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto gera), a invenção refere-se a um método para tratamento de um indivíduo que sofra de, ou que tenha sido diagnosti- cado com, uma doença, um transtorno ou um problema médico mediado pela atividade de uma enzima proiil hidroxiiase, compreendendo a adminis- tração, ao ind ividuo precisando de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um cornposto da fórmula (I), ou de um sal farmaceuticamente aceitável, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável ou um metabólito farmaceuti- camente ativo do mesmo. Em certas modalidades preferenciais do método da invenção, a doença, transtorno, ou problema médico são selecionados a partir de: ane- mia, transtornos vasculares, transtornos metabólicos, e cura de ferimentos. Modalidades, características e vantagens adicionais da inven- ção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA A invenção podem ser compreendida mais completamente por referência à descrição apresentada a seguir, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos na conclusão. Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório des- critivo estão aqui incorporadas a título de referência.

Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "conten- do" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido 5 aberto e não limitador.

O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, que pode, também, ser estruturalmen- te representada pelo sÍmbolo 'T), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, iso- lO butila, sec-butila, ter-butila (t8u), pentila, isopentila, ter-pentila, hexila, isoexi- la e grupos que, à Iuz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente men- cionados, O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. (A Iiga- ção dupla do grupo alquenila é formada por dois átomos de carbono Sp2 hi- bridizados.) Os grupos alquenila ilustrativos incluem prop-2-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metiiprop-2-enila, hex-2-enila e similares.

O termo "alquinila" refere-se a um grupo alquinila de cadeia Ii- near ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono na cadeia. (A ligação tripla do grupo alquinila é formada por dois átomos de carbono sp hibridiza- dos.) Os grupos alquinila ilustrativos incluem prop-2-inila, but-2-inila, but-3- inila, 2-metilbut-2-inila, hex-2-inila e similares.

O termo "cic|oa|qui|a" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policiclico fundido, ou espiro poIicíclico tendo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquHa incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas: >,ooCOC,óO,O,O, ,, CO, Co, CO, Co CO, Cio,

Co, cj> Cj>, tb lÉ7,. db O termo "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel monociclico que é saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policícli- co fundido, e tem de 3 a 8 átomos de anel por estrutura de aneí selecionada 5 de átomos de carbono, e até dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A estrutura de anel pode, opcionalmente, conter até dois grupos oxo em membros de anel de enxofre. As entidades ilustrativas, sob a forma de porções adequadamente ligadas, incluem: d' r° cli, °:, (j!), ,Q,,(:',), ,à ,(°,>, Ç} CJ, Á 'X ) 7 7 ? lj, N:,(j,:,is,|3°.(::,í":j. çjj âo.â. O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático mo- lO nocíclico, biciclico fundido, ou policÍclico fundido aromático (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro hete- roátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroa- rila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:

H (°", í7, íèi ü , y;k, , fà, Í°/ ,ü , nj 'ij', "": ,U, ç:, ' :j', à, cc', 03, ma çt;', çt;', çt;', çjj, CÇj, ÇÇN, CCj, ÇÇJ. ci;j Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de gru- pos cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarifa mencionados ou ilustrados acima não são exaustivos, e que espécies adicionais no escopo desses ter- mos definidos podem, também, ser selecionadas.

O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

O termo "halo" representa cioro, flúor, bromo ou iodo.

O termo "substituido" significa que o grupo ou a porção especi- ficado apresenta um ou mais substituintes- O termo "não substituído" signifi- 5 ca que o grupo especificado não apresenta quaisquer substituintes.

O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituido por um ou mais substituintes, Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valên- ' cia.

Nos casos em que uma porção ou grupo especificado não é expressa- mente observado como sendo opcionalmente substituído ou substituído com qualquer substituinte especificado, compreende-se que esse tipo de porção ou grupo se destina a ser não substituído.

Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas.

Em particular, os compostos de qualquer fórmu- la aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas.

Todos os isômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são consi- derados dentro do escopo da fórmula.

Assim, qualquer fórmula aqui apre- sentada se destinam a representar um racemato, uma ou mais formas enan- tioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, um ou mais formas atro- pisoméricas e misturas dos mesmos.

Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e trans), como tau- tômeros, Olj como atropisômeros.

Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a abranger hidratos, solvatos e polimorfos desses compostos, bem como misturas dos mesmos.

Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas.

Determinados compostos de fórmula (j) ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) podem ser obtidos como solvatos.

Os solvatos incluem os formados a partir da interação ou comple- xação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou como um sólido ou forma cristalina.

Em algumas modalidades, o solvente é água e, então, os solvatos são hidratos.

Além disso, determinados compos- 5 tos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos como co-cristais.

Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristali- na.

Em outras modalidades, as formas cristalinas dos compostos da fórmula (I) tinham natureza cúbica.

Em outras modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma forma crista- lina.

Em ainda outras modalidades, os compostos da fórmula (1) foram obti- dos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica, ou como uma forma amorfa.

Em outras modalidades, os compostos da fórmula (I) se convertem em soIução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.

Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usa- do explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada des- tina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.

Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condi- ções estequiométricas específicas.

As concentrações que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado em contrário.

A referência a uma entidade química na presente invenção cor- responde a uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente reci- tada dessa entidade química, e (b) qualquer uma das formas dessa entidade química no meio em que o composto estiver sendo considerado, ao ser no- meado.

Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto co- mo R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R- COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO"(so|). Neste exemplo, R-COOH($) refere-se ao 5 composto sólido, como poderia estar por exemplo em um tablete ou outra composição ou preparação farmacêutica sólida, R-COOH(so|) refere-se à forma indissociada do composto em um solvente, e R-COO"(sol) refere-se à forma dissociada do composto em um soIvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, se essa forma dissociada deriva de R- lO COOH, de um sal da mesma, ou de qualquer outra entidade que resulte em R-COO" mediante dissociação no meio sendo considerado.

Em outro exem- plo, uma expressão como "expor uma entidade ao composto da fórmula R- COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma, ou às formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que essa exposição ocorre.

Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma enti- dade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre.

Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) elou R-COO"(aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso" de acordo com seu significado convencional em química e bioquí- mica.

Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura, porém esta escolha não se destina a ser urna lirnitação, sendo meramente uma ilustração.

Deve-se compreender que exemplos aná- logos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aque- les em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de a- cordo com modos conhecidos no meio que contém o composto.

Essas inte- rações e transformações incluem, mas não se Iimitam a, dissociação, asso-

ciação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hi- dratação, protonação e desprotonação.

Em outro exemplo, um composto zwiteriônico é abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwiteríon, ainda 5 que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwiteriônica.

Termos como zwiteríon, zwiteríons, e seu(s) composto(s) zwiteriônico(s) si- nônimo(s) é(São) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conheci- dos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos.

Nesse sentido, o nome zwiteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI: 27369 peio dicionário de entidades químicas de interesse biológico (ChEBl) de en- tidades moleculares.

Como é geralmente bem conhecido, um zwiteríon ou composto zwiteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto.

Algumas vezes estes compostos são chamados pe- lo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fon- tes como um nome inapropriado.

Como um exemplo específico, ácido ami- noetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwiteríon 'H3NCH2COO". Os zwiteríons, compostos zwiteriônicos, sais internos e Íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria apreciado pelos versa- dos na técnica, em qualquer caso.

Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwiteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente for- necidas aqui.

Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção.

Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as intera- ções e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.

Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a re- presentar tanto formas não identificadas como formas isotopicamente identi- ficadas dos compostos.

Os compostos isotopicamente identificados têm es-

truturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados.

Exemplos de isóto- pos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isóto- 5 pos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 11Ç, 13Ç, 14C, 15N, 18O, 17O, mp, 32p, 35S, '8F, 36çj e 125j, respectiva-

mente.

Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com "C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou formação de imagens

[como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission to- mography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensai- os distribuição de medicamento ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes.

Em particular, um composto identificado como 18F ou 11C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT.

Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exempio maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem.

Os compostos isotopicamente identifi- cados dessa invenção e as profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos apresentados nos es- quemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente identificado prontamente dispo- nivel por um reagente não isotopicamente identificado.

A título de um primeiro exemplo sobre a terminologia de substi- tuintes, se o substituinte S1,,,mplo for um dentre S1 e S2, e o substituinte S2,,,mpl, for um dentre S3 e S4, essas atribuições se referem a modalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S1,,,mpb é Sj e S2,,,mp|, é S3, S1,x,mpl0 é Sj e S2e,emp|o é S4, S1exe,np|o é S2 e S2exemp|o é S3, S1e,,mp[o é S2 e S2,,,mpb é S4, e equivalentes de cada uma dessas escolhas.

A terminologia mais curta "S1 ,mpl, é uma dentre S1 e S2, e S2 " ex exemplo e uma dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevi-

dade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anterior- mente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em ter- mos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas. A convenção anteriormente mencionada e aqui apresentada para 5 substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, A, X4, X5, X6, X7, R', Rb, R", R", R', Rf e Rg e qualquer outro sÍmbolo de substituinte genérico aqui usado.

Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qual- quer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições men- cionadas, tomadas independentemente, bem como equivalentes das mes- mas. A titulo de um segundo exemplo de terminologia de substituintes, se for aqui descrito que o substituinte SexempjQ é um dentre Sj, S2 e S3, essa lista- gem refere-se a modalidades desta invenção para as quais S,xemp|o é Sj, S+ xemplo é S2, Sexemplo é S3, Sexemp|o é um dentre Sj e S2, Sexample é um dentre Sj e S3, Sexempb é um dentre S2 e S3, Sexemplo é um dentre Sj, S2 e S3, e Sexemp|o é qualquer equivalente de cada uma dessas escolhas. A terminologia mais curta "Sexemplo é um dentre Sj, S2 e Sgj" é consequentemente usada na pre- sente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de lim itação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas. A convenção anteriormente mencionada e aqui apresentada para substituintes se estende, quando apli- cável, a membros como Rj R2, A, X4, X5, X6, X', R', Rb, R", Rd, R", Rf e Rg e qualquer outro sÍmbolo de substituinte genérico aqui usado. A nomenclatura "CjQ" com j " i, quando aplicada na presente in- venção a uma classe de substituintes, destina-se a fazer referência a moda- lidades desta invenção para as quais todo e qualquer dentre o número de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizado independentemente. A títub de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente a modalida- des que têm um membro de carbono (Ci), modalidades que têm dois mem- bros de carbono (C2), e a modalidades que têm três membros de carbono

(C3). O termo C,-ma|quila refere-se a uma cadeia alifática, seja Iinear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia quesatisfaznsNím,comm>n. 5 Qualquer dissubstituinte aqui mencionado se destina a abran- ger as várias possibilidades de ligação quando for permitida mais de uma dessas possibilidades. Por exemplo, a referência ao dissubstituinte -A-B-, em que A # B, refere-se na presente invenção ao tipo de dissubstituinte com A Iigado a um primeiro elemento substituído e B ligado a um segundo ele- IO mento substituído, referindo-se também ao tipo de dissubstituinte com A Ii- gado a um segundo elemento substituído e B ligado ao primeiro elemento substituído. De acordo com as considerações interpretativas anteriormente mencionadas quanto a atribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita na presente invenção a um conjunto implica, quando for quimicamente significativo e exceto onde indicado em contrário, referência independente a modalidades desse conjunto, e faz referência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamente referenciado. As ilustrações químicas se destinam a representar as porções do composto contendo as orientações escritas. A presente invenção inclui o uso de compostos com a fórmula (I), Fórmula (i)

O '"" CÇZ":3

CQH e ao uso dos compostos da fórmula (I) e composições farmacêuticas con- tendo estes compostos para tratar pacientes (seres humanos ou outros ma- míferos) com transtornos relacionados à modulação da enzima prolil hidroxi- lase. A presente invenção inclui, também, métodos de preparo deste com-

posto, composição farmacêutica, sal farmaceuticamente aceitável, pró- fármaco farmaceuticamente aceitável, e metabólito farmaceuticamente ati- vos dos mesmos.

Na presente invenção descrita pela fórmula (1), em que n é de 0 5 a 3 e R1 é, independentemente, halo, hidroxila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, tioalquila, alquil sulfóxido, alquil sulfona, anel alifático, aromático ou heterocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, amino, alquilami- no, alquil sulfonamida, aril sulfonamida, nitro, ciano, -SCF3, fenóxi substituí- do, benziióxi, biarila substituída, aril sulfona substituída, aril sulfóxido substi- lO tuído, ou aril sulfonila substituída.

Em modalidades preferenciais adicionais, n é de 1 a 2, R' pode ser, independentemente, halo, C1-4ajqui|a com cadeia linear ou ramificada, C1-4trifluoroa|cóxi com cadeia linear ou ramificada, C1-4trif|uoroa|qui|a com cadeia linear ou ramificada, ou C3-8carbocic|o monocíclico saturado ou parci- almente saturado.

Em algumas outras modalidades, dois grupos R1 adjacentes podem ser unidos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 membros opcionalmente substituído.

Em algumas outras modalidades preferenciais, n é 2, e R1 é, independentemente, halo, C1-4a|qui|a, -CF3, -OCF3, fenóxi substituído, e car- bociclo aromático com 3 a 8 membros opcionalmente substituído.

Em modalidades preferenciais adicionais, n é 1, e R1 é fenóxi opcionalmente substituido com de um a três halo, grupos -C1-4a|qui|a OLl -Cj- 4a|cóxi, fenil sulfanila opcionalmente substituída com de um a três halo, gru- pos -C1-4a|qui|a ou -c1-4a|cóxj, cicloexila, cloro, fluoro, iodo, -OCF3 e -CF3. Em algumas outras modalidades preferenciais, de um a três membros R1 são independentemente selecionados do grupo formado por cloro, fluoro, bromo, iodo, -NO2, -OH, -CF3, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, - OCF3, -OCH,, -OCH,CH3, -SCH,, -SCF3, -S(O)CF3, -SO,CH3, -NH,, - N(CH3)2, -NH(CH2CH3), ciano, isopropóxi, isopropila, sec-butila, ter-butila, etinila, 1-c|oro-vjni|a, 4-metil-piperazinila, morfolin-4-ila, pirrolidinila, pirrolidin- 1-carbonila, piperidinila, fenila, benzila, bifenila, tolila, fenóxi, ciclopropila,

cicloexila, fenil sulfanila, 3A-dimetóxi-feni| sulfanila, 4-ter-butil-fenil sulfanila, 7-piperidinila, 2,6-dimetil-fenóxi, 3,4,5-trimetóxi-fenóxi, naftalen-1-ilóxi, nafta- len-2-ilóxi, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-ilóxi, indan-5-ilóxi, 3-clorofenóxi, 4- clorofenóxi, 2,3-dicloro-fenóxi, 3-metóxi-fenóxi, 4-fluorofenóxi, 2-fluorofenóxi, 5 3-fluorofenóxi, 3,5-d i-ter-butil-fenóxi, 3-metilfenóxi, 2,6-dicloro-fenóxi, 2,5- diclorofenóxi, 4-metóxi fenóxi, piridin-3-ilóxi, tetra-hidro-piran-4-ila, 3,4-di- hidro-1 H-isoquinolin-2-ila, 7-bromo-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-ila, 3-metóxi fenil-piperidinila, e benzenossulfonila.

Em modalidades preferenciais adicionais, n é 1. Em modalidades preferenciais adicionais, n é 2. Em modalidades preferenciais adicionais, n é 3. Em modalidades preferenciais adicionais, -R'Rb é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, -CH3, - CH2CH3, benzoíla, 2,6-dimetil benzoíla, acetila, -C(O)NH-fenila, benzenos- sulfonila, metanossulfonila, benzila, 2-metilbenzila, 2-clorobenzila, 2,6- dimetilbenzila, 2,6-difluorobenzila, 2-cianobenzila, 3-cianobenzila, 3- carbamoil-benzila, 2,6-diclorobenzila, 3-clorobenzila e 4-metiibenzila.

Em modalidades preferenciais adicionais, R" e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar N- metil piperazin-1-ila, opcionalmente substituída, 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-ila, piperidinila, morfolin-4-ila e pirrolidinila.

Em modalidades preferenciais adicionais, R' é um membro in- dependentemente selecionado do grupo consistindo em fenila, cicloexila, 4- ter-buti!-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 3,4,5-trimetóxi-fenila, naftalen-l-ila, 3-cloro-fen ila, 4-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4-fluoro-fenila, 2- fluoro-fenila, 3-fluoro-fenila, 3,5-di-ter-butil-fenila, 4-oxo-6-m-tolila, 4-OXO-6-O- tolila, 2,6-dicloro-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 4-metóxi-fenila, 2,6-dimetil-fenila, naftalen-2-ila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-ila, 4-cloro- fenila, p-tolila, indan-5-ila, 2,3-dicloro-fenila e piridin-3-ila.

Em modalidades preferenciais adicionais, R' é um membro in- dependentemente selecionado do grupo consistindo em -H, cloro, fluoro, bromo, iodo, -C1-4a|qui|a, -CF3, -OCF3, -OC1-4a|qui|a, fenila, -O-fenila ou -O-

benzila.

Em certas modalidades preferenciais, o composto de Fórmula (I) é selecio- nado do grupo que consiste em:

I Ex. , Nome químico

|1 jácido 1-(7-cloroA-oxo-3,4Ai-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxíhco;

2 ácido 1-(7-trif|uorometi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-in-1 H-pirazok4- carboxílico;

3 ácido 1-(6,7-dic|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico;

4 ácido 1-(6-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-iI)-1H-pirazo|-4- carboxilico;

ácido 1-(6,7Aif|uor"oA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|A- carboxílico;

6 jácido 1-(5-c|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxílico;

7 ácido 1-(8-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-24l)-1H-pirazok4- carboxílico;

8 jácido 1-(6-meÜl-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA- carboxilico;

11 jácido 1-(8-bromoA-oxo-3,4-di-l1idro-quinazo|in-2-i|)-1H-pjrazo|A- carboxílico; 12 jácido 1-(6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico;

13 ácido 1-(6-bromoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4- carboxilico;

14 ácido 1-(8-c|oroA-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-ilµ1H-pirazol-4- |carboxÍlico; :ácido 1-(4-oxo-6-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico;

16 ácido T(4'oxo-8-trifluorometil-3,4-di-hidro-quinazolin-2'i1)-1 H-pirazol-4- carboxilico; 17 jácido 1-(6,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- ,carboxÍlico;

I Ex. ) Nome químico j18 jácido 1-(5,6,7-trimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- I |carboxÍ]ico |19 jácido 1-(6-ter-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA- carboxílico;

ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;

21 ácido 1-(6-cicloexi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazo|-L carboxílico;

23 ácido 1-(1-oxo-2,7-di-hidro-1 H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; :24 jácido 1-[6-(4-ter-butil-fenil sulfanil)-7-cloro-4-oxo-1 ,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico;

28 ácido 1-[4-oxo-6-(3,4,5-trimetóxi-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[]-1H- pirazol-4-carboxÍlico;

29 jácido 1-[6-(naRa|en-1-i|óxi)A-oxo-3,4-dj-hidro-quinazolin&|]-1H- pirazok4-carboxílico;

jácido 1-[6-(3-c|oro-fenóxi)A-ox+3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-| 4-carboxíiico;

31 ácido 1-[6-(3-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-ü]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico;

32 jácido 1-[6-(4-fluoro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H- |pirazo|-4-carboxílico;

33 jácido 1-[6-(2-fluoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI]-1H- pirazol-4-carboxilico;

34 ácido 1-[6-(3-fluoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H- _Ap.irazo|A¶arboxÍ|ico.; _

jácido 1-[6-(3,5-di-ter-butil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H- l pirazol-4-carboxÍlico;

36 ácido 1-(4-oxo-6-m-tolilóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA- )carboxílico;

I Ek i Nome químico

|37 )ácido 1-(4-oxo-6-o-to|ijóxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxâico;

38 ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico;

|39 jácido 1-[6-(2,4-dicloro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- |pirazo|-4-carboxj|ico;

j40 jácido 1-[6-(2,5-dic|oro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxílico;

)41 jácido 1-[6-(4-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI]-1H- pirazol-4-carboxilico;

42 ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)A-oxo-3,4Ai-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico; |4 3 jácido 1-[6-(nana|en-2-ilóxi)A-oxo-3,4-di-hidro¶uinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico;

48 ácido 1-[7-cIoro-6-(4-cbro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- |1H--pirazo|-4-carboxÍ|ico;

49 jácido 1-[7-cloro-6-(2,6-dimetil-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- |i|]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico;

50 jácido 1-[6-(2,6-dicloro-fenóxi)-7-fluoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazohn-2- |j|]-1 H-pirazol-4-carboxílico;

51 jácido 1q6a2mimeti|@nóxi)-7-¶uoroA-oxo-3,4di-hidro-quinazo|in-2- |i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico:

52 jácido 1-[7-f|uoro-6-(naRa|eno-2-ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- |1H-pirazo!-4-carboxj|ico;

mEE!

I Ex. l Nome químico

|57 jácido 1-[7-f|uoro-6-(naha|en-1-i|óxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo1in-2-i]]- 1H-pirazok4-carboxílico;

58 ácido 1-[7-f|uoro-6-(jndan-5-i|óxj)-4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazo|in-2-il]-1H- pirazol-4-carboxÍlico;

|59 jácido 1-(7-metil-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol 4-carboxílico;

60 ácido 1-[6-(2,3-dic|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hjdro-qujnazo|jn-2-i1]-1H- )pirazol-4-carboxÍlico;

|61 jácido 1-[6-(2,6-dimeti!-fenóxi)-7-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2- |i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico;

|62 jácido 1-(7-metóxi-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H- ~irazo|-4-carboxÍ|ico:

)63 jácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-5,7-difluoroA-oxo-3,4-di-hidro- m_lguinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxílico;

|64 jácido 1-(5,7-difluoro-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilico;

65 ácido 1-[4-oxo-6-(pjridin-3-i|óxi)-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-i|]-1H-pirazol- 4-carboxilico;

|66 )ácido 1-(4-oxo-7-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-24l)-1H-pirazoM4- carboxÍlico;

167 jácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-pirano-4-il)-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- |pirazol-4-carboxí|ico, sal de tris(hidróxi metil)aminometano;

68 jácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-fenik3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico;

69 jácido 1-(4-oxo-6-o-toh1-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- |carboxÍ|ico;

70 jácido 1-(6-bifeni|-3-ilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazo|A- |carboxÍ[ico;

71 jácido 1-l7-cloro-6-(3,4-dimetóxi-benzenossu|foniI)-4-oxo-3,4-di-hidro- |quinazo|in-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico;

72 jácido 1-[6-(4-ter-butiMbenzenossulfonil)-7-cloroA-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico;

73 ácidoH-pirazol-4-carboxílico; |H)-1 1-(7,7-dimetil-4-oxo-3,7-di-hidroAH-8-oxa-1,3-diaza-antracen-2-

74 jácido 1-(4-oxo-6-fenóxi metil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazo1-4- carboxílico;

75 jácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi metü)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazofin-2-il]- ,1H-pirazol-4-carboxÍlico;

I Ex.

Nome químico |76 ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico;

77 ácido 1-[6-(1-cIoro-vinil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxâico; |78 jácido 1-(4-oxo-7-fenil sulfanil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4- carboxilico; )79 jácido 1-[7-(4-cloro-fenil sulfanü)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H- pirazok4-carboxilico; |80 jácido 1-[7-(2-cloro-fenil sulfanil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i1]-1H- p.irazok4-carboxílico;

81 |pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(7-benzenossulfoniM-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI)-1H- |82 jácido 1-[7-(4-cloro-benzenossu|foni|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]- 1H-pirazol-4-carboxilico; |83 jácido 1-[7-(2-c|oro-benzenossu|foni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico; 84 jácido 1-[7-c|oro-6-(3,4-di-hidro-1H-isoquino|in-2-il)-4-oxo'-3,4-di-hidro- |q u inazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; 85 jácido 1-[6-(7:bromo-3,4-di-hjdro-1H-isoqujno|in-2-il)-7-c|oro-4-oxo-3,4- |di-hidro-quinc zolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; 86 ]ácido (rac)-1-{7-c|oro-6-[3-(3-metóxi-fenil)-piperidin-1-i|]-4-oxo-3,4-d j- hidro-quinazolin-2-il}-1 H-pirazol-4-carboxílico; 87 jácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-7-RuoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- |i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; 88 jácido 1-[6-(3,4-dimetikfenóxi)-7-fluoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- jü]j H-pirazok4-carboxílico; 89 jácido 1-[6-(3,5-dimeti|-fenóxi)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]- |1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; 90 jácido 1-[6-(2,5-dicloro4enóxi)-7-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- li|]-1 H-pirazol-4-carboxilico; 91 jácido 1-[6-(bifeni|-3-ilóxi)-7-metilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazok4-carboxílico; 92 ácido 1-[6-(3,4-dimeti|-fenóxi)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[]- |1H-pirazo|-4-carboxí|ico; 93 jácido 1-[7-meti|-4-oxo-6-(3-trif|uorometj|-fenóxi)-3,4-d i-h idro-quinazolin- |2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; 94 jácido 1-[6-(3,5-dimeti|-fenóxi)-7-f|uoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2- ,ü]-1H-pirazol-4-carboxÍlico;

I Ex- i Nome químico

)95 jácido 1-[7-fluoro-4-oxo-6-(3-trifluorometil-fenóxi)-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico;

j97 jácido 1-[6-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidr+ |quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxílico;

|98 jácido 1-[6-(3,5Aimeti|-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro¶uinazo|in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxÍIico;

100 ácido 1-[4mxo-6-(3-trif|uorometi|-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]-1 H- pirazol-4-carboxílico;

101 ácido 1-[6-(2,6-dicloro-fenóxi)-5,7-difluoro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico;

103 ácido 1-[6-(4-meti|-piperazin-1-i|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H- pirazol-4-carboxílico;

104 ácido 1-(6-isopropóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|A- carboxílico; 105 jácido 1-(6-benzil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4- carboxílico;

106 ácido 1-(4-oxo-6-fenik3,4-di-hidro-quinazolin-241)-1H-pirazolA- carboxílico; 107 jácido 1-(6morfolin-4-il-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-

carboxílico;

carboxílico;

110 ácido 1-(6-cic|oexi|-7-HuoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinwo|in-2-il)-1H- pirazok4-carboxilico;

111 ácido 1-(4-oxo-8-fenil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazoM- carboxílico;

112 ácido 1-(4=oxo-8-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;

113 ácido 1-(4-oxo-8-fenil su|fanil-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|-4- |carboxílico;

Ex.

I Nome químico 114 jácido 1-(8-isopropi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxílico; 115 ácido 1-(8-ter-buti|A-oxo-3,4Ai-hidro-quinazolin-2-ij)-1H-pjrazo|A- carboxílico; 116 ácido 1-(5,8-dif|uoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirwo|A- carboxílico; jácido 1-(4-oxo-8-trifluorometóxi-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok 117 4-carboxílico; 118 !ácido 1-(8-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo!in-2-il)-1H-pirazol-4- carboxíhco; 119 ácido 1-(6-isopropi|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H*irazo|A- carboxilico; 120 ácido 1-(6-sec-buti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinwo|in-2-i|)-1H-pjrazo|-4- carboxÍlico; 121 ácido 1-(6-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazoF4- carboxílico; 122 ácido 1-(6-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinaolin-2-il)-1H-pirazolA- carboxílico; 123 ácido 1-(4-oxo-6-pirro|idin-1-i|-3,4-di-hidro-quinazoljn-2-i|)-1H-pirazo|-4- |carboxílico; 124 jácido 1-(4-oxo-6-piperjdin-1-i|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxilico; 125 ácido 1-(6-dimetilaminA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico; 126 jácido 1-(4-oxo-3,4-di--hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA-mrboxÍHco; 127 jácido 1-(6-bromo-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pjrazo|- 4-carboxílico; 128 ácido 1-(6-etik4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA- carboxílico; 129 jácido 1-(4-oxo-6-propil-3,4Ai-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico; 130 ácido 1-(6-bromo-8-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|- 4-carboxílico; 131 ácido 1-(5,7-dif|uoro-4-oxo-3,4-di-hjdro-quinazoljn-2-i|)-1H-pirazo|A- carboxílico; 1 32 "jácido 1-(5,7-dicloroA-oxo-3,4-di-hidro-quinaolin-2-il)-1H-pirwoIA- carboxílico; 133 ácido 1-(7-¶uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-in-1H-pirazo[4

) Ex- i Nome químico carboxílico;

134 ácido 1-(7-bromoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-i|)-1H-pirazo|A- carboxílico; |135 jácido 1-(7metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazohn-2-iI)-1H-pirazoIA-

carboxíiico; )1 36 jácido 1-(7-benzil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA- carboxílico;

|138 jácido 1-(8-oxo-2,3,7,8-tetra-hidroÂ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-6-il)-

|1H-pirazoI-4-carboxÍ|jco;

|139 jácido 1-(4-oxo-3,4,7,8-tetra-hidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-2-i|)-1H-

|pirazo|-4-carboxÍlico:

140 jácido 1-(4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-cic|openta[g]quinazo|in-2-i|)-1 H-

~irazoI-4-carboxÍlico;

141 jácido 1-(6-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-7,9-diaza-ciclopenta[a]naRalen-8-

il)-1H-pirazoP4-carboxilico;

142 ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8,9,1O-hexaidro-benzo[h]quinazolin-2-iI)-1H- pirazol-4-carboxílico;

143 ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexaidro-benzo[g]quinazohn-2-iI)-1H-pirazol- 4-carboxílico; 144 jácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,10-hexaidro-benzolQquinazo|in-3-i|)-1H-

_Eirazo|A-carboxílico;

145 jácido 1-(5,7-dimetiiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA-

carboxílico;

146 ácido 1-(7-isopropilA-oxo-3,Zdi-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico;

147 ácido 1-(7-ter-buti|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1H-pirazol-4- carboxílico;

148 ácido 1-(4-oxo-7-trif|uorometóxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|- 4-carboxÍlico;

149 ácido 1-(7-isopropóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4- carboxílico;

150 jácido 1-(7-dimetilaminA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-

carboxílico; 151 jácido 1-(5-dimeti|aminA-oxo-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-

|carboxÍ|ico: 152 jácido 1-(7-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI)-1H-pirazol-4-

,carboxilico;

Ex.

Ex.

I Ex.

I Nome químico |191 jácido 1-(4-oxo--6-p-tolil-3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il)-1H-pirazolA- carboxílico; 192 ácido 1-[6-(2-cloro-feni|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H-pirazo|- 4-carboxílico; 193 ácido 1-[6-(&c|oro-feni|)-4p-oxo-3,4-di-hidro-qujnazolin-2-i|]-1H-pjrazo|- 4-carboxílico; 194 ácido 1-[6-(4-cioro-feni|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-ji]-1H-pirazo|- 4-carboxílico; |195 jácido 1-[6-(2-f|uoro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazo|- 4-carboxilico; 196 ácido 1-[6-(3-f|uoro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-i|]-1H-pjrazo|- 4-carboxílico; |197 jácido 1-[6-(4-f|uoro-feni|)A-oxo-3,4-di-hjdro-quinazo]in-2-i|]-1H-pjrazo|- 4-carboxÍlico; j198 jácido 1-[6-(2-metóxi-feni|)A-oxo-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-j|]-1H-pirazo|- 4-carboxílico; 199 ácido 1{6-(3metóxi-fenit)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-ü]-1H-pimzol- 4-carboxílico; 200 ácido 1-[6-(4-metóxi-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|jn-2-i|]-1H-pirazo|- 4-carboxílico; 201 ácido 1-[4-oxo-6-(2-trifluorometj]-feni|)-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxilico; 202 ácido 1-[4-oxo-6-(2-trif|uorometóxi-fenil)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico; 203 ácido 1-I6-(2-eti|-feni|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4- carboxílico; 204 jácido 1-[6-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo1jn-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ[ico; 205 ácido 1-{4-oxo-6-(3-trif|uorometóxi-feniI)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxüico; 206 jácido 1-[6-(3-metanossu|foniI-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico; 207 ácido 1-(6-benzo[1,3]dioxo|-5-i|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- pirazok4-carboxílico; 208 ácido 1-(7-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4- carboxílico; 209 jácido 1-(6-benzenossulfinil-7-cloroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2 I) ,1H-pirazol-4-carboxÍlico;

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção inclui, também, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), de preferência daqueles acima descritos e dos compostos especlficos aqui exemplificados, bem como os métodos para tra- 5 tamento usando esses sais. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a signifi- car um sal de um ácido ou base Iivre de um composto representado pela Fórmula (I) que é não tóxico, biologicamente tolerável ou, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, de modo geral, G.S. Paulekuhn et al., "Trends in Active Pharmaceutical lngredi- ent Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database", J. Med. Chem., 2007, 50:6665-72, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", j Pharm Sci., 1977, 66:1-19, e "Handbook of Pharmaceutical Sa/ts, Properties, Se/ection, and Use", Stahl e Wermuth, Editores, Wiley-VCH e VHCA, Zurich, Suíça, 2002. Os exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis são aque- les farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas. Um composto de fórmula (I) pode ter um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagir com inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas, bem como ácios inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceutica- mente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfa- tos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoidrogeno- fosfatos, di-hidrogeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brome- tos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia- tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-l ,4-dioatos,

hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitroben- zoatos, hidróxi benzoatos, metóxi benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossul- fonatos, fenil acetatos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, y- hidróxi butiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propano- 5 sulfonatos, naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.

Quando o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio bási- co, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorldrico, ácido bromí- lO drico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfó- rico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenil acético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, áci- do maléico, ácido hidróxi maléico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ãcido salicÍlico, ácido oléico, ácido palmítico, ácido láurico, um áci- do piranosidílico, como ácido glicurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidróxi ácido, como ácido mandélico, ácido cÍtrico, ou ácido tartárico, um a- minoácido, como ácido aspártico, ácido glutárico ou ácido glutâmico, um áci- do aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetóxi benzoico, ácido naftoi- co, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exem- plos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam vistos como equivalentes ou como substitutos aceitáveis, à luz da técnica nesta tecnologia.

Quando o composto da fórmula (I) é um ácido, como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinoterroso, qualquer mistura compatível de bases corno aquelas oferecidas aqui como exempios, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou subs- titutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia.

Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como N- metil-D-glucamina, lisina, colina, glicina e arginina, amônia, carbonatos, bi- 5 carbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cÍclicas, como trometamina, benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e pipera- zina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.

Exemplos de profármacos incluem compostos com um resíduo de aminoácido. ou uma cadeia de polipeptídeos com dois ou mais (por e- xemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente uni- dos através de uma ligação amida ou éster a um grupo livre amino, hidróxi ou ácido carboxílico de um composto de fórmula (1). Os exemplos de resí- duos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por sÍmbolos com três letras, bem como 4-hidróxi prolina, hidróxi lisina, demosina, isodemosina, 3-metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina homocisteina, homoserina, ornitina e metionina sulfona.

Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, mediante a derivatização de grupos carboxila livres de estruturas de Fórmula (I) corno amidas ou ésteres alquilicos.

Exemplos de amidas in- cluem aquelas derivadas de amônia, C1-6alqui| aminas primárias e di(Ci- 6alqui|) aminas secundárias.

As aminas secundárias incluem porções de anel de heterocicloalquila ou de heteroariía com 5 ou 6 membros.

Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-3a|qui| aminas primárias, e di(C1-2a|qui|)aminas.

Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C1-7a|qui|a, C5-7cic|oa|qui|a, fenila e fenil(C1-6a|qui|a). Os ésteres preferenciais incluem metil ésteres.

Os profármacos podem, também, ser preparados me- diante a derivatização de grupos hidróxi livres com o uso de grupos incluindo hemi-succinatos, ésteres de fosfato, dimetil amino acetatos e fosforilóxi meti- lóxi carbonilas, de acordo com procedimentos como aqueles descritos em Fleisher et al., Adv.

Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130. Os derivados de carbamato de grupos hidróxi e amino também podem gerar profármacos.

Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidróxi também podem resultar em profármacos.

A derivatização de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílicos e (acilóxi)etâicos, em que o grupo acila 5 pode ser um éster alquâico, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também é útil para resul- tar em profármacos.

Os profármacos desse tipo podem ser preparados con- forme descrito em Robinson et al., J Med Chem. 1996, 39 (1), 10-18. As a- lO minas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas.

Todas essas porções pró-droga podem incorporar grupos incluindo funcionalidades de éter, amina e ácido carboxílico.

A presente invenção refere-se também a metabólitos farmaceu- ticamente ativos dos compostos de Fórmula (I), os quais também podem ser usados nos métodos da invenção.

Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo, no corpo, de um composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo.

Os profármacos e os me- tabólitos ativos de um composto podem ser determinados com o uso de téc- nicas rotineiras conhecidas ou disponíveis na técnica Consulte, por exem- plo, Bertolini, et al., J Med Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J Pharm Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., Editores, Harwood A- cademic Publishers, 1991). Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabólitos farma- ceuticamente ativos da presente invenção são úteis a como moduladores de PHD nos métodos da invenção.

O termo "moduladores" inclui inibidores e ativadores, onde o termo "inibidores" refere-se a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou regulam negativamente a expressão ou atividade de PHD, e os "ativadores" são compostos que aumentam, ativam,

facilitam, sensibilizam ou regulam positivamente a expressão ou atividade de PHD.

O termo "tratar" ou "tratamento", para uso na presente inven- ção, destina-se a referir-se à administração de um agente ativo ou uma 5 composição da invenção a um indivíduo, com o propósito de obter um bene- fício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade da prolil hidroxilase.

Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, re- duzir a severidade de, ou prevenir uma doença, transtorno, ou condição, ou um ou mais sintomas desta doença, transtorno ou condição mediada pela modulação da atividade de PHD.

O termo "individuo" refere-se a um pacien- te mamífero que precise desse tratamento, como um ser humano.

Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de uso dos compostos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com, ou que padecem de, uma doença, transtorno, ou condição mediada pela prolil h idroxilase, como: anemia, transtornos vasculares, transtornos metabólicos, e cura de ferimentos.

Os sintomas ou estados doentios se destinam a ser incluídos no escopo de "problemas médicos, transtornos ou doenças". Para uso na presente invenção, o termo "hipóxia" ou "transtor- no hipóxico" refere-se a um problema onde há um nível insuficiente de oxi- gênio sendo fornecido no sangue ou aos tecidos e órgãos.

Os transtornos hipóxicos podem ocorrer através de uma variedade de mecanismos, incluin- do quando há uma capacidade insuficiente do sangue para transportar oxi- gênio (isto é, anemia), quando há um fluxo inadequado de sangue ao tecido e/ou órgão causado por insuficiência cardíaca ou bloqueio dos vasos san- guíneos e/ou artérias (isto é, isquemia), quando há redução na pressão ba- rométrica (isto é, doença da altitude causada pelas altitudes elevadas), ou quando células disfuncionais são incapazes usar o de oxigênio de forma a- propriada (isto é, condições histotóxicas). Consequentemente, um elemento versado na técnica prontamente verificaria que a presente invenção é útil no tratamento de uma variedade de condições hipóxicas, incluindo anemia, in- suficiência cardíaca, doença das artérias coronárias, tromboembolia, derra- me, angina e similares.

Em uma modalidade preferencial, as moléculas da presente in- venção são úteis no tratamento ou prevenção de anemia, compreendendo o tratamento de condições anêmicas associadas a doença renal crônica, do- ença do rim policístico, anemia aplástica, anemia hemolítica autoimune, a- 5 nemia por transplante de medula óssea, sÍndrome de Churg-Strauss, anemia de Diamond Blackfan, anemia de Fanconi, síndrome de Felty, doença de enxerto-contra-hospedeiro, transplante de célula-tronco hematopoiética, sÍn- drome urêmica hemolitica, sÍndrome mielodisplásica, hemoglobinúria paro- xÍstica noturna, osteomielofibrose, pancitopenia, aplasia pura de eritrócitos, púrpura de Schoenlein-Henoch, anemia refratária com excesso de blastos, artrite reumatóide, sÍndrome de Shwachman, doença das células falciformes, talassemia major, talassemia minor, púrpura trombocitopênica, pacientes anêmicos ou não anêmicos submetidos a cirurgia, anemia associada ou se- cundária a trauma, anemia sideroblástica, anemia secundária a outro trata- mento, inclusive: inibidores de transcriptase reversa para tratar HlV, hormô- nios corticoesteróides, quimioterápicos cÍclicos contendo ou não cisplatina, alcalóides da vinca, inibidores mitóticos, inibidores de topoisomerase ll, an- traciclinas, agentes aiquilantes, particularmente anemia secundária a doen- ças inflamatórias, envelhecimento e/ou doenças crônicas.

A inibição de PHD pode, também, ser usada para tratar sintomas de anemia, incluindo fadiga crônica, palidez e tontura.

Em uma outra modalidade preferencial, as moléculas da pre- sente invenção são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças de transtornos metabólicos, incluindo, mas não se limitando a diabetes e obesi- dade.

Em uma outra modalidade preferencial, as moléculas da presente in- venção são úteis para o tratamento ou prevenção de transtornos vasculares.

Estes incluem, mas não se limitam a doenças hipóxicas ou relacionadas com a cura de ferimentos que requerem mediadores pró-angiogênicos para a vasculogênese, angiogênese, e arteriogênese Nos métodos de tratamento de acordo com a presente inven- ção, uma quantidade eficaz de um agente farmacêutico de acordo com a presente invenção é administrada a um indivíduo padecendo de, ou diagnos-

ticado com, esse tipo de doença, transtorno ou condição.

Uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para geraimente dar ori- gem ao benefício terapêutico ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, o transtorno ou a condição designados.

As quan- 5 tidades eficazes ou doses dos compostos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de aplicação de medicamentos, a farmacocinética do composto, a gravidade e o curso da doença, do transtorno ou da condição, a terapia anterior ou corrente do indi- vÍduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento.

Um exemplo de dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de composto por kg de peso corporal do indivíduo, por dia, de preferência cerca de 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, em unidades de dosagem úni- cas ou divididas (por exemplo, duas, três ou quatro vezes ao dia). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa de dosagem adequada é de cerca deO,05acercade7g/dia,oudecercadeO,2acercade2,5g/dia.

Uma vez ocorrida a melhora da doença, do transtorno ou da condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção.

Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administra- ção, ou ambos, podem ser reduzidos como uma função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado.

É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível adequado, o tratamento pode cessar.

Os pacientes podem, no entanto, requerer trata- mento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sinto- mas.

Além disso, os agentes da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima- Os compostos adicionais podem ser co-administrados separadamen- te com um agente de fõrmula (j), ou incluídos com este agente como um in- grediente ativo adicional em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.

Em uma modalidade exemplificadora, os ingredientes ativos adicionais são os que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de condições, transtornos, ou doenças mediadas pe- la enzima PHD ou que são ativos contra outros alvos associados com a con- 5 dição, transtorno, ou doença particular, como um modulador de PHD alterna- tivo.

A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, me- diante a inclusão na combinação de um composto que aumente a potência ou a eficácia de um composto de acordo com a presente invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose necessária do composto de acordo com a presente invenção.

Os compostos da invenção são usados, sozinhos ou em com- binação com um ou mais outros ingredientes ativos, para formular composi- ções farmacêuticas da invenção.

Uma composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sai farmaceuticamente aceitável, uma pró-droga farmaceuticamente a- ceitável, ou um metabólito farmaceuticamente ativo do mesmo; e (b) um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.

Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, bio- logicamente adequada para administração a um indivíduo, como uma subs- tância inerte, adicionado a uma composição farmacológica ou, de outro mo- do, usada como veículo, carreador ou diiuente para facilitar a administração de um composto da presente inveção, e que é compatível com o mesmo- Os exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vá- rios açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vege- tais e polietileno glicóis.

As formas de aplicação das composições farmacêuticas con- tendo uma ou mais unidades de dosagem dos compostos da invenção po- dem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou disponíveis, agora ou no futuro, aos versados na técnica.

As composições podem ser administradas nos métodos da invenção pelas rotas oral, parenteral, retal, tópica ou ocular, ou por inala-

ção.

A preparação pode estar sob a forma de comprimidos, cápsu- las, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, pre- parações líquidas ou supositórios.

De preferência, as composições são for- 5 muladas para infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral.

Um modo preferencial de uso da invenção é a administração local de inibidores de PHD, particularmente a locais onde o tecido se tornou ou foi tornado isquêmico.

Isto pode ser obtido através de um cateter específico, balão de angioplastia ou balão de colocação de stent.

Para administração oral, os compostos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução, emulsão ou suspensão.

Para preparar as composições para via oral, os compostos podem ser formulados para resultar em uma dosagem de, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 100 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 35 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.

Os comprimidos de uso oral podem incluir um composto de a- cordo com a presente invenção misturado a excipientes farmaceuticamente aceitáveis como diluentes inertes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes.

As cargas inertes adequadas in- cluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, Iactose, açúcar de amido, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares.

Exempíos de excipientes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares.

Amido, polivinil pirrolidona (PVP), glicolato de amido sódico, celulose microcristalina e ácido algínico são agentes de desintegração adequados.

Os agentes de ligação podem incluir amido e ge- latina.

O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.

Caso se deseje, os comprimidos podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestae- rato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.

As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gela- tina dura ou macia.

Para preparar cápsulas de gelatina dura, compostos da invenção podem ser misturados a um diluente sólido, semissólido ou líquido.

As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas mediante a misturação 5 do composto da presente invenção com água, um óleo, como óleo de amen- doim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.

Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soIuções, emulsões ou xaropes, ou podem ser apresenta- lO dos sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes do uso.

Essas composições líquidas podem, opcio- nalmente, conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gela- tina, hidróxi etii celulose, carbóxi metil celulose, estearato de alumínio em gel e similares), veículos não aquosos, por exemplo óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico ou água, conservantes (por exemplo, p-hidróxi benzoato de metila ou propila, ou ácido sórbico), agentes umectantes como lecitina e, caso se deseje, agentes aro- matizantes ou corantes.

Os agentes ativos da preste invenção podem, também, ser administrados por vias não orais.

Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório.

Para uso parenteral, inclusive pelas vias intravenosa, intramuscular, intraperitone- al ou subcutânea, os compostos da invenção podem ser fornecidos em solu- ções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotoni- cidade adequados, ou em óleo parenteralmente aceitável.

Os veículos aquo- sos adequados incluem solução de Ringer e cIoreto de sódio isotônico.

Es- sas formas serão apresentadas sob a forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável.

As doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1.000 µg/kg/minuto de composto, misturado a um veículo far- macêutico ao longo de um período na faixa de vários minutos a vários dias. Para administração tópica, os compostos podem ser mistura- dos com um carreador farmacêutico a uma concentração de cerca de O,i°/o a cerca de 10°/o de medicamento para veículo. Os exemplos incluem loções, cremes, pomadas e similares, e podem ser formulados por métodos conhe- cidos- Um outro modo de administrar os compostos da invenção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se aplicação transdérmica. Os compostos da presente invenção podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo em uma formulação para aspersão também contendo um carreador adequado. As abreviações e acrônimos usados na presente invenção são os seguintes: Termo Acrônimo di-isopropiletilamina DIEA Tetra-hidrofurano THF diclorometano DCM sulfóxido de dimetila DMSO dimetilacetamida DMA 2-clorometóxi-etütrimetilsilano SEMCI Cloreto de 2-metoxietoximetila MEMCI Ácido meta-cloroperóxi benzoico mCPBA N,N-dimetilformamida DMF etanol EtoH Acetonitrila ACN Acetato de etila EtoAc N-(3-dimetilamino propil)-N-etil carbodiimida EDCI N, N'-di-isopropil carbodiimida DIC N-(3-dimetilamino propil)4V-etil carbodiimida EDAC hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-

HATU N,N,N',N'-tetrametil urônio 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DBU Dicloroetano DCE

Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção serão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos especificos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da 5 presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente sele- cionados de modo que os substituintes mais desejados sejam levados atra- vés dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo ade- lO quado que possa ser carreado através do esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Exceto onde especificado em contrário, as variáveis são conforme definido acima em referência à Fórmula (1). As reações pode ser realizada entre o ponto de fusão e a tem- peratura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem, também, ser conduzidas em reci- piente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do soI- vente. Esquema A

O '"'"C9i ,, '"""""· """úilr,, O (R1)n\ ~ (R')n\^tg' C X Gloração . Nh2

H (Ill) (fV) (V) Nj) n= 0-3

O T'"gj° Hcro"t (lX) o-pg o (")"Ny^n ("')"r\qN-" Lanj-c, "'°" 4n"ac, '.""zi°': '"""Diíz'N7A° 2 De$prDteçãD (VIll) N=/ "oEt (Vll") (VIÍ') jsapcmificação '"""¢r2u¢H Com referência ao Esquema A, os compostos de fórmula (I) são preparados a partir de derivados do ácido antranílico (lll), em que G' é - OH, -NH2 ou -OC1-4a|qui|a e R' é, independentemente, H, halo, C1-4alqui|a,

CF3, trifluoro C,-4a|cóxi, -OC1-4a|qui|a e -NO2. Vários derivados de ácido an- tranílico da fórmula (III), que estão disponíveis comercialmente ou são pre- parados com o uso de métodos conhecidos, são reagidos com ureia e aque- cidos para resultar nas quinazolin-2,4-dionas de fórmula (IV). A cloração dos 5 compostos da fórmula (lV) com o uso dos métodos conforme descritos na técnica, ou dos métodos conforme descritos em "Bioorganic & Medicinal Chemistry', 2003, 11, 2439-2444, usando oxicloreto de fósforo (POCl3) em um solvente como acetonitrila (podem ser usados aditivos opcionais, como uma base de amina terciária, por exemplo, a|qui|anj|inas ou di-isopropil etil amina (DIEA)), sob aquecimento, resulta nas dicloroquinazolinas da fórmula (V). A hidrólise dos compostos da fórmula N) com o uso de métodos conhe- cidos ou dos métodos conforme descritos em "Journal of Medicinal Chemis- uy', 2007, 50, 2297-2300, com uma base adequada como NaOH aq., L1OH aq. ou KOH aq. e similares, em um solvente como THF, resulta nas cloro- quinazolinonas da fórmula (Vl). A proteção das cioroquinazolinona da fórmu- la (Vl) é obtida com o uso de um reagente de grupo protetor adequado, co- mo cloreto de 2-metóxi etóxi metila (MEMCI) na presença de uma base co- mo DIEA em um solvente como THF, para se obter (Vll"), (Vl|b) ou uma mis-

tura de ambas.

O deslocamento do substituinte de 2-cloro dos compostos de fórmula (Vll' ou Vl|b) com vários pirazol-4-carboxilatos de fórmula (lX), co- mercialrnente disponiveis, é realizado em um soivente aprótico poIar como DMF, N,N-dimetilacetamida (DMA), ou THF, ou uma mistura dos mesmos, na presença de uma base adequada como CS2CO3, K2CO3, Na2CO3, NaH ou uma mistura das mesmas, a temperaturas elevadas, geralmente na faixa entre 80 °C e 120 °C.

A subsequente desproteção de PG com o uso de um ácido como HCl em um solvente adequado como EtOH fornece os compos- tos de fórmula (Vlll). A saponificação dos compostos de fórmula (Vlll) com uma base adequada como NaOH aq., LiOPl aq. ou KOH aq., ou uma mistura das mesmas em um solvente como THF, resulta nos compostos da fórmula (I). Alternativamente, os compostos de fórmula (Vl) são reagidos diretamente com vários pirazol-4-carboxilatos de fórmula (IX), comercialmen-

te disponíveis, em um solvente como xilenos, a temperaturas elevadas ge- ralmente na faixa entre 1OO°C e 130°C, para resultar nos compostos de fór- mula (VIII), eliminando-se a etapa de proteção.

A subsequente saponificação dos compostos de fórmula (Vlll) com uma base adequada como NaOH aq., 5 L1OH aq. ou KOH aq., ou uma mistura das mesmas em um solvente como THF, resulta nos compostos da fórmula (I). Esquema B !? °g-o"' °T°" '"g^'o"

("')nty nh, '"'"njLoe: '"'"S IX) ("')n,, ~ : m Qr

Acop'amento " çr Xy°" (XXlV) (Xl) O (X). (XV). (XVIl), (XXVil). ou (XXX)

(R1)n\ o (R')nr o

Ciclização j\ I ~NH Saponificação P r ~ NH P ~^ A \ o t)~ ^ "A --% jo ,,,,,, ' LYo,, ,,, ' Lj'4oh

Os compostos de Fórmula (I) também são preparados de acor- do com o Esquema B, a partir de anilinas adequadamente substituídas, co- lO mercialmente disponíveis ou sinteticamente acessíveis, de fórmula (X), (XV), (XVll), (XXVll) ou (XXX), preparadas com o uso de métodos conhecidos, métodos descritos no Esquema C, ou métodos conforme descritos em "Journal of Organic Chemistry', 2008, 73 (6), 2473-75. Com referência ao Esquema B, anilinas funcionalizadas de fórmula (X), (XV), (XVII), (XXVll) ou (XXX) são condensadas com isotiocianatos como isotiocianato formiato de etila em um solvente como diclorometano (DCM), a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, para resultar nos compostos da fórmula (XXlV). O subsequente acoplamento dos com- postos de fórmula (XXlV) com pirazo1-4-carboxilatos substituídos de fórmula (lX), comercialmente disponíveis, na presença de um reagente de acopla- mento como EDCI, DlC e similares, com ou sem uma base de amina como trietilamina, resulta em compostos da fórmula (Xl)- A ciclização de compos- tos de fórmula (Xl) com um ácido de Lewis adequado, como clorotrimetilsila- no, cloreto de titânio (lV) e similares, na qual aditivos como 2,6-di-ter-

butilpiridina podem ou não ser usados, em um solvente como DCE ou DMF, tolueno e similares, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a tempe- ratura de refluxo do solvente, resulta nos compostos da fórmula (Vlll). A sa- ponificação dos compostos de fórmula (Víll) com uma base adequada como 5 NaOH aq., L1OH aq. ou KOH aq., ou uma mistura das mesmas em um sol- vente como THF, resulta nos compostos da Fórmula (I). Há uma abundância de anilinas conhecidas e comercialmente disponiveis que podem ser usadas nos esquemas da presente invenção.

Os esquemas aqui ilustrados também oferecem orientações para a sintetização de uma variedade de intermediá- lO rios que não estão prontamente disponíveis, e que são úteis para produzir os c'ompostos da presente invenção.

Esquema C (:i::':j ,,::):U'°2 R,,,,,,. R::':,JNH2 R'—OH (XXVllb) (XN) (XV)

:R')i\gr-No2 R,dução

::';ú"" (R' )n,.~NO, R'Rg-NF| HAL-|r . (XXVlllc), b R ~Njf"j n(XI:I)3 \ kg kg

(XXVI) (XXVll)

(Rg )n\~·NH2 \:::":l?d?" ;;'jjj"°' '"'m Au (XXlX) (XXX)

Os intermediários tioéter da fórmula (XV) são preparados de acordo com o Esquema C, em que HAL é Cl, I ou F.

Os halo-nitro-benzenos adequadamente substituídos de fórmula (XIII), comercialmente disponíveis, são reagidos com alquiltióis ou tiofenóis substituídos de fórmula (XXVllla), na presença de uma base como DBU, em um solvente como DMF e simila- res, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, resulta nos intermediários nitro da fórmula (XlV). A redução do grupo nitro, com o uso de métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo pó de zinco na presença de uma solução aquosa saturada de NH4C| em um solvente como acetona e similares, resulta em intermediários anilina da fórmula (XV).

Os intermediários éter da fórmula (XVIl) também são prepara- dos de acordo com o Esquema C, em que HAL é F, Cl.

Os halo-nitro- benzenos adequadamente substituídos de fórmula (Xlll), comercialmente disponlveis, são reagidos com fenóis substituídos (XXVlllb) na presença de 5 uma base como carbonato de potássio, em um solvente como DMSO, DMF, DMA e similares, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a tempera- tura de refluxo do solvente, para resultar em intermediários nitro da fórmula (XVI). A redução do grupo nitro, com o uso de métodos conhecidos pelo ver- sado na técnica, por exemplo pó de zinco na presença de uma solução a- lO quosa saturada de NH4C| em um solvente como acetona e similares, resulta em intermediários anilina da fórmula (XVll). Os intermediários amino da fórmula (XXVll) também são prepa- rados de acordo com o esquema C.

Os halo-nitro-benzenos adequadamente substituídos de fórmula (Xlll), comercialmente disponíveis, em que HAL é Cl, são reagidos com heterociclo aiquil aminas substituídas de fórmula (XXVll- Ic), comercialmente disponíveis ou sinteticamente acessíveis, na presença de uma base como carbonato de potássio, em um solvente como DMSO, DMF, DMA e similares, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, resulta nos intermediários nitro da fórmu- la (XXVl). A redução do grupo nitro, com o uso de métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo pó de zinco na presença de uma solução aquosa saturada de NH4Cl em um solvente como acetona e similares, resul- ta em intermediários anilina da fórmula (XXVll)- Os intermediários biarila da fórmula (XXX) também são prepa- rados de acordo com o Esquema C.

Sob condições de Suzuki, os compostos de fórmula (Xlll), em que HAL é um halogênio adequado, são reagidos com ácidos ou ésteres borônicos de arila ou heteroarila monocíclica de fórmula (XXVllld), na presença de um catalisador metálico de organotransição, como PdCl2(dppf) e uma base adequada como CSF, em um solvente como THF, para resultar no intermediários biarila da fórrnula (XXlX). A redução do grupo nitro, com o uso de métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exem- plo pó de zinco na presença de uma solução aquosa saturada de NH4C| em um solvente como acetona e similares, resulta em intermediários anilina da fórmula (XXX)- Esquema D

O O O :A")n, JÁG¶ R"-(O/S)H L-jj (XVlll) . , ("')i^rA,1 Ox,da,ão , R<"')i\jrg' R ~(O/S~^NH2 (somente o ligante tio)(O)m~ NH2 "NH2 (llla) (XlX) (XX) I'? = 0-3 m = 1, 2 ¶ R'RgNH O (RI)n.\ HAL A.N :' C. (XXl) , "'f"i','"X;' (llla) (XXll) n = 0-3 Os intermediários da Fórmula (XIX) podem ser preparados de 5 acordo com o Esquema D. Os derivados de ácido 2-amino-4-halobenzoico substituído de fórmula (llla), em que G' é -NH2 e HAL é Cl ou F, são reagi- dos com tióis ou alcoóis aromáticos, heteroaromáticos, benzilicos e alquÍli- cos de fórmula (XVIll), na presença de uma base como K2CO3, NaH ou simi- lares, em um solvente como DMF, e podem resultar em intermediários tioé- lO ter ou éter da fórmula (XlX). Nos casos em que os intermediários de fórmula (XlX) forem tioéteres, a oxidação do átomo de enxofre com o uso de oxona, mCPBA ou outros peróxidos orgânicos pode resultar em intermediários sul- fona e sulfóxido da fórmula (XX). Pode ser vantajoso, também, realizar a oxidação em outros estágios na rota da síntese. Os sulfóxidos racêmicos podem ser separados neste estágio ou em um estágio subsequente, com o uso de métodos conhecidos pelos versados na técnica, como cromatografia quiral ou cristalização e similares. Os intermediários da fórmula (XXll) podem ser preparados de acordo com o Esquema D. Os derivados de ácido 2- amino-4-halobenzoico substituido da fórmula (lll), em que gl é —NH2 e HAL é Cl, Br ou F, são reagidos com NHR'Fg da fórmula (XXl), em que é NHR'Fg, uma amina aromática, heteroaromática, benzila, alquila e cicloalquila, na presença de uma base como K2CO3 ou similares, em um solvente como DMF ou THF, para resuitar em intermediários amino da fórmula (XXll). 0 ^ W :

":e2:re,,, :c:"::::!:,'::"t?tL'23m,:, —':ÈCCt?Ao, WIIE (XXlll) Q) jproteção DesprDteção ?H, PG 9f PG (R')n>Y-kN , (R')">Y!EN ' "~"^NA2y: , :'°"""""° "' """"NÀ:?) C ,, (xxxx) (XXXXl) Os compostos de fórmula (I) são preparados de acordo com o Esquema E, em que Ar1 é um anel de fenila ou heteroarila monocíclica op- cionalmente substituído. Sob condições de Suzuki, os compostos de fórmula (Vlll), em que Y é um halogênio ou triflato adequado, são reagidos com áci- 5 dos ou ésteres borônicos de arila ou heteroarila monociclica, na presença de um catalisador metálico de organotransição, como PdC|2(dppf), e uma base adequada como CSF, para resultar em intermediários biarila da fórmula (XXl- ll). Em adição às condições de Suzuki, podem ser usadas outras reações de acoplamento conhecidas na técnica, por exemplo reação com reagentes de organozinco, organoestanho, organomagnésio e similares. A saponificação do grupo carbóxi no anel de pirazol dos compostos de fórmula (XXIll), corn o uso de uma base adequada como NaOH aq., L1OH aq., KOH aq. ou uma mistura das mesmas, em um solvente como THF, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do soIvente, resulta nos compostos da fórmula (I).

Adicionalmente, as quinazolinonas da fórmula (Vlll) também são protegidas com um grupo protetor adequado, antes da reação de aco- plamento, por exemplo 2-c|orometóxi-eti|trjmeti|si|ano (SEMCI) ou cloreto de 2-metóxi etóxi metila (MEMCI), na presença de uma base como DIEA e simi- lares, em um soIvente como THF e similares, para resultar em compostos de fórmula (XXXX). O grupo protetor, PG, protege o oxigênio ou nitrogênio da quinazolinona, ou uma mistura de espécies protegidas tanto de oxigênio co- mo de nitrogênio, conforme indicado acima pelas linhas tracejadas. A remo- ção do grupo protetor após a reação de acoplamento (conforme descrito a-

cima), é obtida com o uso de um ácido como HCl em um solvente adequado como EtOH, resultando nos compostos de fórmula (XXlll). A saponificação do grupo carbóxi no anel de pirazol dos compostos de fórmula (XXlll), com o uso de uma base adequada como NaOH aq., L1OH aq., KOH aq. ou uma 5 mistura das mesmas, em um soIvente como THF, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, resujta nos compostos da Fórmula (I). Esquema F O O o (r')"|'"±Cnh (R')"'- 7y^nh (R')n\ ~ nh oxidação R"~px"ÀN"ANamo '<<"<N"Á2:r.°e P l " » R"-s>^N"4K"j ,A,o (O)m N=j "OEt (O)m n= 'oh n=0-3 m= 1, 2 m=1, 2 (XXXl) (XXXll) (I) Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema F. Os compostos de fórmula (XXXl) são oxidados com o uso de reagentes conhecidos como ácido meta-cloroperbenzoico ou com- plexo de ureia/peróxido de hidrogênio e similares, em um solvente adequado como DCE e similares, para resultar em compostos de fórmula (XXXll). Os sulfóxidos e sufonas da fórmula (XXXll) são preparados, em que m é um ou dois, dependendo da estequiometria, do reagente de oxidação e/ou da reati- vidade do substrato. No caso de análogos de sulfóxido, os enantiômeros resultantes podem ser separados com o uso de procedimentos conhecidos na técnica, como cromatografia quiral ou resolução clássica. A saponificação do grupo carbóxi no anel de pirazol com o uso de uma base adequada como NaOH aq., L1OH aq., KOH aq. ou uma mistura das mesmas, em um solvente como THF, a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente, resulta nos compostos da fórmula (I).

Esquema G '"'N"nh , l"')' : ?:N"" ("'Ni:N"" o,N"^NAr',. _Uj Proteç"°, O,N ^"" AJ · *NL"KN"AN"'4:RO n=" oEt n=-" oEt k=· "OEt n =0-3 (Vlll) (XXXlll) (XXXlV) Os compostos de fórmula (XXXlV) são preparados de acordo com o Esquema G. As quinazolinonas da fórmula (Vlll) são protegidas com um grupo protetor adequado, como 2-clorometóxi-etiltrimetilsüano (SEMCI) ou clor'eto de 2-metóxi etóxi metila (MEMCI), na presença de uma base co- mo DIEA e similares, em um solvente como THF e similares, para resultar em compostos de fórmula (XXXlll). O grupo protetor, PG, protege o oxigênio 5 ou nitrogênio da quinazolinona, ou uma mistura de espécies protegidas tanto de oxigênio como de nitrogênio, conforme indicado acima pelas iinhas trace- jadas. A redução do grupo nitro de compostos de fórmula (XXXIII), com o uso de métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo pó de zin- co na presença de uma solução aquosa saturada de NH4C|, em um soIvente como acetona e similares, resulta em intermediários anilina da fórmula (XX- XlV). Esquema H

O '""nj \à?:á'" HARk Rk:':[:" :"L;iy:, (XXXVa) "'":"" 'Aíy:,T /""" O O (XXXVI) (I) (R')"r\~ !hnpg cl:g-Rk ,SíÜ5':y,,D ,S:i':[X-:2»°,,

O h,n"^nAn« ,(o Qcxxvbj n=j 'oEt (XXXIV) (XXXVIl) (I) ;xt'j ,,í:LX!3':y:,,—Rkí:CXií:>:H (XXXVlll) (I) \\=?, ':"j- ""Á1'" ':')'r,":NH " r'"nAn"" N"AnAo " r'~nAn""Kn"An~o h h n= 'oEt h h n=/ Ijfi (XXXlX) (i) Os compostos de fórmula (XXXVl) são preparados de acordo com o Esquema G. A aminação redutora de quinazolinonas da fórmula (XX- XlV), com o uso de métodos conhecidos pelo versado na técnica, por exem- plo mediante a reação de compostos de fórmula (XXXlV) com um aldeído adequado de fórmula (XXXVa), na presença de um agente redutor como

NaBH(OAc)3, NaBH4 ou NaCNBH3, em um solvente como 1,2-dicloro etano (DCE) e similares, com aditivos opcionais como ácido acético ou um ácido de Lewis adequado, resulta nas quinazolinonas da fórmula (XXXVl). A sub- sequente remoção do grupo protetor com o uso de um ácido como HCl, em 5 um solvente adequado como EtOH, seguida de saponificação com uma base adequada como NaOH aq., L1OH aq., KOH aq. ou uma mistura das mesmas, em um solvente como THF, resulta nos compostos da Fórmula (I). Os compostos das fórmulas (XXXVll), (XXXVlll) e (XXXlX) são preparados de acordo com o Esquema G.

As quinazolinonas da fórmula ge- lO ral (XXXlV) são acopladas aos cloretos de sulfonila de fórmula (XXXVb), clo- retos ácidos de fórmula (XXXVC), ou isocianatos de fórmula (XXXVd), co- mercialmente disponiveis ou sinteticamente acessíveis, na presença de uma base como DIEA, piridina e similares, em um solvente como THF e similares, a temperaturas na faixa de 0 °C a 60 °C, para resultar nos compostos de fõrmula (XXXVll), (XXXVlll) e (XXXlX). A subsequente desproteção do grupo protetor com o uso de um ácido como HCl em um solvente adequado como EtOH, seguida de saponificação com uma base adequada como NaOH aq., L1OH aq., KOH aq. ou uma mistura das mesmas, em um solvente como THF, resulta em sulfonamidas da Fórmula (I), amidas da Fórmula (I) e uréias da Fórmula (I). Exemplos Química: Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abai- xo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os pro- tocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indi- cado em contrário.

Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram magneticamente agitadas à temperatura ambiente (rt)- Nos casos em que as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem sobre um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos fo- ram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão re-

duzida.

Cromatografia de camada fina (CCF) foi feita com o uso de placas de sÍlica-gel pré-revestidas com sÍlica-ge! 60 F254 2,5 cm x 7,5 cm 250 µm ou 5,0 cm x 10,0 cm 250 µm Merck.

A cromatografia de camada fina 5 preparativa foi feita com o uso de placas pré-revestidas com sÍlica-gel 60 F254 20 cm x 20 cm 0,5 mm EM Science com uma zona de concentração de 20cmx4cm.

A cromatografia em coluna rápida de fase normal (FCC) foi rea- lizada sobre sílica-gel (SiO2), eluindo-se com hexanos/acetato de etila, exce- lO to onde especificado em contrário.

A HPLC em fase reversa foi realizada em um equipamento Hewlett Packard HPLC série 1100, com uma coluna Eclipse XDB-C8 (3,5 µm, 4,6 x 150 mm). A detecção foi feita com À = 230, 254 e 280 nm.

O gradi- ente foi de 1 a 99°/o de acetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoro acético) ao longo de 8,0 min, com uma taxa de fluxo de 0,75 mljmin.

Alternativamente, a HPLC preparativa foi realizada em um sistema automatizado de HPLC Shimadzu, com o uso de manuseador de líquidos Gilson 215 e software LCMSsolution, com detecção de pico de UV feita com À = 254 nm e equipa- do com uma coluna lnertsil ODS-3 (3 µm, 30 X 100 mm) de fase reversa, gradiente móvel de 5 a 99% de acetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoroa- cético) ao longo de 7 min e taxas de fluxo de 80 mL/min.

A coluna foi aque- cida até 45 °C com um banho de água quente.

Alternativamente, a HPLC preparativa foi realizada em um sistema automatizado de HPLC Dionex APS, com o uso de software Chromeleon com detecção de pico UV feita com À = 220 e 254 nm, e equipada com uma coluna Sunfire prep C18 OBD (5 µm, 30 X 150 mm) de fase reversa, gradiente móvel de 15 a 1OO°/o de a- cetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoroacético) ao longo de 10 a 20 min e com taxas de fluxo de 20 mljmin.

Os espectros de massa (EM) foram obtidos em um equipamen- to Agiient série 1100 MSD, equipado uma fonte multimodo positiva e negati- va ESI/APCI, exceto onde indicado em contrário.

Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram ob-

tidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H RMN abaixo consiste em: deslocamento químico, em ppm, para baixo da referência de tetrametil silano (multiplicidade aparente, constante de aco- plamento J em Hz, integração). 5 Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemDraw Versão 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA, EUA) ou ACD/Name Versão 9 (Advanced Chem istry Development, Toronto, Ontario, Canadá). Exemplo 1: ácido 1-(7-c|oroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxílico. o ,,>«-Z',-n,,, l—/ poh

O Etapa A: preparação de 7-cloro-1H-quinazolina-2,4-diona. Uma mistura de ácido 2-amino-4-clorobenzoico (2,00 g, 11,6 mmol) e ureia (2,80 g, 46,6 mmol) foi aquecida até 200 °C durante 1 h, A mistura foi deixada res- friar até a temperatura ambiente, e a massa resultante foi cuidadosamente triturada com água. O produto foi coletado por filtração (2,30 g, 100%). Os dados de EM e RMN estão em concordância com aqueles que foram anteri- ormente descritos: "Organic Process Research & Development", 2003, 7, 700-706. 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,00 (br S, 2H), 8,59-8,53 (m, IH), 7,93-7,80 (m, 2H). Etapa B: preparação de 2,4,7-tricloroquinazolina. Uma mistura de 7-cloro-1H-quinazolina-2,4-diona (2,0 g, 10 mmol) foi suspensa em ACN (50 mL), sendo então adicionado POC|3 (5,0 mL, 55 mmol). lsso foi seguido pela adição de DIEA (5,0 mL, 28 mmol). A mistura resuitante foi aquecida até o refluxo durante 36 h, deixada resfriar naturalmente até a temperatura ambiente e, então, concentrada. O resíduo foi cuidadosamente tratado com gelo e bicarbonato de sódio. O sóIido resultante foi coletado por filtração e submetido a secagem. A purificação cromatográfica (EtOAc/hexanos 0:100 a 10:90) resultou no composto do título (2,1 g, 89%). Os dados de EM e RMN estão em concordância com aqueles que foram anteriormente descritos: Bi-

oorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 2439-2444. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (d, J = 8,7 Hz, IH), 8,20 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,93 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, IH). Etapa C: preparação de 2,7-dicloro-4-oxoquinazoíina.

Uma so- 5 lução aquosa de hidróxido de sódio a 1,0 M (19 mL, 19 mmol) foi adicionada a uma mistura de 2,4,7-tricloroquinazolina (2,0 g, 8,5 mmol) e THF (30 mL) que havia sido resfriada até 0 °C.

A mistura de reação foi deixada aquecer naturaimente até a temperatura ambiente e foi agitada vigorosamente duran- te 2 h.

A mistura foi concentrada para remover o THF, e a fase aquosa res- lO tante foi resfriada até 0 °C e acidificada mediante a adição de solução aquo- sa de HCl a 1,0 M (25 mL). A mistura resultante foi deixada em repouso a 0 °C durante 20 min, e o sólido foi coletado por filtração e submetido a seca- gem para resultar no composto do título (1,7 g, 92%). Os dados de EM e RMN estão em concordância com aqueles que foram anteriormente descri- tos: Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50, 2297-2300. Etapa D: preparação de 2,7-dicloro-4-(2-metóxi-etóxi metóxi)- quinazolina.

O cloreto de 2-metóxi etóxi metila (1,0 mL, 8,8 mmol) foi adicio- nado por gotejamento a uma solução de 2,7-dicloro-4-oxoquinazolina (1,7 g, 7,8 mmol), DIEA (2,1 mL, 12 mmol) e THF (20 mL). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante 16 h e, então, foi adicionado E- tOAC (250 mL). A solução foi lavada com água (2 X 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi, então, seca e concentrada, e o residuo resul- tante foi triturado com EtOH para resultar no composto do título (2,0 g, 83%). Esse material foi usado diretamente, sem purificação adicional- Etapa E: preparação de éster etilico de ácido 1-(7-cloro-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pjrazol-4-carboxÍ|ico.

Uma mistura de 2,7- dicloro-4-(2-metóxi-etóxi metóxi)-quinazolina (0,68 g, 2,2 mmol), etil pirazo1- 4-carboxilato (0,34 g, 2,4 mmol), CS2CO3 (1,2 g, 3,6 mmol) e DMF anidra (10 mL) foi aquecida até 120 °C durante 20 min e, então, foi resfriada até 0 °C.

A mistura foi cuidadosamente diiuída com HCl aq. 1 M (30 mL). A mistura foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração para resultar no composto do título (0,35 g, 5Õ°/o).

EM (Cl): massa calculada para C14H11ClN4O3, 318,7; m/z encontrada, 317,0 [M-H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,04 (br s, IH), 8,99 (s, IH), 8,32 (s, 1H),8,11(d,j=8,5Hz,1H),7,75(s,1H),7,54(dd,j=8,5,2,1 HZ,1H),4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 5 Etapa F: preparação de ácido 1-(7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1H-pirazoM4-carboxÍ1ico. Uma mistura de éster etilico de áci- do 1-(7-c|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico (240 mg, 0,74 mmol), L1OH aq. 1 M (4,0 mL) e THF (6 mL) foi rapidamente agita- da durante 6 h. A mistura foi concentrada para remover o THF, e o resíduo aquoso foi resfriado até 0 °C e acidificado até pH 2 com HCl aq. 1 M. O pre- cipitado resultante foi coletado por filtração para resultar no composto do título (205 mg, 71%). EM (Cl): massa calculada para C12H7C|N4O3, 290,7; m/z encontrada, 289,0 [M-H]"- 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,99 (br s, 2H),8,93(d,j=0,7Hz,1H),8,27(s,1H),8,11(d,j=8,5Hz,1H),7,74(d,j =1,9Hz,1H),7,54(dd,j=8,5,2,1 Hz,1H)- Os compostos dos exemplos 2 a 16 foram preparados com o uso de métodos análogos àqueles descritos no exemplo 1. Exemplo 2: ácido 1-(7-trif|uorometi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-il)-1H- pirazok4-carboxílico.

O f,c)"X'n-',) L— / ,)—OH

O O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos no exemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-4-trifluorometilbenzoico na etapa A. EM (Cl): massa calculada para C13H7F3N4O3, 324,2; m/z encon- trada, 323,0 [M-H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 14,17 - 12,12 (br m, 2H), 8,98 (d, J= 0,6 Hz, IH), 8,32 (d,j = 8,3 Hz, IH), 8,29 (s, IH), 8,02 (s, IH), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, IH). Exemplo 3: ácido 1-(6,7-dicloro-4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazoHn-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico.

O "')NH c,")n"4n-"3 L—/ ,)—OH

O O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos no exemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-4,5-diclorobenzoico na etapa A. EM (Cl): massa calculada para C12H6C|2N4O3, 325,1; m/z encontra- da, 323,0 [M-H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,58 - 12,82 (br m, 2H), 5 8,92 (S, IH), 8,28 (S, IH), 8,21 (S, IH), 7,96 (S, IH). Exemplo 4: ácido 1-(6-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico. o '"rí:7'::') ,T-oh o O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico na etapa A. EM (Cl): massa calculada para C12H7FN4O3, 274,2; m/z encontrada, 273,0 [M- H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,53 - 12,42 (br m, 2H), 8,93 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,87 - 7,65 (m, 3H).

Exemplo 5: ácido 1-(6,7-difluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxílico, sal de trifluoroacetato. o f I \ LNH f ~A"nA? 3 O)-OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico na etapa A. O composto do título foi purificado por meio de HPLC preparativa em fase re- versa. EM (ESl): massa calculada para C12H6F2N4O3, 292,2; m/z encontrada,

209,9 [M-H]". 'H RMN (500 MHZ, DMso-dj: 13,79 - 12,30 (br m, 2H), 8,95 -8,87(brm,1H), 8,26(S,1H),8,04(S,1H),7,76(S, IH). Exemplo 6: ácido 1-(5-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4- carboxílico. Cl o ~nh N^n^-n -nq, l—/ oh_oH 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-6-clorobenzoico na etapa A. EM (E- Sl): massa caiculada para C12H7C|N4O3, 290,7; m/z encontrada, 289,0 [M- H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,39 - 12,49 (m, 2H), 8,94 (s, IH), 8,27 (s,1H),7,75(t,j=8,OHz,1H),7,63(d,j=7,9Hz,1H),7,51 (d,j=7,8Hz, 1H)- Exemplo 7: ácido 1-(8-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico. o j;j;zj°,, O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-3-metóxi benzoico na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C13H10N4O4, 286,2; m/z encontrada, 287,2 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,97 (br s, IH), 12,85 (br s, IH), 8,88(S, IH), 8,24(S, IH), 7,70(d,j=7,6 Hz, IH), 7,46 (t, j=6,9 Hz, IH), 7,42 (d, J = 6,5 Hz, IH), 3,95 (s, 3H). Exemplo 8: ácido 1-(6-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quimzo|in-2-i|)-1H-pirazo|A- carboxílico.

O ""1""lni'2|°o, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e-

xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-5-metilbenzoico na etapa A. EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C13H10N4O3, 270,2; m/z encontrada, 271,1 [M+H]"- 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,14 - 12,84 (br s, IH), 12,82 - 12,56(brs, IH), 8,93(S, IH), 8,24 (s, IH), 7,94 (s, IH), 7,68 (d, J= 7,9 Hz, 5 IH), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, IH), 2,46 (s, 3H). Exemplo 9: ácido 1-(8-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-guinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico-

O Ç:Zja°,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-3-metilbenzoico na etapa A. EM (E- lO SI): massa calculada para C13H10N4O3, 270,3; m/z encontrada, 269,2 [M-H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,29 -12,58 (br m, 2H), 9,03 (s, IH), 8,25 (s, 1H),7,97(d, j=7,9 Hz, 1H),7,70 (d, J= 7,2 Hz, IH), 7,40 (t, j=7,6 Hz, IH), 2,58 (s, 3H). Exemplo 10: ácido 1-(7-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico.

O MejCX'2Uq°,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo l, com o uso de ácido 2-amino-4-metilbenzoico na etapa A. EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C13H10N4O3, 270,3; m/z encontrada, 271,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,97 (br s, IH), 12,70 (br s, IH), 8,93 (S, IH), 8,25(s,1H), 8,02 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,50(S, IH), 7,35 (d,j= 7,9 Hz, IH), 2,47 (s, 3H). Exemplo 11: ácido 1-(8-bromo-4-oxo-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol- 4-carboxílico.

O Ç:[Jq:, O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-3-bromobenzoico na etapa A. EM (Cl): massa calculada para C12H7BrN4O3, 335,1; m/z encontrada, 333,0 [M- H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,31 - 12,94 (br s, 2H), 8,91 (S, IH), 5 8,28 (s, IH), 8,22 - 8,07 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, IH). Exemplo 12: ácido 1-(6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

O '|"X'33)?,,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xempio 1, com o uso de ácido 2-amino-5-iodobenzoico na etapa A. EM (Cl): massa calculada para C12H7|N4O3, 382,1; m/z encontrada, 380,9 [M-H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (br S, 2H), 8,94 (S, IH), 8,38 (S, IH), 8,27 (s,1H),8,12(d,j=8,6Hz,1H),7,49(d,j=8,5Hz,1H). Exemplo 13: ácido 1-(6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico.

O ""Lít:ZjL:H O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-5-bromobenzoico na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H7BrN4O3, 335,1; m/z encontrada, 336,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,87 (br S, 2H), 8,94 (S, IH), 8,27 (S, 1H),8,04(d,j=8,5Hz,1H),7,91(s,1H),7,68(dd,j=8,5,1,9Hz,1H). Exemplo 14: ácido 1-(8-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

O ct:zAÀ° Cl N=/ 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-3-clorobenzoico na etapa A. EM (Cl): massa calculada para C,2H7ClN4O3, 290,7; m/z encontrada, 292,0 [M+H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,13 (br S, 2H), 8,92 (S, IH), 8,29 (S, IH), 5 8,09(d,j=6,7Hz, iH),8,0O(d,j=7,8Hz,1H),7,49(t,j=7,9Hz,1H). Exemplo 15: ácido 1-(4-oxo-6-triHuorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O F3CO I \ NH ""^ÉÁH O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-5-trifluorometóxi benzoico na etapa A- EM (CI): massa calculada para C13H7F3N4O4, 340,2; m/z encontrada, 341,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-dQ: 13,00 (br S, 2H), 8,96 (S, IH), 8,28 (S, IH), 7,97 (S, IH), 7,89 - 7,79 (br m, 2H). Exemplo 16: ácido 1-(4-oxo-8-trifluorometi|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O 'Áy{H O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 1, com o uso de ácido 2-amino-3-trifluorometilbenzoico na etapa A. EM (CI): massa calculada para C13H7F3N4O3, 324,2; m/z encontrada, 325,0 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,28 (br s, IH), 13,15 (br s, IH), 8,81 (s, IH), 8,40(d,j=6,9 Hz, 1H),8,32(S, 1H),8,22(d,j= 7,5 Hz,1H), 7,64(t,j=7,8 Hz, IH). Exemplo 17: ácido 1-(6,7-dimetóxi-4·-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O MeO ~ NH M,oÁ|~/ÀN"À:g°o H

Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-[(3,4-dimetóxi- fenilamino)-etóxi carbonilimino-metil]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Uma solução de 3,4-dimetóxi anilina (0,15 g, 1,0 mmol), isotiocianatoformiato de etila (0,14 mL, 1,2 mmol) e DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 5 h.

Trietilamina (0,42 rnL, 3,0 mmol), pirazol-4-carboxilato de etila (0,17 g, 1,2 mmol) e EDCI (0,19 g, 1,2 mmol) foram adicionados, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h.

A mistura foi concentrada, diluída em água e extraída com DCM.

A camada orgânica foi seca e concentrada para resultar no composto cru do título (390 mg, 1OO°/j). Esse material foi usado sem purificação.

EM (ESl): massa calculada para C,8H22N4O6, 390,4; m/z encontrada, 391,4 [M"H]'". Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-(6,7-dimetóxi-4- oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico.

Clorotrimetilsilano (1,26 mL, 10,0 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico de ácido 1-[(3,4-dimetóxi-fenilamino)-etóxi carbonilimino-metil]-1 H-pirazol-4- carboxíiico (0,39 g, 1,0 mmol) e DMF (3 mL), e a mistura resultante foi aque- cida até 80 °C durante 16 h, em um tubo lacrado.

A mistura de reação foi resfriada, e adicionou-se água (2 mL). A mistura de reação crua foi concen- trada sob pressão reduzida, e a mistura aquosa resultante foi ajustada para pH 7 com o uso de NH4OH aquoso a 2 M.

O resíduo foi cuidadosamente triturado e coletado por filtragem a vácuo.

O composto do titulo foi purificado por HPLC preparativa em fase reversa (0,28 g, 81°/o). EM (ESl): massa cal- culada para C,6H16N4O5, 344,4; m/z encontrada, 345,7 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,06 -12,23 (br m, IH), 8,97 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,21 (s, IH), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa C: preparação de ácido 1-(6,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico.

Uma mistura de éster etílico de ácido 1-(6,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-

carboxílico (0,28 g, 0,81 mmol), KOH aq. 1 M (3,0 mL) e THF (3,0 mL) foi agitada durante 4 h. A mistura foi concentrada para remover o THF, e o resí- duo aquoso foi acidificado até pH 2 com HCl aq. 1 M. O precipitado resultan- te foi coletado por filtração para resultar no composto do título (0,23 g, 89%). 5 EM (ESl): massa calculada para C14H12N4O5, 316,3; m/z encontrada, 317,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,32 -12,29 (br m, 2H), 8,90 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,47 (s, IH), 7,19 (s, IH), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). Exemplo 18: ácido 1-(5,6,7-trimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)m H- pirazol-4-carboxílico. OMe O Meo]jrANH MeO ""ÁN"k2):, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 3,4,5-trimetóxi-aniiina na etapa A. EM (ESI): massa calculada para C15H15N4O6, 346,3; m/z encontrada, 347,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,16-12,82 (br m, IH), 12,64-12,20 (br m, IH), 8,90 (S, IH), 8,24 (S, IH), 7,04 (S, IH), 3,94 (S, 3H), 3,83 (S, 3H), 3,79 (S, 3H).

Exemplo 19: ácido 1-(6-ter-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico.

"")j:z;AH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 4-ter-butilanilina na etapa A. EM (ESI): massa cal- culada para C16H16N4O3, 312,3; m/z encontrada, 313,2 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,90 (br m, 2H), 8,94 (S, IH), 8,25 (S, IH), 8,07 (d, J =2,1 Hz,1H),7,94(dd,j=8,6,2,2 Hz,1H),7,66(d,j=8,4Hz,1H),1,36(s, 9H).

Exemplo 20: ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxílico.

O C"° CA-nZj: , O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 4-fenóxi anilina na etapa A. EM (ESl): massa cal- culada para C18H12N4O4, 348,3; m/z encontrada, 349,2 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,16-12,96 (br m, 2H), 8,94 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,74 (s, 5 IH), 7,60 (dd, J = 8,9 Hz, 2,9, IH), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 7,25 (t, J = 7,4 Hz, 1H),7,15(d,j=7,8Hz,2H)- Exemplo 21: ácido 1-(6-cicloexil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- p irazol-4-carboxílico.

O 'jÁtj:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- lO xemplo 17, com o uso de 4-cicloexil anilina na etapa A. EM (ESI): massa calculada para C18F|18N4O3, 338,3; m/z encontrada, 339,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,95 (s, IH), 12,78 - 12,59 (br m, IH), 8,93 (s, IH), 8,24(S, IH), 7,95(s,1H),7,74(d,j= 7,3 Hz, IH), 7,62 (d,j= 8,0 Hz, IH), 2,68 (s, IH), 1,82 (d, J= 12,7 Hz, 4H), 1,72 (d, J= 12,7 Hz, IH), 1,44 (dd, J = 24,5, 12,6 Hz, 4H), 1,29 (s, IH). Exemplo 22: ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-triAuorometóxi-3,Ldi-hidro-quinazolin- 2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico.

O F,COY~yÁ NH c|")NA:y:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 3-cloro, 4-trifluorometóxi anilina na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C13H6ClF3N4O4, 374,6; m/z encontrada, 375,3 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,49 - 13,16 (br m, IH), 13,08 (S, 1H),8,95(S, 1H),8,30(S, 1H),8,1O(S, 1H),8,05(S, IH).

Exemplo 23: ácido 1-(1mxo-2,7-di-hjdro-1H-pirro|o[3,2-qquinazo|in-3-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

"?"ZJ'; O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 5-aminoindol na etapa A. EM (ESl): massa calcu- 5 lada para C14H9N5O3, 295,3; m/z encontrada, 296,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 11,79 (s, IH), 8,97 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H),7,62(t,j=2,7Hz,1H),7,45(d,j=8,6Hz,1H),7,30(s,1H). Exemplo 24: ácido 1-[6-(4-ter-butil-fenil sulfanil)-7-cloro-4-oxo-1,4-di-hidro- quinazo|in-2-i[1-1 H-pirazol-4-carboxílico. o jl c :,yx,LN3 J—oh o Etapa A: preparação de 1-(4-ter-butil-fenil sulfanil)-2-cloro-4- nitro-benzeno. O 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno puro (DBU, 1,2 mL, 7,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 4-ter- butiltiofenol (0,95 g, 5,7 mmol), 3,4-dicloronitrobenzeno (1,0 g, 5,2 mmol) e DMF (15 mL). A solução foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e, então, durante 1 h a 60 °C. A mistura foi deixada resfriar naturalmente e, então, foi vertida sobre gelo. O precipitado amarelo resultante foi coletado e submetido a secagem. O produto cru foi usado sem purificação adicional. Etapa B: preparação de 4-(4-ter-butil-fenil sulfanil)-3- cloroanilina. O 1-(4-ter-butil-fenil sulfanii)-2-cloro-4-nitro-benzeno foi dissolvi- do em acetona (15 mL), adicionou-se NH4C| aquoso saturado (5 mL) e, en- tão, a mistura foi resfriada até 0 °C. PÓ de zinco sólido (3,7 g, 56 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 min, sob agitação rápida. A mistura foi deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc (250 mL), seca, e filtrada atra-

vés de Celite®. A remoção do solvente resultou em um resíduo amarelo, o qual foi usado sem purificação adicional.

EM (ESl): massa calculada para C,6H,8C|NS, 291,1; m/z encontrada 292,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DM- SO-d6): 7,33 - 7,21 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,5, 2H), 6,77 (d, J = 2,4, IH), 6,55 5 (dd, J = 8,4, 2,4, IH), 5,80 (s, 2H), 1.22 (s, 9H). Etapa C: preparação de ácido 1-[6-(4-ter-butil-fenil sulfanil)-7- cloro-4-oxo-1,4-di-hidro-quinazolin-2-ü]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 17, com o uso de 4- (4-ter-butil-fenil su]fanj|)-3-c|oroanilina- EM (ESl): massa calculada para 10 C,,H,9C|N,O,S, 454,9; m/z encontrada, 455,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,01 (brs, 2H), 8,91 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,87 (s, IH), 7,57 (d, J = 8,5, 2H), 7,54 (s, IH), 7,50 (d, J = 8,4, 2H), 1,22 (s, 9H). . Exemplo 25: ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-'fenil sulfanil-1,4-di-hidro-quinazolin-2-

· il)-1 H-pirazol-4-carboxíhco. o

'-J :)a:RN-N, J—oh o

15 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 24, com o uso de tiofenol na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C18H11C|N4O3S, 398,0; m/z encontrada, 399,0 [M"H]", 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,04 (br s, 2h), 8,91 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,87 (s, ih), 7,63 - 7,47 (m, 6h). 20 Exemplo 26: ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-dimetóxi-fenil sulfanil)-4-oxo-1,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico.

MeO o )s \ n m"°) cA/AnAn-'»

J—oh o o composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 24, com o uso de 3,4-dimetóxi tiofenol na etapa A.

EM (ESI): massa calculada para C20H15C|N4O5S, 458,9 m/z encontrada, 459,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,02 (br s, 2H), 8,90 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,40 (s, IH), 7,26 - 7,12 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).

Exemplo 27: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-7-metil-4-oxo-3,4-di-hidro- 5 quinazo|in-2-i|1-1 H-pirazol-4-carboxílico.

M.ÁJMe o m:C::j{" Etapa A: preparação de 4-(2,6-dimetil-fenóxi)-3-metil- nitrobenzeno. Uma solução de 2,6-dimetilfenol (0,87 g, 7,1 mmol), carbonato . de potássio (0,98 g, 7,1 mmol), 2-fluoro-5-nitrotolueno (1,0 g, 6,4 mmol) e DMF (20 mL) foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluí- . 10 da com 100 mL de água e extraida com 250 mL de EtOAC. A camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada para resultar no composto cru do título (1,5 g, 92%). Esse material foi usado sem purificação. EM (ESl): massa calculada para C15H15NO3, 257,3; m/z encon- trada, 258,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, CDCÉ,): 8,16 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 15 IH), 7,92 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, IH), 7,18 - 7,07 (m, 3H), 6,33 (d, J = 9,0 Hz, IH), 2,50 (s, 3H), 2,09 (s, 6H). Etapa B: preparação de 4-(2,6-dimeti|-fenóxi)-3-meti[-ani|ina. O pó de zinco (3,86 g, 59,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4- (2,6-dimetil-fenóxi)-3-metil-nitrobenzeno (1,5 g, 5,9 mmol), acetona (20 mL) e 20 cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL) a 0 "C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com 200 mL EtOAc e filtrada através de terra diatomácea. A carnada orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada para resultar no composto cru do título (0,79 g, 59%). Esse material foi usa- 25 do sem purificação. EM (ESl): massa calculada para C15H17NO, 227,3; m/z encontrada, 227,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, CDC|3): 7,07 (d, j = 7,2 Hz, 2H), 7,01 (dd, J= 8,3, 6,5 Hz, IH), 6,60 (t, J = 3,4 Hz, IH), 6,31 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, IH), 6,06 (d, J = 8,5 Hz, IH), 3,36 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,11 (s, 6H).

Etapa C: preparação de éster etílico de ácido 1-{[4-(2,6-dimetil- fenóxi)-3-metil-fenilamino]-etóxi carbonilimino-metil}-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Uma solução de 4-(2,6-dimetil-fenóxi)-3-metil-anilina (0,80 g, 3,5 mmol), iso- tiocianatoformiato de etila (0,40 mL, 3,5 mmol) e DCM (30 mL) foi agitada à 5 temperatura ambiente durante 1 h.

Pirazol-4-carboxilato de etila (0,54 g, 3,9 mmol) e DlC (0,54 mL, 3,5 mmol) foram adicionados, e a soIução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h.

A mistura foi concentrada e purificada por FCC (EtOAc/hexanos de 0:100 a 50:50), para resultar no composto do título (0,97 g, 60%)- EM (ESl): massa calculada para C25H28N4O5, 464,5; m/z 10 encontrada, 465,1 [M"H]". Etapa D: preparação de éster etilico de ácido 1-[6-(2,6-dimetil- fenóxi)-7-metil-4-oxo-3,4-di-hid ro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico. . Cloreto de titânio (lV) (0,25 mL, 2,3 mmol) foi adicionado a uma solução de · éster etílico de ácido 11[4-(2,6-dimeti|-fenóxi)-3-metil-feni|amino]-etóxi car- 15 bonihmino-metil}-1H-pirazolA-carboxilico (0,97 g, 2,1 mmol) e DCE (10 mL), e a mistura resultante foi aquecida até 90 °C durante 16 h.

A mistura de rea- ção foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em 50 mL de EtOH.

A mistura foi agitada durante 30 min e concentrada até secar.

O sólido foi puri- ficado por FCC (CH3CN/DCM, gradiente de 0:100 a 20:80) para resultar no 20 composto do título (0,28 g, 32%). EM (ESI): massa calculada para C23H22N4O4, 418,4; m/z encontrada, 419,2 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DM- SO-d6): 12,77 (s, IH), 8,96 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,69 (s, IH), 7,25 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, IH), 6,78 (s, IH), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 25 Etapa E: preparação de ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-7-metil- 4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico- Uma mistura de éster etílico de ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-7-metil-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1H-pirazoM-carboxÍlico (0,25 g, 0,60 mmol), KOH aq. 1 M (5,0 mL) e THF (5,0 mL) foi agitada durante 4 h.

A mistura foi concentrada 30 para remover o THF, e o resíduo aquoso foi acidificado até pH 2 com HCl aq. 1 M.

O precipitado resultante foi coletado por filtração para resultar no composto do título (0,22 g, 93%). EM (ESl): massa calculada para

C2,H,8N4O4, 390,1; m/z encontrada, 391,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DM- SO-d6): 12,99(S, IH), 12,72 (s, IH), 8,90 (d, J= 13,2 Hz, IH), 8,22(S, IH), 7,68(S, 1H),7,25(d,j=7,4 Hz,2H),7,18(dd,j=8,3,6,7 Hz, 1H),6,78(S, IH), 2,55 (s, 3H), 2,07 (d, J = 8,2 Hz, 6H).

5 Exemplo 28: ácido 1-[4-oxo-6-(3,4,5-trimetóxi-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. o :::Á) ° |~:"ÁN":'N-<m°' OMe n=j *o Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-{[4-(3,4,5- trimetóxi-fenóxi)-fenilamino]-etóxicarbonilimino-metil}-1 H-pirazol-4- . carboxílico. O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- lO xemplo 27, etapas de A a C, com o uso de 3,4,5-trimetóxi-fenol e 4- . fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C25H28N4O8, 512,5; m/z encontrada, 513,2 [M"H]".

Etapa B: preparação de ácido 1-[4-oxo-6-(3,4,5-trimetóxi- fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.O composto do 15 título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, etapas D e E, com o uso de clorotrimetiísilano em vez de cloreto de titânio (lV) na etapa D. EM (ESI): massa calculada para C21H18N4O7, 438,1; m/z encontrada, 439,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-dj: 12,99 (s. IH), 12,89 (s, IH), 8.94 (s, 1H),8,24(S, 1H),7,73(d,j=8,3 Hz, 1H),7,57(dd,j=8,8,2,9Hz, 1H),7,48 20 (s, IH), 6,50 (s, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,68 (s, 3Fl).

Exemplo 29: ácido 1-[6-(naftaIen-1-i|óxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|1- 1H-pirazol-4-carboxílico.

C~O \ o NH l,j lCA-N7^ oh Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-{etóxi carboni- |imino-[4-(naRa|en-1-i|óxi)-feni|amino]-metj|}-1 H-pirazol-4-carboxÍlico. O com- 25 posto do título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, etapas de

A a C, com o uso de l-naftol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C26H24N4O5, 472,2; m/z encontrada, 473,2 [M"H]". Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[6-(naftalen-1- ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2jl]-1 H-pirazo14carboxílico.

Cloreto de 5 titânio (lV) (0,86 mL, 7,8 mmol) foi adicionado a uma solução de éster etílico de ácido 1-{etóxi carbonilimino-[4-(naftalen-1-i|óxi)-feni|amino]-meti|}-1 H- pirazol-4-carboxílico (0,74 g, 1,6 mmol) e DCE (10 mL), e a mistura resultan- te foi aquecida até 90 °C durante 16 h.

A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em 50 mL de EtOH.

A mistura foi agitada 10 durante 30 min, e o precipitado sólido foi coletado por filtragem a vácuo (0,46 g, 69%). EM (ESl): massa calculada para C24H18N4O4, 426,1; m/z encontra- da, 427,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,87 (s, IH), 8,99 (s, IH), . 8,29 (s, IH), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, IH), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,86 (d, J = " 8,3 Hz, 1H),7,79(d, J= 7,6 Hz, 1H),7,70 (dd,j= 8,9, 2,9 Hz, IH), 7,64- 15 7,60 (m, IH), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, IH), 4,30 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa C: preparação de ácido 1-[6-(naftalen-14lóxi)-4-oxo4,4- di-hidro-quinazolin-2-ií]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Uma mistura de éster etílico de ácido 1-[6-(naKalen-1-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[]-1H-pirmo|- 20 4-carboxílico (0,42 g, 0,99 mmol), KOH aq. 1 M (5,0 mL) e THF (5,0 mL) foi agitada durante 4 h.

A mistura foi concentrada para remover o THF, e o resí- duo aquoso foi acidificado até pH 2 com HCI aq- 1 M.

O precipitado resultan- te foi coletado por filtração para resultar no composto do título (0,34 g, 86%). EM (ESl): massa calculada para C22H14N4O4, 398,1; m/z encontrada, 399,1 25 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,86 (s, IH), 8,94 (s, 1H),8,24(s,1H),8,06(d,j=8,1Hz,1H),8,02(d,j=8,3Hz,1H),7,87(d,j =8,2 HZ,1H), 7,78(d,j= 8,2 Hz, 1H),7,71 (dd,j=8,9,2,9 HZ,1H),7,62(t, J = 7,5 Hz, IH), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,38 (s, IH), 7,24 (d, J= 7,4 Hz, IH). Exemplo 30: ácido 1-[6-(3-cloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H- 30 pirazol-4-carboxílico.

78/1,94 O' C^yjj ~ "" "NH' ~ Ij (\ l^NAYg,A°' ct n=j *o O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 3-clorofenol e 4-f1uoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C18H11C|N4O4, 382,1; m/z encontrada, 383,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,95 (s, IH), 8,95 (s, 5 iH),8,25(s,1H),7,77(d,j=8,6Hz,1H),7,63(dd,j=8,8,2,9Hz,1H),7,55 (s, IH), 7,48(t, J= 8,2HZ, 1H),7,30 (d,j= 8,0 Hz, 1H),7,24 (s, 1H),7,11 (d, J = 8,2 Hz, IH). Exemplo 31: ácido 1-[6-(3-metóxi-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1 H-pirazol-4-carboxílico. o / I o I \ L"nh ÍM , "J>(" 2>°o" O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 28, com o uso de 3-metóxi fenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa caiculada para C19H14N4O5, 378,1; m/z encontrada, 379,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,89 (s, IH), 8,94 (s, 1H),8,25(s,1H),7,74(d,j=8,7Hz,1H),7,60(dd,j=8,9,2,9Hz,1H),7,49 (s, 1H),7,37(t,j=8,2 Hz, 1H),6,83(dd,j=8,3, 1,9 Hz, 1H),6,73(S, IH), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, IH), 3,77 (s, 3H). Exemplo 32: ácido 1-[6-(4-f|uoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hjdro-qujnazo|in-2-il1- 1H-pirazol-4-carboxÍlico.

O ~0 \ NFI , A~ J L|j,"A23m:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 4-fluorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESI): massa calculada para C,8H11FN4O4, 366,1; m/z encontrada, 367,1 [M"H]" 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,89 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,25 (s,

IH), 7,76 (d,j= 7,7 Hz, IH), 7,59 (dd,j= 8,9, 2,9 HZ,1H),7,43 (d, j=2,9 Hz, IH), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 2H). Exemplo 33: ácido 1-[6-(2-fÍuoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|1- 1H-pirazol-4-carboxÍlico.

F O (J' ° C^nxj(:' 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2-fluorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESI): massa calculada para C18H11FN4O4, 366,1; m/z encontrada, 367,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (S, IH), 12,91 (S, IH), 8,94 (S, - 1H),8,25(S, 1H),7,76(d,j=8,3Hz, 1H),7,63(dd,j=8,9,3,OHz, 1H),7,53 10 - 7,44 (m, IH), 7,42 - 7,28 (m, 4H). Exemplo 34: ácido 1-[6-(3-f|uoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinao|in-2-j]1- 1 H-pirazol-4-carboxílico. o f / o I \J(nh 7çt ""Kn"L:|°o' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xe.mplo 29, com o uso de 3-fluorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. 15 EM (ESl): massa calculada para C18H11FN4O4, 366,1; m/z encontrada, 367,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,97 - 12,79 (m, IH), 8,95(S,1H),8,26(S, 1H),7,76(S, 1H),7,63(dd,j=8,8,2,9 Hz,1H),7,56(s, 1H),7,49(dd,j= 15,1, 8,2 Hz, IH), 7,07 (dd, J= 17,0, 9,2 Hz, 2H),6,97(d, J= 8,0 Hz, IH). 20 Exemplo 35: ácido 1-f6-(3,5-di-ter-butil-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-i']1-1H-pirazo|-4-carboxí|ico. o ")°m":'2±.°,' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e-

xemplo 29, com o uso de 3,5-di-ter-butilfenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C26H28N4O4, 460,2; m/z encontrada, 461,2 [M"H]"- 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,93 - 12,74 (m, IH), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 5 IH), 7,48(S, 1H),7,28(S, IH), 6,96 (d,j= 1,2 Hz, 2H), 1,28(S, 18H). Exemplo 36: ácido 1-(4-oxo-6-m-to|i|óxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI)-1 H- pirazol-4-carboxÍlico.

O "")°CZ'2"rC' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 3-metil fenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A.

, 10 EM (ESl): [M"H]". 'H massa calculada RMN (400 MHZ,para C19H14N4O4, DMSO-d6): 362,1; 12,96 (s, IH), m/z encontrada, 12,84 363,1 (s, IH), 8,94 (s, 1H),8,24(s,1H),7,74(d,j=7,5 Hz, 1H),7,58(dd,j=8,9,2,9Hz,1H),7,46 (d,j=2,6 Hz,1H),7,35(t,j=7,8Hz,1H),7,06(d,j=7,5 Hz,1H),6,97(s, IH), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, IH), 2,33 (s, 3H). 15 Exemplo 37: ácido 1-(Loxo-6-o-to|i|óxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H- pirazok4-carboxllico. Me O íj ° í, :'-,"r2>^\:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2-metil fenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encontrada, 363,1 20 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,86 (s, IH), 8,93 (s, 1H),8,23(s,1H),7,74(d,j=9,0 Hz, 1H),7,57(dd,j=8,9,3,OHz, 1H),7,40 (d,j=7,4Hz,1H),7,31 (t,j=7,1 Hz, 1H),7,27(S,1H),7,22(t,j=7,OHZ, 1H),7,08(d,j= 7,9 Hz, 1H),2,17(S, 3H). Exemplo 38: ácido 1-[6-(2,6-dicloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 25 1H-pirazo!-4-carboxilico.

V <

,e 81/194

Cl O cj' :, cAjtj(:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,6-diclorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C18H10C|2N4O4, 416,0; m/z encontrada, 417,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,94 (s, 2H), 8,93 (s, IH),

5 8,23 (s, IH), 7,75 (s, IH), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H),7,45(t,j=8,2Hz,1H),7,17(s,1H). Exemplo 39: ácido 1-[6-(2,4-dic|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|1- 1 H-pirazol-4-carboxílico.

Cl O

,, Á ,|j ° ji\ :'-,'r2:"Ao'

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- lO xemplo 29, com o uso de 2,4-diclorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C18H10C|2N4O4, 416,0; m/z encontrada, 417,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,96 (s, IH), 12,94 - 12,73

(m, IH), 8,94 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, IH), 7,76 (d, J = 8,2HZ, IH), 7,61 (dd, J= 8,9, 3,0 Hz, IH), 7,53 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, IH), 15 7,39(S, 1H),7,33(d,j=8,8Hz, IH). Exemplo 40: ácido 1-[6-(2,5-dic|oro-fenóxi)A-oxo-3,4Ai-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico.

Cl O

< O \ NH \, ," '|~/à,a23":' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,5-diclorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. 20 EM (ESl): massa calculada para C18H10C|2N4O4, 416,0; m/z encontrada, 417,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,95 (s. 2H), 8,94 (S, IH),

8,25 (s, IH), 7,78 (d, J= 8,6 Hz, IH), 7,71 (d, J= 8,8 Hz, IH), 7,63(dd, J=

(1 82/194

8,9,3,0 Hz, IH), 7,42 (d,j=4,1 HZ,2H).7,39 (d,j= 2,4 HZ,1H). Exemplo 41: ácido 1-[6-(4-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4Ai-hidroquinwo]in-2-i|F 1H-pirazol-4-carboxílico. o

M,o^Qr° L:an":':>,:'

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 5 xemplo 29, com o uso de 4-metóxi fenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A, e com a adição de 1,5 eq. de 2,6-di-ter-butilpiridina na etapa D.

EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O5, 378,1; m/z encontrada, 379,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, IH), 12,88 - 12,67 (m, IH), 8,93 (s, 1H),8,23(s,1H),7,72(d,j=8,1 Hz,1H),7,55(dd,j=8,9,2,9Hz,1H),7,36 10 (d, J = 2,8 Hz, IH), 7,17 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 3,79 (s, 3H). Exemplo 42: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico.

Me O / i °>^yANh

'~/- m^^na)µAo' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,6-dimetilfenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. 15 EM (ESI): massa calculada para C20H16N4O4, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,82 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,23 (s,

IH), 7,74(d,j= 8,8 HZ,1H),7,54 (dd,j= 8,9,3,0 Hz, 1H),7,24(d,j=7,4 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, IH), 7,08 (s, IH), 2,09 (S, 6H). Exemplo 43: ácido 1-[6-(naftalen-2-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 20 1H-pirazol-4-carboxílico. o o I \ Lnh ~a"NA n^, _joh jq _ " \\o

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2-naftol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A.

EM

(ESl): massa calculada para C22H14N4O4, 398,1; m/z encontrada, 399,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,91 (s, IH), 8,95 (s, 1H),8,25(s,1H),8,05(d,j=8,9Hz,1H),7,97(d,j=7,9Hz,1H),7,89(d,j =8,OHz,1H),7,78(d,j=8,1 Hz,1H),7,68(dd,j=8,8,2,9 Hz, 1H),7,59(S, 5 IH), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, IH).

Exemplo 44: ácido 1-[4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-nafta|en-1-i|óxj)-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. o fY°m"z'23mà°,' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1 -ol e 4- , 10 fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C22H18N4O4, 402,1; m/z encontrada, 403,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,83 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,73 (d, J= 8,6 Hz, IH), 7,55(dd,j=8,8,2,8Hz,1H),7,29(s,1H),7,20(t,j=7,8Hz,1H),7,03(d,j = 7,6 Hz, IH), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, IH), 2,84 - 2,76 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 15 2H), 1,76 - 1,66 (m, 4H).

Exemplo 46: ácido 1-[6-(4-cloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-guinazo|in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxílico.

"' C , Oz,:^o°h

O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, etapas de C a E, com o uso de 4-(4-cloro-fenóxi)-fenilamina na 20 etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11ClN4O4, 382,1; m/z encon- trada, 383,2 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,93 (s, IH), 8,95(S, IH), 8,25(S, 1H),7,76(d,j=7,4 Hz, 1H),7,62(dd,j= 8,8,2,9 Hz, IH), 7,51 (d, J= 8,9 Hz, 3H), 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 2H). Exemplo 47: ácido 1-(4-oxo-6-p-to|ilóxi-3,4-di-hidro-guinazo|in-2-i|)-1 H- 25 pirazol-4-carboxÍlico.

¥ 84/194 \.

O M,)° C"nzjÉ°:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, etapas de C a E, com o uso de 4-p-tolijóxi-fenilamina na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,87 (s, IH), 8,93 (s, 5 1H),8,24(S, IH), 7,73 (d, j=8,9 Hz, IH), 7,58 (dd, j=8,8,2,9 Hz, IH), 7,40 " (s, IH), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 48: ácido 1-[7-c|oro-6-(4-c|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in- 2-il]-1H-pirazol-4-carboxÍlico.

O cl)r:"O":'2gò°:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- lO xemplo 29, etapas de C a E, com o uso de 3-cloro-4-(4-cloro-fenóxi)- fenilamina na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H10C|2N4O4, 416,0; m/z encontrada, 417,0 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,04 (s, 2H), 8,93 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,98 (s, IH), 7,56 (s, IH), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H).

15 Exemplo 49: ácido 1-[7-cloro-6-(2,6-dimetil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|1-1 H-pirazol-4-carboxílico.

m e J; rj -Me o ,;jt :a-,:jA' n=j 'O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,6-dimetilfenol e 2-cloro-1-fluoro-4-nitro-benzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C20H15C[N4O4, 410,1; m/z en- 20 contrada, 411,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s, 2H), 8,91 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,99 (s, IH), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,4,

6,5 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 2,09 (s, 6H).

Exemplo 50: ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxj)-7-f|uoroA-oxo-3,4-di-h idro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxhico.

,,A(Í,, , : CU3A" O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 5 xemplo 29, com o uso de 2,6-diclorofenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na eta- pa A. EM (ESl): massa calculada para C18H9Cl2FN4O4, 434,0; m/z encontra- da, 435,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,98 (s, 2H), 8,91 (s, IH), 8,25(S, 1H),7,80(d,j= 11,4 Hz, 1H),7,75(d,j= 8,2 HZ,2H), 7,49(t, J= 8,2Hz,1H),7,07(d,j=8,9Hz, IH).

Exemplo 51: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|1-1 H-pirazo!-4-carboxílico.

MÃj Me o :"ÇÁNt'23A°,' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,6-dimetilfenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na eta- pa A. EM (ESI): massa calculada para C20H15FN4O4, 394,1; m/z encontrada, 395,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, 2H), 8,90 (s, IH), 8,23 (s, IH), 7,74 (d, J= 11,6 Hz, IH), 7,27 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J= 8,7,6,OHz,1H),6,97(d,j=9,1 Hz,1H),2,11(s,6H).

Exemplo 52: ácido 1-[7-fluoro-6-(naRa|eno-2-i|óxj)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|1-1 H-pirazol-4-carboxílico-

O c^r°>^rANH Í^ê fA"^nA:A' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e-

xemplo 29, com o uso de 2-naftol e 3,4-difluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C22H13FN4O4, 416,1; m/z encontrada, 417,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,04 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,05(d,j= 8,9 Hz, IH), 7.97(d, J= 8,0 HZ,1H), 7,87(d,j= 8,1 Hz, 5 1H),7,78(d,j= 11,3HZ, IH), 7,68 (d,j=8,8 HZ,1H), 7,55(S, 1H),7,54- 7,52@,1H),7,50(dd,j=10,8,4,1 Hz,1H),7,44(dd,j=8,9,2,5Hz,1H). Exemplo 53: ácido 1-[7-cloro-6-(naftalen-1-ilóxi)A-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico. o L°jjl-NH <> ,,A^-'~»a,ooh

W O composto do títuio foi preparado de maneira análoga ao e- .. 10 xemplo 29, com o uso de l-naftol e 2-cIoro-1-fluoro-4-nitro-benzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C22H13C[N4O4, 432,1; m/z encontrada, 433,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,03 (s, 2H), 8,93 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, IH), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,60 (ddd, J = 24,5, 15,4, 7,5 Hz, 3H), 7,37 (s, IH), 7,19 (d, J = 15 7,5 Hz, 1H)- Exemplo 54: ácido 1-[7-c|oro-6-(nafta|en-2-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxliico.

O CjCCU2:")A" O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2-naftol e 2-cloro-1-fluoro-4-nitro-benzeno na etapa 20 A. EM (ESl): massa calculada para C22H13C|N4O4, 432,1; m/z encontrada, 433,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,05 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,27(S, IH), 8,06(d, J= 8,9 Hz, IH), 8,01 (s, IH), 7,98 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, IH), 7,58 (s, IH), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, IH). 25 Exemplo 55: ácido 1-[7-c[oro-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-nafta|en-1-i|óxi)-

3,4-di-hidro-qujnazoljn-2xil1-1 H-pirazol-4-carboxhico.

O " I °NH <- ,,N-A2y,°o' O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-ol e 2-cloro-1-fluoro- 4-nitro-benzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C22H17ClN4O4, 5 436,1; m/z encontrada, 437,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,04 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,27 (s, IH), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, IH), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, IH), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, IH), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 4H). « Exemplo 56: ácido 1-[7-fluoro-6-(3-fiuoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro- _ 10 quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. O "CC :"N":':?m4°b' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 3-fluorofenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESI): massa calculada para C18H10F2N4O4, 384,1; m/z encontrada, 385,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,08 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 15 8,28(s,1H),7,76(d,j= 11,4 Hz, 1H),7,72(d,j= 8,8 Hz, IH), 7,53-7,44 (m, IH), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, IH), Exemplo 57: ácido 1-[7-f|uoro-6-(nafta|en-1-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro- guinazolin-2-ií]-1 H-pirazokl-carboxílico. o 0"| ~ nh NJj , ji\ ^^:A' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 20 xemplo 29, com o uso de l-naftol e 3,4-difluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C22H13FN4O4, 416,1; m/z encontrada, 417,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,05 (s, 2H), 8,93 (s, IH), 8,26 (s,

IH), 8,08 (t, j= 9,4 Hz, 2H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,80 (d, J= 11,4 Hz, IH), 7,63 (td, J= 13,7,5,9 Hz, 2H), 7,55 (t,j=7,9 Hz, IH), 7,48 (d, J= 8,9 Hz,1H),7,19(d,j=7,5Hz,1H). Exemplo 58: ácido 1-[7-fluoro-6-(indan-5-ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 5 2-ilj-1 H-pirazoP4-carboxílico.

O CjQr: C Nt;3m,:' O composto do tltulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 5-indanol e 3,4-difluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C21H15FN4O4, 406,1; m/z encontrada, 407,1 " [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,04 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,26 (s, 10 1H),7,71 (d,j=11,5Hz, 1H),7,48(d,j=8,9Hz,1H),7,30(d,j=8,1 Hz, IH), 7,04 (d, J= 2,0 Hz, IH), 6,93 (dd, J= 8,1, 2,3 Hz, IH), 2,88 (t, J= 7,4 Hz, 4H), 2,06 (p, j = 7,5 Hz, 2H). Exemplo 59: ácido 1-(7-meti|-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1 H- pirazol-4-carboxílico.

O {:M:ÀCt'2?/q' 15 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de fenol e 2-fluoro-5-nitrotolueno na etapa A. EM (E- Sl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M+H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,79 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,67 (s, IH), 7,46 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 2H), 7,32 (s, IH), 7,23 (t, 20 J = 7,4 Hz, IH), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H). Exemplo 60: ácido 1-[6-(2,3-dicioro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-ij1- 1H-pirazol-4-carbox ilico. Cl O Cl |i l O I \ (NH '~ ~"ÁNÁ-2g,°o'

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,3-diclorofenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C18H10C|2N4O4, 416,0; rn/z encontrada, 417,0 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,97 - 12,67 5 (m, IH), 8,95 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,64 (dd, J= 8,9, 2,9 Hz, 1H),7,59(d,j=8,1 Hz,1H),7,47(t,j=8,2Hz,1H),7,40(s,1H),7,28(d,j = 8,0 Hz, IH).

Exemplo 61: ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fe|1óxi)-7-metóKA-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

m,Á)j m, o o \ "NH m,,j|- ^-,"a3£" -{' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,6-dimetilfenol e 4-fluoro-3-metóxi nitrobenzeno na etapa A- EM (ESl): massa calculada para C21H18N4O5, 406,1; m/z encon- trada, 407,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,70 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,34 (s, IH), 7,24 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, IH), 6,79 (s, IH), 4,07 (s, 3H), 2,07 (s, 6H).

Exemplo 62: ácido 1-(7-metóxi-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- 1 H-pirazol-4-carboxílico.

tj O m.:):"Z':>:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de fenol e 4-fluoro-3-metóxi nitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O5, 378,1; m/z encontrada, 379,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,01 (S, IH), 12,79 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,41 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 2H), 7,35 (s, IH), 7,17 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,03 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H).

Exemplo 63: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-5,7-difluoroA-oxo-3A-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. (' \ Me f o M"' 'íj i\ NH f ""^nA2±,°o" O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de 2,6-dimetilfenol e 3,4,5-trifluoronitrobenzeno na 5 etapa A. EM (ESl): massa calculada para C20H14F2N4O4, 412,1; m/z encon- trada, 413,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,07 (s, 2H), 8,91 (d, J = 0,4 Hz, IH), 8,27 (s, 1H),7,52 (d, J= 11,6 Hz, IH), 7,12 (d, J= 7,5 Hz,

O 2H), 7,06 (dd, J = 8,5, 6,2 Hz, IH), 2,16 (s, 6H)- Exemplo 64: ácido 1-(5,7-dWluoro-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinaolin-2-il)- . 10 1 H-pirazol-4-carboxílico,

F O Ciç CCJ-Ç' N=J O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, com o uso de fenol e 3,4,5-trifluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C,8H10F2N4O4, 384,1; m/z encontrada, 385,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,10 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,30 (s, 15 IH), 7,61 (d,j= 10,7 Hz, IH), 7,39 (dd,j= 8,6,7,5 Hz, 2H), 7,14(t,j= 7,4 Hz, IH), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 2H). Exemplo 65: ácido 1-[4-oxo-6-(piridin-3-i[óxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxílico. o / " o | \ nh Kn "^"'"'"tj\°Ò' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 20 xemplo 29, com o uso de 3-hidróxi piridina e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C17H·|1N5O4, 349,1; m/z encontrada,

350,1 [M+H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,96 - 12,70 (m, 1H),8,95(S, 1H),8,51 (s, 1H),8,48(d,j= 3,8HZ,1H),8,26(S, 1H),7,78 (s, IH), 7,66 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, IH), 7,62 (d,j= 8,4 Hz, IH), 7,56-7,48 (m, 2H). 5 Exemplo 66: ácido 1-(4-oxo-7-fenóxi-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-j|)-1H-pjrazo|- 4-carboxílico.

O CjLo I :-NX:gA°' N=J O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 29, etapas de C a E, com o uso de 3-fenóxi anilina na etapa C. EM ^ (ESl): massa calculada para C18H12N4O4, 348,1; m/z encontrada, 349,1 10 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,97 (S, IH), 12,77 (S, IH), 8,93 (S, ¥ 1H),8,24(S,1H), 8,14(d,j=7,9 Hz, IH), 7,52 (t, j=7,9 Hz,2H), 7,31 (t, J =7,4HZ, 1H),7,22(d,j=7,7 Hz,2H),7,17(d,j=8,5Hz,1H),6,96(s, IH).

Exemplo 67: ácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-piran-4-il)-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico, sal de tris(hidróxi metil) aminometano.

O i m r 'U::J,, °'°7is' 15 Etapa A: preparação de éster ter-butílico de ácido [4-(4-hidróxi- tetra-hidro-piran-4-il)-fenil]-carbâmico. THF (50 mL) em um frasco de 500 mL com gargalo único, submetido a secagem em forno, foi resfriado em um ba- nho a -78 °C sob N2. Uma solução de n-butil lítio em hexanos (15,4 mL, 2,5 M, 38,6 mmol) foi adicionada por gotejamento via seringa, ao longo de 10 20 min. A solução incolor foi agitada a -78 °C durante 30 min. N-BocA- bromoanilina (5,00 g, 18,4 mmol), dissolvido em 10 mL de THF, foi adiciona- do por gotejamento ao longo de 10 min com agitação e, então, agitado du- rante um período adicional de 30 min a -78 "C. Tetra-hidroTetra-hidro-4H- piran-4-ona (2,02 g, 20,2 mmol) em 5 mL de THF foi adicionado por goteja- 25 mento ao longo de 10 min. Após 150 min, a mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente até a temperatúra ambiente, sendo então adicionada a 200 mL de NH4C| saturado, e extraída com éter (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), e secas sobre MgSO4. A fiitração e a concentração resultaram no produto 5 cru que foi recristalizado a partir de 70 mL de DCM, para resultar no produto purificado sob a forma de um sólido branco (2,29 g, 42%). EM (ESl): massa calculada para C16H23NO4, 293,3; m/z encontrada, 276,1 [M-H2O+H]". 'H RMN (500 MHZ, CDClj: 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,48 (s, IH), 3,90 (m, 4H), 2,30 - 1,98 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,52 (s, 10 9H). Etapa B: preparação de sal de ácido 4-(tetra-hidro-piran-4-il)- fenilamina trifluoro acético.

O éster ter-butílico de ácido 4-(4-hidróxi-tetra- . hidro-piran-4-il)-fenil]-carbâmico (1,85 g, 6,31 mmol) foi suspenso em 40 mL ' de DCM e 20 mL de trietilsilano, sendo sonicado durante 2 min.

TFA (40 mL) 15 foi adicionado e se desenvolveu uma solução incolor.

Esta foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 1 6 h e, então, concentrada a vácuo para resultar no produto sob a forma de um sólido arnorfo (2,40 g, 75%)- EM (ESl): massa calculada para C11H14NO, 177,2; m/z encontrada, 178,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO): 10,17 (s, 3H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 20 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,13 - 3,81 (m, 2H), 3,43 (td, J = 11,2, 3,4 Hz, 2H), 2,97 -2,64 (m, IH), 1,91 - 1,35 (m, 3H). Etapa C: preparação de ácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-piran-4-il)- 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico.

O composto do título foi preparado a partir de sal de ácido 4-(tetra-hidro-piran-4-il)-fenilamina trifluoro 25 acético, com o uso dos procedimentos descritos no EXEMPLO 27, etapas C, D e E, substituindo-se DlC por EDCI na etapa C.

EM (ESl): massa calculada para C,7H16N4O4, 340,3; m/z encontrada, 341,1 [M"H]", 379,1 [M+K]". 'H RMN (400 MHz, DMSO): 12,92 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,77 (s, IH), 7,67 (s, IH), 3,98 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,96 30 (m, IH). Etapa D: preparação de ácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-piran-4-il)- 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazolA-carboxüico, sal de tris(hidróxi metil)

aminometano. O ácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-piran-4-il)-3,4-di-hidro- · quinazolin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico (0,158 g, 0,464 mmol), sob a forma de ácido livre, foi suspenso em 10 mL de MeOH e 10 mL de THF, ao qual se adicionou tris(hidróxi metil)aminometano (0,0562 g, 0,464 mmol) em 1 mL de 5 água. A solução resultante foi agitada durante 2 h e, então, concentrada a vácuo e seca em uma pistola de secagem (0,1 mmHg, 60 "C) para resultar em 214 mg de um pó branco (99%). EM (ESl): massa calculada para C17H16N4O4, 340,3: m/z encontrada, 341,1 [M"H]". Exemplo 68: ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-6-feni|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- 10 pirazol-4-carboxílico. :JJ ~ O NH d . c|j'""^n"A2):h d

W Etapa A: preparação de 2-cloro-4-nitro-bifenila. Uma mistura de carbonato de potássio (1,48 g, 10,7 mmol), ácido fenilborônico (645 mg, 5,29 mmol), 3-cloro-4-iodonitro benzeno (1,00 g, 3,53 mmol) e THF (31 ml) foi desgaseificada com nitrogênio em um tubo Iacrável, durante 10 min. O aduto 15 de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio (351 mg, 0,429 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e o tubo de pressão foi Ia- crado. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 42 h. A mistura foi resfriada até 23 °C, diluída com DCM (40 ml) e filtrada. O filtrado foi concen- trado. O residuo foi purificado por FCC (3-50% EtOAc/hexanos) para produ- "20 zir o composto do título (796 mg, 97%). 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 8,42 - 8,41 (m, IH), 8,26 (dd, J= 8,5, 2,2, Hz IH), 7,72 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,55 - " 7,48 (m, 5H).

Etapa B: preparação de ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-fenil-3,4-di- hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol-4-carboxi|ico. O composto do título foi prepa- 25 rado de maneira análoga ao exemplo 27, etapas de B a E, a partir de 2- cloro-4-nitro-bifenila. EM (ESl): massa calculada para C18H11C|N4O3, 366,1: m/z encontrada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,04 (br s, 2H),8,97(S, 1H),8,29(s,1H),8,03(s,1H),7,91(s,1H),7,52(d,j=4,4 Hz, 4H), 7,49 - 7,45 (m, IH).

Exemplo 69: ácido 1-(4-oxo-6-o-tolil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazoM4- carboxílico.

Ó |~ °NH }nA- n j,, /o R=j 'OH Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(6-iodo-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1H-pirazol-4-carboxÍ|ico.

O composto do título foi 5 preparado de maneira análoga ao exemplo 17, etapas A e B, com o uso de 4-iodo-fenilamina na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C14H11|N4O3, 410,0; m/z encontrada, 411,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 9,01

. b (d, J= 0,6 Hz, IH), 8,39(d,j= 2,0 Hz, IH), 8,34(S, IH), 8,14 (dd,j= 8,5, ' 2,1 Hz, IH), 7,52 (s, IH), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H). " 10 Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4-oxo-3- . (2-trimetilsilanil-etóxi metila)-3,4-di-hidro-q uinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico.

A uma mistura de éster etílico de ácido 1-(6-iodo-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico (500 mg, 1,22 mmol) e THF (6 mL), adicionou-se DIPEA (0,425 mL, 2,44 mmol), seguido de cIoreto de 2- 15 (trimetilsi1il)-etóxi metila (0,205 mL, 1,34 mmol) a 23 °C.

Após agitação du- rante 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.

O re- sÍduo foi purificado por FCC (5-45% EtOAc/hexanos) para produzir o com- posto do título (603 mg, 92%)- EM (ESl): massa calculada para C20H25|N4O,Si, 540,1; m/z encontrada, 483,0 [M-CH2OCH2CH2"H]". 'H RMN 20 (600 MHZ, DMSO-d6): 8,91 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,30 (d,j=0,6Hz,1H),8,24(dd,j=8,5,2,1 Hz,1H),7,55(d,j=8,5Hz,1H), 5,61 (s, 2H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,72 - 0,69 (m, 2H), -0,12 - -0,13 (m, 9H). Etapa C: preparação de éster etilico de ácido 1-[4-oxo-6-o-tolil- 25 3-(2-trimetilsilaniketóxi metil)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazol-4- carboxílico.

Uma mistura de carbonato de potássio (85,4 mg 0,618 mmol), ácido 2-rnetilfenil borônico (63,3 mg, 0,466 mmol), éster etílico de ácido 1-[6- iodo-4-oxo-3-(2-trimetilsilanil-etóxi metj|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H- pirazok4-carboxílico (110 mg, 0,204 mmol), e THF (1,5 ml) foi desgaseifica-

da durante 5 minutos com nitrogênio, em um tubo lacrável.

O aduto de diclo- rometano de 1,1'-bis(difeni|fosfino)ferrocer)o]dic|oro paládio (20,2 mg, 0,0246 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e o tubo de pressão foi lacrado.

A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 18 h.

A mistura de reação foi 5 resfriada até 23 °C, diluída com DCM (10 ml) e filtrada.

O filtrado foi concen- trado.

O resíduo foi purificado por FCC (3 - 40% EtOAc/hexanos) para pro- duzir o composto do título (92,0 mg, 9O°/j). EM (ESl): massa calculada para C27H32N4O4Si, 504,22; m/z encontrada, 446,6 [M-cH2ocH2cH2"Hr. 'H RMN (600 MHz, CDCl,): 8,68 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,31 - 8,30 (m, IH), 8,18 10 (d,j= 0,6 Hz, 1H),7,79(dd,j=8,3,2,1 Hz, 1H),7,76-7,74@,1H),7,33- 7,28 (m, 4H), 5,91 (s, 2H), 4,39 - 4,35 (m, 2H), 4,37 (q, j = 7,2 Hz, 2H), 2,31

, (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,83 - 0,79 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). Etapa D: preparação de éster etílico de ácido 1-(4-oxo-6-o-tolil-

· 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1H-pirazo|-4-carboxi|ico.

Uma solução de HCI em 15 dioxano (4 M, 0,872 mL, 3,48 mmol) foi adicionada a éster etílico de ácido 1- [4-oxo-6-o-tolik3-(2-trimetilsilaniketóxi metil)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazok4-carboxílico (88,0 mg, 0,174 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23 °C.

Após 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da.

Adicionou-se Et2O (5 mL) e o precipitado resultante foi coletado por fil- 20 tração e cuidadosamente Iavado com Et2O para resultar no composto do título (52,0 mg, 8Ô°/o). EM (ESl): massa calculada para C21H18N4O3, 374,1; m/z encontrada 375,2 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, cDck,): 9,05 (s, IH), 8,35 (s, IH), 8,02 (s, 1H),7,86(d,j= 6,6 Hz, IH), 7,78(S, IH), 7,37-7,28(m, 4H), 4,3-1 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 25 Etapa E: preparação de ácido 1-(4-oxo-6-o-tolil-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1H-pirazd-4-carboxÍ!ico.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para re- 30 mover o THF, e o resíduo aquoso foi acidificado até pH 2 com HCI aq. 1 M.

O precipitado resultante foi coletado por filtração para resultar no composto do titulo (30,0 mg, 81%). EM (ESl): massa caiculada para C19H14N4O3,

346,1; m/z encontrada 347,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,04 W (s,1H),12,93(s,1H),8,99(s,1H),8,28(s,1H),8,02(s,1H),7,86(d,j=7,5 Hz, IH), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,37 - 7,29 (m, 4H), 2,28 (S, 3H). Exemplo 70: ácido 1-(6-bifenil-3-i|4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[)-1H- 5 pirazol-4-carboxüico. é7 O \ \ ~ NH

C <mj"jAj, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetilsilaniketóxi meti[)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo[A- " carboxílico (produto do exemplo 69, etapa B) e ácido bifenil-3-borônico.

EM 10 (ESl): massa calculada para C24H16N4O3, 408,1; m/z encontrada, 409,1 " [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,92 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,44 (s, IH), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,01 (s, IH), 7,83 - 7,77 (m, 4H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,40 (m, IH). 15 Exemplo 71: ácido 1-[7-c|oro-6-(3,4-dimetóxi-benzenossu|foni|)-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico.

MeO %P )O-úH m,o c,^-^N"2jro' . Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-[7-cIoro-6-(3,4-

. dimetóxi-benzenossu|foni|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[]-1 H-pirazol-4- carboxílico.

Uma suspensão de ureia-H2O2 (941 mg, 11,0 mmol) e DCM 20 (8,6 mL) foi resfriada em um banho de gelo e, então, anidrido trifluoroacético (2,4 mL, 17,0 mmol) foi adicionado por gotejamento.

A mistura resultante foi agitada durante 1 h.

Uma porção dessa solução de ácido trifluoroperacético (0,86 mL, 0,86 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de éster etílico de ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-dimetóxi-fenil sulfanil)-4-oxo-3,4-di-hidro- 25 quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico (intermediário do Exemplo 26, 140

.

mg, 0,28 mmol) e DMA (1 mL). Após 16 h, uma segunda alíquota de solução de ácido trifluoroperacético (1 mL, 1 mmol) foi adicionada, e a mistura foi mantida durante mais 12 h.

A mistura foi resfriada em um banho de gelo e, então, adicionouse água (15 mL). O precipitado resultante foi coletado por 5 filtração e usado nas etapas subsequentes, sem purificação adicional.

Etapa B: preparação de ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-dimetóxi- benzenossulfon j|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazok4-carboxílico.

O éster etílico de ácido 1-[7-c|oro-6-(3,4-dimetóxj-benzenossu|foni|)-4-oxo- 3,4-di-hidro-qujnazolin-2-i|l-1H-pirazol-4-carboxÍ|ico foi combinado com THF 10 (5 mL), seguido da adição de uma solução de KOH aquoso a 1 M (2,7 mL, 2,7 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 h.

A mistura de reação foi res- friada em um banho de gelo e, então HCl aquoso a 1 M (5 mL) e água (5 mL) foraqm adicionados.

O precipitado resultante foi coletado e purificado

· por HPLC para resultar no composto do título (16 mg, 12%)- EM (Cl): massa 15 calculada para C20H15C|N,O,S, 490,0; rri/z encontrada, 489,0 [M-H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,10 (s, 2H), 8,95 (S, IH), 8,86 (s, IH), 8,32 (s, 1H),7,87(S,1H), 7,59(dd,j= 8,6,1,8, 1H),7,41 (d,j=2,0, 1H),7,19 (d,j = 8,6, IH), 3,85 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Exemplo 72: ácido 1-[6-(4-ter-butii-benzenossulfonil)-7-cloro-4-oxo-3,4-di- 20 hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Tjr çj,g° ~°~nh

C'"'" ":A' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 71, com o uso de ácido 1-[6-(4-ter-butil-fenil sulfanil)-7-cloro-4-oxo- 1 ,4-di-hid ro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico, éster etílico (intermediá- rio do exemplo 24). EM (Cl): massa calcuiada para C22H19C|N4O5S, 486,1; 25 m/z" encontrada, 485,0 [M-H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO- &): 12,97 (s, IH), 12,77(S,1H),8,93(S, 1H),8,24(S, 1H),8,14(d,j=7,9 HZ,1H),7,52(t,j= 7,9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,5Hz, IH), 6,96 (s, IH). 13,09 (s, IH), 8,95 (s, IH), 8,88 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,90 (d, J = 8,6, 2H), 7,87 (s, IH), 7,67 (d, J = 8,7, 2H), 1,29 (s, 9H).

Exemplo 73: ácido 1-(7,7-dimetil-4-oxo-3,7-di-hidro-4H-8-oxa-1,3-diaza- antracen-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico. o "í|Njl'2»{' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, etapas de C a E, com o uso de 2,2-dimetil-6-amino-2H-1- 5 benzopirano na etapa C, e com a adição de 4,0 equivalentes de 2,6-di-ter- butilpiridina na etapa D. EM (ESl): massa calculada para C17H14N4O4, 338,1; m/z encontrada, 339,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO- d6): 12,94 (s, 2H), 8,88(S, IH), 8,23(S, IH), 7,44(S, IH), 7,31 (s, IH), 6,64(d,j = 9,9 Hz, IH), - 6,1O(d,j= 9,9 Hz, IH), 1,43(S,6H). 10 Exemplo 74: ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi metik3,4Ai-hidro-quinazolin-2-il)-1H- " pirazok4-carboxílico.

O "°7jjmA:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, etapas de C a E, com o uso de 4-fenóxi metil anilina na etapa C, e com a adição de 4,0 equivalentes de 2,6-di-teF-buti]piridina na etapa D. EM 15 (ESl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encontrada, 363,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,97 (s, 2H), 8,96 (s, IH), 8,27 (s, 1H),8,20(S, 1H),7,91 (dd,j=8,4, 1,9HZ, 1H),7,73(d,j= 8,2 Hz, 1H),7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, IH), 5,27 (s, 2H). 20 Exemplo 75: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi metil)-4-oxo-3,4-di-hidro- guinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. o |O I\ NH ""^'"'"2y:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e-

Z! xemplo 27, etapas de C a E, com o uso de 4-(2,6-dimetil)fenóxi metil anilina na etapa C, e com a adição de 4,0 equivalentes de 2,6-di-ter-butilpiridina na etapa D. EM (ESl): massa calculada para C21H18N4O4, 390,1; m/z encontra- da, 391,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMso-dj: 12,99 (s, 2H), 8,96 (d, J = 5 12,2HZ, IH), 8,26 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 7,97 (dd,j = 8,4, 1,9 Hz, IH), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 7,01 - 6,93 (m, IH), 4,95 (s, 2H), 2,28 (s, 6H). Exemplo 76: ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico.

O 'íÁ":;3 C' 10 Etapa A: preparação de ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro- " quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico, éster etílico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao exempío 27, etapas de C a D, com o uso de 4-etinil anilina na etapa C, e com a adição de 4,0 equivalentes de 2,6-di- ter-butilpiridina na etapa D. O produto bruto continha uma mistura a 2,4:1 do 15 produto do título e ácido 1-[6-(1-c|oro-vjnjl)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]- 1 H-pirazok4-carboxílico, éster etílico- Uma porção dessa mistura foi purifica- da por HPLC para resultar em ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoiin- 2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico, éster etílico, EM (ESl): massa calculada para C,6H,,N,O,, 308,1; m/z encontrada, 309,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DM- 20 SO-d6): 12,98(brs, IH), 8,95 (s, IH), 8,27(S, IH), 8,07 (s, IH), 7,82 (dd, J= 8,4, 1,9 Hz, IH), 7,72 - 7,54 (m, IH), 4,31 (s, IH), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa B. Preparação de ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1H-pirazok4-carboxilico. O composto do título foi preparado 25 de maneira análoga ao exemplo 27, etapa E. EM (ESl): massa calculada para C14H8N4O3, 280,1; m/z encontrada, 281,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,05 (s, 2H), 8,96 (s, IH), 8,28 (br s, IH), 8,13 (br s, IH), 7,89 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, IH), 7,79 - 7,58 (m, IH), 4,39 (s, IH). Exemplo 77: ácido 1-[6-(1-c|oro-vini|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1H-

pirazol-4-carboxilico.

Cl O

|a"Z'23ma°o'

O composto do título foi preparado conforme descrito no exem- plo 76. EM (ESl): massa calculada para C14H9C|N4O3, 317,0; m/z encontra- da, 318,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO- d6): 13,05 (S, 3H), 8,97 (S, IH),

5 8,41 - 8,24 (m, 2H), 8,19 (d, J = 6,5 Hz, IH), 7,80 - 7,64 (m, IH), 6,29 (m, 1H),5,77(d,j=2,6Hz,1H). Exemplo 78: ácido 1-(4-oxo-7-fenil sulfanil-3,4-di-hidro-quinazohn-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico. b o cjL,ojj'r^" - n=j 'O Etapa A: preparação de sulfeto de 3-nitrofenil fenila.

Uma mis- lO tura de tiofenol (1,0 g, 9,1 mmol), 3-iodonitrobenzeno (1,9 g, 7,6 mmol), Cul (0,14 g, 0,76 mmol), K2CO3 (1,67 g, 12,1 mmol) e DMF (10 mL) foi aquecida até 100 °C em um tubo lacrado seco em chama, durante 16 h.

A mistura foi deixada resfriar naturalmente e, então, foi vertida sobre gelo.

A mistura re- sultante foi extraída com EtOAC (2X), e os extratos orgânicos foram combi- 15 nados e lavados sequencialmente com volumes iguais de HCl aquoso a 1 M, água e NaOl-l aquoso a 1 M.

A solução foi seca e concentrada, e o resíduo foi purificado por FCC (de 100:0 a 95:5 de hexanos/EtOAc) para resultar no composto do título, o qual foi contaminado com cerca de 1O°/o de tiofenol (1,43 g), sendo então usado nas etapas subsequentes sem purificação adi- 20 cional.

Etapa B.

Preparação de 3-fenil sulfanil-fenilamina.

Sulfeto de 3- nitrofenil fenila, mistura da etapa A (cerca de 90°6 de pureza, 1,43 g, 6,2 mmol), foi dissolvido em acetona (20 mL) e foi resfriado em um banho de gelo.

Uma solução saturada de NH4C| (5 mL) foi adicionada, seguida de adi- 25 ção em porções de pó de zinco (3,7 g, 56 mmol) ao longo de 5 min, sob agi- tação vigorosa.

O banho de gelo foi deixado expirar, e a mistura foi agitada iIUwL'.

durante 16 h. Adicionou-se EtOAc (200 mL), seguido de sulfato de sódio a- nidro (20 g). A agitação prosseguiu durante 1 h e, então, a mistura foi filtrada através de um bloco de sÍlica-gel, sendo eluída com EtOAC adicional. A so- lução incolor resultante foi concentrada, e o resíduo foi purificado por FCC 5 (de 99:1 a 70:30 de hexanos/EtOAc) para resultar no composto do título (1,43 g, 69%). EM (ESl): massa calculada para C12H11NS, 201,3; m/z encon- trada, 202,1 [M"H]". Etapa C: preparação de ácido 1-(4-oxo-7-fenil sulfanil-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, éster etilico. O composto do 10 título foi preparado de maneira análoga ao exemplo 27, etapas de C a D, com o uso de 3-tiofenil anilina na etapa C. EM (ESl): massa calculada para

H C20H16N4O3S, 392,4; m/z encontrada, 393,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,94 (s, IH), 8,97 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,03 (d, J = 8,4, IH), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,8, IH), 7,22 (s, 15 IH), 4,28 (q, j = 7,1, 2H), 1,31 (t, J = 7,1, 3H). Etapa D: preparação de ácido 1-(4-oxo-7-fenil sulfanil-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico. O composto do título foi prepa- rado de maneira análoga ao exemplo 27, etapa E, com o uso de ácido 1-(4- oxo-7-fenil sulfanil-3,4-d j-hidro-quinazojin-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico na 20 etapa E. EM (ESl): massa calculada para C18H12N4O3S, 363,0; m/z encon- trada, 365,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO- d6): 13,09 - 12,70 (m, 2H), 8,90 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,03 (d, j = 8,4, IH), 7,64 - 7,59 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,8, IH), 7,21 (brs, IH). Exemplo 79: ácido 1-[7-(4-cloro-fenil su|fanj|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- 25 i|1-1H-pirazo|-4-carboxj|ico.

O "ú:jjjjz' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 78, com o uso de 4-clorotiofenol na etapa A. EM (ESI): massa calcu- lada para C18H11C|N4O3S, 398,0; m/z encontrada, 399,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,09 - 12,78 (m, 2H), 8,93 (S, IH), 8,25 (S, IH), 8,04

0,6 mmol) foi agitada durante 16 h. O THF foi removido sob pressão reduzi- da, e HCl aquoso a 1 M (3 mL, 3 mmol) foi adicionado. O produto cru foi co- letado por filtração e purificado por HPLC para resultar no composto do título (7,0 mg, 14%). EM (ESl): massa calculada para C18H12N4O5S, 396,1; rn/z 5 encontrada, 397,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,43 - 12,81 (m, 2H), 8,99 (s, IH), 8,34 - 8,25 (m, 2H), 8,18 (s, IH), 8,05 (d, J = 7,6, 2H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,5, IH), 7,78 - 7,71 (m, IH), 7,71 - 7,63 (m, 2H). Exemplo 82: ácido 1-[7-(4-cloro-benzenossulfon il)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxilico.

O "'rl5gb Cà-,-ZjC; 10 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- . xemplo 81, com o uso de ácido 1-[7-(4-cloro-fenil sulfanil)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico, éster etílico (intermediário do Exem- plo 79), na etapa A. EM (ES!): massa calculada para C18H11C|N4O5S, 430,0: m/z encontrada, 431,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,06 (br s, 15 2H), 8,99 (s, IH), 8,35 - 8,25 (m, 2H), 8,19 (s, IH), 8,08 (d, J = 8,4, 2H), 7,97 (dd, J = 8,3, 1,7, IH), 7,78 - 7,71 (m, 2H).

Exemplo 83: ácido 1-[7-(2-cloro-benzenossdfonil)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|1-1 H-pirazol-4-carboxílico. o Q)Z)7,LX'y3^°' Cl o o n=j o O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 20 xemplo 81, com o uso de ácido 1-[7-(2-cloro-fenil sulfanil)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxí|ico, éster etílico (intermediário do Exem- pb 80. EM (ESl): massa calculada para C18H11C|N4O5S, 430,0; m/z encon- trada, 431,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,40 - 12,82 (m, 2H), 9,02 (s, IH), 8,39 (d, J = 7,8, IH), 8,36 - 8,25 (m, 2H), 8,12 (s, IH), 7,90 (d, 25 J = 8,3, IH), 7,84 - 7,66 (m, 3H).

Exemplo 84: ácido 1-[7-c|oro-6-(3,4-di-hidro-1H-isoquinojin-2-i|)-4-oxo-3,4-di-

h idro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. "I hjÓ, O ,, Cl ^^n"4::/\-Aoo' Etapa A: preparação de 2-(2-cloro-4-nitro-fenil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina.

Uma mistura de 3,4-dicloronitrobenzeno (1,0 g, 5,2 mmol), 1,2,3,4.-tetra-hidro isoquinolina (0,97 g, 7,3 mmol), K2CO3 (3,6 g, 26 5 mmol) e DMSO (20 mL) foi aquecida até 80 °C durante 16 h, sob agitação.

A mistura foi deixada resfriar naturalmente até a temperatura ambiente e foi, então, vertida sobre gelo.

O precipitado resultante foi coIetado por filtração e submetido a secagem para resultar no composto do título (1,5 g, 98%). EM " (ESl): massa calculada para C15H13C|N2O2, 288,7; m/z encontrada, 289,1 10 [M+H]". Etapa B: preparação de 2-(2-cloro-4-amino-fenil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina.

Uma mistura de 2-(2-cIoro-4-nitro-fenil)-1 ,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina (1,4 g, 4,8 mmol), cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e acetona (20 mL) foi resfriada em um banho de gelo.

PÓ de zinco sólido 15 (3,2 g, 48 mmol) foi adicionado em porções ao longo de 10 min, sob agita- ção.

O banho de gelo foi deixado expirar, e a mistura foi agitada durante 16 h.

Adicionou-se, então, EtOAc (200 mL), seguido de sulfato de sódio anidro (20 g). A mistura foi agitada durante 15 minutos e, então filtrada através de um bloco de sílica-gel, sendo eluida com EtOAc.

A solução incolor resultante 20 foi concentrada para produzir o composto do título (1,2 g, 96%). 1H RMN (500 MHZ, CDC|3): 7,20 - 7,11 (m, 3H), 7,11 - 7,04 (m, IH), 6,95 (d, J = 8,5Hz, 1H),6,78(d,j=2,7 Hz, 1H),6,56(dd,j = 8,5,2,7HZ, 1H),4,17(S, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,8 Hz, 2H). Etapa C: preparação de ácido 1-{[4-cloro-3-(3,4-di-hidro-1H- 25 isoquino|in-2-i|)-benzoi|amino]-etóxi carbonilimino-metil}-1 H-pirazol-4- carboxílico, éster etílico.

Uma solução de 2-(2-cloro-4-amino-fenil)-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina (1,2 g, 4,6 mmol), isotiocianatoformiato de etila (0,61 g, 4,6 mmol) e DCM (20 mL) foi mantida à temperatura ambiente durante 16 h.

A mistura de reação foi concentrada até secar, sendo então redissolvida em DCM (20 mL). Pirazol-4-carboxilato de etila (0,98 g, 10 mmol), TEA (1,4 g, 14 mmol) e EDCI (1,3 g, 7,0 mmol) foram adicionados, e a reação foi dei- xada prosseguir durante 4 h.

A mistura foi diluída com EtOAC (200 mL), Ia- vada com volumes iguais de água (2X) e salmoura, submetida a secagem e 5 concentrada.

O resíduo foi purificado por FCC (de 1:99 a 30:70 de EtO- Ac/hexanos) para produzir um intermediário de guanidina parcialmente puro (1,2 g, 52%). Etapa D: preparação de ácido 1-[7-cioro-6-(3,4-di-hidro-1H- isoquino|in-2-i|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazok4-carboxílico, 10 éster etilico.

Uma solução de ácido 1-{[4-cloro-3-(3,4-di-hidro-1H-isoquinoHn- 2-il)-benzoilamino]-etóxi carboniiimino-metil}-1 H-pirazok4-carboxí)ico, éster µ etílico (1,2 g, 2,4 mmol), DCE (5 mL) e clorotrimetilsilano (2,8 mL, 22 mmol) foi aquecida até 110 °C durante 16 h ern um tubo lacrado.

O vaso foi resfria-

- do em um banho de gelo durante 1 h, e o precipitado resultante foi coletado 15 por filtração, lavado com DCE frio, e submetido a secagem sob vácuo para resultar no composto do titulo (0,40 g, 19°6). EM (ESI): massa calculada pa- ra C23H20ClN5O3, 449,9; m/z encontrada, 450,1 [M+H]". Etapa E: preparação de ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-di-hidro-1H- isoquino|in-2-i|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo!in-2-i[]-1 H-pirazol-4-carboxílico. 20 Uma mistura de ácido 1-[7-c|oro--6-(3,4-di-hidro-1|d-isoqujno|in-2-i|)A-oxo- 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxÍlico, éster etílico (0,35 g, 0,78 mmol), THF (12 mL) e L1OH aquoso a 1 M (7,8 mL, 7,8 mmol) foi agita da à temperatura ambiente durante 16 h.

O THF foi removido, e a mistura aquosa foi resfriada em um banho de gelo.

O pH foi ajustado para cerca de 5 25 com o uso de HCl aquoso a 1 M, e o precipitado resultante foi coletado, cui- dadosamente lavado com água, e submetido a secagem para resultar no composto do título (0,33 g, 99%). EM (ESl): massa calculada para C,,H,6C|N5O3, 421,1; m/z encontrada, 422,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz,

DMSO-d6): 13,22 - 12,69 (br m, 2H), 8,92 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,88 - 7,73 30 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,6, 2H), 3,00 (t, J = 5,5, 2H). Exemplo 85: ácido 1-[6-(7-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquino|in-2-i|)-7-cloro-4-

oxo-3,4-di-hjdro-quinazo]in-2-il1-1 H-pirazok4-carboxílico. o b,-^^> ) \ Lnh "' "^^:A' o composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 84, com o uso de 7-bromo-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina e 2,3- dicloronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para 5 C2,H,5BrClN,O,, 499,0; m/z encontrada, 500,0 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,80 (s, 2H), 7,47 (s, IH), 7,38 (d, J = 8,1, IH), 7,17 (d, J = 8,2, IH), 4,31 (s, 2H), 3,45 -3,35 (m, 3H), 3,01 - 2,90 (m, 2H).

" Exemplo 86: ácido (rac)-1-{7-c|oro-6-[3-(3-metóxi-feni|)-piperidin-1-iI1A-oxo- 10 3,4-di-hidro-quinazoljn-2-i|}-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico. b O ° i;j ,:NZJu°' o~ n=j \'O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 84, com o uso de 3-(3-metóxi fenil)piperidina e 2,3- dicloronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C24H22C|N5O4, 479,1; m/z encontrada, 480,2 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, 15 DMSO-d6): 13,32 - 12,61 (br m, 2H), 8,90 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,76 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,23 (t, j = 7,9, IH), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,84 - 6,76 (m, IH), 3,75 (s, 3H), 3,43 - 3,36 (m, 2H), 2,96 (t, J = 11,3, IH), 2,89 - 2,72 (m, 2H), 2,02 - 1,74 (m, 3H), 1,73 - 1,58 (m, IH).

Exemplo 87: ácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-7-fluoroA-oxo-3,4-di-hidro- 20 quinazolin-2-il'|-1 H-pirazol-4-carboxílico. Cl o Ljj "::jC):, f-,, jOH Cl h=j "O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 2,5-diclorofenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na eta-

pa A. EM (ESl): massa calculada para C,8H9C|2FN4O4, 434,0; mlz encontra- da, 434,9 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,09 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,27(s,1H),7,75(d,j=11,4 Hz, 1H),7,72(d,j=8,6 Hz, 1H),7,54(d,j= 8,8Hz,1H),7A4(d,j=2,4Hz,1H),7,40(dd,j=8,6,2,4Hz,1H). 5 Exemplo 88: ácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóxi)-7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

O 7jr°r^NH Me F" "^NA,Nm°' N=/ 'Ò O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3,4-dimetilfenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na eta- . pa A- EM (ESl): massa calculada para C20H15FN4O4, 394,1; m/z encontrada, 10 395,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,04 (s, IH), 13,04 - 12,92 " (m,1H),8,91 (s, 1H),8,26(s,1H),7,70(d,j= 11,5Hz,1H),7,47(d,j=8,9 Hz, IH), 7,22 (d, J= 8,2 Hz, IH), 6,99 (d, J= 2,7 Hz, IH), 6,89(dd, J= 8,2, 2,7 Hz, IH), 2,24 (s, 6H). Exemplo 89: ácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-7-metilA-oxo-3,4-di-hidro- 15 quinazo|jn-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxílico. o m" "i o I ~J(nh ";y ""^nA:3^:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3,5-dimetilfenol e 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C21H18N4O4, 390,1; m/z encontra- da, 391,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (S, 2H), 8,91 (S, IH), 20 8,24 (S, IH), 7,66 (S, IH), 7,30 (S, IH), 6,86 (S, IH), 6,70 (S, 2H), 2,39 (S, 3H), 2,27 (S, 6H). Exemplo 90: ácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-7-metil-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxilico.

Cl O Ç: : |À,Xja°' Cl N=/ O O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 2,5-diclorofenol e 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para c19H12cj2N4o4, 430,0; m/z encon- trada, 431,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,02 (s, IH), 12,87 (s, 5 IH), 8,92(S, IH), 8,25(S, 1H),7,72 (d,j= 8,6 HZ,2H),7,40 (dd,j= 8,6,2,4 Hz, IH), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,23 (s, IH), 2,43 (s, 3H)- Exemplo 91: ácido 1-[6-(bifenil-3-ilóxi)-7-metilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-ii]-1H-pirazok4-carboxílico. o . " i) o I )"NH + \/ Me ~,^ "An«, n ,OH kj \'0 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- lO xemplo 27, com o uso de 3-feniífenol e 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C25H18N4O4, 438,1; m/z encontrada, 439,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,91 (s, 2H), 8,91 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,72 - 7,65 (m, 3H), 7,54 (dd, J = 3,8, 2,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 3H), 7,10 - 7,03 (m, IH), 2,43 (s, 3H). 15 Exemplo 92: ácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóxi)-7-metilA-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-j|1-1 H-p irazol-4-carboxiiico.

O M"Y^ro> \ NH M, M, J!\/ÁNA:?^°O' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3,4-dimetilfenol e 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C21H18N4O4, 390,1; m/z encontra- 20 da, 391,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,77 (s, IH), 8,90(S, IH), 8,24(S, IH), 7,65(S, 1H),7,23(S, IH), 7,21(d,j= 8,3 Hz, IH), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,83 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, IH), 2,41 (s, 3H), 2,23

(S, 6H). Exemplo 93: ácido 1{7metil-4-oxo-6-(3-trifluorometil-fenóxi)-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico-

O F3C ,1 , Oy ~ NH mM,ÁCANA 29 ,)H O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 5 xemplo 27, com o uso de 3-trifluorometilfenol e 4-fluoro-3-metilnitrobenzeno na etapa A EM (ESl): massa calculada para C20H13F3N4O4, 430,0; m/z en- contrada, 431,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,03 (s, IH), 12,97 -12,44 (m, IH), 8,92 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,71 (d, J= 5,1 Hz, IH), 7,68 (t, J . =8,OHz,1H),7,57(d,j=7,8Hz,1H),7,43(s,2H),7,36(d,j=8,2Hz,1H), 10 2,38 (s, 3H). " Exemplo 94: ácido 1-[6-(3,5-dimeti|-fenóxi)-7-f|uoro-Zoxo-3,4Ai-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico.

O "'?:H:-Z'2g:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3,5-dimetilfenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na eta- 15 pa A. EM (ESl): massa calculada para C20H15FN4O4, 394,1; m/z encontrada, 395,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,02 (s, IH), 13,02 - 12,88 (m,1H),8,92(s,1H),8,26(s,1H),7,71(d,j=11,4Hz,1H),7,56(d,j=8,9 Hz, IH), 6,88 (s, IH), 6,76 (s, 2H), 2,28 (s, 6H). Exemplo 95: ácido 1{7-Huoro-4-oxo-6-(3-trifluorometil-fenóxi)-3,4-di-hidro- 20 quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

O F3co)l-NH ~ ,~^nAn~ ?' kj \'0 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xempjo 27, com o uso de 3-trifluorometilfenol e 3,4-difluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C19H10F4N4O4, 434,1; íon progeni- tor não obseNado, 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,07 (s, 2H), 8,93 (s, IH), 8,28 (S, IH), 7,75 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,60(d,j=7,8Hz,1H),7,52(s,1H),7,44(dd,j=8,2,2,1Hz,1H). 5 Exemplo 96: ácido 1-[6-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxilico.

F O "Cy/ I oj"nh N/ k^nA23—'}°ò' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 2-f|uoro-3-trif|uorometi|feno| e 4-fluoronitrobenzeno . na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C19H10F4N4O4, 434,1; íon pro- lO genitor não observado. 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, 2H), 8,95 (s, " IH), 8,26 (s, IH), 7,78 (s, IH), 7,73 - 7,60 (m, 3H), 7,54 (s, IH), 7,49 (t, J = 8,2 Hz, IH). Exemplo 97: ácido 1-[6-(3-f|uoro-5-trif|uorometi|-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il1-1 H-pirazo k4-carboxílico.

O '""U°Ygj"NH Ky '""a'"A22)A°o' 15 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3-f|uoro-5-trif|uorometi|feno| e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C19H10F4N4O4, 434,0; m/z en- contrada, 435,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,03 (s, 2H), 8,96 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,79 (s, IH), 7,71 - 7,66 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 20 1H),7,39 (d, J= 9,9 Hz, 1H),7,33(S, IH). Exemplo 98: ácido 1-[6{3,5-dimetil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico.

O "'ír°ltu

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3,5-dimetilfenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C20H16N4O4, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,91 (s, IH), 8,94 (s, 5 IH), 8,25(s,1H),7,73(d,j=8,2 Hz, 1H),7,57(dd,j=8,9,2,9Hz,1H),7,43 (s, IH), 6,89 (s, IH), 6,75 (s, 2H), 2,28 (s, 6H). Exemplo 99: ácido 1-l6-(bifeni|-3-i|óxi)-4mxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-i|1-1 H- pirazol-4-carboxilico. CCyO~^y-O-NH N, lj t\ /^N">?^OH n=/ o - O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- 10 xemplo 27, com o uso de 3-feniifenol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM > (ESl): massa calculada para C24H16N4O4, 424,1; m/z encontrada, 425,1 [M"H]'. 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,96 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,77 (d, J = 8,9, IH), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,7, IH), 7,56 (d, J = 4,7, 2H), 7,53 (d, J = 2,8, IH), 7.50 - 7,42 (m, 3H), 7,39 (t, J = 15 7,3,1H),7,18-7,1O(m, IH). Exemplo 100: ácido 1-[4-oxo-6-(3-tri¶uorometil-fenóN)-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxilico.

O F3C I I O \ NH C" '^nA23'A°,' O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 3-trifluorometilfenol e 4-fluoronitrobenzeno na eta- 20 pa A. EM (ESl): massa calculada para C19H11F3N4O4, 416,0; m/z encontrada, 417,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, 2H), 8,95 (s, IH), 8,27 (s, IH), 7,79 (d, J = 8,9, IH), 7,69 (t, J = 8,0, IH), 7,65 (dd, J = 8,9, 2,9, 1H),7,60(d,j= 7,8,1H),7,57(d,j= 2,9,1H), 7,49(S, 1H),7,44 (d,j= 8,1, IH). 25 Exemplo 101: ácido 1-[6-(2,6-dicloro-fenóxi)-5,7-difIuoro-4-oxo-3,4Ai-hidro-

quinazolin-2Aj-1 H-piraz'ol-4-carboxíhco. Cl

F O /\ °\)NH '"'"Cl ,A^,À2jy\: O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de 2,6-diclorofenol e 3,4,5-trifluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C18H8C|2F2N4O4, 452,0; ion proge- 5 nitor não observado. 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,06 (s, 2H), 8,91 (s, 1H),8,27(s,1H),7,63(d,j=8,2Hz,2H),7,57(d,j=11,6Hz,1H),7,35(t,j = 8,2 Hz, IH). Exemplo 102: ácido 1-(6-cicloexilóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- . pirazol-4-carboxÍlico.

O ÇJo" \ NH ! ""NA:3m,:' , 10 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 27, com o uso de cicloexanol e 4-fluoronitrobenzeno na etapa A. EM (ESl): massa calculada para C18H18N4O4, 354,1; m/z encontrada, 355,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (S, IH), 12,85 - 12,50 (m, IH), 8,91 (S, IH), 8,22 (S, IH), 7,63 (d, J = 8,0, IH), 7,52 (d, J = 2,7, IH), 7,45 15 (dd, J = 8,9, 2,8, IH), 4,50 (S, IH), 1,95 (S, 2H), 1,73 (S, 2H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,31-1,22 (m, 2H). Exemplo 103: ácido 1-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoHn- 2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxj|ico. "'3nyÇ NH ""N^"2g:' O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- 20 xemplo 17, com o uso de 4-(4-metikpiperazin-1-il)-anilina na etapa A. EM (ESI): massa calculada para C17H18N6O3, 354,1; m/z encontrada, 355,2

[M+H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,88 - 11,90 (m, 2H), 8,79 (s, IH), 7,91 (s, IH), 7,64 - 7,20 (m, 3H), 3,15 (d, J = 4,8, 4H), 2,24 (s, 3H). Exemplo 104: ácido 1-(6-isopropóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxÍlico. o

Y°)tz':|°,' 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 4-isopropóxi anilina na etapa A.

EM (ESl): massa calculada para C15H14N4O4, 314,1; m/z encontrada, 315,1 [M"H]". 'H RMN

(500 MHZ, DMSO-d6): 12,96 (s, IH), 12,76 (s, IH), 8,92 (s, IH), 8,23 (s, IH),

- 7,63 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,51 (s, IH), 7,43 (d, J= 8,9 Hz, IH), 4,90 -4,61 (m, 10 IH), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H). Exemplo 105: ácido 1-(6-benzil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico. o jr" \ Lnh m ^N"À2g$°o"

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 4-benzilanilina na etapa A.

EM (ESl): massa calcu- 15 Iada para C,9H,4N4O,, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, IH), 12,77 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,"73 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,34 - 7,28 (m, 4H), 7,21(t,j=6,9HZ,1H),4,11(S,2H). Exemplo 106: ácido 1-(4-oxo-6-fenik3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico. r^¶ o " ' :"Nt'::m:' O composto do título foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 4-aminobifenila na etapa A.

EM (ESI): massa cal-

culada para C,8H12N4O3, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,03 (s, IH), 12,92 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,34 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,17(d, J= 8,3 Hz, IH), 7,79(d,j=7,4 Hz, 3H), 7,53(t, J= 7,7 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 7,4 Hz, IH). 5 Exemplo 107: ácido 1-(6-morfo|in-4-i|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-i|)-1H- pirazol-4-carboxílico.

a)cI):-:::"A' O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao e- xemplo 17, com o uso de 4-(1-morfolino)-anilina na etapa A. EM (ESI): mas- " sa calculada para C16H15N5O4, 341,1; m/z encontrada, 342,1 [M+H]". 'H 10 RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,95 (s, IH), 12,63 (s, IH), 8,90 (s, IH), 8,22

W (s, IH), 7,60 (s, 2H), 7,43 (d, J = 24,2 Hz, IH), 3,84 - 3,72 (m, 4H), 3,27 - 3,21 (m, 4H). Exemplo 108: ácido 1-[6-(1|d-indo|-6-i|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il1-1H- . pirazol-4-carboxÍlico.

O jjj 3tl'2|°,, 15 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H-pirazo|A- carboxilico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido indol-6-borônico na etapa C. EM (ESI): massa calculada para C20H13N5O3, 371,1; m/z encontra- 20 da, 372,1 [M"H]"- 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,86 (s, 1H),11,23(s, 1H),8,99(S, 1H),8,37(s,1H), 8,27(S, 1H),8,20(S,1H),7,77 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,43 (s, 2H), 6,48 (s, IH). Exemplo 109: ácido 1-(6-cic|opropi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[)-1 H- pjrazo|-4-carboxÍ|ico.

O

)"j":':>\:, Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-[(4-bromo- feniHmino)-etoxicarbonilamino-metil]-1 H-pirazo!-4-carboxílico. lsotiocianato- formiato de etila (1,44 mL, 12,2 mmols) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-fenilamina (1,91 g, 11,1 mmols) e DCM (37 mL). Após 1 h, trietilamina 5 (4,65 mL, 33,4 mmols) foi adicionada à mistura de reação, seguida de pira- zoM-carboxilato de etila (1,87 g, 13,3 mmols), e EDCI (3,20 g, 16,7 mmols). Após 18 h, a mistura de reação foi diluída com DCM (150 mL), Iavada com salmoura (50 mL), submetida a secagem (MgSO4) e concentrada.

O resíduo foi purificado por FCC (de 5 a 40% de EtOAc/hexanos) para produzir o com- lO posto do título (1,84 g, 40% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H17BrN4O4, 408,1; m/z encontrada, 409,1 [M"H]". Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-(6-bromo-4- oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in--2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxnico.

Cloreto de titânio " (IV) (2,47 mL, 22,5 mmols) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de

. 15 éster etílico de ácido 1-[(4-bromo-fenihmino)-etoxicarbonilamino-metiI]-1H- pirazol-·4-carboxÍlico (1,84 g, 4,50 mmols) e DCE (45 mL), e a solução resul- tante foi aquecida até 100 °C durante 15 h.

A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada (50 mL), sendo então adicionado DCM (100 mL). A mistura bifásica foi agitada durante 2 h, e as 20 camadas foram separadas.

A camada aquosa foi extraida adicionalmente com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzi- da.

O resíduo foi triturado a partir de EtOH para produzir o composto do títu- lo (1,05 g, 64%). EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H11BrN4O3, 362,0; 25 m/z encontrada, 363,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,15 (s, IH), 9,01 (d, J = 0,5 Hz, IH), 8,33 (s, IH), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,99 (dd, J = 8,7,2,4Hz,1H),7,66(d,j=8,8Hz,1H),4,30(q,j=7,1Hz,2H), 1,32(t,j= 7,1 Hz, 3H). Etapa C: preparação de éster etílico de ácido 1-[6-bromo-4-

DIEA (1,23 mL, 7,08 mmols) foi adicionado a éster etílico de áci- do 1-(6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico (0,980 g, 2,70 mmols) em THF (13,5 mL), seguido de (2-clorometóxi-etil)- 5 trimetil-silano (0,500 mL, 3,27 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e concentrada.

O resíduo foi purifi- cado por FCC (de 0 a 2Õ°/o de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,27 g, 95% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C20H25BrN4O4Si, 492,1; m/z encontrada, 435,1 [M-58+H]". 10 Etapa D: preparação de éster etílico de ácido 1-[6-ciclopropil-4- oxo-3-(2-trimeti|si]aniletoximeti|meti[)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol- 4-carboxílico.

Uma mistura de éster etílico de ácido 1-[6-bromo-4-oxo-3-(2- trimetilsilaniketoximetil)-3,4-di-hidro-qu inazolin-2-il]-1 H-p irazok4-carboxílico

. (0,500 g, 1,01 mmols), ácido ciclopropilborônico (0,199 g, 2,32 mmols), adu- 15 to de dic|oro(1,1'-bis(difeni|fosfino)ferroceno)pa|ádio(||)diclorometano (0,100 g, 0,123 mmols), K2CO3 (0,420 g, 3,04 mmols) e THF (10 mL) foi purgada durante 15 minutos com nitrogênio e, então, aquecida até 80 °C durante 15 h.

A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um

- bloco de CELITE®. A torta de filtrado foi lavada com diclorometano e con- 20 centrada.

O resíduo foi purificado por FCC (de 0 a 20% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,120 g, 26% de rendimento). EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C23H30N4O4Si, 454,2; m/z encontrada, 455,2 [M+H]". Etapa E: preparação de éster etílico de ácido 1-(6-ciclopropil-4- 25 oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4-carboxÍlico.

Adicionou-se HCl (4 M em dioxano, 1,32 mL, 5,28 mmols) a éster etílico de ácido 1-[6-ciclopropil- 4-oxo-3-(2-trimeti|si|ani|etoximeti|metjl)-3,4-di-h idro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico (0,12 g, 0,264 mmols). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, então, concentrada.

O resíduo foi 30 triturado com éter (10 mL), e o precipitado foi coletado e submetido a seca- gem para produzir o composto do título (0,072 g, 84% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C17H16N4O3, 324,1; m/z encontrada, 325,1

[M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,81 (s, IH), 8,99 (d, J = 0,5 Hz, IH), 8,30 (s., IH), 7,81 (s, IH), 7,65-7,50 (m, 2H), 4,30 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 2,17-2,03 (m, IH), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09-0,99 (m, 2H), 0,81-0,72 (m, 2H). 5 Etapa F: ácido 1-(6-cic|opropi|-4-oxo-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2- iI)-1H-pirazol-4-carboxÍlico.

Uma mistura de éster etílico de ácido1-(6-

A mistura foi concentrada para remover o THF, e o resíduo aquo- lO so foi acidificado com HCl aq. 6 M a 0 °C.

O precipitado resultante foi coleta- do por filtração para resultar no composto do título (0,035 g, 85%). EM (E- SI/Cl): massa calculada para C15H12N4O3, 296,1; m/z encontrada, 297,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,92 (s, 2H), 8,93 (d, J = 0,5 Hz,

- IH), 8,24 (s, IH), 7,81 (s, IH), 7,65-7,50 (m, 2H), 2,22-2,04 (m, IH), 1,14- 15 0,94 (m, 2H), 0,85-0,68 (m, 2H). Exemplo 110: ácido 1-(6-ciclo-hexiP7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico. o m", uí JjS:A, Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(6-bromo-7- fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxi|ico.

O compos- 20 to do titulo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, etapas A e B, com o uso de 4-bromo-3-fluorofenilamina na etapa A.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H10BrFN4O3, 380,0; m/z encontrada, 381,0 [M"H]". 'H

RMN (400 MHZ, CDClj: 10,29 (s, IH), 8,99 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,51 (d, J = 7,4Hz,1H),8,15(d,j=0,5Hz,1H),7,40(d,j=9,OHz,1H),4,38(q,j=7,1 25 Hz, 2H), 1,40 (t, j = 7,1 Hz, 3H) Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-(6-ciclo-hexil-7- f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico.

Ao THF (5 mL), adicionou-se uma solução a 1 M de ZnC|2 em éter (5,00 mL, 5,00 mmols), seguida de uma solução a 2 M de cloreto de ciclo-hexil magnésio em éter (2,50 mL, 5,00 mmols). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, e a agitação foi interrompida até que todo o precipitado decantasse no fundo do frasco. Em um frasco diferente, 5 THF (4 mL) foi adicionado a uma mistura de acetato de paládio (11,8 mg, 0,053 mmol), Ru-Phos (48,9 mg, 0,105 mmol) e éster etílico de ácido 1-(6- bromo-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro--quinazo|in-2-il)-1H-pirazol-4-carboxíIico (0,200 g, 0,525 mmol) e purgado com nitrogênio durante 5 minutos. Então, foi adicionada uma solução de cloreto de ciclo-hexil zinco preparada confor- lO me descrito acima (5,25 mL, 2,62 mmols), e a mistura foi agitada durante 18 h. A mistura bruta de reação foi vertida em EtOH (10 mL) e lentamente acidi- ficada com HCl aq. 6 M (1 mL). O produto precipitado foi coletado por filtra- ção, triturado com EtOH e filtrado novamente para resultar no composto do - título (0,110 g, 54°/o). EM (ESl/Cl): massa calculada para C20H21FN4O3, 15 384,2; m/z encontrada, 385,2 [M"H]". Etapa C: preparação de ácido 1-(6-ciclo-hexil-7-fIuoro-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4-carboxHico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 109, etapa F com o uso de éster " etílico de ácido 1-(6-cic|o-hexi|-7-fiuoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- 20 pirazok4-carboxílico. EM (ESl/Cl): massa calculada para C18H17FN4O3, 356,1; m/z encontrada, 357,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s,2H),8,92(d,j= 0,6 Hz, 1H),8,26(S,1H), 8,03(d,j=8,1 Hz, 1H),7,45 (d,j=11,2Hz,1H),2,89(t,j=11,7Hz,1H),1,84(d,j=8,4Hz,4H),1,73 (d, J = 12,7 Hz, IH), 1,59-1,16 (m, 5H). 25 Exemplo 111: ácido 1-(4-oxo-8-fenik3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico.

O « "NH J'j"]:1,"4:, _ m> O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de bifenil-2-il-amina na etapa A. EM

(ESl/Cl): massa calculada para C18H12N4O3, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M+H]". 'H RMN (500 MHZ, DMso-dj: 13,00 (s, 2H), 8,58 (s, IH), 8,24 (s, IH), 8,18 (d, J= 7,9 Hz, IH), 7,89 (d, J= 7,4 Hz, IH), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, IH), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46-7,43 (m, IH). 5 Exemplo 112: ácido 1-(4-oxo-8-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxílico.

O í^~o (Áu Nm' OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- " xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2-fenóxi fenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C18H12N4O4, 348,1; m/z encontrada, " 10 349,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,97 (s, 2H), 8,41 (s, IH), 8,21 (s, IH), 8,02 - 7,88 (m, IH), 7,51 (dd, J = 7,4, 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, IH), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Exemplo 113: ácido 1-(4-oxo-8-feni|su|fanj|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- . pirazol-4-carboxílico- O Á:ZJ _JJ ("\yS N=j \OH 15 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2-fenilsulfanil fenilamina na eta- pa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C18H12N4O3S, 364,1; m/z encon- trada, 365,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,06 (s, 2H), 8,76 (d, J =0,6Hz,1H),8,27(d,j=0,6 Hz, 1H),7,92(dd,j=7,9Hz,1,3,1H),7,60- 20 7,42(m,5H),7,36(t,j=7,8 Hz, 1H),7,17(d,j=7,7 HZ,1H). Exemplo 114: ácido 1-(8-isopropil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O ;j ' Nlj{, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2-isopropilfenilamina na etapa A- EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H14N4O3, 298,1; m/z encontrada, 299,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,92 (s, 2H), 9,00 (s, IH), 5 8,26 (s, 1H),8,0O(dd,j= 7,9,1,3 Hz, 1H),7,76(d,j=7,4Plz, 1H),7,48 (t,j = 7,7 Hz, IH), 4,03-3,93 (m, IH), 1,30 (d, J= 6,9 Hz, 6H). Exemplo 115: ácido 1-(8-terc-buti1-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazok4-carboxílico.

O " ) " "NH 'Y "N" "N)O A\ Lj 'OH O composto do tltulo foi preparado de maneira análoga ao E- _ 10 xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2-terc-butilfenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H16N4O3, 312,1; m/z encontrada, 313,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s, 2H), 8,82 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,06(dd,j= 7,9, 1,4 Hz, IH), 7,79(dd, J= 7,7, 1,4 Hz, IH), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H),1,58 (s, 9H). 15 Exemplo 116: ácido 1-(5,8-dif|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-j|)-1 H- pirazol-4-carboxílico.

F O C:N:N 1_6 O F A=/ 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2,5-difluorofenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H6F2N403, 292,0; m/z encontrada, 20 293 0 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6)' 13,07 (s, 2H) 8,91 (s, IH), 8,28(S, 1H),7,75(td,j=9,5,4,2 Hz, 1H),7,28 (td,j=10,4,3,6 Hz,1H).

Exemplo 117: ácido 1-(4-oxo-8-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- 1H-pirazoM4-carboxilico. o í 'L:X',~o Jcf, Lj 'oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2-trif1uorometoxifenilamina na 5 etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C13H7F3N4O4, 340,1; m/z encon- trada, 341,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,12 (s, 2H), 8,84 (d, J =0,6 Hz, IH), 8,30(d, j=0,6 Hz, IH), 8,16 (dd,j=8,0,1,4 Hz, IH), 7,95- 7,84 (m, IH), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, IH). Exemplo 118: ácido 1-(8-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxllico.

O í ' JJ;, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 2-fluorofenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H7FN4O3, 274,0; m/z encontrada, 275,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 13,05 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,96 (d, J= 7,6 Hz, IH), 7,75-7,73 (m, IH), 7,51 (td, J= 8,0, 4,7 Hz, IH). Exemplo 119: ácido 1-(6-isopropik4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoiin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilico.

)U:>4:, O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-isopropilfenilamina na etapa A. EM (ESI/CI): massa calculada para C15H14N4O3, 298,1; m/z encontrada, 299,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,90 (S, 2H), 8,94 (S, IH),

8,25 (s,1H),7,97 (d, J= 1,7 Hz, 1H),7,77 (dd,j=8,4, 2,0 Hz, IH), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, IH), 3,1-3,04 (m, IH), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 120: ácido 1-(6-sec-butilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazdin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O '(jj NíA:, 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-sec-butilfenilamina na etapa A. EM (ESl/Cf): massa calculada para C16H16N4O3, 312,1; m/z encontrada, 313,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,91 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,93 (s, IH), 7,72 (dd, j = 8,4, 1,8 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 10 IH), 2,82-2,77 (m, IH), 1,76-1,50 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 (t, J n = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 121: ácido 1-(6-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxílico,

O ~0 l I NH N" NAr"\)A° N=' 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 15 xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-etoxifenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H12N4O4, 300,1; m/z encontrada, 301,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,96 (s, IH), 12,79 (s, IH), 8,92 (s, 1H),8,23(s,1H),7,64(d,j= 7,8 Hz, IH), 7,51 (d, J= 2,3 Hz, 1H),7,45 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, IH), 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H)- 20 Exemplo 122: ácido 1-(6-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxilico.

O /o~c~Anh na'"":3«:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E-

xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-metoxifenilamina na etapa A. EM (ESI/CI): massa calculada para C13H1oN4O4, 286,1; m/z encontrada, 287,1 [M"H]'. 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 12,95 (s, 2H), 8,92 (s, IH), 8,24(s,1H),7,65(d,j=7,7Hz, 1H),7,53(d,j=2,6 Hz, 1H),7,46(dd,j= 5 8,9, 2,9 Hz, IH), 3,89 (S, 3H). Exemplo 123: ácido 1-(4-oxo-6-pirrolidin-1-ik3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O \\-À I- , NH N>-N"Anq° A=/ \OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-pirrolidin-1-il-fenilamina na e- lO tapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H15N5O3, 325,1; rn/z encon- . trada, 326,1 [M+H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,91 (s, IH), 12,44 (s, 1H),8,87(d, J= 0,6 Hz, IH), 8,20(S, IH), 7,55(d,j= 8,9 Hz, IH), 7,15 (dd, j=9,0,2,9Hz,1H),7,04(d,j=2,8 HZ,1H),3,34(t,j=6,4HZ,4H),2,0O(t, J = 6,5 Hz, 4H).

. 15 Exemplo 124: ácido 1-(4-oxo-6-piperidin-1-il-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxÍlico.

"kd::'3m:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-piperidin-1-il-fenilamina na e- tapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C17H17N5O3, 339,1; m/z encon- 20 trada, 340,2 [M"H]". 'H RMN (500 MHZ, DMSO-d6): 8,92 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,79 (br s, 2H), 7,67 (s, IH), 4,31 (br s, 4H), 1,76 (s, 4 H), 1,62 (s, 2H). Exemplo 125: ácido 1-(6-dimetilaminoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2A)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O "'|:":µr'(:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de N,N-dimetil-benzeno-1,4-diamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H13N5O3, 299,1; m/z en- contrada, 300,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,94 (s, IH), 12,55 5 (s, IH), 8,88(d,j=0,5Hz, IH), 8,20 (s, 1H),7,56 (d,j=9,0 Hz, 1H),7,36 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, IH), 7,21 (d, J = 2,8 Hz, IH), 3,03 (s, 6H).

Exemplo 126: ácido 1-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico. o Cíjj n"Zj{:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- - 10 xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de fenilamina na etapa A. EM (E- SI/CI): massa calculada para C12H8N4O3, 256,1; m/z encontrada, 257,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, 2H), 8,96 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,14 (d, J= 7,6 Hz, IH), 7,89-7,83 (m, IH), 7,71 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,52(dd,j=11,5,4,5Hz,1H).

15 Exemplo 127: ácido 1-(6-bromo-7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

O B'y" I NH F A"/ - N")" N 4\ ,0 h -\ '\

OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-bromo-3- fluorofenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H6BrFN4O3, 352,0; m/z en- 20 contrada, 353,0 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,08 (s, 2H), 8,93 (s, IH), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, IH), 8,29 (s, IH), 7,69 (d, j = 9,6 Hz, IH). Exemplo 128: ácido 1-(6-eti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-j[)-1H-pirazo|A-

carboxílico.

O CJ'JJ"J;, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-etiifenilamina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H12N4O3, 284,1; m/z encontrada, 285,1 5 [M"H]" 'H RMN (400 MHZ, DMSO d6): 12,89 (br s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, 1H),7,96(S, 1H),7,72(d,j= 7,0 Hz, IH), 7,64(S, 1H),2,77(q,j= 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

Exemplo 129: ácido 1-(4-oxo-6-propjl-3,4Ai-hidro*uinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|- " 4-carboxílico- o " c'"Nz':m:, - 10 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-propiifenilamina na etapa A.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H14N4O3, 298,1; m/z encontrada, 299,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,97 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,26 (s, 1H),7,93 (s, IH), 7,70(dd, J= 8,3, 1,9 Hz, IH), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 15 IH), 2,71 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

Exemplo 130: ácido 1-(6-bromo-8-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico.

O B' /I NH " N"ANrm6o F Lj 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 109, etapas A, B e F, com o uso de 4-bromo-2- fluorofenilamina na 20 etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H6BrFN4O3, 352,0; m/z en- contrada, 353,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,30 (s, IH), 13,08 (s, 1H),8,91 (s, 1H),8,29(s, 1H),8,08(dd,j=9,7,2,2Hz,1H),8,04(dd,j=

2,1, 1,0 Hz, IH). Exemplo 131: ácido 1-(5,7-dif|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- pirazok4-carboxílico.

F O FjjX:z;AH Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-[(3,5-difluoro- 5 feni|imino)-etoxicarboni|amino-metjl]-1 H-pirazol-4-carboxíhco. lsotiocianato- formiato de etila (0,68 mL, 5,8 mmols) foi adicionado a uma solução de 3,5- difluoroanilina (0,680 g, 5,27 mmols) e DCM (26 mL). Após 3 h, trietilamina (2,20 mL, 15,8 mmols) foi adicionada à mistura de reação, seguida de pira- zol-4-carboxilato de etila (0,812 g, 5,79 mmols) e EDCI (1,21 g, 6,32 mmols). Após 1,5 h, a mistura de reação foi diluída com DCM (25 mL), lavada com água (3 x 30 mL) e com salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por FCC (de 3 a 45% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,323 g, 17% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa cal- culada para C16H16F2N4O4, 366,1; m/z encontrada, 367,1 [M+H]". Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-(5,7-difluoro-4- oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍüco. Cloreto de titânio (lV) (0,39 mL, 3,5 mmols) foi cuidadosamente adicionado a uma soiução de éster etílico de ácido 1-[(3,5-diHuoro-fenilimino)-etoxicarbonilamino-meti1]-1H- pirazol-4-carboxílico (0,321 g, 0,876 mmols) e DCE (2,7 mL), e a solução resultante foi aquecida até 110 °C durante 1,5 h. A mistura de reação foi res- friada até a temperatura ambiente e foram adicionados água (50 mL), meta- nol (1 mL) e DCM (40 mL). A mistura bifásica foi agitada durante 30 min, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída adicionalmente com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzi- da. O resíduo foi triturado a partir de EtOH para produzir o composto do títu- lo (0,172 g, 60%). EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H10F2N4O3, 320,1; m/z encontrada, 321,1 [M"H]".1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,09 (s, IH), 8,99 (d, J = 0,5 Hz, IH), 8,35 (s, IH), 7,42-7,32 (m, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz,

2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa C: preparação de ácido 1-(5,7-difluoro-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico. Adicionou-se hidróxido de po- tássio aquoso (1 M, 1,7 mL, 1,7 mmols) a éster etílico de ácido 1-(5,7- 5 dif|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxüico (0,152 g, 0,475 mmol) em THF (1,7 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à temperatLlra ambiente durante 18 h sendo, então, concentrada. O resíduo foi redissolvido em água (5 mL) a trazido até pH 1 com HCl aquoso a 1 M. O precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir o composto do título (0,137 g, rendimento de 98°/o). EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H6F2N4O3, 292,0; m/z er)contrada, 293,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-dQ: 13,07 (s, 2H), 8,93 (d, J = 0,4 Hz, IH), 8,28 (s, IH), 7,44-7,27 (m, 2H).

Exemplo 132: ácido 1-(5,7-d icloro-4-oxo-3,4-d j-hjdro-guinazo|in-2-i|)-1H- pirazol-4-carboxilico. Cl O c|j<"Z'23m:,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3,5-dicloroanilina na etapa A. EM (ESI/CI): massa calculada para C12H6C|2N4O3, 324,0; m/z encontrada, 325,0 [M"H]", 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,08 (s, 2H), 8,93 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,70 (s, IH), 7,65 (d,j= 2,0 Hz, IH). Exemplo 133: ácido 1-(7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok 4-carboxílico.

O ,"C:4:"2J':h O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3-fluoroanilina na etapa A EM (ESI/CI): massa calculada para C,2H7FN4O3, 274,1; m/z encontrada, 275,1 [M+H]". 'H RMN

(400 MHz, DMSO-d6): 13,04 (s, 2H), 8,94 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,19 (dd, j = 8,7,6,41-lz,1H),7,49(d,j=9,1Hz,1H),7,38(td,j=8,7,2,5Hz,1H). Exemplo 134: ácido 1-(7-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H- pirazoP4-carboxílico.

O Brj3:'j':H 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3-bromoanilina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C,2H7BrN4O3, 334,0; m/z encontrada, 335,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,05 (s, 2H), 8,94 (d, J = 0,5 Hz, IH), 8,28 (s, IH), - 8,03(d,j=8,5Hz,1H),7,90(s,1H),7,68(dd,j=8,5,1,9Hz,1H). 10 Exemplo 135: ácido 1-(7-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|jn-2-i|)-1H- - pirazol-4-carboxílico. o -o)C:j{h O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3-metoxianilina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C13H10N4O4, 286,1; m/z encontrada, 287,1 [M+H]". 'H RMN 15 (400 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,68 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,04(d,j= 8,8 Hz, IH), 7,14 (s, IH), 7,1O(dd,j= 8,8,2,2 Hz, IH), 3,91 (s, 3H). Exemplo 136: ácido 1-(7-benzi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol- 4-carboxílico.

O ~~ ^' XN2':3m:, 20 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3-benzilanilina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C19H14N4O3, 346,1; m/z encontrada, 347,1 jM"H]". 'H RMN

(400 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,75 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,52 (s, IH), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,26-7,18 (m, IH), 4,12 (s, 2H).

Exemplo 137: ácido 1-(4-oxo-3,4,8,9-tetra-hidro-7H-6,1O-d ioxa-1,3-diaza- 5 ciclo hepta[b1nafta|en-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico. o C:FÀC-:'y~° n=' 'Oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilamina na etapa A. O composto do título foi recuperado sob a forma de sal de po- tássio, mediante trituração do resíduo na Etapa C com etanol, após a con- lO centração da mistura de reação. EM (ESl/Cl): massa calculada para C,5H,,N,O,, 328,1; m/z encontrada, 329,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DM- SO-d6): 8,41 (d, J = 0,8 Hz, IH), 7,54 (d, J = 0,8 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 6,93 (s, 1H),4,19-4,13 (m,2H), 4,10 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,17-2,03 (m, 2H).

Exemplo 138: ácido 1-(8-oxo-2,3,7,8-tetra-hidro-1,4-dioxa-5,7-diaza- 15 fenantren-6-i!)-1 H-pirazok4-carboxílico, » o °jA'z;A, Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-[(2,3-di-hidro- benzo[1 ,4]dioxin-5-ilimino)-etoxicarbonilamino-metil]-1 H-pirazol-4-carboxílico- O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, etapa A, com o uso de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilamina. EM (ESl/Cl): 20 massa calculada para C18H20N4O6, 388,1; m/z encontrada, 389,2 [M+H]".

Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-(8-OXo-2,3,7,8- tetra-hidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-6-il)-1H-pirazoI-4-carboxÍlico- Clore- to de titânio (lV) (1,2 mL, 11 mmols) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de éster etílico de ácido 1-[(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilimino)- 25 etoxicarboni|amino-metij]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico (1,39 g, 3,58 mmols) e

DCE (11 mL), e a solução resultante foi aquecida até 110 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, sendo adiciona- do etanol (60 mL). A pasta fluida resultante foi agitada à temperatura ambi- ente durante 30 min, e o precipitado foi então coletado para produzir o com- 5 posto do título (0,970 g, 78% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H14N4O5, 342,1; m/z encontrada, 343,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,78 (s, IH), 8,90 (d, J = 0,5 Hz, IH), 8,31 (s, IH), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,48-4,35 (m, 4H), 4,30 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H)- 1O Etapa C: preparação de ácido 1-(8-oxo-2,3,7,8-tetra-hidro-1,4- dioxa-5,7-diaza-fenantren-6-il)-1H-pirazol-4-carboxilico. Adicionou-se hidró- xido de potássio aquoso (1 M, 2,6 mL, 2,6 mmols) a éster etílico de ácido 1- (8-oxo-2,3,7,8-tetra-hidroj,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-6-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico (0,298, 0,869 mmols) em THF (2,6 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 2 dias sendo, então, concentrada. O resíduo foi redissofvido em água (10 mL) a trazido até pH 1 com HCl aquoso a 1 M. O precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir o composto do títuio (0,235 g, rendimento de 85%). EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C14H10N4O5, 314,1; m/z encontrada, 315,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (s, IH), 12,73 (s, IH), 8,86 (d, J=0,7Hz,1H),8,24(d,j=0,6Hz, 1H),7,61(d,j=8,8Hz,1H),7,05(d,j= 8,7 Hz, IH), 4,40 (S, 4H).

Exemplo 139: ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8-tetra-hidro-[1,4]dioxino[2,3-g1quinazo|in- 2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.

O (:Á'-nXj^:, Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(4-OXo-3,4,"7,8- tetra-hidro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, eta- pas A e B, com o LlSO de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilamina na etapa A.

Na etapa B, o tolueno foi usado como solvente, em vez de DCE, e o produto foi purificado por FCC (de 0 a 1O°/, de DCM/MeOH). EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H14N4O5, 342,1; m/z encontrada, 343,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,69 (s, IH), 8,95 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,27 (s, IH), 7,48 (s, IH), 7,13 (s, IH), 4,42-4,33 (m, 4H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, 5 J= 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de ácido 1-{4-oxo-3,4,7,8-tetra-hidro- [1,4]dioxino[2,3-g]quinazoIin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico. Hidróxido de lítio mono-hidrato (28,7 mg, 0,684 mmols) e água (0,29 mL) foram adicionados a éster etílico de ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8-tetra-hidro-[1,4]dioxino[2,3- 10 g]quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico (78,0 mg, 0,228 mmols) em THF (0,85 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h sendo, então, concentrada e sendo o resíduo redissolvido em água (5 mL). Essa solução foi levada a pH 1 com HCl aquoso a 1 M. O precipitado resultante foi coletado e seco para produzir o composto do título (54,3 mg, 15 75°/o de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H10N4O5, 314,1; m/z encontrada, 315,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,97 (s, IH), 12,61 (s, IH), 8,89 (d, J= 0,6 Hz, IH), 8,23 (s, IH), 7,48 (S, IH), 7,14 (s, IH), 4,46-4,29 (m, 4H)- " Exemplo 140: ácido 1-(4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-ciclopenta[q]quinazolin- 20 2-il)-1H-pirazok4-carboxílico.

O CjCI:Z;3A°,, Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(4-oxo-4,6,7,8- tetra-hidro-3H-ciclopenta[g]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico. O com- posto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, etapas A e B, com o uso de indan-5-ilamina na etapa A. A Etapa B produziu uma mis- 25 tura a 10:1 do composto do título e éster etílico de ácido 1-(1-Oxo-2,7,8,9- tetra-hidro-1H-ciclopenta[qquinazolin-3-i|)-1H-pirazolA-carboxí|ico. Dados para éster etílico de ácido 1-(4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro- 3H-ciclopenta[g]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico: EM (ESl/Cl): massa calculada para C1,H16N4O3, 324,1: m/z encontrada, 325,1 [M"H]". 'H RMN

(400 MHZ, DMSO-d6): 12,72 (s, IH), 8,98 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,30 (s, IH), 7,95 (s, IH), 7,52 (s, IH), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,09 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de ácido 1-(4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H- 5 cic|openta[g]quinazo|in-2-i|)-1H-pjrazo|-4-carboxÍ|ico.

H idróxido de Iítio mono- hidrato (0,611 g, 14,6 mmols) e água (9,1 mL) foram adicionados a uma mis- tura a 10:1 de éster etílico de ácido 1-(4--oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H- cic|openta[g]quinazo]in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico com éster etílico de áci- do 1-(1-oxo-2,7,8,9-tetra-hidro-1 H-cjc|openta[Aquinazo|jn-3-i|)-1 H-p irazol-4- 10 carboxílico (1,18 g, 0,228 mmol) em THF (13,6 mL), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi redissolvido em água (20 mL). Essa solução foi levada a pH 1 com HCl aquoso a 1 M.

O precipitado resultante foi coletado e

- submetido a secagem para produzir uma mistura a 10:1 do composto do títu- 15 lo com ácido 1-(1-oxo-2,7,8,9-tetra-hidro-1H-ciclopentaIqquinazo|jn-3-jl)-1H- pirazok4-carboxílico (1,05 g, 98°/õ de rendimento). Urna porção do precipita- do (0,511 g) foi triturada duas vezes a partir de 10 mL de DMSO, para pro- duzir uma amostra pura do composto do título (0,310 g, 61% de recupera- ção). EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H12N4O3, 296,1; m/z encontra- 20 da, 297,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,68 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,52 (s, IH), 3,05-2,93 (m, 4H), 2,09 (p, J = 7,4 Hz, 2H). Etapa C: preparação de ácido 1-(4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H- cic|openta[g]qujnazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico, sal de potássio- O car- 25 bonato de potássio (58,3 mg, 0,422 mmol) foi adicionado a ácido 1-(4-oxo- 4,6,7,8-tetra-hidro-3H-cic!openta[g]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (0,250 g, 0,844 mmols) em metanol (4,2 mL), e a mistura de reação foi a- quecida até o refluxo durante 3 h.

A temperatura foi, então, baixada para 60 °C e a agitação prosseguiu durante 18 h- A mistura de reação foi resfria- 30 da até a temperatura ambiente e o precipitado foi filtrado e seco para produ- zir o sal de potássio do composto do título (0,204 g, 71% yield). EM (ESl/Cl): massa ca|cLl|ada para C15H12N4O3, 296,1; m/z encontrada, 297,1 [M"H]", 1H

RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,63 (s, IH), 8,81 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,80 (s, IH), 7,29 (s, IH), 2,96-2,89 (m, 4H), 2,04 (p, J = 7,4 Hz, 2H). Exemplo 141: ácido 1-(6-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-7,9-diaza- cic|openta[a]nafta|en-8-i|)-1H-pirazo|-4-carboxi|ico. o

"LA:J':h 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 138, com o uso de indan-4-ilamina na etapa A e resfriamento rápido da mistura de reação com uma solução a 50:1 de etanol/água, em vez de etanol puro, na etapa B.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H12N4O3, 296,1; m/z encontrada, 297,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,02 10 (s, IH), 12,66(S,1H), 8,96 (d,j= 0,7 Hz, 1H),8,25(d,j= 0,6HZ, IH), 7,93 (d,j=7,9Hz,1H),7,38(d,j=8,OHz,1H),3,16(t,j=7,5Hz,2H),3,04(t,j = 7,5 Hz, 2H), 2,14 (p, J = 7,6 Hz, 2H). Exemplo 142: ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8,9,1O-hexa-hidro-benzo[h]quinazolin-2-

· il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico. o I ~ J(nh r "AN"|""2:m{°o,

15 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-ilamina na Etapa A, e foi recuperado como o sal de potássio mediante trituração do resíduo com etanol na Etapa C, após a concentração da mistura de reação.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H14N4O3, 310,1; m/z encontrada, 311,1 [M+H]". 'H 20 RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 8,50 (d, J = 0,8 Hz, IH), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, IH), 7,55 (d, J= 0,8 Hz, IH), 6,78 (d, J= 8,1 Hz, IH), 2,97 (t, J= 5,8 HZ,2H), 2,75 (t, j = 5,8 Hz, 2H), 1,89-1,68 (m, 4H). Exemplo 143: ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo@guinazolin-2-il)- 1H-pirazok4-carboxílico.

o

ÀÁ:Zj^:h Etapa A: preparação de éster etilico de ácido 1-(4-OXO- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol-4-carboxí|ico.

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, eta- pas A e B, com o uso de 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ilamina na etapa A.

A

5 Etapa B produziu uma mistura a 2:1 do composto do título e éster etilico de ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,10-hexa-hidro-benzo[Aquinazolin-3-i|)-1 H-pirazol-4-

carboxÍlico.

Dados para éster etilico de ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa- hidro-benzo[g]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico: EM (ESl/Cl): massa calculada para C,8H18N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,66 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,84 (s, IH), 7,40 (s, IH), 4,30 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 2,97-2,77 (m, 4H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H)- Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[3-(2-metóxi- etoximeti|)-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico.

DIEA (0,76 mL, 4,4 mmols) foi adicionado a uma mistura a 2:1 de éster etílico de ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazolin- 2-il)-1H-pirazoM4-carboxílico com éster etllico de ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,10- hexa-hidro-benzo[Aquinazolin-3-i!)-1H-pirazo|-4-carboxÍ]ico (0,500 g, 1,478 mmols) em THF (7,4 mL), seguido de 1-clorometóxi-2-metóxi-etano (0,186 mL, 1,63 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, diluída com EtOAC (40 mL) e lavada com água (30 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas (MgSO4) e concen-

tradas.

O resíduo foi purificado por FCC (de 5 a 60% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do tltulo (0,257 g, 41% de rendimento) e éster etí- lico de ácido 1-{2-(2metóxi-etoximetil)-1-oxo-1,2,7,8,9,1O-hexa-hidro- benzo[Aquinazo|in-3-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ[ico (69,0 mg, 11°/o de rendimen-

to).

Dados para éster etílico de ácido 1-[3-(2-metóxi-etoximetil)-4- oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxilico: 'H RMN (500 MHz, CDClj: 8,60 (s, IH), 8,14 (s, IH), 8,02 (s, IH), 7,39 (s, IH), 5,90 (s, 2H), 4,35 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,37-3,31 (m, 5 2H), 3,20 (s, 3H), 2,93 (s, 4H), 1,86 (t, J = 3,2 Hz, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa C: preparação de éster etílico de ácido 1-(4-oxo- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazo|in-2-i|)-1H-pjrazol-4-carboxílico.

Adi- cionou-se HCl (4 M em dioxano, 2,1 mL, 8,3 mmols) a urna solução de éster etílico de ácido 1-[3-(2-metóxi-etoximetil)-4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro- benzo[g]quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico (0,254 g, 0,596 mmol) com etanol (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente du- rante 4 h, após o que adicionou-se éter (2 mL) e o precipitado foi coletado.

O precipitado foi triturado três vezes com etanol, uma vez com etanol/THF (1:1) e uma vez com DMSO.

A torta do filtro foi enxaguada com etanol e submeti- da a secagem para produzir o composto do título (89,4 mg, 44% de rendi- mento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C18H18N4O3, 338,1; m/z encon- trada, 339,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,66 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,30(S, IH), 7,84(S, IH), 7,40(S, 1H),4,30 (q,j= 7,1 Hz, 2H), 2,95- 2,83 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 4H), 1,32 (t, j = 7,1 Hz, 3H). Etapa D: preparação de ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro- benzo[g]quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|jco.

Hidróxido de lítio mono- hidrato (25,5 mg, 0,608 mmols) e água (0,45 mL) foram adicionados a éster etílico de ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxüico (87,5 mg, 0,259 mmols) em THF (0,55 mL)- A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e foi, então, concentrada.

O resíduo foi redissolvido em água (5 mL), e essa solução foi Ievada a pH 1 com HCl aquoso a 1 M.

O precipitado resultante foi coletado e seco para produzir o composto do título (76,6 mg, 95% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C16F|14N4O3, 310,1; m/z encontrada, 311,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,61 (s, IH), 8,91 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,83 (s, IH), 7,40 (s, IH), 2,89 (br d, J = 4,7 Hz, 4H), 1,84-

1,72 (m, 4H). Exemplo 144: ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,1O-hexa-hidro-benzo[f|quinazolin-3-il)- 1H-pirazol-4-carboxilico.

O ! jÀeZ',1 f' h=j "OH Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(1-OXO- 5 1,2,7,8,9,10-hexa-hidro-benzo[qquinazo|in-3-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, eta- pas A e B, com o uso de 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-ilamina na etapa A. A Etapa B produziu uma mistura a 2:1 do éster etilico de ácido 1-(4-OXo- 3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico com 10 o composto do título. Dados para éster etílico de ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9jO-hexa- hidro-benzo[f]quinazolin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico: EM (ESI/CI): massa calculada para C18H18N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,49 (s, IH), 8,99 (s, IH), 8,30 (s, IH), 7,84 (d, J = , 15 8,2, IH), 7,45-7,38 (m, IH), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46-3,25 (m, 2H), 2,97-2,77 (m. 2H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H)- Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[2-(2-metóxi- etoximetil)-1-oxo-1 ,2,7,8,9,10-hexa-hidro-benzo[Aquinazo|in-3-i[]-1 H-pirazo1- 4-carboxílico. DIEA (0,76 mL, 4,4 mmols) foi adicionado a uma mistura a 2:1 20 de éster etílico de ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazolin- 2-il)-1H-pirazol-4-carboxilico com éster etílico de ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,10- hexa-hidro-benzo[Aquinazo|in-3-i|)-1H-pirazol-4-carboxí|ico (0,500 g, 1,478 mmol) em THF (7,4 mL), seguido de 1-clorometóxi-2-metóxi-etano (0,186 mL, 1,63 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente 25 durante 18 h, diluida com EtOAc (40 mL) e lavada com água (30 mL). A ca- mada aquosa foi extraida com EtOAc (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas (MgSO4) e concen- tradas. O resíduo foi purificado por FCC (de 5 a 60% de EtOAclhexanos) para produzir éster etílico de ácido 1-[3-(2-metóxi-etoximetil)-4-oxo-

íkYA'K[!R

3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazo|in-2-i|]-1H-pirazojA-carboxÍljco (0,257 g, 41°/o de rendimento) e o composto do título (69,0 mg, 11% de ren- dimento). Dados para éster etílico de ácido 1-[2-(2-metóxi-etoximetil)-1- 5 oxo-l ,2,7,8,9,1O-hexa-hidro-benzo[f]quinazolin-3-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico: 'H RMN (500 MHz, CDClj: 8,62 (s, IH), 8,14 (s, IH), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, IH), 5,84 (s, 2H), 4,"35 (q, j = 7,2 Hz, 2H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,41-3,34 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,91-1,78 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 10 Etapa C: preparação de éster etllico de ácido 1-(1-oxo- 1,2,7,8,9,10-hexa-hidro-benzo[Aquinazolin-3-i|)-1H-pirazo|-4-carboxilico.

Adi- cionou-se HCl (4 M em dioxano, 0,57 mL, 2,3 mmols) a uma solução de és- - ter etílico de ácido 1-[2-(2-metóxi-etoximetil)-1-oxo-1,2,7,8,9,1O-hexa-hidro- benzo[f]quinazo|in-3-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico (70,0 mg, 0,164 mmols) e 15 etanol (0,57 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, após o que adicionou-se éter (2 mL) e o precipitado foi coletado para produzir o composto do título (27,0 mg, 49% de rendimento). EM (E- SI/Cl): massa calculada para C18H18N4O3, 338,1; m/z encontrada, 339,1 [M"H]"- 20 Etapa D: preparação de ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,1O-hexa-hidro- benzo[f]quinazolin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilico.

Hidróxido de lítio mono- hidrato (9,3 mg, 0,22 mmols) e água (0,19 mL) foram adicionados a éster etílico de ácido 1-(1-oxo-1,2,7,8,9,10-hexa-hidro-benzo[qquinazolin-3-i|)-1H- pirazok4-carboxílico (25,0 mg, 73,9 µmol) em THF (0,28 mL). A mistura de 25 reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e foi, então, concentrada.

O residuo foi redissolvido em água (3 mL), e essa solução foi Ievada a pH 1 com HCl aquoso a 1 M.

O precipitado resultante foi coletado e seco para produzir o composto do título (19,6 mg, 85% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H14N4O3, 310,1; m/z encontrada, 311,1 30 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,98 (s, IH), 12,42 (s, IH), 8,92 (s, 1H),8,23(S,1H),7,51 (d,j=8,5Hz, 1H),7,41(d,j=8,3 HZ,1H),3,37(t,j = 5,8 Hz, 2H), 2,83 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 1,84-1,67 (m, 4H).

Exemplo 145: ácido 1-(5,7-dimeti|A-oxo-3,Zdi-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- pirazok4-carboxílico.

JCZ':j:h O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 138, com o uso de 3,5-dimetilanilina na etapa A, pipetando-se cuida- 5 dosamente a mistura de reação em etanol, em vez de adicionar-se etanol à mistura de reação na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H,2N4O3, 284,1; m/z encontrada, 285,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DM- SO-d6): 12,99 (s, IH), 12,39 (s, IH), 8,89 (d, J = 0,5 Hz, IH), 8,24 (s, IH), 7,30 (s, IH), 7,09 (s, IH), 2,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3h). 10 Exemplo 146: ácido 1-(7-isopropi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- ... pirazok4-carboxílico. o I \J"nh ^n^ "n "& o kj 'oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 138, com o uso de 3-isopropilanilina na etapa A, pipetando-se cuida- dosamente a mistura de reação em etanol, em vez de adicionar-se etanol à 15 mistura de reação na etapa B- EM (ESl/Cl): massa calculada para C,,H,4N4O3, 298,1; m/z encontrada, 299,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DM- SO-d6): 13,01 (s, IH), 12,74 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,06 (d, J = 8,1 Hz,1H),7,54 (s, 1H),7,44(d,j= 8,2 Hz, IH), 3,13-3,0O(m, IH), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6H)- 20 Exemplo 147: ácido 1-(7-terc-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxÍlico.

O Jí:Zjm° N=/ 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E-

xemplo 138, com o uso de 3-terc-butilanilina na etapa A, pipetando-se cui- dadosamente a mistura de reação em etanol, em vez de adicionar-se etanol à mistura de reação na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H16N4O3, 312,1; m/z encontrada, 313,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHZ, DM- 5 SO-d6): 13,00 (s, IH), 12,75 (s, IH), 8,97 (s, IH), 8,26 (s, IH), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, IH), 7,69-7,56 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).

Exemplo 148: ácido 1-(4-oxo-7-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-guinazoIin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico. o """ojCX'2?')A°,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- lO xemplo 138, com o uso de 3-trifluorometoxianilina na etapa A, pipetando-se cuidadosamente a mistura de reação em etanol, em vez de adicionar-se eta- nol à mistura de reação na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C13H7F3N4O4, 340,0; m/z encontrada, 341,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,06 (s, 2H), 8,97 (s, IH), 8,29 (s, IH), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, IH), 15 7,63(s,1H),7,49(d,j=8,8Hz,1H). " Exemplo 149: ácido 1-(7-isopropóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

O )-0 CÀN":'N-, ,° Rj 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 17, com o uso de 3-isopropilanilina na etapa A, omitindo-se a purifi- 20 cação por HPLC em fase reversa na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C,,H14N4O4, 314,1; m/z encontrada, 315,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (S, IH), 12,61 (S, IH), 8,94 (S, IH), 8,25 (S, IH), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, IH), 7,11 (S, IH), 7,05 (dd,j= 8,8, 2,1 Hz, 1H),4,83 (brs, IH), 1,34 (d, J = 6,0 Hz, 6H).

25 Exemplo 150: ácido 1-(7-dimetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, eta- 5 pas A e B, com o uso de 3-(N,N-dimetil)anilina na etapa A.

A Etapa B produ- ziu uma mistura a 3:2 do composto do título e éster etílico de ácido 1-(5- dimeti|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ii)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico.

Dados para éster etílico de ácido 1-(7-dimetilamino-4-oxo-3,4- di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico: EM (ESl/Cl): massa calcu- lO lada para C,6H,7N5O3, 327,1; m/z encontrada, 328,1 [M"H]". 'H RMN (600 " MHZ, DMSO-d6): 12,22 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,28 (s, IH), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, IH), 6,93 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, IH), 6,73 (s, IH), 4,29 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 3,07 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de ácido 1-(7-dimetilamino-4-oxo-3,4-di- 15 hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico.

Adicionou-se KOH aquoso a 1 M (3,8 mL, 3,8 mmols) a uma mistura de 3:2 de éster etílico de ácido 1-(7- dimetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico e éster etílico de ácido 1-(5-dimetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico (0,415 g, 1,27 mmols) em THF (3,8 mL). A mistura de 20 reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 18 h sendo, então, concentrada.

O residuo foi redissolvido em água (10 mL) e acidificado com HCl aquoso a 1 M (3 mL). O precipitado resultante foi coletado por fil- tração para produzir uma mistura do composto do título com ácido 1-(5- dimetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico.

O 25 precipitado coletado foi triturado a partir de DMSO e enxaguado com etanol para produzir ácido 1-(7-dimeti|amjno-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H- pirazok4-carboxílico puro (0,113 mg, 29% de rendimento). O filtrado foi re- servado para purificação adicional.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C,4H,,N,O,, 299,1; m/z encontrada, 300,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DM-

SO-d6): 12,97 (S, IH), 12,21 (S, IH), 8,92 (S, IH), 8,22 (S, IH), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H),6,93(dd,j=9,0,2,3 Hz,1H),6,72(s,1H),3,07(s,6H). Exemplo 151: ácido 1-(5-dimetiIaminoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazok4-carboxílico. "N" O

(j:"ljçH 5 Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(5- dimeti|aminoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico.

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, eta- pas A e B, com o uso de 3-(N,N-dimetil)anilina na etapa A.

A Etapa B produ- ziu uma mistura a 3:2 de éster etílico de ácido 1-(7-dimetilamino-4-oxo-3,4- 10 di-h jdro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico com o composto do título.

Dados para éster etílico de ácido 1-(5-dimetilamino-4-oxo-3,4- di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico: EM (ESl/Cl): massa calcu- lada para C,6H17N5O3, 327,1; m/z encontrada, 328,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,22 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,01-7,39 (br m,

, 15 3H), 4,29 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 3,31 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de ácido 1-(5-dimetilamino-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazo|in-2-iÍ)-1H-pirazol-4-carboxÍ|ico.

Adicionou-se KOH aquoso a 1 M (3,8 mL, 3,8 mmols) a uma mistura de 3:2 de éster etílico de ácido 1-(7- dimetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico e 20 éster etílico de ácido 1-(5-dimeti|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[)-1H- pirazol-4-carboxÍlico (0,415 g, 1,27 mmols) em THF (3,8 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 18 h sendo, então, concentrada.

O resíduo foi redissolvido em água (10 mL) e acidificado com HCl aquoso (1 M, 3 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtra- 25 ção para produzir uma mistura do composto do título com ácido 1-(7- dimeti|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1H-pjrazo|-4-carboxí|ico.

O precipitado coletado foi triturado a partir de DMSO e enxaguado com etanol para produzir ácido 1-(7-dimetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico puro.

O filtrado obtido da trituração foi purificado por

HPLC em fase reversa para produzir o composto do título (49,7 mg, 13% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H13N5O3, 299,1; m/z en- contrada, 300,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,99 (s, 2H), 8,96 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,25 (s, IH), 7,84 (t, J = 8,1 Hz, IH), 7,67-7,48 (m, 2H), 5 3,12 (s, 6H). Exemplo 152: ácido 1-(7-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok 4-carboxílico. o |ojCX':2m(°,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- . xempb 138, com o uso de 3-etóxi anilina na etapa A, pipetando-se cuidado- 10 samente a mistura de reação em etanol, em vez de adicionar-se etanol à mistura de reação na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H12N4O4, 300,1; m/z encontrada, 301,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DM- SO-d6): 13,01 (s, IH), 12,66 (s, IH), 8,93 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, IH), 7,21-7,02 (m, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 15 3H). Exemplo 153: ácido 1-(6-cloroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok 4-carboxílico.

O "'7Ct)ZjA:H O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 138, com o uso de 4-cloroanilina na etapa A, pipetando-se cuidado- 20 samente a mistura de reação em etanol, em vez de adicionar-se etanol à mistura de reaçâo na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H7C|N4O3, 290,0; mlz encontrada, 291,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,05 (s, 2H), 8,95 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,06 (d, J = 2,3 Hz, IH), 7,88(dd,j=8,7,2,5 Hz, 1H),7,72(d,j=7,8Hz, 1H)- 25 Exemplo 154: ácido 1-(7-Hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-

pirazol-4-carboxílico-

O HoDjj:r23A[H O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 3-isopropilanilina na etapa A. Na Etapa B, o pro- duto (éster etílico de ácido 1-(7-hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- 5 pirazol-4-carboxüico) foi coletado por filtração a partir das camadas de á- gua/DCM. EM (ESl/Cl): massa calculada para C12H8N4O4, 272,1; m/z encon- trada, 273,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-dj: 12,94 (s, 2H), 10,66 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,24 (s, IH), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,09-6,85 (m, 2H). Exemplo 155: ácido 1-(6-meti|su|fani]A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- pirazol-4-carbo-xÍlico.

O "S I )(NH "^NA2yq°o , Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(6-metilsulfanil- 4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍHco. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, etapas A e B, com o uso de 4-metiÍsulfanilanilina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada pa- ra C15H14N4O3S, 330,1; m/z encontrada, 331,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 12,95 (s, IH), 9,00 (s, IH), 8,31 (s, IH), 7,86 (d, J = 1,9 Hz, IH), 7,74(dd,j= 8,6,2,2 Hz, 1H),7,64(d,j=7,4 Hz, 1H),4,30(q,j=7,1 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de ácido 1-(6-metilsulfanil-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxâico. O composto do título foi prepa- rado de maneira análoga ao Exemplo 131, etapa C, com o uso de éster etíli- co de ácido 1-(6-metiIsu|fani|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxílico. EM (ESl/Cl): massa calculada para C13H10N4O3S, 302,1; m/z encontrada, 303,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,13-12,78 (m, 2H), 8,94 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,86 ($, IH), 7,74(dd, J= 8,6, 2,3 Hz, IH), 7,63 (d, J= 8,3 Hz, IH), 2,59 (s, 3H).

Exemplo 156: ácido 1-(4-oxo-6-trif|uorometi|su|fani!-3,4-di-hidro-quinazoljn-2- i|)-1H-pirazo|-4-carboxi|jco. o f3c"s \ nh LL^NAty4: , O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 131, com o uso de 4-trif|uorometi|sulfani|ani|ina na etapa A. EM (E- 5 SI/Cl): massa calculada para C13H7F3N4O3S, 356,0; m/z encontrada, 357,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,20 (s, IH), 13,08 (s, IH), 8,98 (s, 1H),8,36(s, 1H),8,31 (s, IH), 8,1O(dd,j=8,5,2,2 Hz,1H), 7,82(brs, IH).

Exemplo 157: ácido 1-(6-metanossulfoniP4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico, S'Jj : :JJÇ, , 10 Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(6- metanossulfonil-4-oxo-3,4-di-hid ro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico.

. Adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzoico (91,2 mg, 0,407 mmol) a uma so- lução de éster etílico de ácido 1-(6-metilsulfanik4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-il)-1H-pirazok4-carboxÍlico (intermediário obtido do Fxemplo 155, produto 15 da Etapa A) (64,0 mg, 0,194 mmols) e DCM (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada durante 18 horas e foi, então, concentrada. O resíduo foi triturado a partir de etanol para produzir o composto do titulo (63,0 mg, 9Õ°/o de ren- dimento). O filtrado foi resfriado bruscamente com tiossulfato de sódio aquo- so a 0,5 M. EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H14N4O5S, 362,1; m/z en- 20 contrada, 363,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-dj: 13,39 (s, IH), 9,07 (d,j=0,5Hz,1H),8,57(d,j=2,1 HZ,1H), 8,38(S,1H), 8,30(dd,j=8,6, 2,3 Hz, IH), 7,91 (d, J = 8,3 Hz, IH), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de ácido 1-(6-metanossulfonil-4-oxo-3,4- 25 di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico. O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, etapa C, com o uso de és- ter etílico de ácido 1-(6-metanossu|fonil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)- 1H-pirazol-4-carboxüico. EM (ESI/CI): massa calculada para C13H10N4O5S, 334,0; m/z encontrada, 335,0 [M"H]"; 333,1, [M-H]". 'H RMN (400 MHz, DM- 5 SO-d6): 13,35 (s, IH), 13,09 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,32 (s, IH), 8,29 (dd,j= 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,90(d,j= 7,5 Hz, IH), 3,33(S, 3H).

Exemplo 158: ácido 1-(7-c|oro-6-meti|su|fani|-4-oxo-3,4-di-h idro-quinazolin-2- il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico. o "'Y"J"nh Cl" "ÀN"42g:, 10 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- · xemplo 131, com o uso de 3-c|oro-4-meti|su|fani|ani|ina na etapa A. EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C13H9C|N4O3S, 336,0; m/z encontrada, 337,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,04 (s, 2H), 8,92 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,26 (s, IH), 7,85 (s, IH), 7,82 (s, IH), 2,62 (s, 3H).

15 Exemplo 159: ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-6-trifIuorometi|su|fanii-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍIico. o '":')|, Á"r::jA:, Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(7-cloro-4-oxo- 6-trifluorometüsulfanik3,4-di-h id ro-quinazolin-2 il) 1H pirazol-4-carboxilico- O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 131, eta- 20 pas A e B, com o uso de 3-c|oro-4-trif|uorometi|sulfani|anilina na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H10C|F3N4O3S, 418,0; m/z encontrada, 419,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,38 (s, IH), 9,02 (d, J = 0,7 Hz, IH), 8,46 (s, IH), 8,38 (s, IH), 8,05 (s, 1H),4,31 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Exemplo 160: ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-trifluorometanossulfiniL3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico, o o 1( f3c"s * ~ nh c,"|-"AN"4:g: , O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- . 10 xemplo 157, com o uso de ácido 1-(7-cioro-4-oxo-6-trifluorometanossulfanil- " 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pjrazo|-4-carboxíIico (intermediário obtido do Exemplo 159, produto da Etapa A) para o éster etílico de ácido 1-(6- meti|suIfani|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico na - etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C·13H6C|F3N4O4S, 406,0; m/z 15 encontrada, 407,0 [M"H]"; 405,0 [M-H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,46(brs, IH), 13,12(S,1H), 8,97(d, J= 0,6 Hz, IH), 8,54(S, 1H),8,33(S, IH), 8,03 (s, IH).

Exemplo 161: ácido 1-[4-oxo-6-(pirrolidina 1-su|foni|)-3,4-di-hidro-quinazo|jn- 2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

'"":""°Ç :, ::tj^:H 20 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 17, com o uso de 4-(pirro|idjna-1-sulfoni|)ani|ina em vez de 3,4- dimetoxianilina na etapa A, e omitindo-se a purificação por HPLC em fase reversa na etapa B. EM (ESl/Cl): massa calculada para C16H15N5O5S, 389,1; m/z encontrada, 390,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,31 (s, IH), 25 13,09(s, IH), 9,0O(s, IH), 8,40 (d, J= 1,9 Hz, IH), 8,32(s, IH), 8,19(dd, J = 8,6, 2,2 Hz, IH), 7,89 (s, IH), 3,25-3,10 (m, 4H), 1,74-1,59 (m, 4H).

¢ 147/194 Exemplo 162: ácido 1-[4-oxo-6-(pirrolidin-1-carbonil)-3,4-di-hidro-quin'azolin- 2-i|1-1H-pirazo|-4-carboxí|jco.

O O Cn L Acr,7A° R=/ 'OH Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1- {etoxjcarboni|amino-[4-(pirro|idina-1-carboni|)-feni|imino]-meti|F1H-pirazolA- 5 carboxílico. Adicionou-se isotiocianatoformiato de etila (0,60 mL, 5,1 mmols) a uma suspensão de (4-amino-fenil)-pirrolidin-1-il-metanona (0,873 g, 4,59 mmols) em DCM (15 mL), e a mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente durante 1 h. DlC (1,01 mL, 5,05 mmols) foi então adicionado, seguido de pirazol-4-carboxilato de etila (0,707 g, 5,05 mmols). A agitação 10 prosseguiu durante 18 h, após o que a mistura de reação foi concentrada. Adicionou-se éter dietílico (25 mL) ao resíduo, e a suspensão resultante foi resfriada até 0 °C e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purifi- cado por FCC (de 2 a 1OO°/o de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,502 g, 77% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para 15 C21H25N5O5, 427,2; m/z encontrada, 428,2 [M"H]". Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[4-oXO-6- (pirrolidina-1-carbon jl)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico. O cloreto de titânio (lV) (0,377 mL, 3,43 mmols) foi cuidadosamente adicionado a uma solução de éster etílico de ácido 1-{etoxicarbonüamino-[4-(pirrolidina- 20 1-carboni|)-feni|imino]-meti|}-1H-pirazo|-4-carboxilico (0,977 g, 2,29 mmols) e DCE (5,5 mL)- A mistura de reação foi aquecida até 100 °C durante 2,5 h, sendo então resfriada até a temperatura ambiente, e resfriado bruscamente com etanol (10 mL). A solução resultante foi concentrada, e o resíduo foi particionado entre DCM (30 mL) e água (30 mL). As duas camadas foram 25 filtradas para remover-se um subproduto sólido e, então, separadas. A ca- mada aquosa foi lavada com DCM (30 mL), e as camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (MgSO4) e concentra- das. O resíduo foi triturado com éter dietílico e, então, com etanol para pro- duzir o composto do titulo (18 mg, 2,0% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa

¶ 148/194 calculada para C19H19N5O4, 381,1; m/z encontrada, 382,1 [M"H]". Etapa C: preparação de ácido 1-[4-oxo-6-(pirrolidina-1- carboni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|A-carboxí|ico. Adicionou-se KOH aquoso a 1 M (0,13 mL, 0,13 mmol) ao ácido 1-[4-oxo-6-(pirrolidina-1- 5 carboni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico (18,0 mg, 43,1 µmol) em THF (0,2 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 2 dias sendo, então, concentrada. O resíduo foi redissolvido em água (2 mL) e acidificado com HCl aquoso a 1 M (0,5 mL)- O precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir o com- lO posto do título (11 mg, 70% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C,7H,5N5O4, 353,1; m/z encontrada, 354,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,24-12,75 (m, 2H), 8,98 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,23 (s, IH), 7,97 (d, J= 8,3 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 3,51 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 3,45 (t, j = 6,5 Hz, 2H), 1,95-1,78 (m, 4H). 15 Exemplo 163: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenilcarbamoil)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-iQ-1 H-pirazol-4-carboxílico. ~ o o % <"An) > nh h t( ^NArsA

W n=j oh Etapa A: preparação de 4-amino-N-(2,6-dimeti|-feni|)- benzamida. Cloreto de oxalila (1,9 mL, 22 mmols) foi adicionado por goteja- mento a uma solução de DMF (1,7 mL, 22 mmols) e DCM (22 mL), que foi 20 mantida a 0 "C. A suspensão branca espumosa resuitante foi agitada duran- te 30 min, deixada aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e, en- tão, resfriada novamente até 0 °C. Adicionou-se ácido 4-amino benzoico (1,50 g, 10,9 mmols), e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente durante 1 h. O frasco foi novamente resfriado até 0 °C, e foram adicio- 25 nados DCM (11 mL) e piridina (2,6 mL, 33 mmols). A agitação prosseguiu durante 50 min e 2,6-dimetila-fenilamina (1,33 g, 10,9 mmols) foi, então, adi- cionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, e concentrada até secar. O resíduo foi dissoivido em etanol (30 mL), e adicionou-se 1,2-etileno diamina (3,3 mL, 49 mmols). A mistura de reação foi

« íEy]h[°4n aquecida até o refluxo durante 2 h, deixada resfriar até a temperatura ambi- ente, agitada durante 2 d, e concentrada. Adicionou-se água (50 mL) ao re- siduo, e o precipitado foi coletado, cuidadosamente enxaguado com água e submetido a secagem para produzir o composto do titulo (1,904 g, 7Ó°/o de 5 rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C15H16N2O, 240,1; m/z en- contrada, 241,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, CD,OD): 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,10 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H). Etapa B: preparação de ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenilcarbamoil)- 4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pjrazo|-4-carboxÍlico. O composto do 10 título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 162, com o uso de 4- amino-N-(2,6-dimetil-fenil)-benzamida (preparado de acordo com o procedi- mento descrito em J. Org. Chem. 2008, 73, 8954-8959) na etapa A. EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C21H17N5O4, 403,1; m/z encontrada, 404,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,07 (s, 2H), 10,08 (s, IH), 9,01 (s, 15 1H),8,81(S, IH), 8,39(d,j= 7,7 Hz, IH), 8,30(S, IH), 7,81 (d,j=7,6 Hz, IH), 7,14 (s, 3H), 2,21 (s, 6H). Exemplo 164: ácido 1-(6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxílico.

O O2N ~ NH «"mN"k-:y'/,°o H Etapa A: preparação de 6-nitro-1H-quinazolina-2,4-diona. Ureia 20 (9,89 g, 0,165 mol) e ácido 5-nitroantranílico (6,00 g, 32,9 mmols) foram a- quecidos até 200 °C sob agitação vigorosa durante 1 h. O material fundido foi deixado resfriar naturalmente até 150 °C, e água (150 mL.) foi lentamente adicionada. A pasta fluida resultante foi sonicada durante 1 h e agitada vigo- rosamente durante um período adicional de 2 h. A mesma foi, então, resfria- 25 da até 0 "C, e o precipitado foi coletado e enxaguado com água para produ- zir o composto do título (6,43 g, 94°/o de rendimento). Esse material foi seco em um forno a vácuo e usado sem purificação adicional. Este composto não forneceu dados de espectrometria de massa (EM). Etapa B: preparação de 2,4-dicloro-6-nitro-quinazolina. Oxiclo-

d 150/194 reto de fósforo (6,64 mL, 72,6 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 6- nitro-1H-quinazolina-2,4-diona (5,01 g, 24,2 mmols) em tolueno (100 mL), e a mistura de reação foi aquecida até 55 °C.

Tri-n-propilamina (12,1 mL, 63,9 mmols) foi adicionada por gotejamento a partir de um funil de adição, ao lon- 5 go de 25 minutos.

A mistura de reação foi aquecida até 110 °C durante 6 h, agitada à temperatura ambiente durante 4 d e, então, pipetada em água (75 mL) e vigorosamente agitada durante 1 h.

As duas camadas foram filtradas e separadas.

A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada para produzir o composto do título (3,79 g, 67% de ren- lO dimento, 95% puro), após 24 h sob alto vácuo.

Este composto não forneceu dados de espectrometria de massa (EM). 'H RMN (600 MHz, CDC|3): 9,18 (d,j=2,4Hz,1H),8,75(dd,j=9,2,2,5Hz,iH),8,18(d,j=9,2Hz,1H). Etapa C: preparação de 2-cloro-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona.

NaOH aquoso a 2 M (22,2 mL, 44,4 mmols) foi adicionado a 2,4-dicloro-6- 15 nitro-quinazolina (3,61 g, 14,8 mmols). A mistura foi sonicada, agitada à temperatura ambiente durante 3 h, filtrada e enxaguada com água (60 mL). Ácido acético (3,81 mL, 66,6 mmols) foi adicionado ao filtrado para produzir um precipitado, o qual foi coIetado e seco em um forno a vácuo para produ- zir o composto do título (2,99 g, 9Õ°/o de rendimento). Este composto não 20 forneceu dados de espectrometria de massa (EM). 'H RMN (400 MHz, CD- C|3): 9,07 (S, IH), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, IH). Etapa D: preparação de éster etilico de ácido 1-(6-nitro-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazok4-carboxÍlico.

Pirazol-4-carboxilato de etila (1,83 g, 13,1 mmols) foi adicionado a uma suspensão de 2-cloro-6-nitro- 25 3H-quinazolin-4-ona (2,95 g, 13,1 mmols) em xilenos (52 mL). A mistura de reação foi aquecida até 130 "C durante 1 h, deixada resfriar naturalmente e agitada à temperatura ambiente durante 18 h.

O precipitado foi coletado e enxaguado com éter (20 mL) para produzir o composto do título (4,22 g, 98%). EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H11N5O5, 329,1; m/z encontra- 30 da, 330,1 [M"H]". Etapa E: preparação de ácido 1-(6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo]jn-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico.

O composto do titulo foi preparado

'd 151/194 m ^ *

de maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa C.

O composto final foi triturado a partir de DMSO.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C,2H7N5O5, 301,0; m/z encontrada, 302,2 [M"H]", 300,1 [M-H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,47(s,1H),13,11(s,1H),9,02(s,1H),8,80(d,j=2,7Hz,1H),8,58(dd,j 5 =9,0,2,7 Hz, 1H),8,33(s,1H),7,88(d,j=8,7 Hz, IH). Exemplo 165: ácido 1-(6-benzoi|amino-4-oxo-3,4-dj-hidro-quinazo|in-2-ij)·-1 H- pirazol-4-carboxílico.

I\ H o n y>jj" nh 2 ç\ /À,"Á:Ê)A°o,

Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-[6-nitro-4-oxo-

DIEA (4,41 mL, 25,6 mmols) foi adicionado a uma suspensão de " éster etílico de ácido 1-(6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol- 4-carboxílico (intermediário obtido do Exemplo 164, produto da Etapa D) (4,21 g, 12,8 mmols) em THF (64 mL), seguido de (2-clorometóxi-etil)- trimetilsilano (2,49 mL, 14,1 mmols). A mistura de reação foi agitada à tem- 15 peratura ambiente durante 18 horas e foi, então, concentrada.

O resíduo foi particionado entre água (75 mL) e EtOAc (75 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (2 x 75 mL) e salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e concen- trada para produzir o composto do título (5,92 g, 86% de rendimento, 85% puro). Esse material foi levado à etapa seguinte sem purificação adicional. 20 EM (ESl/Cl): massa calculada para C20H25N5O6Si, 459,2; m/z encontrada, 402,1 [M+H-58]". Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[6-amino-4-oxo- 3-(2-trimeti|si|ani[-etoximeti|a)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico- CIoreto de amônio (4,10 g, 76,6 mmols) e água (9,1 mL) foram 25 adicionados a uma solução de éster etílico de ácido 1-[6-nitro-4-oxo-3-(2- trimeti|sj|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H-pirazok4-carboxílico (5,92 g, 85% puro, 10,9 mmols) em acetona (46 mL). Pó de zinco (5,01 g, 76,6 mmols) foi, então, adicionado em porções, sob agitação vigorosa.

A agitação prosseguiu durante 45 min, após o que a mistura de reação foi fil-

¶, 152/194 -

P d trada através de terra diatomácea. A torta do filtro foi enxaguada cuidado- samente através de EtOAC (100 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (75 mL), decantando a partir dos sais restantes. A camada orgânica foi lavada com salmoura (45 mL), seca (MgSO4) e concen- 5 trada. O resíduo foi purificado por FCC (de 2 a 70°6 de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (4,19 g, 89% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C20H27N5O4Si, 430,2; m/z encontrada, 429,2 [M+H]"- 'H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (d, J= 0,6 Hz, IH), 8,15 (d, J= 0,6 Hz, IH), 7,53(d, J= 8,6 Hz, IH), 7,49(d,j= 2,6 Hz, IH), 7,13(dd, J= 8,6,2,8 Hz, 10 IH), 5,78 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,57-3,43 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,86-0,74 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). Etapa C: preparação de éster etílico de ácido 1-[6- benzoi|amino-4-oxo-3-(2-trimetilsi|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- - 1H-pirazol-4-carboxíüco. Cloreto de benzoíla (81,1 µL, 0,698 mmol) foi adi- 15 cionado por gotejamento a uma solução de éster etílico de ácido 1-[6-amino- 4-oxo-3-(2-trimeti|si|anil-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H-pirazok4- carboxílico (0,200 g, 0,466 mmols), TEA (0,162 mL, 1,16 mmols) e DCM (2,3 mL). A mistura de reação foi agitada à ternperatura ambiente durante 1,5 h e foi, então, diluída com DCM (25 mL) e resfriada bruscamente com água (15 20 mL). A camada orgânica foi Iavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (de 10 a 7Ó°/o de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do títu- lo (0,240 g, 97% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C27H31N5O5Si, 533,2; m/z encontrada, 476,2 [M"H-58]". 25 Etapa D: preparação de éster etílico de ácido 1-(6- benzoi|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo1in-2-il)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico. Á- cido clorídrico (4 M em dioxano, 2,0 mL, 8,0 mmols) foi adicionado a uma solução de éster etilico de ácido 1-[6-benzoi|amino-4-oxo-3-(2-trimeti]sijani|- etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico (0,239 g, 30 0,488 mmol) e dioxano (2,0 mL). A mistura de reação foi agitada à tempera- tura ambiente durante 18 h, após o que adicionou-se éter (10 mL) e o preci- pitado foi coIetado para produzir o composto do título (0,157 g, 86% de ren-

dimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C21H17N5O4, 403,1; m/z encon- trada, 404,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,87 (s, IH), 10,62 (s, IH), 9,01 (s, IH), 8,69 (s, IH), 8,32 (s, IH), 8,23 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, IH), 8,06-7,96 (m, 2H), 7,84-7,49 (m, 4H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 5 7,1 Hz, 3H).

Etapa E: preparação de ácido 1-(6-benzoilamino-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico. KOH aquoso a 1 M (1,06 mL, 1,06 mmol) foi adicionado a éster etilico de ácido 1-(6-benzoilamino-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazolA-carboxÍ|ico (0,142 g, 0,343 mrnols) 10 em THF (1,0 mL). A mistura de reação foi deixada sob agitação à temperatu- ra ambiente durante 18 h sendo, então, concentrada. O reslduo foi redissol- vido em água (5 mL) a trazido até pH 1 com HCl aquoso a 1 M (3 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtraçâo para produzir o composto do título (0,110 g, rendimento de 82%). EM (ESl/Cl): massa calculada para 15 C19H13N5O4, 375,1; m/z encontrada, 376,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DM- SO-d6): 12,99(s, IH), 12,79(s, 1H),10,60(S, IH), 8,95(s, 1H),8,68(s, IH), 8,26 (s, IH), 8,23 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,71 (d, J = . 7,8 Hz. IH), 7,65-7,60 (m, IH), 7,59-7,54 (m, 2H).

" Exemplo 166: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-benzoilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro- 20 quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxí|ico.

Y"SC::r234:, Etapa A: preparaçâo de cloreto de 2,6-dimetil benzoíla. DMF (2 gotas) foi adicionado a ácido 2,6-dimetilbenzoico (0,100 g, 0,666 mmols) em cloreto de tionila (0,50 mL, 6,9 mmols). A mistura de reação foi agitada du- rante 2 h e concentrada para produzir o composto do título, o qual foi usado 25 na etapa seguinte sem purificação adicional.

Etapa B: preparação de ácido 1-[6-(2,6-dimetil-benzoilamino)-4- oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazo!-4-carbox0ico. O composto do títu- lo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 165, Etapas de C a E, substituindo-se cloreto de 2,6-dimetil benzoíla por cloreto de benzoíla na E-

tapa C- EM (ESl/Cl): massa calculada para C21H17N5O4, 403,1; m/z encon- trada, 404,1 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-dj: 13,00 (s, IH), 12,83 (s, IH), 10,78 (s, IH), 8,95 (s, IH), 8,72 (s, IH), 8,25 (s, IH), 8,03 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz,1H),7,69(d,j=8,8Hz,1H),7,29-7,23(m, 1H),7,14(d,j=7,5Hz, 5 2H), 2,30 (s, 6H). Exemplo 167: ácido 1-(6-acetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI)-1H- pirazol-4-carboxílico, zu:AH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 165, substituindo-se o cIoreto de acetila por cloreto de benzoíla na etapa C. EM (ESl/Cl): massa calculada para C14H11N5O4, 313,1; m/z encon- trada, 314,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,97 (s, IH), 12,73 (s, IH), 10,30 (s, IH), 8,92 (d, J= 0,6 Hz, IH), 8,48 (s, IH), 8,25 (s, IH), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, IH), 2,10 (s, 3H). Exempio 168: ácido 1-[4-oxo-6-(3-feni[-ureído)-3,4-di-hidro-guinazo|in-2-i|1- 1H-pirazok4-carboxílico.

H H O cj!r'r]jAjr:3A:, Etapa A: preparação de éster etilico de ácido 1-[4-oxo-6-(3- fenil-ureÍdo)-3-(2-trimetilsilan il-etoximetil)-3,4-di-hid ro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico. lsocianato de benzila (79,2 µL, 0,729 mmols) foi adi- cionado por gotejamento a éster etilico de ácido 1-[6-amino-4-oxo-3-(2- trimeti|silani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|A-carboxilico (0,240 g, 0,559 mmols) em THF (11,2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e, então, a 50 °C durante 18 h. Uma ou- tra alíquota de isocianato de benzila (60,9 µL, 0,561 mmols) foi adicionada, e o aquecimento prosseguiu durante outras 6 h. A mistura de reação foi con- centrada, e o resíduo foi particionado entre EtOAC (30 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAC (30 mL), e as cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com satmoura (30 mL), secas (MgSO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por FCC (EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,287 g, 94% de rendimento). EM (E- 5 Sl/Cl): massa calculada para C27H32N6O5Si, 548,2; m/z encontrada, 491,2 [M+H-58]".

Etapa B: preparação de ácido 1-[4-oxo-6-(3-fenil-ureído)-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazok4-carboxilico. O composto do título foi prepa- rado de maneira análoga ao Exemplo 165, etapas de D a E. EM (ESl/Cl): 10 massa calculada para C19H14N6O4, 390,1; m/z encontrada, 391,1 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,22-12,51 (m, 2H), 9,12 (s, IH), 8,93 (d, J = 0,7 Hz, IH), 8,80(S,1H), 8,37 (d, J= 2,5 Hz, 1H),8,25(S,1H), 7,81 (dd, J= 8,9, 2,6 Hz, IH), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,49 (dd, J= 8,6, 1,1 Hz, 2H), 7,31 - (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 7,04-6,96 (m, IH). 15 Exemplo 169: ácido 1-(6-benzenossulfonilamino-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxi|jco.

h o - "o;Sí,N L J, n3:n—& /o hj 'OH Etapa A: preparação de éster etilico de ácido 1-[6- benzenossulfonilamino-4-oxo-3-(2-trimetilsilan il-etoximetila)-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i[]-1H-pirazo|-4-carboxí|ico Cloreto de benzenossulfonila (0,131 20 mL, 1,02 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de éster etíli- co de áciclo 1-[6-amino-4-oxo-3-(2-trimeti|si|anil-etoximeti|)-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|]-1H-pirazol-4-carboxi|ico (0,200 g, 0,466 mrnols) em piridina (2,3 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e, então, resfriada bruscamente com água (15 mL) e extraida com EtOAC (30 mL). A camada 25 orgânica foi lavada com água (15 mL) e salmoura (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (de 5 a 50% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (0,253 mg, 95% de rendimento). EM (ESl/Cl): massa calculada para C26H31N5O6SSi, 569,2; m/z encontrada, 512,1 [M"H-58]".

Etapa B: preparação de ácido 1-(6-benzenossulfonilamino-4- oxo-3,4-di-hidro-quinazo!in-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico. O composto do titu- lo foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 165, etapas de D a E. EM (ESI/CI): massa calculada para C18H13N5O5S, 411,1; m/z encontrada, 412,0 5 [M"H]"- 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,97 (s, IH), 12,80 (s, IH), 10,71 (s, IH), 8,88 (s, IH), 8,22 (s, IH), 7,81 (s, IH), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,64- 7,53 (m, 5H).

Exemplo 170: ácido 1-(6-metanossu|foni|amjno-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in- 2-il)-1H-pirazoI-4-carboxüico.

h o ;;áj,' C,, ,l:;3«:, 10 O composto do título foi sintetizado de maneira análoga ao E- - xemplo 169, substituindo cloreto de metanossulfonila por cloreto de benze- nossulfonila na etapa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C13H11N5O5S, 349,1; m/z encontrada, 350,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), 12,88 (s, IH), 10,18(S, IH), 8,93(S,1H),8,25(S, 1H),7,95(S, IH), 15 7,75-7,62 (m, 2H), 3,06 (s, 3H).

Exemplo 171: ácido 1-(6-benzilaminoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico.

CoyÇ NH "^ N"J" N "& LO h=j 'OH Etapa A: preparação de éster etllico de ácido 1-[6-benzilamino- 4-oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|a)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- 20 carboxilico. Um frasco foi carregado com éster etílico de ácido 1-[6-amino-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]-1 H-pirazol-4- carboxílico (0,250 g, 0,582 mmols), benzaldeido (59,2 µL, 0,582 mmols) e peneiras moleculares de 4 A (0,25 g). Adicionou-se DCE (1,9 mL), e a mistu- ra de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se 25 triacetoxiboroidreto de sódio (0,308 g, 1,46 mmols), e a mistura de reação foi agitada durante outras 24 h. A reação foi resfriada bruscamente com bicar- bonato de sódio aquoso saturado (10 mL), sendo então extraída com DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra (20 mL), secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo 5 foi purificado por FCC (de 2 a 40% de EtOAc/hexanos) para produzir o com- posto do título (0,273 g, 9O°/j de rendimento). EM (ESI/CI): massa calculada para C27H33N5O4Si, 519,2; m/z encontrada, 520,2 [M"H]". Etapa B: preparação de ácido 1-(6-benzilamino-4-oxo-3,4-di- hjdro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico. O composto do título foi prepa- lO rado de maneira análoga ao Exemplo 165, etapas de D a E. Na Etapa D, o dioxano foi evaporado antes de o produto ser triturado a partir de éter. EM (ESl/Cl): massa calculada para C,9H15N5O3, 361,1; m/z encontrado, 362,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,93 (s, IH), 12,44 (s, IH), 8,85 (d, . J= 0,6 Hz, IH), 8,19(S, 1H),7,46 (d, J= 8,7 Hz, 1H),7,39 (d,j= 7,7 Hz, 15 2H), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J = 2,7 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 4,38 (s, 2H).

. Exemplo 172: ácido 1-(6-eti|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo[in-2-i|)-1H- pirazo1-4-carboxÍlico. h o "' lAZja:, Etapa A: preparação de éster etilico de ácido 1-[6-etilamino-4- 20 oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|a)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[]-1 H-pirazol-4- carboxilico- Adicionou-se acetaldeido (1 mL) a éster etílico de ácido 1-[6- amino-4-oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j]]-1 H- pirazok4-carboxílico (0,250 g, 0,582 mol) e peneiras moleculares de 4 Â (0,35 g) em etanol (1,9 g). A mistura de reação foi agitada à temperatura 25 ambiente durante 18 horas e foi, então, filtrada. O etanol e o acetaldeído fo- ram removidos sob alto vácuo. O resíduo foi redissolvido em DCE (1,5 mL) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,308 g, 1,46 mmols) foi adicionado. A m istura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 dias e, então, diluída com EtOAC (30 mL) e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAC (30 mL) e as camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas (MgSO4) e concentradas.

O resíduo foi purificado via FCC (de 5 a 65% de EtO- Ac/hexanos) para produzir o composto do título (87,0 mg, 33% de rendirnen- 5 tO). EM (ESl/Cl): massa calculada para C22H31N5O4Si, 457,2; m/z encontra- da, 458,2 [M"H]". Etapa B: preparação de ácido 1-(6-etilamino-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico.

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 165, etapas de D a E.

Na Etapa D, o dioxa- IO no foi evaporado antes de o produto ser triturado a partir de éter.

EM (E- Sl/Cl): massa calculada para C14H13N5O3, 299,1; m/z encontrada, 300,1 [M"H]'". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,04-12,24 (m, 2H), 8,85 (d, J = 0,7 - Hz, IH), 8,19(S, IH), 7,46 (d,j=8,8 Hz, IH), 7,16(dd,j= 8,8,2,7 Hz, IH),

. 7,06 (d, J= 2,7 Hz, IH), 6,23 (s, IH), 3,12 (brq, j= 7,0 Hz, 2H), 1,21 (t, J= 15 7,1 Hz, 3H). Exemplo 173: ácido 1-[6-(2-metikbenzilamino)-4-oxo-3,4Ai-h idro-quinazolin- 2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico. h o "" n I ~ nh ~ANAg7,A° n=-' oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 2-metilbenzaldeído por benzaldeído na etapa A. 20 EM (ESl/Cl): massa calculada para C20H17N5O3, 375,1; m/z encontrada, 376,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,92 (s, IH), 12,46 (s, IH), 8,86 (d, J= 0,5 Hz, IH), 8,19 (s, IH), 7,46(d, J= 8,8 Hz, IH), 7,28 (d, j= 7,1 Hz, IH), 7,26-7,12 (m, 4H), 7,09 (s, IH), 6,74 (s, IH), 4,31 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). 25 Exemplo 174: ácido 1-[6-(2-c1oro-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-i|1-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico.

" H O Lc^~n ~ NH t, lL ^^ímí°, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 2-clorobenzaldeído por benzaldeído na etapa A.

EM (ESI/CI): massa calculada para C19H14C|N5O3, 395,1; m/z encontrada, 396,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, IH), 12,48 (s, IH), 5 8,86 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,19 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 5,9, 3,5 Hz, IH), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, IH), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, IH), 6,95 (s, IH), 4,44 (d, J = 4,6 Hz, 2H).

Exemplo 175: ácido 1-[6-(2,6-dimetil-bewilamino)A-oxo-3,4-di-hidro- quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍlico.

H o "7joj{:, - 10 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 2,6-dimetilbenzaldeido por benzaldeido na eta- pa A. EM (ESI/CI): massa calculada para C21H19N5O3, 389,2; m/z encontra- da, 390,2 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, IH), 12,49 (s, IH), 8,88(d, J= 0,7 Hz, 1H),8,20(S, IH), 7,47 (d, J= 8,8 Hz, 1H),7,30 (dd, 15 J= 8,7, 2,7 Hz, IH), 7,23 (d, J= 2,5 Hz, IH), 7,17-7,05 (m, 3H), 6,23 (t, J= 3,9 Hz, IH), 4,21 (d, J= 4,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 6H)- Exemplo 176: ácido 1-[6-(2,6-difluoro-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxüico.

çi: C, :-:Ja:h o composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 20 xeniplo 171, substituindo-se 2,6-difluorobenzaldeído por benzaldeído na eta- pa A. EM (ESI/CI): massa calculada para C19H13F2N5O3, 397,1; m/z encon-

trada, 398,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,94 (s, IH), 12,49 (s, 1H),8,86(d,j=0,6Hz,1H),8,21(s,1H),7,48(d,j=8,6Hz,1H),7,46-7,39 (m, IH), 7,25 (dt, J = 8,7, 2,7 Hz, 2H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,69 (s, IH), 4,37 (s, 2H). 5 Exemplo 177: ácido 1-[6-(2-ciano-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. ^| h o " 'jí7ANH <^NAr",, o n n= oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 2-cianobenzaldeído por benzaldeído na etapa " A, e purificando-se o composto do título por HPLC em fase reversa. EM (E- lO Sl/Cl): massa calculada para C20H14N6O3, 386,1; m/z encontrada, 387,1 - [M+H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,23 (s, IH), 13,09 (s, IH), 10,18 (s, 1H),9,30(s,1H),9,02(s,1H),8,44(s,1H),8,32(d,j=7,8Hz,2H),8,1O(d, J=9,2Hz,1H),7,94(s,1H),7,89(dd,j=11,3,4,7Hz,1H),7,84(d,j=7,7 " Hz, IH), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, IH), 5,36 (s, 2H).

_ 15 Exemplo 178: ácido 1-[6-(3-ciano-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in- 2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico.

,-^AMu:~° n=j ÔH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 3-cianobenzaldeido por benzaldeído na etapa A. A Etapa C produziu uma mistura do composto do tltulo, ácido 1-[6-(3- 20 carbamoi|-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico, e ácido 1-[6-aminoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazok 4-carboxílico, que foi separado por HPLC em fase reversa. Dados para ácido 1-[6-(3-ciano-benzilam ino)-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazok4-carboxÍlico. EM (ESl/Cl): massa calculada 25 para C20H14N6O3, 386,1; m/z encontrada, 387,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz,

DMSO-d6): 12,93 (s, IH), 12,48 (s, IH), 8,85 (d, J= 0,5HZ, IH), 8,19(S,1H), 7,83 (s, IH), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 2H), 7,57 (t. J = 7,8 Hz, IH), 7,47 (d, J =8,8HZ, 1H),7,23(d,j=6,5Hz, 1H),7,08(d,j=2,1 Hz, 1H),6,99(t,j= 5,9 Hz, IH), 4,46 (d, J = 5,9 Hz, 2H). 5 Exemplo 179: ácido 1-[6-(3-carbamoíla-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

'"±Á:y(íj:u O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 3-cianobenzaldeido por benzaldeído na etapa A. A Etapa C produziu uma mistura do composto do título, ácido 1-[6-(3- 10 ciano-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-|1idro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|A- carboxílico, e ácido 1-[6-amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo!in-2-il]-1H-pirazol- 4-carboxílico, que foi separado por HPLC em fase reversa. Dados para ácido 1-[6-(3-carbamoil-benzilamino)-4-oxo-3,4-di- hidro-qujnazo|in-2-iI]-1H-pirazol-4-carboxí|ico: EM (ESl/Cl): massa calcuiada . 15 para C,0H,6N6O,, 404,1; m/z encontrada, 405,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,92 (s, IH), 12,45 (s, IH), 8,85 (d, J= 0,6 Hz, IH), 8,18 (s, IH), 7,96 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,75 (d, J= 7,8 Hz, IH), 7,53 (d, J= 7,6 Hz, IH), 7,46(d,j= 8,8 Hz, IH), 7,42(t,j=7,7HZ, 1H),7,36(S, 1H),7,28-7,19(m, IH), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, IH), 6,96 (t, J= 5,8 Hz, IH), 4,42 (d, j= 5,7 Hz, 20 2H). Exemplo 180: ácido 1-[6-amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol- 4-carboxílico- o H2N \ nh tcÀ-NAmíoH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xempio 171, substituindo-se 3-cianobenzaldeido por benzaldeído na etapa 25 A. A etapa C produziu uma mistura de ácido 1-[6-(3-ciano-benzilamino)-4-

oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico, ácido 1-[6-(3- carbamoiMbenzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico e o composto do título. A mistura foi separada por HPLC em fase reversa, e o composto do título foi recuperado sob a forma de sal de trifluo- 5 roacetato. Dados para ácido 1-[6-amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico, sal de trifluoroacetato. EM (ESl/Cl): massa calcula- da para C12H9N5O3, 271,1; m/z encontrada, 272,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMso-dj: 12,93 (s, IH), 12,40 (s, IH), 8,85 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,20 10 (s, IH), 7,43(d,j=8,7 Hz, 1H),7,24 (d, J= 2,5 Hz, IH), 7,12(dd,j= 8,7, 2,6 Hz, IH), 5,84 (s, 3H). Exemplo 181: ácido 1-{6-(2,6-dicloro-benzilam ino)-4-oxo-3,4-di-h idro- quinazolin-2-j|1-1 H-pirazol-4-carboxí(ico. í~-c|

H O ^" Ny"\ "Lnh ii lL ja-NÁYm° n=j oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- - 15 xemplo 171, substituindo-se 2,6-diclorobenzaldeÍdo por benzaldeído na eta- pa A. EM (ESl/Cl): massa calculada para C2oH13C|2N5O3, 429,0; m/z encon- trada, 430,2,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, IH), 12,50 (s, IH), 8,87 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,20 (s, IH), 7,55 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d,j= 8,6 Hz, IH), 7,41 (dd, J= 8,5, 7,8 Hz, IH), 7,28(d, J= 8,6HZ, IH), 20 7,26 (s, IH), 6,50 (s, IH), 4,49 (d, J = 4,5 Hz, 2H). Exemplo 182: ácido 1-[6-(3-cloro-benzilamino)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazohn- 2-ilj-1 H-pirazol-4-carboxílico.

c')k ítjQ:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 3-clorobenzaldeÍdo por benzaldeído na etapa A. 25 EM (ESl/Cl): massa calculada para C19H14ClN5O3, 395,1; m/z encontrada,

396,2 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 8,86 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,20 (d, J = 0,5 Hz, IH), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, IH), 7,44 (s, IH), 7,42-7,29 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, IH), 7,09 (d, j = 2,7 Hz, IH), 4,41 (s, 2H).

Exemplo 183: ácido 1-[6-(4-metil-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- 5 2-il]-1H-pirazol-4-carboxÍlico.

<"AÁ |~ °NH "^nA3)>A:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 171, substituindo-se 4-metilbenzaldeído por benzaldeído na etapa A.

EM (ESl/Cl): massa calculada para C20H17N5O3, 375,1; m/z encontrada, 376,3 [M"H]". "H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12,90 (s, IH), 12,46 (s, IH), 10 8,85(S, IH), 8,19(S, IH), 7,45 (d, J= 8,7 Hz, IH), 7,27 (d, J= 8,0 Hz, 2H), . 7,21 (dd, J= 8,9,2,7 Hz, IH), 7,15 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 2,6 Hz, IH), 6,87 (t, J = 4,8 Hz, IH), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H).

Exemplo 184: ácido 1-(4-ox+7-fenj|-3,4-di-hjdromuinazo|jn-2-j|)-1H-pirazolA- carboxílico.

O ~ X'Z'23_(°o, ^> 15 Etapa A: preparação de éster etílico de ácido 1-(7-iodo-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol-4-carboxÍ|ico- O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 27, etapas C e D, com o uso de 3-iodoanilina na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C14H11|N4O3, 410,0; m/z encontrada, 411,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,04 20 (s, IH), 9,00 (d,j= 0,6 Hz, 1H),8,34(S, IH), 8,11 (s, IH), 7,85(S,2H),4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J= 7,1 Hz, 3H). Etapa B: preparação de éster etílico de ácido 1-[7-iodo-3-(2- metóxi-etoximetil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico. A uma mistura de éster etílico de ácido 1-(7-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro- 25 quinazolin-2-ii)-1H-pirazok4-carboxÍlico (1,65 g, 4,02 mmols) e THF (20 mL),

adicionou-se DIPEA (2,10 mL, 12,1 mmols), seguido de 1-clorometóxi-2- metóxi-etano (1,01 mL, 8,85 mmols) a 23 °C.

Após agitação durante 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.

O residuo foi usado em reações subsequentes sem purificação adicional (1,89 g, 94%). EM (E- 5 Sl): massa calculada para C18H19lN4O5, 498,0; m/z encontrada, 499,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 8,85 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,30 (d, J = 0,6 Hz,1H),8,17(d,j=1,4 Hz, IH), 8,0O(dd,j=8,3,1,6 Hz,1H),7,95(d,j = 8,3 Hz, IH), 5,65 (s, 2H), 4,30 (q, j = 7,1 Hz, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 10 Etapa C: preparação de éster etílico de ácido 1-[3-(2-metóxi- etoximetil)-4-oxo-7-fenil-3,4-di-h jdro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Uma mistura de carbonato de potássio (210 mg 1,52 mmols), ácido fenilbo- rônico (156 mg, 1,28 mmol), éster etílico de ácido 1-[7-iodo-3-(2-metóxi-

. etoximeti|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico (250 15 mg, 0,502 mmol) e THF (4,4 ml) foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 min, em um tubo lacrável.

O aduto de diclorometano de 1,1'- bis(difeni|fosfino)ferroceno]djc|oro paládio (48,9 mg, 0,0610 mmol) foi adicio- . nado à mistura de reação, e o tubo de pressão foi lacrado.

A mistura de rea- " ção foi agitada a 80 "C durante 18 h.

A mistura de reação foi resfriada até 23 20 °C, diluida com DCM (15 mL) e filtrada.

O fiitrado foi concentrado.

O resíduo foi purificado por FCC (de 5 a 45% de EtOAc/hexanos) para produzir o com- posto do tltulo (192 mg, 85%). EM (ESl): massa calculada para C24H24N4O5, 448,2; m/z encontrada, 449,2 [M+H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,88 (d,j= 0,6 Hz, IH), 8,30(d,j= 0,6 Hz,1H),8,04(d,j= 1,5 Hz, IH), 8,00 25 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, IH), 7,88 - 7,84 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, IH), 5,67 (s, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 2H), 3,29 - 3,25 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,32 (t, j = 7,1 Hz, 3H). Etapa D: preparação de éster etÍlico de ácido 1-(4-oxo-7-fenil- 30 3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico.

Uma solução de HCl a 4 M e dioxano (3,00 mL, 12,0 mmols) foi adicionada a éster etílico de ácido 1-[3-(2·-metóxi-etoximeti|)-4-oxo-7-feni|-3,4-di-hidro-quinazolin-2-j|]-1 H-

pirazol-4-carboxílico (90,0 mg, 0,201 mmols). A mistura de reação foi agitada a 23 °C.

Após 18 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da.

Adicionou-se Et2O (5 mL) e o precipitado resultante foi coÍetado por fil- tração e cuidadosamente lavado com Et2O, para resultar no composto do 5 titulo (38,0 mg, 53°/o). EM (ESl): massa calculada para C20H16N4O3, 360,1; m/z encontrada, 361,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,93 (s, IH), 9,04(s,1H),8,34(s,1H),8,20(d,j=8,2Hz,1H),7,98(s,1H),7,84(dd,j= 10,5, 4,2 Hz, 3H), 7,55 (t, j = 7,6 Hz, 2H), 7,49 - 7,46 (m, IH), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa E: preparação de ácido 1-(4-oxo-7-fenil-3,4-di-hidro- qujnazo|in-2-j|)-1H-pirazo|-4-carboxi|ico.

Adicionou-se hidróxido de potássio (37,4 mg, 0,666 mmol) a uma mistura de éster etílico de ácido 1-(4-oxo-7- feni|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico (48,0 mg, 0,133 mmol), água (0,8 mL) e THF (0,8 mL). A mistura foi agitada durante 16 horas a 23 °C.

A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para re- mover o THF, e o resíduo aquoso foi acidificado até pH 2 com HCl aq. 1 M.

O precipitado resultante foi coletado por filtração para resultar no composto do título (42,0 mg, 85%). EM (ESl): massa calculada para C18H12N4O3, 332,1; m/z encontrada, 333,1 [M"H]"- 'H RMN (400 MHz, DMso-dj: 8,45 (d, J = 0,8 Hz, IH), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, IH), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,55 (d, J = 0,8 Hz, IH), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H). Exemplo 185: ácido 1-[7-(2-c|oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo!in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxilico. o

,S:, I, :j-~ ,.J!:À ) ,0 <éj kj '1,h

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 184, etapas de C a E, com o uso de éster etilico de ácido 1-[7-iodo- 3-(2-metóxi-etoximeti|)A-oxo-3,4-di-hidr+quinazo|in-2-i[]-1 H-pirazol-4- carboxílico (intermediário obtido do Exemplo 184, produto da Etapa B) e áci- do 2-clorofenilborônico na etapa C.

EM (ESl): massa calculada para

C18H11C|N4O3, 366,1; m/z encontrada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,02 (br s, IH), 12,92 (br s, IH), 8,97 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,22 (d, J = 6,6 Hz, IH), 7,71 (s, IH), 7,67 - 7,62 (m, IH), 7,58 (d, J= 7,3 Hz, IH), 7,55 - 7,47 (m, 3H). 5 Exemplo 186: ácido 1-[7-(3-c|oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxílico.

O C' -- I"Jn 'jt, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 184, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[7-iodo- 3-(2-metóxj-etoxi[neti|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo[in-2-i|]-1 H-pirazol-4- 10 carboxílico (intermediário obtido do Exemplo 184, produto da Etapa B) e áci- . do 3-clorofenilborônico na etapa C. EM (ESI): massa calculada para C18H11C|N,O,, 366,1; m/z encontrada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHZ, DMSO-d6): 13,04 (br s, IH), 12,94 (br s, IH), 8,97 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,21 (d,j= 8,0 Hz, IH), 8,0O(S, 1H),7,91 (s, 1H),7,87(d, J= 8,4HZ, 1H),7,82 15 (d, J = 6,7 Hz, IH), 7,60 - 7,52 (m, 2H). Exemplo 187: ácido 1-[7-(4-cloro-fe|7iI)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-il1-1 H- pirazol-4-carboxílico.

O \<" "NH ,, Ájy'^"À23A:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 184, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[7-iodo- 20 3-(2-metóxi-etoximetii)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico (intermediário obtido do Exemplo 184, produto da Etapa B) e áci- do 4-clorofenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C,8H,,C|N4O3, 366,1; m/z encontrada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,99 (br s, 2H), 8,97 (d, J = 0,6 Hz, IH), 8,28 (s, IH), 8,20 (d, J 25 = 8,3 Hz, IH), 7,97 (s, IH), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz,

IH), 7,63 - 7,58 (m, 2H). Exemplo 188: ácido 1-(4-oxo-7-o-tolil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazoI- 4-carboxílico.

O I" "r "NH :J ""n"A2±:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 5 xemplo 184, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[7-iodo- 3-(2-metóxi-etoximetil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico (intermediário do Exemplo 184, produto da etapa B) e ácido 2- metilfenil borônico na etapa C- EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O3, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 12,82 10 (brs, IH), 8,92 (s, IH), 8,10 (s, IH), 8,08 (d, j=8,1 Hz, IH), 7,47 (s, IH), e 7,36 - 7,27 (m, 5H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 189: ácido 1-(4-oxo-7-m-to|i|-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazo|- 4-carboxílico.

O \ CÍjNJrN f , _L O » A=/ 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 15 xemplo 184, etapas de C a E, com o uso de éster etllico de ácido 1-[7-iodo- 3-(2-metóxi-etoximeti|)-4-oxo-3,4-di-|7idro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico (intermediário do Exemplo 184, produto da etapa B) e ácido 3- metilfenil borônico na etapa C- EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O3, 346,1; m/z encontrada, 347,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,04 20 (s, IH), 12,87 (s, IH), 8,98 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,20 (d, J= 8,2 Hz, IH), 7,94(S, 1H),7,83(d,j=8,1 Hz,1H),7,67(s,1H),7,62(d,j=7,0 Hz, IH), 7,43 (t, J = 7,6 Hz, IH), 7,29 (d, J= 7,5 Hz, IH), 2,42 (s, 3H). Exemplo 190: ácido 1-(4-oxo-6-m--to|i|-3,4-di-hidro-guinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|- 4-carboxílico.

Íl

O <>. ~Y"" "NH ^nA:3'a:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etilico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetilsi|ani|+toximetil)-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 3-metilfenil borônico na 5 etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O3, 346,1; m/z encontra- da, 347,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, IH), 12,91 (s, 1H),8,98(s,1H),8,34(s,1H),8,27(s,1H),8,17(d,j=7,9Hz,1H),7,78(d, j=6,3 Hz, IH), 7,62 (s, IH), 7,58 (d, J= 7,3 Hz, 1H),7,41 (t, J= 7,6 Hz, IH), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, IH), 2,42 (s, 3H). 10 Exemplo 191: ácido 1-(4-oxo-6-p-to|i|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1H-pirazo|- - 4-carboxílico. "« O ~~ ZNl'2j:H O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4- 15 carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 4-metilfenil borônico na etapa C. EM (ESI): massa calculada para C19H14N4O3, 346,1; m/z encontra- da, 347,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,03 (s, IH), 12,92 (s, 1H),8,98(s,1H),8,33(s, 1H),8,27(S, 1H),8,16(d,j=7,9Hz,1H),7,77(s, IH), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H). 20 Exemplo 192: ácido 1-[6-(2-c|oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1H- pirazok4-carboxílico. o lj I ~ Lnh ti ~-a- nAn "s, /o A=j 'oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E-

xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|silanii--etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 2-clorofenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11ClN4O3, 366,1; m/z encon- 5 trada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,99 (s, 2H), 8,98 (d, j =0,6Hz,1H),8,27(s,1H),8,13(d,j=2,1Hz,1H),7,91(dd,j=8,4,2,1Hz, IH), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,64 - 7,61 (m, IH), 7,55 - 7,52 (m, IH), 7,47 (pd, J = 7,4, 1,8 Hz, 2H). Exemplo 193: ácido 1-[6-(3-c|oro-fenin-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoljn-2-i1]-1H- 10 pirazol-4-carboxÍlico.

O "' " I )lj~ " 'a23A°,, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetilsi|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazo!-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 3-clorofenilborônico na . 15 etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11C|N4O3, 366,1; m/z encon- trada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,00 (br $, 2H), 8,98 (s, 1H),8,36(d,j=2,2Hz,1H),8,28(s,1H),8,20(dd,j=8,5,2,3Hz,1H),7,85 (t, J = 1,9 Hz, IH), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,49 (ddd, J = 8,0, 2,0, 1,0 Hz, IH). 20 Exemplo 194: ácido 1-[6-(4-c|oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-guinazo|in-2-i|]-1H- pirazok4-carboxílico. C|M

O ~"< " NH ^NA"2y(°o , O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetj|si|anil-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo[in-2-i|]-1 H-pirazol-4- 25 carboxílico (produto do Exemplo 69, Etapa B) e ácido 4-clorofeMborônico na

M 170/194 . + etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11C|N4O3, 366,1; m/z encon- trada, 367,0 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, IH), 12,95 (s, 1H),8,99(s, IH), 8,28 (S,2H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H),7,81 (s, IH), 7,67 (t, J = 7,9 Hz, IH), 7,49 (tdd, J = 7,1, 5,1, 1,7 Hz, IH), 7,40 - 7,34 (m, 2H).

5 Exemplo 195: ácido 1-[6-(2-fluoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hid ro-quinazolin-2-il]- 1 H-pirazol-4-carboxílico.

;jj i ~ÍJ"nh o ' "n"4:|°o , O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetilsi|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i]]-1H-pirazol-4- 10 carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 2-fluorofenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11FN4O3, 350,1; m/z en- contrada, 351,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,02 (br s, IH), 12,95 (brs, IH), 8,99 (S,1H), 8.28 (s, 2H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,81 (s, " IH), 7,67 (t, j = 7,9, IH), 7,49 (tdd, j = 7,1, 5,1, 1,7, IH), 7,40 - 7,34 (m, . 15 2H). Exemplo 196: ácido 1-[6-(3-f|uoro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-i|]- 1H-pirazok4-carboxílico.

O

Á :CJ; O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- 20 oxo-3-(2-trimetilsi|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, Etapa B) e ácido 3-fluorofenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11FN4O3, 350,1; m/z en- contrada, 351,1 [M"H]'. 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (br s, 2H), 8,98 (s, IH), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, IH), 8,29 (s, IH), 8,22 - 8,20 (m, IH), 7,80 25 (d, J = 8,0 Hz, IH), 7,68 - 7,64 (m, 2H), 7,58 - 7,54 (m, IH), 7,28 - 7,24 (m,

'W 171/194 IH).. Exemplo 197: ácido 1-[6-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxílico.

'Z;J I -, Zh "^ÚA, o composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 5 xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximetiI)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 4-fluorofenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C18H11FN4O3, 350,1; m/z en- contrada, 351,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,01 (br s, IH), 10 12,92 (brs, IH), 8,98 (s, IH), 8,32 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,16 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, IH), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,79 (s, IH), 7,37 - 7,32 (m, 2H).

Exemplo 198: ácido 1-[6-(2-metóxi-feni1)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico. i>"

O '?>- /O x,jj::^ )O R=j 'OH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 15 xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trjmeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hjdro-qu inazolin-2-il]-1H-pirazok4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 2-metoxifenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encon- trada, 363,1 [M"H]", 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,00 (br s, IH), 12,84 20 (brs, IH), 8,98 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,21 (d, J= 1,7 Hz, IH), 7,97 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, IH), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,43 -7,39 (m, 2H), 7,19 -7,16 (m, IH), 7,09 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, IH), 3,81 (s, 3H). Exemplo 199: ácido 1-[6-(3-metóxi-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxílico.

O "O^ Ár,:Z'23^:, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-f6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetj[si|anil-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pkazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 3-metoxifenilborônico 5 na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encon- trada, 363,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (br s, IH), 12,91 (brs, IH), 8,98 (s, IH), 8,34(S, IH), 8,28 (s, IH), 8,18 (d, J= 6,7 Hz, IH), 7,78(S, IH), 7,44 (t,j= 7,9 Hz, IH), 7,35(d,j= 7,8 Hz, 1H),7,29(S, IH), 7,00 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, IH), 3,86 (s, 3H). Exemplo 200: ácido 1-[6-(4-metóxi-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|1- 1H-pirazol-4-carboxílico.

Oy ~ o NH lL^\íA2A h O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etllico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|aniI-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4- carboxilico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 4-metoxifenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O4, 362,1; m/z encon- trada, 363,1 [M"H]'". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 12,99 (br s, IH), 12,88 (b'rs, IH), 8,97(S, IH), 8,28(d, J= 13,9 Hz, 2H), 8,13 (d,j= 8,4 Hz, IH), 7,78 - 7,72 (m, 3H), 7,09 - 7,06 (m, 2h), 3,82 (s, 3h). Exemplo 201: ácido 1-[4-oxo-6-(2-trifluorometil-fenil)-3,4-di-hidro-quinazolin- 2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico.

J' '-:^:Z'2µ(°,,

O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-i|]-1H-pirazo|A- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 2- 5 trif|uorometi|feni|borônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H11F3N4O3, 400,1; m/z encontrada, 401,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (br s, 2H), 8,99 (s, IH), 8,42 (d, J = 1,6 Hz, IH), 8,31 - 8,25(m,2H), 8,13(d,j=7,6 Hz, 1H),8,10 (S,1H), 7,83(S, 1H),7,77(dt,j= 15,3, 7,8 Hz, 2H). 10 Exemplo 202: ácido 1-[4-oxo-6-(2-trifluorometóxi-fenil)-3,4-di-hidro- guinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico.

ÇÍ , \ jt,, fSÇ' "'""2y:H O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- . oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- . 15 carboxllico (produto do Exemplo 69, Etapa B) e ácido 2- trifluorometoxifenilborônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H11F3N4O4, 416,1; m/z encontrada, 417,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, IH), 12,95 (s, IH), 8,99 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,20 (s, IH), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, IH), 7,81 (s, IH), 7,69 - 7,66 (m, IH), 7,61 - 7,53 20 (m, 3H)- Exemplo 203: ácido 1-[6-(2-etikfenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H- pirazol-4-carboxílico.

': ' m2z;AH O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- 25 oxo-3-(2-trimeti|si[anil-etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ü]-1H-pirmo|-4-

carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 2-etilfenil borônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C20H16N4O3, 360,1; m/z encontra- da, 361,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,01 (br s, IH). 12,91 (br S,1H), 8,99(S,1H),8,28(S,1H),7,99(S,1H),7,81 (dd,j=8,2,1,8Hz, IH), 5 7,77 (s, IH), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, IH), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, IH), 2,59 (q, j = 7,5 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Exemplo 204: ácido 1-[6-(2.3-di-hidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico.

O-JJ r-—jí n h Go l|~,/AN-L23 m°, h O composto do titulo foi preparado de maneira análoga ao E- lO xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 1,4-benzodioxano-5- borônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C20H14N4O5, 390,1; m/z encontrada, 391,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,00 (s, IH), , 15 12,87 (s, IH), 8,97 (s, IH), 8,25 (s, 2H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,73 (s, IH), 7,28 - 7,24 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, IH), 4,30 (s, 4H).

'j{° ;jj" : ;:JÇ, O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- 20 xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti[si|ani|-etoximetil)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-jj]-1H-pjrazo|-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 3-trifluorometoxifenil borônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H11F3N4O4, 416,1; m/z encontrada, 417,1 [M+H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,06 - 12,92 25 (m, 2H), 8,99 (s, IH), 8,39 (s, IH), 8,28 (s, IH), 8,22 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz,

IH), 7,86 (d, J= 8,0 Hz, IH), 7,79 (s, 2H), 7,66 (t, J = 8,0 Hz, IH), 7,46 - 7,40 (m, IH). Exemplo 206: ácido 1-[6-(3-metanossu|fonil-feni|)A-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico.

o2'Il I, ?:ZJ: 5 O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimeti|si|ani|-etoximeti|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 3-(metilsdfonil)fenil borônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H14N4O5S, 410,1; 10 m/z encontrada, 411,1 [M"H]". 'H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 13,01 (br s, " 2H), 8,99 (s, IH), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, IH), 8,31 - 8,27 (m, 3H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, IH), 7,97(ddd, J= 7,8, 1,7, 1,0 Hz, IH), 7,85(d, J= 7,7 Hz, IH), 7,80 (t, J = 7,8 Hz, IH), 3,34 (s, 3H).

Exemplo 207: ácido 1-(6-benzo[1,3]dioxoP5-il-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- _ 15 2-il)-1H-pirazd-4-carboxÍlico. c)jr>>^,)?NH Ç"AnAN"\ A' n- oh O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 69, etapas de C a E, com o uso de éster etílico de ácido 1-[6-iodo-4- oxo-3-(2-trimetilsilanil etoximetil)-3,4-di-hidro-q uinazolin-2-il]-1H pirazol-4- carboxílico (produto do Exemplo 69, etapa B) e ácido 3,4-metilenodióxi fenil- 20 borônico na etapa C. EM (ESl): massa calculada para C19H12N4O5, 376,1; m/z encontrada, 377,1 [M"H]". 'H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 12,96 (br s, 2H), 8,97 (s, IH), 8,29 - 8,25 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, IH), 7,75 (d, J= 8,5 Hz, IH), 7,38 (d,j= 1,7 Hz, IH), 7,27(dd, J= 8,1, 1,8 Hz, IH), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,10 (s, 2H).

25 Exemplo 208: ácido 1-(7-iodoA-oxo-3,4-di-hidr+quinazolin-2-il)-1H-pirazolA-

carboxilico.

O j 'À:ZJ:h O composto do título foi preparado de maneira análoga ao E- xemplo 184, etapa E, a partir de éster etílico de ácido 1-(7-iodo-4-oxo-3,4-di- hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxÍlico (Exemplo 184, produto da eta- 5 pa A). EM (ESl): massa calculada para C12H7|N4O3, 382,0; m/z encontrada, 382,9 [M"H]". 'H RMN (600 MHZ, DMSO-d6): 13,06 (s, IH), 12,99 (s, IH), 8,94 (s, IH), 8,27 (s, IH), 8,09 (s, IH), 7,85 (s, 2H). Os Exemplos proféticos apresentados a seguir podem ser sin- tetizados com o uso dos esquemas gerais fornecidos acima. 10 Exemplo 209: ácido 1-(6-benzenossulfinil-7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro- " quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo[-4-carboxÍ|jco. o ^ ci I\ nh s^ ~^n"a- n7,Ao Ô H=j 'oh em (ESl/Cl): massa prevista C,8H11ClN4O4S, 414,8. Exemplo 210: ácido 1-(6-benzenossulfonil-7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico. o r" "']^Slnh " :sy'"NA:3A:, 15 EM (ESI/CI): massa prevista para C18H11C|N4O,S, 430,8. Exemplo 211: ácido 1-(4-oxo-7-piperidin-1-il-3,4-di-hidro-quinazo1in-2jl)-1H- pirazol-4-carboxílico. o ~ Lnh Cna|~-a,"à23a:, O composto acima pode ser produzido de acordo com o Es- quema B, usando-se 3-piperidin-1-il-fenilamina. EM (ESl/Cl): massa prevista para C17H17N5O3, 339,1. Protocolos biológicos: Expressão e purificação de PHD2181-417 O construto de expressão de PHD2 humano contendo os ami- 5 noácidos 181 a 417 do Genbank, n° de acesso ID NM _022051 foi clonado em um vetor pBAD (lnvitrogen), incorporando um sinalizador de histidina N- terminal e um sinalizador de Smt3, ambos os quais são clivados por Ulpl.

A produção de proteína foi obtida pela expressão em células BL21 cultivadas em caldo Terrific contendo 100 µg/ml de ampicilina.

As culturas celulares 10 foram inoculadas a 37 °C e cultivadas até uma OD600 de 0,8. As culturas fo- ram induzidas com 0,1% de arabinose e cultivadas de um dia para o outro a 20 °C sob agitação contínua a 225 rpm.

As células foram, então, colhidas por centrifugação e armazenadas a —80 "C.

Os péletes de células foram

- suspensos em Tampão A (50 mM de tris-HCl com pH 7,2, 100 mM de NaCl, 15 100 mM de L-arginina, 1 mM de TCEP, 0,05% (em peso por volume) de NP- 40, 50 mM de imidazol) seguido da adição de lisozima e benzonase.

As célu- las foram lisadas por sonicação e o lisado foi clarificado por centrifugação (15.000 rpm, 90 min, 4 °C)- A proteína foi purificada por cromatografia de afinidade por níquel com o uso de uma coluna HisTrap Crude FF (GE Heal- 20 thcare). As amostras foram eluídas em tampão A com um gradiente de imi- dazol de 50 a 200 mM.

A clivagem do sinaiizador de Smt com a protease Ulpl foi obtida através de incubação de um dia para outro com diálise contra tampão A- A amostra de PHD2181-417 foi, então, passada por uma segunda coluna HisTrap Crude FF (GE Healthcare) para remover proteína não cliva- 25 da.

O fluxo que passou pela coluna foi, então, dialisado em MES 50 mM pH 6,0, TCEP 1 mM, NaCl 5 mM para cromatografia de troca iônica em uma coluna de troca de cátions HiTrap SP (GE Healthcare). A proteína PHD2181- 417 foi eluída com um gradiente de NaCl de 0 a 0,2 M.

As frações foram a- grupadas para purificação adicional por cromatografia de exclusão de tama- 30 nho em uma coluna de exclusão de tamanho Superdex 75 (GE Healthcare). A proteina final foi concentrada para 4 mg/ml e dialisada em 10 mM PIPES tubulação pH 7,0, NaCl 100 mM, TCEP 0,5 mM.

Foi determinado que a pro-

teína tinha uma pureza de >95% por eletroforese em gel.

Ensaio de atividade enzimática O ensaio enzimático de PHD foi realizado em 0,5 ml de mistura de reação contendo o seguinte: polipeptídeo PHD2181-417 purificado (3 µg), 5 peptídeo HlF-1a sintético compreendendo resídúos [KNPFS'TGDTDLDLE- MLAPYIPMDDDFQLRSFDQLS] (10 µM, California Peptide Research lnc,, Napa, CA, EUA), e ácido [5-"C]-2-oxoglutárico (50 mCi/mmols, Moravek

Chemicals, Brea, CA, EUA) em tampão de reação (40 mM de tris-HCl, com pH 7,5, 0,4 mg/ml de catalase, 0,5 mM de DTT, 1 mM de ascorbato) durante 10 10 minutos.

A reação foi interrompida mediante a adição de 50 µ1 de H3PO4 a 70 mM e 50 µ1 de NaH,PO4 a 500 mM, com pH 3,2. A detecção de ácido [14C]-succÍnico foi obtida pela separação a partir de ácido [5-1'C]-2-

oxoglutárico, mediante incubação da mistura de reação com 100 µ1 de DNP

- a 0,16 M preparado em 30°/o de ácido perclórico.

Em seguida, 50 µ1 de ácido 15 2-oxoglutárico a 20 mMlácido succinico a 20 mM não marcados, servindo como carreadores para radioatividade, foram adicionados à mistura, que foi deixada prosseguir durante 30 minutos à temperatura ambiente.

A reação foi, então, incubada com 50 µ1 de ácido 2-oxog!utárico a 1 M por mais 30 minutos à temperatura ambiente, para precipitar o excesso de DNP.

A rea- 20 ção foi, então, centrifugada a 2800 x g durante 10 minutos, à temperatura ambiente, para separar o ácido [14C]-succÍnico presente no sobrenadante da ["C]-dinitrofeniíidrazona precipitada.

As frações do sobrenadante (400 µ1)

foram contadas com o uso de um contador beta (Beckman Coulter, Fuilerton, CA, EUA). A inibição da atividade de PHD2181-417 foi medida como uma dimi- 25 nuição na produção de ácido succínico-["C]. Os valores de |C50 foram esti- mados pelo ajuste dos dados a uma função logística de três parâmetros com o uso de GraphPad Prism, versão 4.02 (Graph Pad Software, San Diego, CA). Ensaio celular 30 Células Hep-38 (ATCC, Manassas, VA) foram plaqueadas em pIacas de 96 poços a 20.000 células por poço em 100 µ1 de DMEM contendo 1O°/j de soro feta! bovino, i°/o de aminoácidos não-essenciais, 50 1U/mL de penicilina e 50 µg/mL de estreptomicina (todos os reagentes da cultura celu- lar são da lnvitrogen, Carlsbad, CA). Vinte -e quatro horas após o plaquea- mento, os compostos foram adicionados e incubados por mais 24 horas.

To- dos os compostos foram testados sob condições de saturação com concen- 5 trações do composto final a 100 µM- Cinquenta microlitros do sobrenadante foram, então, transferidos para um kit de ensaio de hipóxia humana (Meso- Scale Discovery, Gaithersburg, MD). A eritropoietina no sobrenadante foi detectada de acordo com as instruções do fabricante da seguinte forma.

As placas de detecçâo de EPO foram bloqueadas com 3°/0 de BSA em PBS de um dia para o outro e 50 µ1 do sobrenadante foram incubados à temperatura ambiente em um agitador orbital durante 2 h.

Vinte e cinco microlitros de an- ticorpo de detecção anti-EPO a 0,5 µg/ml foram adicionados durante 2 horas à temperatura ambiente no agitador orbital.

Após 3 lavagens em PBS, 150 µ1 de tampão de leitura lX são adicionados e a placa é, então, lida no instru- mento MSD SECTOR.

Os dados foram, então, analisados mediante a de- terminação do percentual de secreção de EPO na presença de 100 µM do composto, em relação a um composto de controle para ensaio, 7-[(4-cloro- feni|)-(5-meti|-isoxazoI-3-i|amino)-meti|]-quino|in-8-o|. Os resultados para os compostos testados nestes ensaios são apresentados na Tabela 1 como uma média dos resultados obtidos (NT = não testado). Os compostos foram testados sob a forma de base livre (*), sal de cloridrato (^) ou ácido trifluoroacético ("). Quando a atividade é mostrada como maior que (") um valor particular, o valor é a maior concentração tes- tada.

Tabela 1

Enzi- °/0 de estimula- Ex.

Nome químico ma ção celular por plC50 EPO

1 ácido 1-(7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin_ 7,3 37 2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico;

2 ácido 1-(7-trifluorometil-4-oxo-3,4-di-hidro- 6,8 21 quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico;

3 ácido 1-(6,7-dicloro-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,6 37 quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico;

Enzi- °/) de estimula- Ex.

Nome químico ma ção celular por plC50 EPO

4 ácido 1-(6-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin" j7,4 15 2-il)-1 H-pirazoP4-carboxílico;

ácido 1-(6,7-difluoro-4-oxo--3,4-di-hidro- |7,7 21 quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxíhco;

6 ácido 1-(5-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoli+ j6,8 19 2-il)-1 H-pirazok4-carboxíhco;

7 ácido 1-(8-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; |6,8 25

8 ácido 1-(6-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- j7,4 14 2-il)-1 H-pirazol-4-carboxüico;

9 ácido 1-(8-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin" |7,1 |49 2-il)-1H-pirazoM4-carboxÍlico; ácido 1-(7-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin_ |7,3 |32 2-ii)-1 H-pirazol-4-carboxilico;

11 ácido 1-(8-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro- j6,8 |40 quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; 12 ácido 1-(6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin- j7,6 |50 2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 13 )ácido 1-(6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro- )7,2 |35 ;quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxilico; 14 jácido 1-(8-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin_ j6,6 |8 2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico;

|quinazo|in-2-i|)-1 ácido 1-(4-oxo-6-trifluorometóxi-3,4 di-hidro- H-pirazok4-carboxílico; 7,8 19 16 jácido 1-(4-oxo-8-trifluorometil-3,4-di-hidro- |6,6 |16 quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxí|ico:

21 |quinazo[in-2-i|)-1 ácido 1-(6-cic!o-hexil-4-oxo-3,4-di-hidro- H-pirazol-4-carboxilico; 7,6 84 22 jácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-trifluorometóxi-3,4-di- |7,5 |61

Enzi- °/) de estimula- Ex.

31 |quinazo|in-2-i|]-1 ácido 1-[6-(3-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro" H-pirazol-4-carboxílico; 7,7 129 32 ácido 1-[6-(4 fluoro-fenóxi)-4-oxo-3,4 di-hidro- j7,6 |68 quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxilico; 33 )ácido 1-[6-(2-fluoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro- |7,5 |56 )quinazo|in--2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxí!ico; 34 jácido 1-[6-(3-fluoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro_ |7,6 |73 |quinazo|in-2-i|l-1 H-pirazoM4-carboxílico; jácido 1-[6-(3,5-di-terc-butil-fenóxi)-4-oxo-3,4- I ldi-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazol-4- j7,5 |8 carboxílico;

36 |quinazo|in-2-i|)-1 ácido 1-(4-oxo-6-m-tolilóxi-3,4-di-hidro- H-pirazoI-4-carboxíIico; 7,4 22 37 jácido 1-(4-oxo-6-o-tolilóxi-3,4-di-hidro- j7,6 |78 quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; 38 jácido 1-[6-(2,6-dicloro-fenóxi)A-oxo-3,4-di_ 77 |91 ,hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; , '

Enzi- °/0 de estimula- Ex.

47 )quinazolinyI.)g ácido 1-(4-oxo-6-p-tolilóxi-3,4-di-hidro- H¶irazo|±arboxÍ|ico: 7,5 |95 j48 jácido 1-[7-c|oro-6-(4-c|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-dj"l7 5 j51 |hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazok4-carboxílico; , ' jácido 1-[7-cloro-6-(2,6-dimetil-fenóxi)-4-oxo- j49 |3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H-pirazol-4- j7,5 j55 carboxilico; ácido 1-[6-(2,6 dicloro--fenóxi)-7-fluoro-4-oxo- I |50 3,4-di-hidro-quinazoiin-2-il]-1 H-pirazol-4- |7,5 j67 carboxilico; jácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-7-fluoroA-oxo- : |51 l3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- |7,6 j1oo carboxílico; jácido 1--[7-fluoro-6-(naftaleno-2-ilóxi)A-oxo- 52 |3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|]-1 H-pirazol-4- j7,4 j76 carboxílico; jácido 1{7-cloro-6-(naRalen-1-iIóxi)-4-oxo-3,4- I 53 |di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- j7,5 |45 carboxílico; jácido 1-[7-cloro-6-(naftalen-2-ilóxi)-4-oxo-3,4- I 54 |di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- j7,4 |90 |carboxílico; 55 jácido 1-[7-cloro-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidro- |7,5 |25

Enzi- °/j de estimula- Ex.

69 |2-il)-1H-pirazol-4-carboxí|ico: ácido 1-(4-oxo-6-o-tolik3,4-di-hidro-quinazolin" 8,1 57 70 jácido 1-(6-bifenil-3-il-4-oxo-3,4-di-hidro- j7,5 |41 quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 71 ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-dimetóxi- 7,8 16

81 ácido 1-(7-benzenossu|fonil-4-oxo-3,4-di-hidro_|7,1 26 quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[7-(4-cloro-benzenossuKonil)-4-oxo- 82 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazoiA- j7,2 15 carboxilico; ácido 1-[7-(2-cloro-benzenossulfonil)-4-oxo- 83 3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H-pirazol-4- |7 11 carboxílico; ácido 1-[7-c|oro-6-(3,4-di-hidro-1H-isoqujno|in- I 84 2-il)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i1]-1 H- |7,7 101 pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(7-bromo-3,4-di-hidro-1H- 85 isoquinolin-2-il)-7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro- j7,6 49 quinazo!in-2-il]-1 H-pirazd-4-carboxilico; 86 ácido (rac)-1-n-c|oro-6-[3-(3-metóxi-feni|)- |7 6 71 piperidin-1-il]-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2- , '

Enzi- °/) de estimula- Ex.

Nome qulmico ma ção celular por plC50 EPO |i|}-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico: jácido 1-[6-(2,5-djc|oro-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo- I |87 |3,4-dj-hjdro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- |7,7, |84 carboxhico; jácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóxi)-7-·fluoro-4-oxo- I )88 l3,4-di-hidro-qumazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4- j7,8 j95 carboxílico; jácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-7-metil-4-oxo- |89 |3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazol-4- j7,6 |137 carboxílico; jácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-7-metil-4-oxo- j90 i3,4-di-hidro-quinazoIin-2-i|]-1 H-pirazol-4- |7,6 |113 |carboxilico; |91 já"ido 1q6-(bifeni|-3-i|óxi)=eti|Rxo=i )"7 6 j75 |hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazok4-carboxílico; | ' jácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóxi)-7-metil-4-oxo- |92 |3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-il]-1 H-pirazol-4- |7,7 j137 carboxílico; jácido 1-[7-metil-4-oxo-6-(3-trifluorometil- 93 |fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|- j7,7 |153 4-carboxílico; jácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-7-fluoro-4-oxo- I 94 |3,4-di-hidro-quinazdin-2-ilj-1 H-pirazol-4- 7,7 90 carboxílico; jácido 1-[7-fluoro-4-oxo-6-(3-trifluorometil- 95 |fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|- )7,7 |61 4-carboxílico; jácido 1-[6-(2-fluoro-3-trifluorometil-fenóxi)-4- 96 |oxo-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- |7,6 |51 carboxílico; jácido 1-[6-(3-fluoro-5-trifluorometikfenóxi)A- 97 |oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-ij]-1 H-pirazol-4- j7,7 j37 jcarboxílico; 98 jácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di- j7,7 |85 hidro-quinazo|in-2-i|]-1F|-pirazo|-4-carboxí|ico: 99 ácido 1-[6-(bifenil-3-ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,6 81 |quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazoP4-carboxílico; 100 jácido 1-[4-oxo-6-(3-trifluorometil-fenóxi)-3,4-di_ 7,6 55 ,hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico;

íE;mpK

Enzi- °/) de estimula- Ex.

Enzi- °/0 de estimula- Ex.

Enzi- °/0 de estimula- Ex.

Enzi- °/0 de estimula- Ex.

Enzi- °/0 d-e estimula- Ex.

Enzi- °/0 de estimula- Ex.

Nome químico ma ção celular por plC50 EPO quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxilico; 186 ácido 1-[7-(3-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,3 26 quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico; |187 jácido 1-[7-(4-c[oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro- |7,2 j24 |quinazo|in-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxilico; )188 jácido 1-(4-oxo-7-o-tolik3,4-di-hidro-quinazolin_ |7,1 |11 2-il)-1H-pirazok4-carboxÍlico; |189 jácido 1-(4-oxo-7-m-tolil-3,4-di-hidro-quinazolin" 7,3 |25 2-il)-1H-pirazoL4-carboxÍlico; |190 jácido 1-(4-oxo-6-m-to|i|-3,4-di-hidro-quinazolin-|7,6 |91 2-il)-1H-pirazok4-carboxÍlico; |191 jácido 1-(4-oxo-6-p-tolil-3,4-di-hidro-quinazolin" 7,7 |31 2-il)-1/4-pirazok4-carboxílico; 192 ácido 1-[6-(2-cIoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,5 87 |quinazolin-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxílico; 193 jácido 1-[6-(3-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro" |7,5 |141 quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico; 194 ácido 1-[6-(4-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,7 62 quinazolin-2-il]-1H-pirazol4-carboxÍHco; 195 jácido 1-{6-(2-fluoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,6 j10o quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico; 196 jácido 1-[6-(3-fluoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro_ 7,4 |92 quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; 197 jácido 1-[6-(4-f|uoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro_ 7,7 |108 quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxüico; 198 ácido 1-[6-(2-metóxi-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro_ 7,7 178 quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico: 199 jácido 1-[6-(3-metóxi-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro- 7,6 j119 |quinazo[in-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxílico; 200 jácido 1-[6-(4-metóxi-feniI)A-oxo-3,4-di-hidro- j7,8 |118 !quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4-carboxilico; 201 jácido 1-[4-oxo-6-(2-trifluorometil-fenil)-3,4-di- |7 6 |78 |hidro-quinazolin-2-i|]-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico; I ' 202 jácido 1-[4-oxo-6-(2-trifluorometóxi-feni!)-3,4-di" !7 8 |29 |h idro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico; I ' 203 jácido 1-[6-(2-etil-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro" |7,5 |77 ,quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4-carboxílico;

Histoloqia Vários modelos animais foram avaliados para análise histológi- ca. Em um exemplo, um estudo canino foi usado para avaliar o efeito do áci- do 1-[6-(2,6-dimeti|-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H- " 5 pirazol-4-carboxílico quando administrado oralmente por tubo estomacal em uma fase de Escalação de dose única (EDU) e, então, subsequentemente

W por até 5 dias durante a fase de Dose de repetição (RD). Os resultados des- sa análise histológica são fornecidos na Tabela 1, abaixo- Tabela 1.

Leve pigmento castanho intra- Leve pigmento castanho intra- macrófago macrófago Estôma- jsLs W go Testícu- |SLS lol epi- ) dídimo I Medula |SLS ~ óssea 5 mg/kg/dia -2001 (macho) 5 mg/kg/dia -2501 (fêmea) Pulmão SLS SLS Coração SLS Rim jLeve inflamação muíti-focal agu- Leve inflamação multi-focal agu- jda bilateral, interstício pélvico da bilateral, interstício pélvico |Múltiplos cistos com leve infla- Leve vacuolização tubular jmação intersticial e túbulos ba- |sofílicos |Leve mineralização papilar renal Fígado lnflamação central-lobular aguda lnflamação central-iobular aguda moderada e necrose moderada e necrose lnflamação portal aguda mode- lnflamação portal aguda mode- rada e necrose rada e necrose Presença moderada de células Hiperplasia moderada do duto apoptóticas e picnóticas nos si- biliar nusóides Trombose multifocal do trato por- Dilatação linfática do trato portal, tal moderada e multifocal Presença moderada de células apoptóticas e picnóticas nos si- nusóides Leve dilatação linfática do trato portal Leve deposição de pigmento castanho nas células de Kupffer )HEM branda HEM branda |Aumento moderado dos mega- Aumento moderado dos mega- Baço jcariócitos cariócitos |Leve pigmento castanho intra- Leve pigmento castanho intra- jmacrófago macrófago Estôma- |SLS

SLS go Testícu- SLS lol epi- I dídimo I

Medula BSL SLS óssea

SLS = Sem lesão significativa, HEM = hematopoiese extramedular Embora a invenção tenha sido ilustrada por referência a moda- lidades exemplificadoras e preferenciais, deve-se compreender que a inven- ção não se destina a limitar-se à descrição detalhada supracitada.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, da Fórmula (I):

O '"""aNx?:') CO2H nédeOa3 5 R"' é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -C1-4alqui|a, -C1-4a|quini|a, -C1-4alqueni|a opcionalmente substituída por halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, S(O)CF3, -C(O)-R', -C(O)N-R", - OH, -NO2, -CN, -OC,-,alquila, -sC,-4a|quj|a, -S(O)-C1-4alqui|a, -SO2-C1- 4a|quila, -S-R", -S(O)-R", -SO2-R", -SO2N R', O R', NR'Rb, 2,3 di hidro - 10 benzo[1,4]dioxina, benzofl ,3]dioxol, 1H-indol, benzila, bifenila opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, benzilóxi opcionalmente substituído por um ou mais membros R'j, fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmen- - te substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8cjc|oa|qui|a opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8heterocicloa|qui|a opcional- " 15 mente substituída por um ou mais membros R', sendo que dois grupos R' adjacentes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros opcio- nalmente substituído e opcionalmente contendo um ou mais dentre O, S ou N; R' e Rb são independentemente selecionados do grupo forma- 20 do por H, C,-,alquila, -C(O)C1-4alqui|a, -C(O)-R", -C(O)NH-R", -SO2-R", -SO2- C1-4a|qui|a, fenila opcionalmente substituída por Rd, benzila opcionalmente substituída por Rd ou anel de heteroarila monocíclica opcionalmente substi- tuído por Rd; ou R' e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um anel de heterocicloalquila monocíclica 25 opcionalmente substituído contendo um ou mais dentre O,S Qu-N R' é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -C3-8ciclodqui|a, -C3-8heterocicloa|qui|a, bifenila, fenila opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd, benzila opcionalmente substituída por R', naftila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-nafti!a, e piridila opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd; Rd é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -OH, -C1-4a|qui|a, -SO2-C1-4a|qui|a, -CN, ou -CF3, - 5 OCF3, -OC1-4a|qui|a, -C(O)NH2, -O-feniia e -O-benzila; bem como seus enantiômeros, diastereômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde R' é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -C1- 1O 4a|qui|a, -OCF3, -CF3, -OH, -NO2, -CN, -OC1-4a|quila, -SC1-4a|qui|a, -S(O)-Ci- 4a|qui|a, -SO2-C1-4a|qui|a, -S-R', -S(O)-R", -SO2-R', -O-R', -NR"R', benzilóxi opcionalmente substituído por Rd, fenila ou heteroarila monocíclica opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd, e -C3-8cic|oa|qui|a opcio- nalmente contendo O, S ou N, onde a dita -C3-8cic|oa|qui|a é, opcionalmente, substituída por Rd.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde dois gru- pos R1 adjacentes são ligados para formar um anel aromático tendo de 3 a 8 membros, opcionalmente contendo um ou mais dentre O, S ou N.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde dois gru- pos R' adjacentes são Iigados para formar um anel de 3 a 8 membros op- cionalmente substituído, contendo um ou mais dentre O, S ou N.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde n é 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde n é 2.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde n é 3.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde -R"Rb é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, - CH3, -CH2CH3, benzoila, 2,6-dimetil benzoíla, acetila, -C(O)NH-fenila, ben- zenossulfonila, metanossulfonila, benzila, 2-metilbenziia, 2-clorobenzila, 2,6- dimetilbenzila, 2,6-difluorobenzila, 2-cianobenzila, 3-cianobenzila, 3- carbamoil-benzila, 2,6-diclorobenzila, 3-clorobenzila e 4-metilbenzila.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde R' e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para

= formar N-metil piperazin-l-ila, opcionalmente substituída, 3,4-di-hidro-1 H- isoquinolin-2-ila, piperidinila, morfolin-4-ila e pirrohdinila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde R" é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em fenila, 5 ciclo-hexila, 4-terc-butil-fenila, 3,4-dimetóxi-fenila, 2,6-dimetil-fenila, 3,4,5- trimetóxi-fenila, naftalen-l-ila, 3-cloro-fenila, 4-cloro-fenila, 3-metóxi-fenila, 4- fluoro-fenila, 2-fluoro-fenila, 3-fluoro-fenila, 3,5-di-terc-butil-fenila, 4-oxo-6-m- tolila, 4-oxo-6-o-tolila, 2,6-dicloro-fenila, 2,4-dicloro-fenila, 2,5-dicloro-fen ila, 4-metóxi-fenila, 2,6-dimetil-fenila, naftalen-2-ila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen- 1O I-ila, 4-cloro-fenila, p-tolila, indan-5-ila, 2,3-dicloro-fenila e piridin-3-ila.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde Rd é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, cloro, fluoro, bromo, iodo, -C1-4a|qui|a, -CF3, -OCF3, -OC1-4a|qui|a, fenila, -O-fenila . ou -O-benzila. 15

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é in- dependentemente selecionado do grupo consistindo em cIoro, fluoro, bromo, iodo, -NO,, -OH, -CF,, -CH3, -CH2CH3, -CH,CH2CH3, -OCF,, -OCH3, - OCH,CH,,, -SCH,, -SCF3, -S(O)CF3, -SO,CH3, -NH2, -N(CH3)2, - N H(CH2CH3), ciano, isopropóxi, isopropila, sec-butila, terc-butila, etinila, 1- 20 cIoro-vinila, 4-metil-piperazinila, morfolin-4-ila, pirrolidinila, pirrolidin-1- carbonüa, piperidinila, fenila, benzila, bifenila, tolila, fenóxi, ciclopropila, ciclo- hexila, feni|su|fani|i|a, 3,4-dimetóxi-fenilsulfanilila, 4-terc-buti|-feni]su|fani|i|a, 7-piperidinila, 2,6-dimetil-fenóxi, 3,4,5-trimetóxi-fenóxi, naftalen-l-ilóxi, nafta- len-2-ilóxi, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-1-ilóxi, indan-5-ilóxi, 3-clorofenóxi, 4- 25 clorofenóxi, 2,3-dicloro-fenóxi, 3-metóxi-fenóxi, 4-fluorofenóxi, 2-fluorofenóxi, 3-fluorofenóxi, 3,5-di-terc-butil-fenóxi, 3-metilfenóxi, 2,6-dicloro-fenóxi, 2,5- dicloro fenóxi, 4-metóxi fenóxi, piridin-3-ilóxi, tetra-hidro-piran-4-ila, 3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-ila, 7-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-ila, 3- metoxifenil-piperidinila e benzenossulfonila.

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carboxílico; ácido 1-(6,7-dicloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(6-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico; 5 ácido 1-(6,7-difluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il)-1 H-pirazok4- carboxilico; ácido 1-(5-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-H)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(8-metóxi-4-oxo-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 10 ácido 1-(8-meti!-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(7-meti|A-oxo-3,4Ai-hidro-quinazo|in-2-i])-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(8-bromo-4-oxo-3,4-dj-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 15 ácido 1-(8-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-8-trif|uorometil-3,4-di-hidro-quinazojin-2-i|)-1 H-pirazol-4- " carboxílico; 20 ácido 1-(6,7-dimetóxi-Zoxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(5,6,7-trimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxíhco ácido 1-(6-terc-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 25 carboxilico; ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-i|)-1H-pjrwo|A-carboxÍlico; ácido 1-(6-ciclo-hexilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ü)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(7-cloroA-oxo4-triHuorometóxi-3,Zdi-hidro quinazolin-2-il)-1 H- 30 pirazoP'4-carboxílico; ácido 1-(1-oxo-2,7-di-hidro-1 H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-il)-1 H-pirazol-4- carboxíhco;

ácido 1-[6-(4-terc-buti|-fenilsu|fani|)-7-c|oro-4-oxo-1,4-di-hidro-quinwo]in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxíiico: ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-fenilsulfanil-1 ,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico; 5 ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-dimetóxi-fenilsulfanil)-4-oxo-1 ,4-di-hidro-quinazolin-2- il]-1 H-pirazoi-4-carboxllico. ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-7-meti|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]-1 H- pirazol-4-carboxÍIico; ácido 1-[4-oxo-6-(3,4,5-trimetóxi-fenóxi)-3,4-di-h idro-quinazolin-2-il]-1 H- lO pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(naRa|en-1-i|óxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxhico; . ácido 1-[6-(3-c|oro-fenóxi)4oxo-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4-

. carboxílico; 15 ácido 1-[6-(3-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinwo|in-2-i|]-1H-pjrao|A- carboxílico;

. ácido 1-[6-(4-fluoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-qu inazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxlhco; ácido 1-[6-(2-Huoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinwolin-2-ü]-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-[6-(3-f|uoro-fenóxj)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-ij]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(3,5-di-terc-buti|-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico; 25 ácido 1-(4-oxo-6-m-tolilóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-o-to|i|óxi-3,Ldi-hidr+quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1H-pirazo|-4- 30 carboxílico; ácido 1-[6-(2,Ldicloro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazd-4- carboxílico;

ácido 1-[6-(2,5-dic|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-dj-hjdro-qujnazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(4-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; 5 ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)-4mxo-3,4-d j-hjdro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(naftalen-2-ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hid ro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-nafta|en-1-i|óxi)-3,4-di-h idro-quinazolin- 1O 2-il]-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazd-4-carboxílico; ácido 1-[6-(4-cloro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-·4- carboxilico; ácido 1-(4-oxo-6-p-to|i|óxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- 15 carboxílico; ácido 1-[7-c|oro-6-(4-cloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-

pirazok4-carboxílico; ácido 1-[7-fluoro-6-(naftalen-1-ilóxi)A-oxo-3,4-d i-h idro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxüico; ácido 1-[7-fluoro-6-(indan-5-i|óxi)-4-oxo-3,4-dj-hidro-quinazolin-2-ij]-1 H- 5 pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(7-metil-4-oxo-6-fenóxi-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-[6-(2,3-dicloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico; 10 ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fenóxi)-7-metóxiAmxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H- pirazol-4-carboxí!ico; ácido 1-(7-metóxi-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-qu inazoiin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fenóxi)-5,7-difluoro-4-oxo-3,4-di-hidr+quinazolin-2-il]- 15 1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(5,7-difluoroA-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; .. ácido 1-[4-oxo-6-(piridin-3-i|óxj)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- " carboxíhco; 20 ácido 1-(4-oxo-7-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico; ácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-pirano-4-i|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- pirazQ|-4-carboxílico, sal de tris(hidróxi metil)aminometano; ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-6-feni|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazok4- carboxílico; 25 ácido 1-(4-oxo-6-o-to|il-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol-4-carboxÍIico; ácido 1-(6-bifenil-3-il4oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxíhco; ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-dimetóxi-benzenossulfonil)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxíhco; 30 ácido 1-[6-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-7-cloroA-oxo-3,4-di-hidr+ quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(7,7-dimetj|A-oxo-3,7-di-hidro-4H-8-oxa-1,3-diaza-antracen-2-i|)-1 H-

pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-fenoximeti|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimetji-fenoximetil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i]]-1 H- 5 pjrazo|-4-carboxíIjco; ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(1-cloro-vinil)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-7-feni|su]fani|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- 10 carboxílico; ácido 1-[7-(4-c|oro-fenj|su|faniI)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iq-1 H-pirazol- 4-carboxílico; ácido 1-[7-(2-c|oro-fenilsulfani|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoljn-2-i|]-1 H-pirazol- 4-carboxilico; 15 ácido 1-(7-benzenossu|foni|-4-oxo-3AAi-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; ácido 1-[7-(4-cloro-benzenossu|foni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]-1 H- pirazok4-carboxílico; " ácido 1-[7-(2-c|oro-benzenossu|foni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- 20 pirazo1-4-carboxÍlico; ácido K[7-cloro-6-(3,4-di-hidro-1 H-isoquino|in-2-j|)-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(7-bromo-3,4-di-hidro-1 H-isoquinolin-2-ü)-7-cloroA-oxo-3,4-di- h idro-quinazohn-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; 25 ácido (rac)-1-{7-cloro-6-[3-(3-metóxi-fenil)-piperid in-1-il]-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il}-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,5-dic|oro-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i]]-1H- pirazo!-4-carboxílico; ácido 1-[6-(3,4-dimeti|-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- 30 pirazol-4-carboxíhco; ácido 1-[6-(3,5-dimeti|-fenóxi)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico;

ácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-7-metil-4-oxo-3,4-di-h idro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(bifeni|-3-i|óxi)-7-metj|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; 5 ácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóxi)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[7-meti|-4-oxo-6-(3-trifluorometi|-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinao|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- lO pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-{7-f|uoro-4-oxo-6-(3-trif|uorometil-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]- 1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(2-f]uoro-3-trif|uorometi]-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxilico; 15 ácido 1-[6-(3-f|uoro-5-trif|uorometi|-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico;

. ácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-4-ox+3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazo]A- carboxílico; ácido 1-[6-(bifeni!-3-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo]in-2-j|]-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(3-trif|uorometi|-fenóÂ)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico: ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxj)-5,7-dif|uoro-4-ox+3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|]- 1H-pirazol-4-carboxÍlico; 25 ácido 1-(6-ciclo-hexilóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(4-meti|-piperazin-1-il)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍIico; ácido 1-(6-isopropóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 30 carboxílico; ácido 1-(6-benzik4-oxo-3,4Di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-fenil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico;

ácido 1-(6-moRojin-4-ilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazojin-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxíhco; ácido 1-[6-(1H-indol-6-il)-4-oxo-3,4-d i-hidro-quinazoKn-2-il]-1 H-pirazoP4- carboxílico; 5 ácido 1-(6-ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-ciclo-hexiM7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-8-fenil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxihco; 10 ácido 1-(4-oxo-8-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazo1in-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-8-feni|su|fani|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(8-isopropik4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazolÃ- carboxíiico; 15 ácido 1-(8-terc-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(5,8-difluoro-4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazohn-2-iI)-1H-pirazolA- carboxílico; " ácido 1-(4-oxo-8-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ü)-1 H-pirazol-4- 20 carboxhico; ácido 148-f|uoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 1-(6-isopropil-4-oxo-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(6-sec-butilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 25 carboxílico; ácido 1-(6-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(6-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-6-pirro|idin-1-i|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[)-1 H-pirazol-4- carboxilico; 30 ácido 1-(4-oxo-6-pjperidin-1-i|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(6-dimetilamin-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-

carboxílico; ácido 1-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(6-bromo-7-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; 5 ácido 1-(6-eti|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-jl)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; ácido 1-(4-oxo-6-propil-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|A-carboxÍiico; ácido 1-(6-bromo-8-fluoro-4-oxo-3,4-di-h idro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(5,7-difluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(5,7-dicloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(7-f|uoro-4-ox+3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazolA-mrboxÍ|ico; ácido 1-(7-bromoA-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-i!)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico: ácido 1-(7-metóxiA-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|in-2-il)-1 H-pirazo!-4-carboxilico; ácido 1-(7-benzik4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-3,4,8,9-tetra-hidro-7H-6,1O-dioxa-1 ,3-diaza-ciclo hep- ta[b]naftalen-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(8-oxo-2,3,7,8-tetra-h idro-l ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-6-il)-1 H- pirazol-4-carboxííico; ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8-tetra-hidro-[1,4]djoxino[2,3®]quinazolin-2-i|)-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxoA,6,7,8-tetra-hidro-3H-ciclopenta[g]quinazolin-2-H)-1 H-pirazol- 4-carboxílico; ácido 1-(6-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-7,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)-1 H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8,9,1O-hexa-hidro-benzo[h]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(1-oXo-1 ,2,7,8,9,1O-hexa-hidro-benzo[f]quinazolin-3-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico;

ácido 1-(5,7-dimetil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(7-isopropilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; 5 ácido 1-(7-terc-butil-4-oxo-3,4-di-h jdro-quinazo|in-2-j|)-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-7-trif|uorometóxi-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxlhco; ácido 1-(7-isopropóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo1in-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(7-dimetilamin·-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazohn-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(5-dimetilamin-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(7-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(7-hjdróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-qujnazo|jn-2-i[)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-metilsulfaniM-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-trif|uorometi|su|fani|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol- 4-carboxíhco; ácido 1-(6-metanossu|foni|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(7-c|oro-6-meti|su|fani|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1 H-pirazo1- 4-carboxílico; ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-6-trif|uorometi!sulfanj|--3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI)-1 H- pirazok4-carboxilico; ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-trif|uorometanossu|fini|-3,4-di-hidro-quinazoIjn-2-il)- 1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[4-oxo-6-(pirrolidin-1-su|foni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol- 4-carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(pirro|idin-1-carboni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]-1 H-pirazol-

4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-feni]carbamoi|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico: ácido 1-(6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico 5 ácido 1-(6-benzoi|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazojin-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-benzoi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍIico; ácido 1-(6-acetilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 10 carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(3-fenil-ureÍdo)-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-benzenossulfonilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxÍIico; 15 ácido 1-(6-metanossu|foni|amjnoA-oxo-3,4-di-hidro-qu inazolin-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-benzilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; " ácido 1-(6-etüamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-[6-(2-metil-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(2-cloro-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazok4-carboxilico; 25 ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-benzj|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iq-1 H- pirazol-4-carboxí!ico; ácido 1-[6-(2,6-dif|uoro-benzi|amino)-4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxilico; ácido 1-I6-(2@iano-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- 30 pirazol-4-carboxíiico; ácido 1-[6-(3-ciano-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico;

ácido 1q6-(3-carbamoiljbenzilamino)-4-oxo-3,4-d i-h jdro-quinazo|jn-2-jl]-1 H- pirazok4-carboxllico; ácido 1-[6-amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazohn-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- 5 pirazol-4-carboxíiico; ácido 1-[6-Q-cloro-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(4-meti|-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro¶uinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-7-feniM3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[7-(2-c|oro-feni|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazo1-4- carboxílico; ácido 1-[7-(3-cloro-fenil)-4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazolin-2A]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[7-(4-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-7-o-to|i|-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-7-m-tolil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-m-to|i|-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; ácido 1-(4-oxo-6-p-to|i|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(2-c|oro-feni!)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-i|]-1H-pirazoI-4- carboxílico; ácido 1-[6-(3-c|oro-fenjl)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; ácido 1-[6-(4-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-q uinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2-fluoro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|jn-2-i|]-1H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-{6-(3-f|uoro-feni|)A-oxo-3,4-di-hidroquinazo|in-2-i|]-1H-pirazo{A- carboxílico; ácido 1-[6-(4-fluoro-feniI)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico;

ácido 1-[6-(2-metóxi-fenil)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(3-metóxi-feniI)A-oxo-3,4-di-h idro-qu inazolin-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico; 5 ácido 1-[6-(4-metóxi-fenil)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxíhco; ácido 1-[4-oxo-6-(2-trjf]uorometi|-feni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iÍ]-1 H-pirazol- 4-carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(2-trif|uorometóxi-fenil)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- lO pirazd-4-carboxílico; ácido 1-[6-(2-eti|-feni|)A-oxo-3,4-di-hidroquinazo|jn-2-i|]-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-i|)-4-oxo-3,4-di-hjdro-quinazo|in-2- il]-1H-pirazol-4-carboxÍlico: 15 ácido 1-I4-ox+6-(3trjfiuorometóxi-feni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|]-1 H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(3-metanossu|fonil-fenil)A-oxo-3,4-di-hidroquinazo|in-2-il]-1 H- pirazok4-carboxílico; " ácido 1-(6-benzo[1,3]dioxo|-5-i|A-oxo-3,4Ai-hidro-qujnazo|in-2-i|)-1H-pirazo|- 20 4-carboxílico; ácido 1-(7-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(6-benzenossulfinil-7-cloro-4-oxo-3,4-di-h idro-quinazolin-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxilico; ácido 1-(6-benzenossu|foni|-7-c|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i])-1 H- 25 pirazok4-carboxílico; e ácido 1-(4-oxo-7-piperidin-1-i|-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|)-1 H-pirazok4- carboxílico, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

14. Composição farmacêutica, na qual compreende um excipi- ente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de composto 30 contendo atividade inibidora de PHD com a Fórmula (I):

O

(R')Ár" "",,, '"Á'3 CO2H em que: nédeOa3 R1é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -C1-4a|qui|a, -C1-4a|quini|a, -C1-4alqueni|a opcionalmente 5 substituída por halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, S(O)CF3, -C(O)-R", -C(O)N-R", - OH, -NO2, -CN, -OC,-4a|quila, -SC1-4a|qui|a, -S(O)-C1-4a|qui|a, -SO2-C1- 4a|quila, S R', -S(O)-R", -SO2-R", -SO2N-R', -O-R', -NR"Rb, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxol, 1 H-indol, benzila, bifenila opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, benzilóxi opcionalmente substituído

10 por um ou mais membros Rd, fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmen- te substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8clc|oa|quj|a " opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8heterocic|oa|qui|a opcional- mente substituída por um ou mais membros R", onde dois grupos R1 adja- centes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros opcional- " 15 mente substituído e opcionalmente contendo um ou mais dentre O, S ou N: R" e Rb são independentemente selecionados do grupo forma- do por H, C,.4a|qui|a, -C(O)C1-4a|qui]a, -C(O)-R", -C(O)NH-R', -SO2-R', -SO2- C1-4a|qui|a, fenila opcionalmente substituída por Rd, benzila opcionalmente substituída por Rd ou anel de heteroarila monoclclica opcionalmente substi-

20 tuído por Rd: ou R" e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um anel de heterocicloalquila monocíclica opcionalmente substituído contendo um ou mais dentre O, S ou N; R" é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -C3-8cic|oa]qui|a, -C3-8heterocic|oa|qui|a, bifenila, fenila opcio- 25 nalmente substitulda por um ou mais membros Rg, berizila opcionalmente substituída por R', naftila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naRila, e piridila opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd: Rd é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -OH, -C1-4a|quila, -SO2-C14a|qui|a, -CN, ou -CF3, - OCF3, -OC1-4a|quila, -C(O)NH2, -O-fenila e -O-benzila; bem como seus enantiômeros, diastereômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis. 5 15. Composição farmacêutica, compreendendo um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em: ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1"H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; ácido 1-(7-trifluorometiX-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxhico; 10 ácido 1-(6,7-dic|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-ii)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-fluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; . ácido 1-(6,7-djf|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxílico; 15 ácido 1-(5-c|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(8-metóxi-4-oxo-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(6-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(8-metil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazo!-4-carboxilico; ácido 1-(7-meti!A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; 20 ácido 1-(8-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|-4-carboxi|ico: ácido 1-(6-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍlico; ácido 1-(6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-24l)-1 H-pirazol-4-carboxâico; ácido 1-(8-c|oroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazofin-2-ij)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico: ácido 1-(4-oxo-6-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-qu inazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- 25 carboxílico; ácido 1-(4-oxo-8-trifluorometik3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6,7-dimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; 30 ácido 1-(5,6,7-trimetóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4- carboxílico ácido 1-(6-terc-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1H-pirazol-4-

carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-cic|o-hexi]A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; 5 ácido 1-(7-cloro-4-oxo-6-trif|uorometóxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[)-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(1-oxo-2,7-di-hidro-1 H-pirrolo[3,2-f]quinazolin-3-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(4-terc-buti|-feni|su|fanj|)-7-cloro-4-oxo-1 AAi-hidro-quinazolin-2-j|]- 10 1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(7-cIoro-4-oxo-6-fenilsulfanil-1 ,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxílico; ácido 1{7-cloro-6-(3,4-dimetóxi-fenilsulfanil)A-oxo-1 ,4-di-hidro-quinazolin-2- il]-1 H-pirazol-4-carboxilico.

15 ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fenóA)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-j|]-1 H- pirazok4-carboxÍlico; ácido 1-[4-oxo-6-(3,4,5-trimetóxi-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- . pirazol-4-carboxilico; " ácido 1-[6-(nanalen-1-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinwo|in-2-j|]-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-[6-(3-cloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(3-metóxi-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; 25 ácido 1-[6-(4-f|uoro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazolA- carboxílico; ácido 1-[6-(2-fluoro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro¶uinazo|jn-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-[6-(3-fluoro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinwolin-2-il]-1 H-pirazol-4- 30 carboxílico; ácido 1-[6-(3,5-di-terc-buti|-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidr+quinazo|jn-2-i|]-1H- pirazol-4-carboxÍlico;

ácido 1{4-oxo-6mAolilóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-o-tolilóxi-3,4-di-hidro-quinazoíin-2-il)-1 H-pirazok4- carboxílico; 5 ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-j|]-1H-pirazo|A- carboxílico; ácido 1-[6-(2,4-dicloro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6{4metóxiÀenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimetil-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(naftalen-2-ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-h jdro-nafta|en-1-i|óxi)-3,4-di-hidro-quinazo|in- 2-iI]-1H-pirazol-4-carboxüico; ácido 1-(4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazo[in-2-i[)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; ácido 1-[6-(4-cloro-fenóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(4-oxo-6-p-toIilóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-[7-c|oro-6-(4-c|oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[7-cloro-6-(2,6-d imetil-fenóxi)-4-oxo-3,4-d j-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-V-f|uoro-6-(nana|eno-2-i|óxj)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H-

pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[7-c[oro-6-(nafta|en-1-ilóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazok4-carboxhico; ácido 1-[7-c|oro-6-(nafta|en-2-i|óxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- 5 pirazo1-4-carboxílico; ácido 1-[7-cloro-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-nafta|en-1-i|óxi)-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[7-f|uoro-6-(3-f]uor+fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxílico; 10 ácido 1-[7-f|uoro-6-(nafta|en-1-iíóxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-[7-f|uoro-6-(indan-5-i|óxi)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H- pirazoi-4-carboxÍlico; ácido 1{7metilA-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il)-1 H-pirazol-4- 15 carboxílico; ácido 1-[6-(2,3-dic]oro-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iI]-1H-pirazo|-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti]-fenóxi)-7-metóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-iq-1 H-

" pirazol-4-carboxilico; 20 ácido 1-(7-metóxi-4-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fenóxi)-5,7-dif]uoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazoljn-2-il]- 1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(5,7-dif|uoroA-oxo-6-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- 25 carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(piridin-3-ilóxi)-3,4-di-hidr+quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxáico; ácido 1-(4-oxo-7-fenóxj-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazoj-4-carboxÍ|ico; ácido 1-[4-oxo-7-(tetra-hidro-piranoA-iI)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- 30 pirazol-4-carboxÍIico, sal de tris(hidróxi metil)aminometano; ácido 1-(7-cloro-4-oxo&fenil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxhico;

ácido 1-(4-oxo-6-o-tolii-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(6-bifenil-3-iF4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[7-cloro-6-(3,4-d jmetóxi-benzenossu|fonil)-4-oxo-3,4-dj-hjdro- 5 quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(4-terc-butiFbenzenossulfonil)-7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxáico; ácido 1-(7,7-dimeti|A-oxo-3,7-di-hidroAH-8-oxa-1,3-diaza-antracen-2-i|)-1 H- pirazok4-carboxílico; 10 ácido 1-(4-oxo-6-fenoximetil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-fenoximeti|)-Zoxo-3,4Di-hidromuinazo|in-2-ii]-1 H- pjrazol-4-carboxÍ|jco: ácido 1-(6-etinil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; 15 ácido 1-[6-(1-cloro-vinil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoHn-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico;

ácido (rac)-1-{7-cloro€-[3-(3-metóxi-feni|)-piperidin-1-i|]4-oxo-3,4-di-hidro-

quinazolin-2-il}-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,5-dic|oro-fenóxi)-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-

pirazol-4-carboxílico;

5 ácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóxi)-7-nuor+4mxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ij]-1 H- pirazol-4-carboxíhco;

ácido 1"[6-(3,5-dimeti|-fenóxi)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-

pirazo)-4-carboxüico; ácido 1-[6-(2,5-dicloro-fenóxi)-7-meti]-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazojjn-2-i|]-1 H- lO pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[6-(bifenil-3-i|óxi)-7-meU"l-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[6-(3,4-dimetil-fenóY)-7-meti|A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-j!]-1 H-

pirazok4-carboxílico; ácido 1-[7-meti|-4-oxo-6-(3-trif|uorometi|-fenóxi)-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|]- 1 H-pirazol-4-carboxílico;

1H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(2-fluoro-3-trif|uorometi|-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxílico;

ácido 1-[6-(3-f|uoro-5-trifluorometi|-fenóxi)-4-oxo-3,4Ai-hidro-qujnazo|jn-2-i|]- 1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(3,5-dimetil-fenóxi)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazok4- carboxílico;

ácido 1-[6-(bifeni|-3-i|óxi)-4mxo-3,4Ai-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4-

carboxâico; ácido 1-[4-oxo-6-(3-triHuorometj|-fenóxi)-3,4-di-hidro¶uinazo|in-2-j|]-1- H- pirazok4-carboxílico;

ácido 1-[6-(2,6-dic|oro-fenóxj)-5,7-dif|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]- 1 H-pirazoP4-carboxílico;

ácido 1-(6-cic|o-hexi|óxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(4-metil-piperazin-1-i|)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍIico; 5 ácido 1-(6-isopropóxi-4mxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ii)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-benziM-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-6-feni|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4-carboxÍ|ico; ácido 1-(6-monolinA-i|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|-4- carboxÍlico; ácido 1-[6-(1 H-indo|-6-i|F4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-ij]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-ciclopropik4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4- carboxilico; ácido 1-(6-ciclo-hexi|-7-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1H-pirazo|A- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-8-feni|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazol-4£arboxÍ|ico; ácido 1-(4-oxo-8-fenóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-8-fenilsulfaniI-3,4-di-hidro-quinazofin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxíhco; ácido 1-(8-isopropil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(8-terc-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxilico; ácido 1-(5,8Aifluor+4-oxo-3,4Ai-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-8-trif[uorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-jl)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(8-f|uoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazQ|A=carboxÍ|.ico: ácido 1-(6-jsopropi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-sec-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-qu inazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-

carboxílico; ácido 1-(6-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo]-4-carboxÍ|ico; ácido 1-(6-metóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-24l)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-pirrolidin-1-ik3,4-di-hidro-quinazolin-2A)-1 H-pirazol-4- 5 carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-piperidin-1-il-3,4-di-h jdro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-dimeti|amin-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxâico; 10 ácido 1-(4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(6-bromo-7AuoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ü)-1 H-pirazol-4- carboxlhco; ácido 1-(6-etil-4-oxo-3,4-d i-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-propil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazoP4-carboxílico; 15 ácido 1-(6-bromo-8-fluoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazoün-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxíhco; ácido 1-(5,7-difluoro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; " ácido 1-(5,7-dicloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoün-2-il)-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-(7-fluoroA-oxo-3,4-di-hidro-quinazoKn-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico;. ácido 1-(7-bromoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico; ácido 1-(7metóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2A)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(7-benzi|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinwo|jn-2-i|)-1H-pirwo|-4-carboxÍ|ico; 25 ácido 1-(4-oxo-3,4,8,9-tetra-hidro-7H-6,1O-dioxa-1 ,3-diaza-ciclo hep- ta[b]naftalen-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-(8-oxo-2,3,7,8-tetra-hidro-1 ,4-dioxa-5,7-diaza-fenantren-6-il)-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8-tetra-hidro-[1 ,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-2-il)-1 H- 30 pirazoM4-carboxÍlico; ácido 1-(4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H-ciclopenta[g]quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo|- 4-carboxílico;

ácido 1-(6-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-1 H-7,9-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-3,4,7,8,9,10-hexa-hidro-benzo[h]quinazo|in-2-j|)-1H-pirazo]-4- carboxílico; 5 ácido 1-(4-oxo-3,4,6,7,8,9-hexa-hidro-benzo[g]quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(1-oxo-1 ,2,7,8,9,1O-hexa-hidro-benzo[f]quinazolin-3-il)-1 H-pirazol-4- carboxíhco; ácido 1-(5,7-dimetil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-ii)-1 H-pirazo1-4- 10 carboxílico; ácido 1-(7-isopropil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-(7-terc-butil-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; 15 ácido 1-(4-oxo-7-trifluorometóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(7-isopropóxiA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; " ácido 1-(7-dimeti|amin-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- 20 carboxilico; ácido 1-(5-dimetilamin-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazdin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(7-etóxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; ácido 1-·(6-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazok4-carboxílico; 25 ácido 1-(7-hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazo1-4-carboxÍlico; ácido 1-(6-metilsulfanilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazoIin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(4-oxo-6-trif|uorometi|su|fani|-3,4-di-hidro-quinazolin-2-i|)-1 H-pirazol- 4-carboxilico; 30 ácido 1-(6-metanossulfonilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI)-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-(7{]oro-6-metilsulfani|-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazoiin-2-i|)-1 H-pirazol-

Zcarboxílico; ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-6-trif|uorometilsu|fani|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(7-c|oro-4-oxo-6-trif|uorometanossu|fini|-3A-di-hidro-quinazo[in-2-il)- 5 1H-pirazok4-carboxilico; ácido 1-[4-oxo-6-(pirro|idin-1-su|foni|)-3,4-di-hjdro-quinazolin-2-i|]-1 H-pirazol- 4-carboxíhco; ácido 1-[4-oxo-6-(pirrolidin-1-carbonil)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol- 4-carboxilico; 10 ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-feni|carbamoi|)A-oxo-3,4-di-hjdro-quinao|jn-2-ü]-1 H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-(6-nitro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico ácido 1-(6-benzoilam ino-4-oxo-3,4-di-hid ro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; 15 ácido 1-[6-(2,6-dimetil-benzoil amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- pirazoP4-carboxilico; ácido 1-(6-aceti|amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; " ácido 1-[4-oxo-6-(3-fenil-ureÍdo)-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI]-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-(6-benzenossu|foni|aminoA-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il)-1 H- pirazok4-carboxílico; ácido 1-(6-metanossulfonilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2A)-1 H- pirazol-4-carboxíhco; 25 ácido 1-(6-benzilamino-4-oxo-3,4-di-hid ro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-(6-etilamino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2-metil-benzdamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- 30 pirazol-4-carboxÍlico; ãcido 1-[6-(2-cloro-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinmolin-2-il]-1 H- pirazok4-carboxílico;

ácido 1-[6-(2,6-dimeti|-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pkazok4-carboxílico; ácido 1-[6-(2,6-dif|uoro-benzi|amino)-4-oxo-3,4-dj-hidro-quinazolin-2-i|]-1H- pirazok4-carboxílico; 5 ácido 1-[6-(2-ciano-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazohn-2-il]-1 H- pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[613-ciano-benzi|amino)A-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1H- pirazol-4-carboxilico; ácido 1-[6-(3-carbamoi|-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-il]-1 H- lO pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-amino-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-j|]-1H-pirazo|A-carboxÍ|ico; ácido k[6-(2,6-dicloro-benzilamino)A-oxo-3,4-d j-hidro-quinazo|jn-2-i|]-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[6-(3-cloro-benzilamino)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H- 15 pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[6-(4-meti|-benzi|amino)-4-oxo-3,4-di-hjdro-qujnazo|in-2-ij]-1 H- pirazoP4-carboxílico; ácido 1-(4-oxo-7-fenil-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico; " ácido 1-[7-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-[7-(3-cioro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxllico; ácido 1-[7-(4-c|oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo]in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico; 25 ácido 1-(4-oxo-7-o-to|il-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 1-(4-oxo-7-m-to|jl-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1H-pirazo]A-carboxÍ|ico; ácido 1-(4-oxo-6-m-to|i|-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i[)-1H-pirazolA-carboxí|ico; ácido 1-(4-oxo-6-p-toliP3,4-di-hidro-quinazo!in-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-[6-(2-c|oro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- 30 carboxílico; ácido 1-[6-(3-c|oro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinwolin-2-ij]-1H-pirao|A- carboxilico;

«a«

ácido 1-[6-(4-c|oro-feni|)A-oxo-3,4-dj-hidro-qujnazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2-fluoro-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i]]-1 H-pirazol-4- carboxílico; 5 ácido 1-[6-(3-f]uoro-feni|)A-oxo-3,4-di-hidro¶uinazo|jn-2-i|]-1 H-pirazok4- carboxílico; ácido 1-[6-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-iI]-1 H-pirazol-4- carboxílico; ácido 1-[6-(2-metóxi-fenil)-4-oxo-3,4-di-h jdro-quinazo|in-2-i|]-1 H-pirazol-4- 10 carboxíiico; ácido 1{6-(3-metóxi-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxílico: ácido 1-[6-(4-metóxi-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- carboxÍlico; 15 ácido 1-[4-oxo-6-(2-tri¶uo|"ometiI-feni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1H-pirazol- 4-carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(2-trif|uorometóxi-feni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- - pirazol-4-carboxÍiico; - ácido 1-{6-(2-etil-fenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-1 H-pirazol-4- 20 carboxílico; ácido 1-[6-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-5-i|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2- il]-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-[4-oxo-6-(3-trifluorometóxi-feni|)-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazok4-carboxílico; 25 ácido 1-[6-(3-metanossu|foni|-feni|)-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|]-1 H- pirazoP4-carboxílico; ácido 1-(6-benzo[1,3]dioxol-5-ilA-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol- 4-carboxÍlico; ácido 1-(7-iodo-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazo|-4rcarboxÍ|ico; 30 ácido 1-(6-benzenossulfini!-7-cloro-4-oxo-3,4-di-hidro quinazolin-2-il)-1 H- pirazol-4-carboxÍlico; ácido 1-(6-benzenossu|fonil-7-c|oro-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazo|in-2-i|)-1 H-

pirazol-4-carboxílico; e ácido 1-(4-oxo-7-piperidin-1-iM3,4-di-hidro-quinazolin-2-il)-1 H-pirazol-4- carboxílico, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

16. Método para tratamento de um problema de saúde selecio- 5 nado do grupo consistindo em anemia, hipóxia, isquemia, doença vascular periférica, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, diabetes, obesi- dade, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, feri- das, infecção, queimaduras e fraturas ósseas, onde o d ito método compre- ende a etapa de administrar, a um paciente que precise desse tratamento, 10 uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto que tem atividade inibidora de PHD com a Fórmula (I):

O ""n ~Á> L— / (I) CO,H onde:

W nédeOa3 R' é um membro independentemente selecionado do grupo " 15 consistindo em halo, -C1-4alqui|a, -C1-4a|quini|a, -C1-4a|queni|a opcionalmente substituida por halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, S(O)CF3, -C(O)-R', -C(O)N-R", - OH, -NO2, -CN, -OC1-4a|qui|a, -SC1-4a|qui|a, -S(O)-C1-4a|qui|a, -SO2-C1- 4a|qui|a, -S-R', -S(O)-R", -SO2-R', -SO2N-R', -O R', NR"Rb, 2,3 di-hidro- benzo[1,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxol, 1H-indol, benzila, bifen ila opcionalmente 20 substituída por um ou mais membros Rd, benzilóxi opcionalmente substituído por um ou mais membros Rd, fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmen- te substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8c|c|oa|qui|a opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8heterocjc|oa|qui|a opcional- mente substituída por um ou mais membros R", onde dois grupos R1 adja- 25 centes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros opcional- mente substituído e opcionalmente contendo um ou mais dentre O, S ou N; R' e Rb são independentemente seiecionados do grupo forma- do por H, C1-4a|qui|a, -C(O)C1-4a|qui|a, -C(O)-R', -C(O)NH-R", -SO2-R', -SO2-

C1-4'a|qui|a, fenila opcionalmente substituída por Rd, benzila opcionalmente substituida por Rd ou anel de heteroarila monocíclica opcionalmente substi- tuído por Rd: ou R" e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qua! estão ligados, para formar um anel de heterocicloalquila monociclica 5 opcionalmente substituído contendo um ou mais dentre O, S ou N: R" é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -C3-8cic|oa|qui|a, -C3-8heterocic|oa|qui|a, bifenila, fenila opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd, benzila opcionalmente substituída por R', naftila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftila, e piridila opcio- lO nalmente substituida por um ou mais membros Rd; Rd é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em -H, halo, -OH, -C1-4a|quila, -SO2-C1-4alquila, -CN, ou -CF3, - OCF3, -OC1-4a|quila, -C(O)NH2, -O-fenila e -O-benzila; bem como seus enantiômeros, diastereômeros, racematos e 15 sais farmaceuticamente aceitáveis.

17. Método para tratamento de um transtorno hipóxico, na qual compreende a etapa de administrar, a um paciente precisando de tal trata- . mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto contendo ati- " vidade inibidora de PHD com a Fórmula (I):

O '""n4IÇ:C,-Ng l— / (I) CO2H 20 onde: nédeOa3 R1 é um membro independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -C1-4a|qui|a, -C1-4a|quini|a, -C1-4a|quenila opcionalmente substituída por halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, S(O)CF3, -C(O)-R', -C(O)N-R', - 25 OH, -NO2, -CN, -OC,-,alquila, -SC14alqui|a, -S(O)-C1-4a|qui|a, -SO2-C1- ,alquila, -S-R', -S(O)-R', -SO2-R', -SO2N-R", -O-R', -NR"R', 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 1 H-indol, benzila, bifenila opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, benzilóxi opcionalmente substituido por um ou mais membros Rd, fenila ou heteroarila monocíclica opcionalmen- te substituida por um ou mais ' membros Rd, -C3-8c]c|oa|qui]a ' opcionalmente substituída por um ou mais membros Rd, -C3-8heterocic|oa|qui|a opcional- mente substituída por um ou mais membros R', onde dois grupos R1 adja- 5 centes podem ser ligados para formar um anel de 3 a 8 membros opcional- mente substituído e opcionalmente contendo um ou mais dentre O, S ou N: R' e R' são independentemente selecionados do grupo forma- do por H, C,-,alquila, -C(O)C1-4a|quila, -C(O)-R', -C(O)NH-R", -SO2-R', -SO2- C1-4a|quila, fenila opcionalmente substituída por Rd, benzila opcionalmente 10 substitulda por Rd ou anel de heteroarila monocíclica opcionalmente substi- tuído por Rd; ou R' e Rb podem ser tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, para formar um anei de heterocic|oa]quj|a monocíclica opcionalmente substituído contendo um ou mais dentre O, S ou N: R' é um membro independentemente selecionado do grupo 15 consistindo em -C3-8cic|oa|qui|a, -C3-8heterocic|oaÍquila, bifenila, feniia opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd, benzila opcionalmente . substituída por Rd, naftila, indanila, 5,6,7,8-tetra-hidro-naftila, e piridila opcio- nalmente substituída por um ou mais membros Rd: " Rd é um membro independentemente selecionado do grupo 20 consistindo em -H, halo, -OH, -C1-4a|qui|a, -SO2-C1-4alqui|a, -CN, ou -CF3, - OCF,,, -OC1-4a|quila, -C(O)NH2, -O-fenila e -O-benzila; bem como seus enantiômeros, diastereômeros, racematos e sais farmaceuticamente aceitáveis.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o dito 25 transtorno hipóxico é selecionado do grupo consistindo em anemia, isquemi- a, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e doença das artérias co- ronárias.

19. Método para tratamento de diabetes, na qual compreende a etapa de administrar, a um paciente precisando de tal tratamento, uma quan- 30 tidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindica- ção 1.

20. Método para tratamento de feridas, na qual compreende a etapa de administrar, a um paciente precisando de tal tratamento, uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindica- ção 1.

21. Método para tratamento de um transtorno metabólico, na 5 qual compreende a etapa de administrar, a um paciente precisando de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, onde o dito transtorno metabólico é obesidade ou diabetes.

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