PL166490B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [4,3-d] pirymidynonu-7 PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [4,3-d] pirymidynonu-7 PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL166490B1
PL166490B1 PL91290721A PL29072191A PL166490B1 PL 166490 B1 PL166490 B1 PL 166490B1 PL 91290721 A PL91290721 A PL 91290721A PL 29072191 A PL29072191 A PL 29072191A PL 166490 B1 PL166490 B1 PL 166490B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
propyl
formula
methyl
Prior art date
Application number
PL91290721A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290721A1 (en
Inventor
Andrew S Bell
David Brown
Nicholas K Terrett
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10677918&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL166490(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL290721A1 publication Critical patent/PL290721A1/xx
Publication of PL166490B1 publication Critical patent/PL166490B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • G—PHYSICS
    • G05—CONTROLLING; REGULATING
    • G05B—CONTROL OR REGULATING SYSTEMS IN GENERAL; FUNCTIONAL ELEMENTS OF SUCH SYSTEMS; MONITORING OR TESTING ARRANGEMENTS FOR SUCH SYSTEMS OR ELEMENTS
    • G05B2219/00—Program-control systems
    • G05B2219/30—Nc systems
    • G05B2219/36—Nc in input of data, input key till input tape
    • G05B2219/36395—Load local computer program from host, data transfer ram to rom, BTR

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób w ytw arzania now ych pochodnych pi- r azolo[4,3 -d]pirym idynonu-7 o wzorze 1 i ich d op usz- czalnych farm akologicznie soli, w którym to wzorze R 1 ozn acza atom wodoru, grupe C1-C3 alkilowa, C3-C5 cykloalkilow a lub C1-C3 perfluoroalkilowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe C1-C6 alkilowa ew entualnie pod- staw io n a grupa OH, C1-C3 a lko ksylow a lub C3-C6 cykloalkilowa, albo C1-C3 perfluoroalkilowa, R3 oznacza grupe C1-C6 alkilowa, C3-C6 alkenylowa, C 3-C6 alklny- lowa, C3-C7 cykloalkilowa, C1-C6 perfluoroalkilow a lub (C3-C6 cykloalkilo) C1-C6 alkilowa, R4 w ziety razem z atom em azotu do którego je s t on przylaczony, tworzy grupe pirolidynylowa, piperydynowa, m orfolinowa lub grupe o wzorze 4-N-(R6)-piperazynylowa, R5 oznacza atom w odoru, grupe C 1-C4 alkilowa, C 1-C3 alkoksylow a, grupe o wzorze NR7R8 lub o wzorze CONR7R8, R ozn a- cza atom w odoru, grupe C 1 -C6 alkilowa, (C1-C3 alkoksy) C2-C6 alkilowa, hydroksy C2 -C6 alkilowa, grupe o w zo- r z e (R7R8N)C2-C6 a l k i1, (R7R8NCO )C1-C6 a lk il CONR7R8, CSNR7R8 lub C(NH) NR7R8, kazdy R7 i R8 oznacza niezaleznie atom wodoru, grupe C1-C4 alkilo- w a, (C1-C3 alkoksy)C2-C4 alkilowa lub hydroksy C2-C4 alkilowa, znamienny tym, ze zw iazek o wzorze 2 , w którym R 1 , R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie a Y oznacza atom chloru bromu lub fluoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 , w którym R4 i R5 m aja wyzej podane znaczenie i ewentualnie otrzym any produkt przeksztalca sie w dopuszczalna farm akologicznie sól Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo[4,3d]pirymidononu-7, które są silnymi i selektywnymi inhibitorami fosfodiesterazy 3', 5’-cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP PDE), mającego zastosowanie w wielu dziedzinach terapii, wliczając leczenie różnych zaburzeń sercowo naczyniowych, takich jak dusznica bolesna, nadciśnienie, niewydolność serca i miażdżyca tętnic.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują selektywność inhibitowania cGMP PDE zamiast fosfodiesteraza 3’, 5’-cyklicznych adenozynomonofosforanów (cAMP PDE) i, jako wynik tego selektywnego inhibitowania PDE, są podwyższane poziomy cGMP, które z kolei mogą powodować podniesienie do korzystnej aktywności przeciw zlepianiu płytek krwi, przeciw skurczowi naczyń i rozszerzania naczyń, jak również wzmagają skutki czynnika odprężającego pochodzącego od śródbłonka(EDRF) i czynników nitro rozszerzania naczyń. Tak więc omawiane związki mają zastosowanie w leczeniu wielu zaburzeń, w tym trwałej nietrwałej i wariantowej (Prinzmetal) dusznicy bolesnej, nadciśnienia, zastoinowej niewydolności serca, miażdżycy, stanów obniżenia drożności naczyń krwionośnych, np. w plastyce naczyń wieńcowych przez nienaruszoną skórę (post-PTCA), choroby naczyń obwodowych, udaru, zapalenia oskrzeli, astmy uczuleniowej, uczuleniowego kataru i jaskry.
Europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-0 201 188 ujawnia pewne pirazolo[4,3-d]pirymidynony-7 jako antagonisty receptorów adenozyny i inhibitory PDE, użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo naczyniowych, takich jak niewydolność serca lub niewydolność sercowa. Jednak związki te nie są ani szczególnie silnymi inhibitorami PDE ani nie stwierdzono aby były selektywnymi inhibitorami cGMP PDE.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają wzór 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, C3-C5 cykloalkilową lub C1-C3 perfluoroalkilową, r2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną grupą OH, C1-C3 alko4 ksylową lub C3-C6 cykloalkilową, albo C1-C3 perfluoroalkilową, R3 oznacza grupę C1-C6 alkilową, C3-C6 alkenylową, C3-C6 alkinylową, C3-C7 cykloalkilową, C1-C6 perfluoroalkilową lub R4 wzięty razem z atomem azotu, do którego jest on przyłączony, tworzy grupę pirolidynylową, piperydynową, morfolinową lub grupę o wzorze 4-(R&) piperazynylową, Roznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, C1-C3 alkoksylową, grupę o wzorze NR7R8, R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową, (C1-C 3 alkoksy)C2-C6 alkilową, hydroksy C2-C6 alkilową, grupę o wzorze (r7r8N)C2-C6 alki1, (R7r8NCO)C1-C6; alkil, CONRyr8 CSNR7Rs lub C(NH)NR7R8, każdy R7 i r8 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, (C1-C3 alkoksy)C2-C4 alkilową lub hydroksy C2-C4 alkilową i mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli.
W powyższych definicjach, o ile nie podano inaczej, grupy alkilowe lub perfluoroalkilowe mające trzy lub więcej atomów węgla mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony. W dodatku grupy alkenylowe lub alkinylowe mające cztery lub więcej atomów węgla, albo grupy alkoksylowe mające trzy atomy węgla mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub kilka centymetrów asymetrii i dlatego mogą one istnieć jako enancjomery lub diastereoizomery. Sposób według wynalazku obejmuje zarówno wytwarzanie mieszanin jak i poszczególnych, pojedynczych izomerów.
Związki o wzorze 1 mogą również istnieć w formach tautomerycznych i wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno mieszanin jak i oddzielnych, pojedynczych tautomerów.
Dopuszczalne farmakologicznie sole związków o wzorze 1, które zawierają centrum zasadowe, są solami addycyjnymi kwasów utworzonymi z kwasami dopuszczalnymi farmakologicznie. Przykłady obejmują sole chlorowodorową, bromowodorową, siarczanową lub wodorosiarczanową, fosforanową lub wodorofosforanową, octanową, cytrynianową, fumaranową, glukonianową, bursztynową i winianową. Związki o wzorze 1 mogą również dawać dopuszczalne farmakologicznie sole z metalem, zwłaszcza sole metalu alkalicznego, z zasadami. Przykłady obejmują sole sodowe i potasowe.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 są te, w których R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, r2 oznacza grupę C1-C3 alkilową ewentualnie podstawioną grupą oH lub metoksylową, r3 oznacza grupę C2-C3 alkilową lub allilową, r4 wzięty razem z atomem azotu, do którego jest on przyłączony, kompletuje grupę piperydynową lub 4-N-(R6)piperazynylową, R5 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze NRrR8 lub COnR7r8, r6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową lub hydroksy C2-C3 alkilową, grupę o wzorze CONR7r8, CSNRkIuó C(NH)NR7r8, a każdy r7 i R8 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metylową.
Szczególnie korzystną grupą związków o wzorze 1 są te w których Ri oznacza grupę metylową, r2 to jest allil oznacza grupę n-propylową, r3 oznacza grupę etylową, n-propylową lub allilową, R4 razem wzięty z atomem azotu, do którego jest on przyłączony, tworzy grupę
4- N-(R6)-piperazynylową, R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową lub 2-hydroksyetylową.
Szczególnie korzystnymi, pojedynczymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są: 5-[2-alliloksy-5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-1 -metylo-3-n-propylo1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, temperatura topnienia 151-153°C, 5-[2-etoksy5- (piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirym idynon-7, temperatura topnienia 194-196°C, 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, temperatura topnienia 187-188°C, 5-[2-etoksy-5-[4-(2-propylo)piperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7, temperatura topnienia 209-212°C, 5- {2-etoksy-5-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylosulfonylo]fenylo} -1 -metylo-3-n-propylo-1,6 -dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidynon-7, temperatura topnienia 194 - 196°C, 1-metylo-5[5-piperazynylosulfonylo]-2-n-propoksyfenylo]-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazoIo[4,3-d]p irymidynon-7, temperatura topnienia 185-186°C, i 5-{5-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylosulfonylo]-2-n-propoksyfenylo}-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo-[4,3-d]pirym idynon-7, temperatura topnienia 158-ł59°C.
166 490
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na poddaniu związków o wzorze 2, w którym R1 R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R4 i r5 mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze pokojowej, korzystnie w obecności rozpuszczalnika, na przykład alkanolu zawierającego jeden do trzech atomów węgla, stosując nadmiar związku o wzorze 3 do usuwania kwasowego produktu ubocznego (HI).
Związki o wzorze 2 wytwarza się ze związków o wzorze 4, w którym R1 r2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, przez zastosowanie znanych metod do wprowadzenia grupy SO2Y, w której Y ma wyżej podane znaczenie, do pierścienia aromatycznego, na przykład, jeżeli Y oznacza atom chloru, przez działanie kwasem chlorosulfonowym w temperaturze lub w pobliżu temperatury 0°C.
Jeżeli r3 oznacza grupę podatną na usuwanie w warunkach chlorosulfonylowania, na przykład allilową, to grupa ta może być wprowadzona w końcowej fazie syntezy. Tak więc fenol o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R1i r2 mają wyżej podane znaczenie, który można otrzymać przez odblokowanie analogu 0-allilowego możliwe do przeprowadzenia za pośrednictwem Pd0, co zilustrowano w przykładzie chlorosulfonuje się do związku o wzorze 2, w którym Y oznacza atom chloru, r3 oznacza atom wodoru, a R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie. Ten ostatni poddaje się następnie reakcji z odpowiednią aminą o wzorze 3 w celu otrzymania związku o wzorze 1, w którym r3 oznacza atom wodoru, a R1, r2, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie, który w końcu 0-alliluje się aby otrzymać związek o wzorze 1, w którym R1, r3, r4 i R5 mają znaczenie określone dla wzoru 1. Allilowanie może być przeprowadzone w warunkach standardowych z użyciem odpowiedniego halogenku alkilowego, na przykład bromku allilu, w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. butanonie-2, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chłodnicą zwrotną. Alternatywnie alkilowanie może być przeprowadzone w konwencjonalnych warunkach reakcji Mitsunobu.
W przypadku innych związków o wzorze 4, które mogą nie być kompatybilne z warunkami reakcji chlorosulfonylowania, np. takich, w których r2 oznacza grupę hydroksy C i-C 6 alkilową, grupę hydroksylową można chronić grupą acylową, taką jak acetylowa lub benzoilowa. Grupę chronioną usuwa się następnie w końcowym etapie syntezy w standardowych warunkach hydrolizy alkalicznej, otrzymując związki o wzorze 1, w którym r2 oznacza grupę hydroksy C1-C6 alkilową, a R1 R‘\ r4, R5mają znaczenie podane dla wzoru 1. Te ostatnie związki można również otrzymać przypadkowo jako produkty uboczne przez chlorosulfonylowanie odpowiednich anologów, czyli związków o wzorze 4, w którym R2 oznacza grupę (C1-C3 alkoksy)C-C6 alkilową, a następnie reakcję surowego produktu z właściwą aminą o wzorze 3, co zilustrowano w przykładzie XVI.
Związki o wzorze 4 wytwarza się ze związków o wzorze 5, w którym R1 r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, przez zastosowanie znanych metod cyklizacji do pierścienia pirymidynowego w jego kształtowaniu. Tak więc na przykład cyklizacja może być przeprowadzona przez traktowanie związku o wzorze 5 zasadą, taką jak wodorotlenek sodu lub węglan potasu, ewentualnie w obecności nadtlenku wodoru, w środowisku etanol-woda, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w ciągu 2-40 godzin. W tych warunkach może być również stosowany jako prekursor dla związku o wzorze 4 odpowiedni nitryl o wzorze 6, w którym R1 r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie.
W alternatywnym procesie cyklizacji związki o wzorze 4 można otrzymać przez traktowanie związku o wzorze 5 kwasem polifosforowym w temperaturze lub w pobliżu temperatury 140°C w ciągu 6-18 godzin.
Związki o wzorze 5 i o wzorze 6 można otrzymać odpowiednio ze związków o wzorze 7 i o wzorze 8, w których to wzorach R1 i r2 mają wyżej podane znaczenie, przez reakcję ze związkiem o wzorze 9, w którym R3 i Y mają wyżej podane znaczenie.
Reakcję prowadzi się zwykle stosując nadmiar związku o wzorze 9 w obecności nadmiaru alifatycznej aminy trzeciorzędowej, takiej jak trójetyloamina, działająca jako pochłaniacz kwasowego produktu ubocznego (HY), ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak 46
166 490 dwumetyloaminopirydyna, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, w temperaturze 0°C do 25°C przez 2-6 godzin.
Aminy o wzorze 3, aminopirazole o wzorach 7 i 8 oraz halogenki acylowe o wzorze 9, o ile nie są dostępne w handlu, wytwarza się znanymi metodami syntezy, według przepisów literaturowych z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych,stosując znane sposoby postępowania, reagenty i warunki reakcji.
Wszystkie powyższe reakcje są w całości znane a odpowiednie reagenty i warunki ich prowadzenia mogą być łatwo ustalone przez odniesienie do znanych podręczników i do zamieszczonych niżej przykładów. Alternatywy i odmiany będą również oczywiste dla osoby fachowej w dziedzinie wytwarzania wszystkich związków określonych wzorem 1.
Aktywności biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zostały oznaczone następującymi metodami badawczymi.
Aktywność fosfodiesterazy.
Powinowactwo związku do cGMP i cAMP PDE oceniano przez określanie ich wartości IC 50 (stężenie inhibitora konieczne do 50% inhibitowania aktywności enzymu). Enzymy PDE izoluje się z płytek krwi królików i nerek szczurów, w istocie w sposób zaczerpnięty z W.J. Thompsona i wsp. (Biochem., 1971, 10,311). Enzymy cGMPPDE niezależne od wapń/kalmodulina (Ca/CAM) i cAMP PDE inhibitowane cGMP otrzymano z płytek krwi królików, natomiast z czterech głównych enzymów PDE nerek szczurów wyizolowano cGMP PDEE (frakcja I) zależne od Ca/CAM. Próby przeprowadzono stosując modyfikację metody łaźni W.J. Thompsona i M.M. Applemana (Biochem., 1979,18,5228). Wyniki uzyskane z tych badań wykazują, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są silnymi i selektywnymi inhibitorami obu cGMP PDE.
Aktywność przeciw zlepianiu płytek krwi.
Ocenia się ją przez określenie zdolności związków do inhibitowania zlepiania płytek krwi in vitro wywołanego czynnikiem aktywującym płytki (PAF), i do wzmagania działania przeciw zlepianiu płytek krwi in vitro aktywatorów cyklazy guanylanowej, takiej jak nitroprusydek i EDRF. Przemyte płytki preparowano zasadniczo metodą J.F. Mustarda i wsp. (Methods in Enzymol., 1989, 169,3) a zlepianie oceniano stosując znane techniki turbidymetryczne opisane przez G.V.R. Borna, J.Physiol. (Lond), 1962, 162, 67P.
Aktywność przeciwnadciśnieniowa.
Oceniano ją przez dożylną lub doustną metodę podawania związku szczurom z samoistnym nadciśnieniem. Ciśnienie krwi rejestrowano przez kaniulę implantowaną w arterię szyjną zwierząt nieuśpionych lub uśpionych.
Do podawania ludziom w celach leczniczych lub profilaktycznych w przypadkach dusznicy bolesnej, nadciśnienia lub zastoinowej niewydolności serca doustne dawki związków będą zwykle w zakresie od 4-800 mg dziennie dla przeciętnego dorosłego pacjenta (70 kg). Tak więc dla typowego, dorosłego pacjenta pojedyncze tabletki lub kapsułki zawierają od 2-400 mg aktywnego związku w odpowiednim, dopuszczalnym vehiculum lub nośniku do podawania w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych, raz lub kilka razy w ciągu dnia. Dawki do podawania dożylnego, dopoliczkowego lub podjęzykowego będą zwykle w zakresie od 1-400 mg na pojedynczą dawkę, w zależności od potrzeby. W praktyce lekarz będzie określał aktualny reżim dawkowania, który będzie najbardziej odpowiedni dla pojedynczego pacjenta i będzie zmieniał się z wiekiem, ciężarem ciała i reakcją konkretnego pacjenta. Powyższe dawki są przykładowe dla przeciętnego przypadku, ale mogą być indywidualne okoliczności, w których dawkowanie może odbiegać od podanych granic.
Do stosowania dla ludzi, związki o wzorze 1 można podawać same, ale na ogół będą podawane w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym wybranym pod kątem zamierzonej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przykład można je podawać doustnie, dopoliczkowo lub podjęzykowo, w postaci tabletek zawierających rozczynniki, takie jak skrobia lub laktoza, albo w kapsułkach lub owulkach, albo same albo w mieszaninie z rozczynnikami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki zapachowe lub barwiące. Omawiane związki można również wstrzykiwać pozajelitowo, na przykład dożylnie,
16(6490 domięśniowo, podskórnie lub dosercowo. Do podawania pozajelitowego najlepiej stosuje się je w postaci jałowych roztworów wodnych, które mogą zawierać inne substancje, na przykład dość soli lub glukozy, aby uczynić roztwór izotonicznym z krwią.
Tak więc kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól i jest przeznaczona do stosowania w medycynie, zwłaszcza do leczenia dusznicy bolesnej, nadciśnienia lub zastoinowej niewydolności serca u ludzi.
Związek o wzorze 1 służy do wyrobu medykamentów do leczenia trwałej, nietrwałej i wariantowej (Prinzmetal) dusznicy bolesnej, nadciśnienia, zastoinowej choroby naczyń obwodowych, przewlekłej dusznicy oskrzelowej, zapalenia oskrzeli, astmy uczuleniowej, uczuleniowego kataru i jaskry.
Wytwarzanie związków według wynalazku będzie obecnie bardziej szczegółowo zilustrowane przez odniesienie do następujących przykładów doświadczalnych. Czystość związków monitorowano rutynowo przez chromatografię cienkowarstwową (TLC), stosując płytki Merck Kieselgel 60 F 254. Widmo jądrowego rezonansu magnetycznego rejestrowano stosując spektrometr Nicolet GE-300 i było ono we wszystkich przypadkach zgodne z proponowaną strukturą.
Przykład I. 5-[2-Etoksy -5-(4-karbamoilopiperydynylosulfonylo) fenylo]-1-metylo3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
4-Karbamoilopiperydynę (703 mg, 5,50 mmoli) dodano do mieszanej zawiesiny 5-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn on-7 (750 mg, 1,80 mmoli) w etanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę przez 4 dni mieszano przed usunięciem rozpuszczalnika przez odparowanie pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 9:1 dwuchlorometanu i metanolu (100 ml) i roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (100 ml). Fazę wodną ekstrahowano dalej mieszaninami dwuchlorometan-metanol (3 x 100 ml) i wszystkie frakcje organiczne połączono, osuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią, otrzymując ciało stałe. Krystalizacja z mieszaniny metanol-dwumetyloformamid dała tytułowy sulfonamid jako kremowe ciało stałe (446 mg, 49%), temperatura topnienia 274-276°C.
Znaleziono: C 55,36; H 6,01; N 16,65.
Obliczono dla C23H29N óO 5S: C 55,08; H 5,83; N 16,75%.
Przykłady II- VII Następujące związki o wzorze 10 zestawione w tabeli 1 otrzymano w sposób z przykładu I, stosując odpowiednią aminę. We wzorach 10,14 i 15 występujących w tabeli 1 skrót Me oznacza grupę metylową, a we wzorze 16 również występującym w tabeli 1 skrót Pr oznacza grupę propylową.
Tabela 1
Numer przykładu Wzór 11 % Wydajności Temperatura topnienia Analiza % (wartości teoretyczne w nawiasach)
C H N
II wzór 12 51 161-162 54,82 6,13 17,95
(54,77 6,13 18,25)
III wzór 13 79 194-196 54,63 6,47 16,50
(54,75 6,39 16,65)
IV wzór 14 88 187-189 55,61 6,23 17,74
(55,68 6,37 17,71)
V wzór 15 21 187-188 57,48 6,74 16,47
(57,35 6,82 16,72)
VI wzór 16 74 209-212 57,64 6,66 16,81)
(57,35 6,82 16,72)
VII wzór 17 18 229-230 51,25 5,56 18,92
(50,85 5,63 18,87)
166 490
Przykład VIII. Jodowodorek 5-{2-etoksy-5-[4-(metyloamidyno)piperazynylosulfonylo]fenylo} -1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidyno nu-7.
Jodowodorek 5-{2-etoksy-5-[4-metyolotioimidoilo)piperazynylosulfonylo]fenylo}-1metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 (0,5 g, 0,75 mmola) dodano do 33% roztworu metyloaminy w etanolu (20 ml) i całość mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano w próżni a pozostałość roztarto z eterem. Chromatografia otrzymanego ciała stałego na żelu krzemionkowym (10 g) przy zastosowaniu metanolu w dwuchlorometanie z gradientem elucji (0-4%), a następnie roztarcie surowego produktu z eterem dało jasno brązowy proszek. Krystalizacja z octanu etylu - metanolu dała tytułowy związek jako bezbarwne kryształy (112 mg, 23%), temperatura topnienia 253-255°C
Znaleziono: C 42,90; H 5,09; N 17,41.
Obliczono dla C 23H 32N 8O4S ; HJ C 42,86; H 5,16 ; N 17,39%
Przykład IX. l-Metylo-5-[5-(piperazynylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo]-3-n-propylo-1,6 dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Ten sunfonamid otrzymano z piperazyny i 5-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-1metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i stosując dalsze postępowanie z przykładu I, przy czym uzyskano białe ciało stałe (70%), temperatura topnienia 185-186°C.
Znaleziono: C 56,17 H 6,38; N 17,65.
Obliczono dla C22H30N6O4S: C 55,67; H 6,37; N 17,71%
Przykład X. 5-{5-[4-(2-Hydroksyetylo)piperazynylosulfonylo]-2-n-propoksyfenylo}-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihy dro-YH-pirazoI o [4,3-d]piry midy non-7.
Ten sunfonamid otrzymano z N-2-hydroksyetylo)-piperazyny i 5-(5-chlorosulfonylo)-2n-propoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i stosując dalsze postępowanie z przykładu I, przy czym uzyskano produkt jako bezbarwne igły (66 %), temperatura topnienia 158-159°C.
Znaleziono: C 55,83; H 6,58; N 16,13.
Obliczono dla C24H34N6O5S: C 55,58; H 6,61; N 16,20%.
Przykład XI. 5-(2-AIliloksy-5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-1-metylo-3n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Bromek allilu (0,02 m1, 0,00023 mola) dodano do mieszanej zawiesiny 5-[2[hydroksy-5(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]- 1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H- pirazolo[4,3d]pirymidynonu-7 (0,103 g, 0,00023 mola) i węglanu potasu (0,032 g, 0,00023 mola) w butanonie-2 (10 ml) i mieszaninę tę ogrzewano 8 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni a pozostałość zawieszono w wodzie (20 ml). Zawiesinę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml), połączone wyciągi osuszono (Na2SO4) i po odsączeniu, odparowano w próżni otrzymując olej. Chromatografia kolumnowa na żelu krzemionkowym (2 g) z użyciem metanolu w dwuchlorometanie z gradientem elucji (0-3%) a następnie odparowanie w próżni odpowiednich frakcji dało ciało półstałe, które rozpuszczono w acetonie. Odparowanie w próżni otrzymanego roztworu dało tytułowy związek (0,011 g, 10 %), temperatura topnienia 151-153°C. Rf 0,5 (krzemionka, dwuchlorometan, metano1, 95:5), m/e 487 (m+ + 1).
Przykłady XII - XIV. Następujące związki o wzorze 18, w którym skrót Me oznacza grupę metylową, zestawiono w tabeli 2 otrzymano z 5-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1,3dwumetylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i odpowiedniej aminy, postępując według przykładu I. We wzorze 14 występującym w tabeli 2 skrót Me oznacza grupę metylową.
166 490
Tabela 2
Numer przykładu Wzór 11 % Wydajności Temperatura topnienia Analiza % (wartości teoretyczne w nawiasach)
C H N
XII wzór 14 68 225-226 53,88 5,81 18,42
(53,79 5,87 18,81)
XIII wzór 12 68 240-242 53,07 5,77 19,27
(52,76 5,59 19,43)
XIV wzór 13 62 228-229 53,23 5,87 17,72
(52,93 5,92 17,63)
Przykład XV. 5-[2-Etoksy-5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-3-n-propylo1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Tytułowy związek wytworzono z 5-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-3-n-propylo-1,6dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 według postępowania z przykładu I i otrzymano jako białe ciało stałe (70 %), temperatura topnienia 236-239°C.
Znaleziono: C 54,84; H 6,27; N18,10.
Obliczono dla C21H28N6O4S: C 54,76; H 6,13; N 18,25%.
Przykład XVI. 3-Metoksymetylo-1-metylo-5-[5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)2-etoksyfenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]-pirymidynon-7.
5-(2-Etoksyfenylo)-3-metoksymetylo-1 -metylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymid ynon-7 (470 mg, 1,50 mmoli) rozpuszczono w kwasie chlorosulfonowym (3 ml) w temperaturze 0°C. Roztwór mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej, następnie ostrożnie dodano do lodu-wody (50 ml). Otrzymany roztwór zobojętniono nasyconym roztworem węglanu sodu, następnie ekstrahowano mieszaniną 20:1 dwuchlorometanu i metanolu (2 x 50 ml). Połączone wyciągi organiczne odparowano pod próżnią a pozostałość rozpuszczono w etanolu (55 ml) i roztwór zadano N-metylopiperazyną (450 mg, 4,5 mmoli). Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik odparowano w próżni a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym eluowanym mieszaniną dwuchlorometanu, metanolu i wodnego roztworu wodorotlenku amonu (objętościowo 90:10:1). Roztwór surowego produktu z octanem etylu dało tytułowy związek jako białe ciało stałe (49 mg, 7%), temperatura topnienia 198-199°C.
Znaleziono: C 52,94; H 6,04; N 17,67.
Obliczono dla C21H28N6O5S: C 52,93; H 5,92; N 17,64%.
Również wyizolowano w następstwie chromatografii i krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i metanolu 3-hydroksymetylo-1-metylo-5-[5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)-2-etoksyfenylo]-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7 jako białe ciało stałe (51 mg, 7%), temperatura topnienia 209-210°C.
Znaleziono: C 51,94; H 5,77; N 18,05.
Obliczono dla C20H26N6O5S: C 51,94; H 5,67; N 18,17%
Przykład XVII. 5-(2-Etoksy-5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-1-etylo-3-npropylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
Tytułowy sulfonamid wytworzono z 5-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1-etylo-3-npropylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i N-metylopiperazyny według postępowania z przykładu I i otrzymano produkt jako bezbarwne ciało stałe (43%), temperatura topnienia 160-162°C.
Znaleziono: C 57,24; H 6,17; N 16,83.
Obliczono dla C23H32N6O4S: C 56,54; H 6,60; N 17,20%.
Rf 0,35 (krzemionka, dwuchlorometan, metano1, 9:1).
Przykład XVIII. 5-{2-Etoksy-5-[4-(2-(2-hydroksyetylo)piperazynylosulfonylo]fenylo} -1 -etylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynon-7.
166 490
Tytułowy sulfonamid wytworzono z 5-(chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1 -etylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 i N-(2-hydroksyetylo)piperazyny według postępowania z przykładu I i otrzymano jako bezbarwne ciało stałe (88 %), temperatura topnienia 191-193°C.
Znaleziono: C 55,74; H 6,55; N 15,78.
Obliczono dla C24H 34N 60 5S: C 55,58; H 6,61; N 16,20%
Wzór 1
Wzór 3
166 490
OR3
Wzór 10
166 490 nJr6 ńjvih °H
Wzór 11 Wzór 12 Wzór 13 tCjJMe f£^y-NMe2 γ^~Ν* Pr
Wzór 14 Wzór 15 Wzór 16 n~ncsnh2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo[4,3-d]pirymidynonu-7 o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze R r oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, C3-C5 cykloalkilową lub C1-C3 perfluoroalkilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową ewentualnie podstawioną grupą OH, C1-C3 alkoksylową lub C3-C6 cykloalkilową, albo C1-C3 perfluoroalkilową, R3 oznacza grupę C1-C6 alkilową, C3-C6 alkenylową, C3-C6 alkinylową, C3-C7 cykloalkilową, C1-C6 perfluoroalkilową lub (C3-C6 cykloalkilo) C1-C6 alkilową, R4 wzięty razem z atomem azotu do którego jest on przyłączony, tworzy grupę pirolidynylową, piperydynową, morfolinową lub grupę o wzorze 4-N-(R6)-piperazynylową, R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, C1-C3 alkoksylową, grupę o wzorze Nr7R8 lub o wzorze CONR7R8, R6 oznacza atom wodoru, grupę Ci-Cć alkilową, (C1-C3 alkoksy) C2-C6 alkilową, hydroksy C2-C, alkilową, grupę o wzorze (R7r8N)C 2-C6 alkil, (r7r8NCO)Ci-C, alkil, CONR7R8, CSNR7r8 lub C(NH) nR7r8, każdy r7 i r8 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, (C1-C3 alkoksy)C2-C4 alkilową lub hydroksy C2-C4 alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R*, r2 i r3 mają wyżej podane znaczenie a Y oznacza atom chloru, bromu lub fluoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym r4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-[2-etoksy5-(piperazynylosu lfony lo) feny lo] -1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazylo[4,3-d]-piry midynonu-7 piperazynę poddaje się reakcji z 5-(5-chIorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1 -metylo-3n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonem-7.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, w przypadku wytwarzania 5-[2-etoksy-5-(4metylopiperazy nylosu lfony lo)fenylo] -1 -metylo-3-n-propylo-1 ,6-dihydro-7H-pirazo>lo-[4l,3-d] pirymidynonu-7 4-metylopiperazynę poddaje się reakcji z 5-(5-chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonem-7.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-{2-etoksy5-[4-(2-propylo)piperazy nylosulfonylojfenylo} -1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazo lo[4,3-d]pirymidynonu-7 4-(2-propylo)-piperazynę poddaje się reakcji z 5-(5-chlorosulfonylo2-etoksyfenylo)- 1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pirymidynonem-7.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-{2-etoksy5-[4-(2-hydroksyetylo)piperazynylosulfonylo]fenylo}-1-metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H -pirazolo[4,3-d]-pirymidynonu-7 4-(2-hydroksyetylo)-piperazynę poddaje się reakcji z 5-(5chlorosulfonylo-2-etoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo-[4,3-d]pry midynonem-7.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-metylo-5[(5-piperazynylosulfonylo)-2-n-propoksyfenylo]-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d jpirymidynonu-7 piperazynę poddaje się reakcji z 5-(5-chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-1 metylo-3-n-propylo- 1,6 -dihydro-7H-pirazolo [4,3-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d]pirymidynonem-7.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5- {5-[4-(2-hydroksyetylo)pi perazy n ylosulfonylo]-2-n-propoksyfeny lo] -1 -mety lo-3-n-propylo-1,6-dihydro7H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynonu-7 N-(2-hydroksyetylo)-piperazynę poddaje się reakcji z 5-(5chlorosulfonylo-2-n-propoksyfenylo)-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo[4,3-d]pi rymidynonem-7.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R1, R2, r4 i r5 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R3 oznacza atom
    166 490 wodoru, a następnie otrzymany fenol poddaje się 0-alkilowaniu i ewentualnie otrzymany produkt przekształca się w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  9. 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-[2-alliloksy5-(4-metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo|4,
    3-d]pirymidynonu-7 bromek allilu poddaje się reakcji z 5-[2-hydroksy-5-(4metylopiperazynylosulfonylo)fenylo]-1 -metylo-3-n-propylo-1,6-dihydro-7H-pirazolo [4,3-d] pirymidynonem-7.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że stosuje się reagenty o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R1, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1, R3 ma znaczenie podane w zastrz 1 lub 8 a R2 zawiera podstawnik hydroksylowy chroniony grupą acetylową lub benzoilową, przy czym wymienione grupy ochronne usuwa się następnie przez zasadową hydrolizę przed ewentualnym przekształceniem otrzymanego produktu w dopuszczalną farmakologicznie sól.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 8, znamienny tym, że stosuje się reagenty o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, r2 oznacza grupę C1-C3 alkilową, ewentualnie podstawioną grupą OH lub metoksylową, R 3 oznacza grupę C 2-C3 alkilową lub allilową, r4 wzięty razem z atomem azotu, do którego jest on przyłączony, tworzy grupępiperydynową lub grupę 4-N-(R6)piperazynylową, r5 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze NR κ lub CONR7R8, r6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, hydroksy C1-C3 alkilową, grupę o wzorze CONR7R8, CSNR7R8 lub C(NH)NR7R8, a każdy R' i R8 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metylową.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym,że stosuje się reagenty o wzorach 2 i 3, w których odpowiednio Rr oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę n-propylową, R3 oznacza grupę etylową, n-propylową lub allilową, R4 wzięty razem z atomem azotu, do którego jest on przyłączony, tworzy grupę 4-N-(R6) piperazynylową, R5 oznacza atom wodoru, a R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-C 3 alkilową lub 2-hydroksyetylową.
PL91290721A 1990-06-20 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [4,3-d] pirymidynonu-7 PL PL PL PL PL PL166490B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909013750A GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-06-20 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290721A1 PL290721A1 (en) 1992-03-23
PL166490B1 true PL166490B1 (pl) 1995-05-31

Family

ID=10677918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290721A PL166490B1 (pl) 1990-06-20 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [4,3-d] pirymidynonu-7 PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0463756B1 (pl)
JP (1) JPH07121945B2 (pl)
KR (1) KR940006628B1 (pl)
CN (1) CN1028758C (pl)
AT (1) ATE121403T1 (pl)
AU (1) AU626757B2 (pl)
BR (1) BR9102560A (pl)
CA (1) CA2044748C (pl)
CY (2) CY1971A (pl)
CZ (1) CZ279289B6 (pl)
DE (2) DE69108991T2 (pl)
DK (1) DK0463756T3 (pl)
EG (1) EG19651A (pl)
ES (1) ES2071919T4 (pl)
FI (1) FI95132C (pl)
GB (1) GB9013750D0 (pl)
HK (1) HK219496A (pl)
HU (1) HU218945B (pl)
IE (1) IE66040B1 (pl)
IL (1) IL98482A (pl)
LU (1) LU90360I2 (pl)
MY (1) MY107176A (pl)
NL (1) NL990005I2 (pl)
NO (2) NO178029C (pl)
NZ (1) NZ238586A (pl)
PL (1) PL166490B1 (pl)
PT (1) PT98011B (pl)
RU (2) RU2047617C1 (pl)
TW (1) TW222633B (pl)
YU (1) YU47962B (pl)
ZA (1) ZA914707B (pl)

Families Citing this family (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0193801A (ja) * 1987-10-05 1989-04-12 Fanuc Ltd コントロールプログラムのローディング装置
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) * 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
DE4211239C2 (de) * 1992-04-03 1995-11-16 Max Planck Gesellschaft Arzneimittel gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
JP3726306B2 (ja) * 1994-04-27 2005-12-14 日産化学工業株式会社 ピラゾールカルボン酸誘導体および植物病害防除剤
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1996028448A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 Sanofi Winthrop, Inc. 6-ARYL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDIN-4-ONES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
TR199802282T2 (xx) * 1996-05-10 1999-03-22 Icos Corporation Karbolin t�revleri.
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HRP970348A2 (en) * 1996-07-17 1998-04-30 Bayer Ag New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides
EP0941086A4 (en) * 1996-11-01 2000-07-12 Nitromed Inc NITROSIZED AND NITROSYLATED PHOSPHODIESTERASE INHIBITING COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND THEIR USE
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19701277A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
NZ338075A (en) * 1997-04-25 2000-10-27 Pfizer Ltd Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US20020025969A1 (en) * 1997-07-09 2002-02-28 Wolf-Georg Forssmann Use of phosphordiesterase inhibitors in the treatment of prostatic diseases
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
CU23063A3 (es) * 1997-11-12 2005-07-19 Bayer Ag Imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas como inhibidores de fosfodiesterasas
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
TR200003039T2 (tr) * 1998-04-20 2001-01-22 Pfizer Inc. Seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisi için pirazolopirimidinon cGMP PDE5 inhibitörleri
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6200591B1 (en) 1998-06-25 2001-03-13 Anwar A. Hussain Method of administration of sildenafil to produce instantaneous response for the treatment of erectile dysfunction
DE19829616A1 (de) 1998-07-02 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
DE19834506A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil
DE19834507A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Hexal Ag Pharmazeutische, wasserlösliche Tablettenformulierung zur Anwendung von Sildenafil
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
CA2347950C (en) * 1998-10-23 2005-05-03 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
EP1002798A1 (en) * 1998-11-20 2000-05-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a therapeutically active pyrazolopyrimidinone derivative
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
AU3347300A (en) * 1999-01-28 2000-08-18 Sepracor, Inc. Desmethylsildenafil compositions and methods
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
WO2000051614A1 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
IL130968A (en) * 1999-07-15 2002-12-01 Shmuel Simon Pharmaceutical composition comprising sildenafil or its analogs, useful for the treatment of tinnitus and hearing loss
ES2166270B1 (es) * 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
EP1077214A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-21 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. An improved process for preparing a pyrazolopyrimidinone derivative
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
DZ3218A1 (fr) * 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6683081B2 (en) 1999-12-24 2004-01-27 Bayer Aktiengesellschaft Triazolotriazinones and the use thereof
JP2003519150A (ja) 1999-12-24 2003-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 新規なイミダゾ［１，３，５］トリアジノン類及びその使用
AU2365001A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Bayer Aktiengesellschaft Isoxazolo pyrimidinones and the use thereof
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
WO2001087888A1 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1296983B1 (en) * 2000-06-22 2004-11-17 Pfizer Limited Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
KR100377782B1 (ko) 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6809200B2 (en) 2000-07-28 2004-10-26 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compounds and intermediates thereof
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
JP2004506009A (ja) * 2000-08-11 2004-02-26 ファイザー・インク インスリン抵抗性症候群の治療
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
WO2002016364A1 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US6828473B2 (en) 2000-11-01 2004-12-07 Pfizer Inc. Modulation of PDE11A activity
EP1211313A3 (en) * 2000-11-01 2003-04-23 Pfizer Limited Modulation of PDE11A activity
SE0004780D0 (sv) 2000-12-22 2000-12-22 Jordanian Pharmaceutical Mfg & Novel compunds
DE10118306A1 (de) 2001-04-12 2002-10-17 Bayer Ag Imidazotriazinonhaltige Zusammensetzungen zur nasalen Applikation
CN1127506C (zh) 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
ES2302835T3 (es) 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
DE10155018A1 (de) * 2001-11-07 2003-07-10 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte Pyrazolopyrimidinone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JP2005509038A (ja) 2001-11-09 2005-04-07 シェーリング　コーポレイション 多環式グアニン誘導体ホスホジエステラーゼｖ阻害剤
BRPI0207215B8 (pt) 2001-12-13 2022-11-01 Daiichi Suntory Biomedical Res Limited Derivados de pirazolopirimidinona tendo ação de inibição de pde7
WO2003053923A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
KR100435514B1 (ko) * 2002-03-22 2004-06-10 한미약품 주식회사 실데나필 젖산염의 속효제형
DE60237425D1 (de) * 2002-03-28 2010-10-07 Univerzita Palackeho V Olomouc PyrazoloÄ4,3-dÜpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Anwendung
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
KR20050004195A (ko) * 2002-05-23 2005-01-12 화이자 인코포레이티드 신규 조합 제제
GB0214784D0 (en) * 2002-06-26 2002-08-07 Pfizer Ltd Novel combination
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004072079A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Pfizer Limited Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound
RS52730B (sr) 2003-05-22 2013-08-30 Takeda Gmbh Kompozicija koja sadrži pde4 inhibitor i pde5 inhibitor
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
AU2004274403A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-31 Aventis Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-Pyrazolo(4,3-d)pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
EP1786428B1 (en) * 2004-08-17 2012-05-16 The Johns Hopkins University Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
UA84688C2 (uk) * 2005-04-15 2008-11-25 Виктор Павлович Кутняк Засіб для лікування еректильної дисфункції
US8648100B2 (en) 2005-04-19 2014-02-11 Takeda Gmbh Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2008074194A1 (fr) * 2006-12-21 2008-06-26 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
KR20100058660A (ko) 2007-10-23 2010-06-03 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 다사티닙 다형체 및 이의 제조 방법
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
BRPI0823356A2 (pt) 2008-12-12 2015-06-16 Rhein Siegfried Sa De Cv Composição de liberação pulsátil de sildenafil e processo para prepará-la
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
WO2010074783A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
EP3415515B1 (de) 2009-11-27 2019-12-25 Adverio Pharma GmbH Verfahren zur herstellung von methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}methylcarbamat
CN101870699B (zh) * 2010-04-06 2013-11-20 漆又毛 苯磺酰基哌嗪衍生物
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
WO2012000634A1 (de) 2010-06-29 2012-01-05 Georg Bambach Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erektiler dysfunktion
CN101891747B (zh) * 2010-07-02 2012-04-25 张南 抑制5型磷酸二酯酶的化合物及制备方法
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102134242B (zh) 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
MX357481B (es) 2011-11-25 2018-07-11 Adverio Pharma Gmbh Procedimiento de preparación de 5-fluoro-1h-pirazolopiridinas sustituidas.
JPWO2014030716A1 (ja) * 2012-08-23 2016-08-08 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
MX2015010725A (es) 2013-02-21 2016-05-31 Adverio Pharma Gmbh Formas de metil {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo [3,4-b] piridino-3-il] pirimidino-5-il} metil carbamato.
EP2958577A2 (en) 2013-02-25 2015-12-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
PT3004138T (pt) 2013-06-05 2024-06-18 Bausch Health Ireland Ltd Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN103755709B (zh) * 2014-01-15 2016-05-25 广东药学院 西地那非衍生物的微波辅助制备方法
CN105017255A (zh) * 2014-04-25 2015-11-04 浙江泰康药业集团有限公司 西地那非制备工艺
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality
CN107827895A (zh) * 2015-07-23 2018-03-23 青岛华之草医药科技有限公司 一种制备治疗男性勃起功能障碍的枸橼酸西地那非化合物的方法
CA3001728A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 Topadur Pharma Ag 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazinone derivatives as phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
WO2018069316A2 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
KR20240113607A (ko) 2017-06-21 2024-07-22 트랜스진 개인 맞춤형 백신
MX2020009262A (es) 2018-03-07 2021-01-08 Transgene Vectores de parapoxvirus.
JP2021533152A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 ニコックス エス．エー． 一酸化窒素放出性ホスホジエステラーゼ５型阻害薬
SE542968C2 (en) 2018-10-26 2020-09-22 Lindahl Anders Treatment of osteoarthritis
JP2022509815A (ja) 2018-11-28 2022-01-24 トパデュール ファルマ アーゲー 新規の二重作用型可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤とその使用法
SG11202106898VA (en) 2018-12-28 2021-07-29 Transgene Sa M2-defective poxvirus
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators

Also Published As

Publication number Publication date
CS187691A3 (en) 1992-04-15
LU90360I2 (fr) 1999-05-03
ES2071919T3 (es) 1995-07-01
NO178029B (no) 1995-10-02
EG19651A (en) 1995-10-31
FI95132C (fi) 1995-12-27
CA2044748C (en) 1998-02-03
NO178029C (no) 1996-01-10
ZA914707B (en) 1993-02-24
CA2044748A1 (en) 1991-12-21
PT98011B (pt) 1997-04-30
YU47962B (sh) 1996-07-24
NO912366L (no) 1991-12-23
CN1028758C (zh) 1995-06-07
JPH07121945B2 (ja) 1995-12-25
IE66040B1 (en) 1995-12-13
DK0463756T3 (da) 1995-09-25
HU912061D0 (en) 1991-12-30
NO912366D0 (no) 1991-06-18
NZ238586A (en) 1993-08-26
ATE121403T1 (de) 1995-05-15
FI913017A0 (fi) 1991-06-19
KR940006628B1 (ko) 1994-07-23
FI95132B (fi) 1995-09-15
TW222633B (pl) 1994-04-21
PL290721A1 (en) 1992-03-23
CZ279289B6 (cs) 1995-04-12
ES2071919T4 (es) 2011-08-30
IE912094A1 (en) 1992-01-01
GB9013750D0 (en) 1990-08-08
AU7915591A (en) 1992-03-19
PT98011A (pt) 1992-03-31
HUT61312A (en) 1992-12-28
IL98482A0 (en) 1992-07-15
BR9102560A (pt) 1992-01-21
EP0463756A1 (en) 1992-01-02
MY107176A (en) 1995-09-30
DE69108991T2 (de) 1995-08-31
CN1057464A (zh) 1992-01-01
KR920000761A (ko) 1992-01-29
DE19975015I2 (de) 2006-03-16
FI913017A (fi) 1991-12-21
CY99011I2 (en) 2010-07-28
CY1971A (en) 1997-09-05
HK219496A (en) 1997-01-03
RU2114114C1 (ru) 1998-06-27
YU108791A (sh) 1994-01-20
NL990005I1 (nl) 1999-05-03
NO1999004I2 (no) 2012-06-04
JPH0641133A (ja) 1994-02-15
IL98482A (en) 1995-11-27
NL990005I2 (nl) 1999-06-01
DE69108991D1 (de) 1995-05-24
EP0463756B1 (en) 1995-04-19
RU2047617C1 (ru) 1995-11-10
HU218945B (hu) 2001-01-29
AU626757B2 (en) 1992-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166490B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazolo [4,3-d] pirymidynonu-7 PL PL PL PL PL
US5346901A (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
AU636816B2 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US5591742A (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
WO1993007149A1 (en) Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
EP0668280A1 (en) Imidazoquinazoline derivative
NO161174B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-4 dihydropyridin-derivater.
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
IL90309A (en) History of 6-Phenyl-3-) Piperazinylacil (- H, 3H (- PHRHNHSHBSHUI, VFB1) -2,4 T I, U T FAHRH RUEJU T VNFHKHO TU T I
EP0163240A2 (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
US5574037A (en) Amino 1,3,5-triazine derivatives as agents for cardiovascular system
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
US20040019034A1 (en) Pyrrolotriazolopyrimidinone derivatives
KR20000059756A (ko) 피라졸로피리미디논 유도체와 이의 제조방법그리고 이의 용도
HU211646A9 (hu) Pirazol-pirimidinon antianginás szerek Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.