ES2071919T4

ES2071919T4 - Agentes antianginosos de pirazolopiridimina.

Info

Publication number: ES2071919T4
Application number: ES91305137.1T
Authority: ES
Inventors: Andrew Simon Bell; David Brown; Nicholas Kenneth Terrett
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-06-20
Filing date: 1991-06-07
Publication date: 2011-08-30
Anticipated expiration: 2011-06-07
Also published as: CA2044748A1; CZ279289B6; IE912094A1; HK219496A; CS187691A3; AU626757B2; ES2071919T3; PT98011A; JPH0641133A; EG19651A; ZA914707B; AU7915591A; HU912061D0; YU47962B; LU90360I2; BR9102560A; KR940006628B1; JPH07121945B2; PL166490B1; HU218945B

Abstract

SE PRESENTAN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I) EN LA QUE R ELEVADO 1 ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 3, CICLOALQUIL C SUB 3-C SUB 5 O PERFLUOROALQUIL C SUB 1-C SUB 3; R (AL CUADRADO) ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 6 OPCIONALMENTE SUBSTITUIDO POR OH, ALCOXIDO C SUB 3-C SUB 6 O CICLOALQUIL C SUB 3-C SUB 6 , O PERFLUOROALQUIL C SUB 1-C SUB 3; R ELEVADO 3 ES ALQUIL C SUB 1-C SUB 6 , ALQUENIL C SUB 3-C SUB 6, ALQUINIL C SUB 3-C SUB 6, CICLOALQUIL C SUB 3C SUB 7, PERFLUOROALQUIL C SUB 1-C SUB 6 O (CICLOALQUIL C SUB 3-C SUB 6) ALQUIL C SUB 1-C SUB 6; R ELEVADO 4 TOMADA JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL CUAL ESTA ENLAZADA COMPLETA UN GRUPO PIRROLIDINAL, PIPERIDINO, MORFOLINO, O 4-N-(R ELEVADO 6)-PIPERACINIL; R ELEVADO 5 ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 4 ALCOXIDO C SUB 1-C SUB 3, NR ELEVADO 7 R ELEVADO 8, O CONR ELEVADO 7 R ELEVADO 8; R ELEVADO 6 ES H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 6, (ALCOXIDO C SUB 1-C SUB 3) ALQUIL C SUB 2-C SUB 6, HIDROXIDO C SUB 2-C SUB 6 ALQUIL, (R ELEVADO 7 R ELEVADO 8 N) ALQUIL C SUB 2-C SUB 6, (R ELEVADO 7 R ELEVADO 8 NCO) ALQUIL C SUB 1-C SUB 6, CONR ELEVADO 7 R ELEVADO 8, CSNR ELEVADO 7 R ELEVADO 8 O C(NH)NR ELEVADO 7 R ELEVADO 8; R ELEVADO 7 Y R ELEVADO 8 SON CADA UNA INDEPENDIENTEMENTE H, ALQUIL C SUB 1-C SUB 4, (ALCOXIDO C SUB 1-C SUB 3) ALQUIL C SUB 2-C SUB 4 O HIDROXIDO C SUB 2-C SUB 4 ALQUIL; Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LAS MISMAS. ESTOS COMPUESTOS SON INHIBIDORES SELECTIVOS DE CGMP PDE UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, TALES COMO LA ANGINA, HIPERTENSION, FALLO CARDIACO Y ALTERIOESCLEROSIS.

Description

Agentes antianginosos de pirazolopiridimina.

Esta invención trata de una serie de pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - onas, que son inhibidores potentes y selectivos de la 3',5' - monofosfato cíclico de guanosina fosfodiesterasa (cGMP PDE), que tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas que incluyen el tratamiento de varios trastornos cardiovasculares tales como la angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca y aterosclerosis.

Los compuestos de la invención exhiben una selectividad para la inhibición de las cGMP PDEs en vez de las 3',5' - monofosfato cíclico de adenosina fosfodiesterasas (cAMP PDEs), y, como consecuencia de esta inhibición selectiva de la PDE, se elevan los niveles de cGMP, que a su vez pueden dar lugar a una actividad antiagregadora de plaquetas beneficiosa, antivasoespástica y vasodilatadora, así como a una potenciación de los efectos del factor relajante proveniente del endotelio (FRPE) y nitrovasodilatadores. Por este motivo los compuestos tienen utilidad en el tratamiento de varios trastornos, que incluyen la angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, estados de permeabilidad reducida de los vasos sanguíneos, por ej. angioplastia coronaria transluminal post - percutánea (post - PACT), enfermedad vascular periférica, apoplejía, bronquitis, asma crónico, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma y enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ejemplo el síndrome del intestino irritable (SII).

La solicitud de patente europea EP - A - 0201188 describe ciertas pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - onas como antagonistas de receptores de adenosina e inhibidores de PDE, útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares tales como la insuficiencia cardiaca. Sin embargo estos compuestos no son ni inhibidores particularmente potentes de PDE, ni son reivindicados como inhibidores selectivos de la cGMP PDE.

Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula (I):

1

en la que:

R
^{1} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{3}), cicloalquilo (C
_{3} - C
_{5}) o perfluoroalquilo (C
_{1} - C
_{3});

R
^{2} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{6}) opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C
_{1} - C
_{3}) o cicloalquilo (C
_{3} - C
_{6}), o perfluoroalquilo (C
_{1} - C
_{3});

R
^{3} es alquilo (C
_{1} - C
_{6}), alquenilo (C
_{3} - C
_{6}), alquinilo (C
_{3} - C
_{6}), cicloalquilo (C
_{3} - C
_{7}), perfluoroalquilo (C
_{1} - C
_{6}) o (cicloalquil (C
_{3} - C
_{6}))alquilo (C
_{1} - C
_{6});

R
^{4} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se une completa un grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, o 4 - N-(R
^{6}) - piperazinilo;

R
^{5} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{4}), alcoxi (C
_{1} - C
_{3}), NR
^{7}R
^{8}, o CONR
^{7}R
^{8};

R
^{6} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{6}), (alcoxi (C
_{1} - C
_{3}) alquilo (C
_{2} - C
_{6}), hidroxialquilo (C
_{2} - C
_{6}), (R
^{7}R
^{8}N) alquilo (C
_{2} - C
_{6}), (R
^{7}R
^{8}NCO) alquilo (C
_{1} - C
_{6}), CONR
^{7}R
^{8}, CSNR
^{7}R
^{8} o C (NH) NR
^{7}R
^{8};

R
^{7} y R
^{8} son cada uno independientemente H, alquilo (C
_{1} - C
_{4}), (alcoxi (C
_{1} - C
_{3}))alquilo (C
_{2} - C
_{4}) o hidroxialquilo (C
_{2} - C
_{4});

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

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En la definición anterior, a menos que se indique otra cosa, grupos alquílicos o prefluroalquílicos que tienen tres o más átomos de carbono pueden ser de cadena lineal o ramificada. Además, grupos alquenilo o alquinilo que tienen cuatro o más átomos de carbono, o grupos alcoxi que tienen tres átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o ramificada.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y por ello pueden existir como enantiómeros o diastereoisómeros. La invención incluye tanto mezclas como isómeros individuales separados.

Los compuestos de fórmula (I) pueden también existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales separados.

También están incluidos en la invención derivados marcados con radioisótopos de compuestos de fórmula (I) que son apropiados para estudios biológicos.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que contienen un centro básico con sales de adición con ácidos formadas por ácidos farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de sales se incluyen los clorhidratos, bromhidratos, sulfates o bisulfatos, fosfatos o hidrogenofosfatos, acetatos, citratos, fumaratos, gluconatos, lactatos, maleatos, succinatos y tartratos. Compuestos de fórmula (I) pueden también proporcionar sales de metales farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos, con bases. Entre los ejemplos se incluyen las sales de sodio y de potasio.

Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R
^{1} es H, metilo o etilo; R
^{2} es alquilo (C
_{1} - C
_{3}) opcionalmente sustituido con OH o metoxi; R
^{3} es alquilo (C
_{2} - C
_{3}) o alilo (C
_{2} - C
_{3}); R
^{4} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo piperidino o 4 - N-(R
^{6}) - piperazinilo; R
^{5} es H, NR
^{7}R
^{8} o CONR
^{7}R
^{8}; R
^{6} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{3}), hidroxialquilo (C
_{2} - C
_{3}), CONR
^{7}R
^{8}, CSNR
^{7}R
^{8} o C (NH) NR
^{7}R
^{8}; y R
^{7} y R
^{8} son cada uno independientemente H o metilo.

Un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R
^{1} es metilo; R
^{2} es n - propilo; R
^{3} es etilo, n - propilo o alilo; R
^{4} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo 4 - N-(R
^{6}) - piperazinilo; R
^{5} es H; y R
^{6} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{3}) o 2 - hidroxietilo.

Entre los compuestos individuales especialmente preferidos de la invención se incluyen:

5-[2 - aliloxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7-ona;

5-[2 - etoxi - 5-(piperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

5-[2 - etoxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

5-[2 - etoxi - 5-[4-(2 - propil) piperazinilsulfonil] fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

5-[2 - etoxi - 5-[4-(2 - hidroxietil) piperizinilsulfonil] fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimi- din - 7 - ona;

1 - metil - 5-[5-(piperazinilsulfonil) - 2 - n - propoxifenil] - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

y 5-[5-[4-(2 - hidroxietil) piperazinilsulfonil] - 2 - n - propoxifenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d]pirimidin - 7 - ona.

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Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula general (II):

2

(en la que R
^{1}, R
^{2} y R
^{3} son los anteriormente definidos, e Y representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro) con un compuesto de fórmula general (III):

3

en la que R
^{4} y R
^{5} son los anteriormente definidos.

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La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente, preferiblemente en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcanol que contenga de uno a tres átomos de carbono, usando un exceso de (III) para fijar el subproducto ácido (HY).

Pueden prepararse compuestos de fórmula general (II) a partir de compuestos de fórmula general (IV):

4

(en la que R
^{1}, R
^{2} y R
^{3} son los anteriormente definidos) por aplicación de procedimientos conocidos para la introducción de un grupo SO
_{2}Y (en el que Y es el anteriormente definido) en un anillo aromático, por ejemplo, cuando Y representa un átomo de cloro, por acción de ácido clorosulfónico a o cerca de los 0ºC.

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Cuando R
^{3} es un grupo susceptible de ser eliminado en las condiciones de clorosulfonación, por ej. afilo, dicho grupo puede introducirse en la etapa final de la síntesis. Por este motivo el fenol de fórmula general (IV), en la que R
^{3} es H, y R
^{1} y R
^{2} son los anteriormente definidos, el cual es obtenible por desprotección mediada por Pdº del análogo O - alílico como se ilustra en el Ejemplo 25, se clororosulfonila para dar un compuesto de fórmula general (II), en la que Y es Cl, R
^{3} es H, y R
^{1} y R
^{2} son como se han definido previamente. El último se hace reaccionar luego con la amina (III) apropiada para dar un compuesto de fórmula general (I), en la que R
^{3} es H, y R
^{1}, R
^{2}, R
^{4} y R
^{5} son como se han definido anteriormente, O - alquilándose finalmente para suministrar un compuesto de fórmula general (I), en la que R
^{1}, R
^{2}, R
^{3}, R
^{4} y R
^{5} son como se han definido anteriormente para la fórmula (I). Puede efectuarse la alquilación en condiciones estándar usando el haluro de alquilo apropiado, por ej. el bromuro de alilo, en presencia de una base tal como el carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, por ej. 2 - butanona, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Alternativamente, puede llevarse a cabo la alquilación en las condiciones convencionales de la reacción de Mitsunobu.

En el caso de otros compuestos de fórmula (IV) que pueden ser incompatibles con las condiciones de la reacción de clorosulfonilación, por ej. aquellas en las que R
^{2} es hidroxialquilo (C
_{1} - C
_{6}), puede protegerse el grupo hidroxi con un grupo acilo tal como acetilo o benzoílo. Dicho grupo protector se separa luego en la etapa final de la síntesis, en condiciones estándar de hidrólisis básica, para dar compuestos de fórmula general (I) en la que R
^{2} es hidroxialquilo (C
_{1} - C
_{6}), y R
^{1}, R
^{3}, R
^{4} y R
^{5} son como se definen para la fórmula (I). Estos últimos compuestos pueden también obtenerse incidentalmente como sub - productos, por clorosulfonilación de los correspondientes alcoxianálogos, por ej. compuestos de fórmula general (IV) en la que R
^{2} es (alcoxi (C
_{1} - C
_{3}) alquilo (C
_{1} - C
_{6}), seguida de reacción del producto bruto con la amina (III) requerida, como se ilustra con el Ejemplo 48.

\newpage

Compuestos de fórmula general (IV) pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula general (V):

5

(en la que R
^{1}, R
^{2} y R
^{3} son como se han definido anteriormente) por aplicación de procedimientos de ciclación conocidos para la formación del anillo de pirimidona. Por este motivo, por ejemplo, puede efectuarse la ciclación por tratamiento de (V) con una base, tal como el hidróxido de sodio o carbonato de potasio, opcionalmente en presencia de peróxido de hidrógeno, en un medio de metanol - agua a temperatura de reflujo durante 2 - 40 horas. En estas condiciones el nitrito relacionado de fórmula general (VI), en el que R
^{1}, R
^{2} y R
^{3} son como se han definido anteriormente, puede emplearse también como precursor de (IV).

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En un procedimiento alternativo de ciclación, pueden obtenerse compuestos de fórmula general (IV) por tratamiento de (V) con ácido polifosfórico a o cerca de 140ºC durante 6 - 18 horas.

Compuestos de fórmulas generales (V) y (VI) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmulas generales (VII) y (VIII) respectivamente:

6

(en las que R
^{1} y R
^{2} son como se han definido anteriormente) por reacción con un compuesto de fórmula general (IX):

7

(en la que R
^{3} e Y son como se han definido anteriormente).

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La reacción se lleva generalmente a cabo usando un exceso de (IX) en presencia de un exceso de una amina terciaria alifática tal como la trietilamina que actúa como fijador del subproducto ácido (HY), opcionalmente en presencia de un catalizador tal como la 4 - dimetilaminopiridina, en un disolvente inerte tal como el diclorometano de 0ºC a 25ºC durante 2 - 6 horas.

Las aminas de fórmula (III), los aminopirazoles de fórmulas (VII) y (VIII), y los haluros de acilo de fórmula (IX), cuando se no puede disponer de ellos comercialmente, se pueden obtener por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con la bibliografía precedente, a partir de materiales de partida fácilmente accesibles usando reactivos y condiciones de reacción estándar.

Ciertos compuestos de fórmula general (I), en los que R
^{4} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que está unido completa un grupo 4 - N-(R
^{6}) - piperazinilo y R
^{6} es como se define anteriormente pero no hidrógeno, pueden prepararse directamente a partir del correspondiente análogo de piperazina 4 - N - no sustituida, que es un compuesto de fórmula general (I) en la que R
^{6} es hidrógeno, usando procedimientos sintéticos estándar apropiados.

Todas las reacciones anteriores son enteramente convencionales y pueden establecerse fácilmente reactivos y condiciones apropiados para su ejecución tomando como referencia libros de texto estándar y los ejemplos que luego proporcionamos. Serán también evidentes alternativas y variaciones para las personas especializadas en la técnica que faciliten la preparación de todos los compuestos definidos por la fórmula (1).

Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron por los siguientes procedimientos de ensayo.

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Actividad de fosforodiesterasas

Las afinidades de los compuestos para las cGMP y cAMP PDEs se evalúan por determinación de sus valores CI
_{50} (la concentración de inhibidor requerida para una inhibición del 50% de la actividad de la enzima). Las enzimas PDE se aíslan de plaquetas de conejo y riñón de rata, esencialmente por el procedimiento de W.J. Thomson y otros (
Biochem., 1971, 10, 311). Las enzimas cGMP PDE independiente de calcio/calmodulina (Ca/CAM) y cAMP PDE inhibida con cGMP se obtienen de plaquetas de conejo mientras que, de las cuatro principales enzimas PDE del riñón de rata se aísla la cGMP PDE dependiente de Ca/CAM (fracción I). Los ensayos se ejecutan usando una modificación del procedimiento
por lotes de W.J. Thompson y M.M. Appleman (
Biochem., 1979, 18, 5228). Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y selectivos de ambas cGMP PDEs.

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Actividad antiagregante de plaquetas

Esta se evalúa por determinación de u na capacidad de los compuestos para inhibir la agregación de plaquetas
in vitro inducida por el factor de activación de plaquetas (FAP), y para potenciar la acción antiagregante de plaquetas
in vitro de activadores de guanilato ciclasa tales como el nitroprusiato y FRPE. Las plaquetas lavadas se preparan esencialmente por el procedimiento de J.F. Mustard y otras (
Methods in Enzymol., 1989,
169, 3) y la agregación se determina usando técnicas turbidimétricas estándar como describieron G.V.R. Born,
J. Physiol. (Lond.), 1962,
162, 67P.

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Actividad antihipertensora

Esta se evalúa después de la administración intravenosa u oral de un compuesto a ratas espontáneamente hipertensas. La tensión sanguínea se registra por vía de una cánula implantada en la arteria carótida de animales conscientes o anestesiados.

Para la administración al hombre en tratamientos curativos o profilácticos de angina, hipertensión o insuficiencia cardiaca congestiva, las dosificaciones orales de los compuestos estarán generalmente dentro del intervalo de 4 - 800 mg por día para un paciente adulto medio (70 mg). Por esta razón para un paciente adulto típico, los comprimidos o cápsulas individuales contienen de 2 - 400 mg de compuesto activo, en un vehículo o excipiente apropiados farmacéuticamente aceptables, para la administración en dosis sencillas o múltiples, una o varias veces por día. Las dosificaciones para administración intravenosa, bucal o sublingual estarán de una forma característica dentro del intervalo de 1 - 400 mg por dosis individual cuando se requiera. En la práctica el médico determinará el régimen real de dosificación que será el más adecuado para un paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores constituyen un ejemplo del caso medio pero puede haber casos individuales en que pueden precisarse intervalos de dosificación mayores o menores, y estos están dentro del alcance de esta invención.

Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos, pero se administrarán en general con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía aplicada de administración y a la práctica farmacéutica estándar. Por ejemplo, puede administrarse por la vía oral, bucal o sublingual, en forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elixires o suspensiones que contengan agentes aromatizantes o colorantes. Los compuestos pueden inyectarse también por vía parenteral, por ejemplo por las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, los más usados están en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo bastantes sales o glucosa para hacer la disolución isotónica con la sangre.

Por este motivo la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente acepta- bles.

La invención proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso en medicina, particularmente para el tratamiento de la angina, hipertensión, insuficiencia cardiaca o aterosclerosis.

La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de angina estable, inestable y variante (Prinzmetal), hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, ataques, enfermedad vascular periférica, procesos de permeabilidad reducida de vasos sanguíneos, por ejemplo post - PACT, asma crónico, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma, o enfermedades caracterizadas por trastornos de la motilidad intestinal, por ej. SII.

La invención también incluye algunos productos intermedios nuevos descritos aquí tales como los representados por las fórmulas (II) y (IV).

La preparación de los compuestos d e la invención serán a hora más particularmente ilustrados por referencia a los siguientes Ejemplos experimentales. La pureza de los compuestos se controla rutinariamente por cromatografía en capa fina (CCF) usando placas con Kieselgel 60 F254 de Merck. Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear -
^{1}H utilizando un espectrómetro QE - 300 de Nicolet y, en todos los casos, fueron consistentes con las estructuras propuestas.

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Ejemplo 1

Éster etílico del ácido 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

Una mezcla del éster etílico del ácido 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico (24,1 g, 0,132 moles) (preparado por el procedimiento de
Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568) y sulfato de dimetilo (16,8 g, 0,133 moles) se calentaron a 90ºC durante 2,5 horas. La mezcla se disolvió en diclorometano y la disolución se lavó con disolución de carbonato de sodio. Se separó la fase orgánica, se desecó (MgSO
_{4}) y se evaporó al vacío para dar un sólido. La cromatografía en gel de sílice (300 g), eluyendo con diclorometano dio el producto en forma de un aceite incoloro (20,4 g, 79%). Rf 0,8 (sílice; diclorometano, metanol, ácido acético; 80:20:1).

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Ejemplo 2

Ácido 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

El éster etílico del ácido 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico (20,2 g, 0,10 moles) se suspendió en disolución acuosa de hidróxido de sodio 6N (50 ml, 0,30 moles). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas, luego se diluyó con agua (50 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado (25 ml). La filtración dio el ácido carboxílico en forma de cristales pardos pálidos (12,3 g, 71%), p.f. 150 - 154ºC. Encontrado: C, 56,99; H, 7,25; N, 16,90. C
_{8}H
_{12}N
_{2}O
_{2} requiere C, 57,13; H, 7,19; N, 16,66%.

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Ejemplo 3

Ácido 1 - metil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

Ácido 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico (12,1 g, 0,072 moles) se añadió en porciones a una mezcla ácido sulfúrico fumante (13 ml) y ácido nítrico fumante (11 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 60ºC. Después de la adición, la mezcla se calentó a 60ºC durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente antes de ser arrojado sobre hielo. La filtración del precipitado dio el nitropirazol en forma de un sólido blanco (11,5 g, 75%), p.f. 124 - 127ºC. Encontrado: C, 45,43; H, 5,22; N, 19,42. C
_{8}H
_{11}N
_{3}O
_{4} requiere C, 45,57; H, 5,20; N, 19,71%.

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Ejemplo 4

1 - metil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Se añadió Ácido 1 - metil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico (11,3 g, 0,053 moles) a cloruro de tionilo (50 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió luego la mezcla de reacción y se eliminó el exceso de cloruro de tionilo por evaporación al vacío. El residuo aceitoso se disolvió en acetona (50 ml) y se añadió cuidadosamente la disolución a una mezcla de hielo (50 g) y disolución acuosa concentrada de hidróxido amónico (50 ml). El precipitado se recogió por filtración para dar la pirazol - carboxamida en forma de sólido amarillo pálido (8,77 g, 78%), p.f. 141 - 143ºC. Encontrado: C, 45,22; H, 5,71; N, 26,12. C
_{8}H
_{12}N
_{4}O
_{3} requiere C, 45,28; H, 5,70; N, 26,40%.

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Ejemplo 5

4 - Amino - 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Se suspendieron 1 - metil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida (3,45 g, 16,2 mmoles) y dihidrato de cloruro estannoso (18,4 g, 81 mmoles) en etanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La disolución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se hizo básica a pH 9 por adición de disolución acuosa de hidróxido de sodio 2N y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se desecaron (MgSO
_{4}) y se evaporaron al vacío. La trituración del residuo con éter dio el aminopirazol como un sólido blanco mate (2,77 g, 94%), p.f. 98 - 101ºC. Encontrado: C, 52,84; H, 7,81; N, 30,38. C
_{8}H
_{14}N
_{4}O requiere C, 52,73; H, 7,74; N, 30,75%.

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Ejemplo 6

4-(2 - etoxibenzamido) - 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Una disolución de cloruro de 2 - etoxibenzoílo (6,1 g, 33,0 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió a una disolución agitada de 4 - amino - 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida (3,0 g, 16,4 mmoles), 4 - dimetilaminopiridina (0,02 g, 0,164 mmoles) y trietilamina (3,34 g, 33,0 mmoles) en diclorometano (50 ml) a 0ºC. Se permitió calentar la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. Se evaporó el disolvente al vacío, se disolvió el residuo en una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol (250 ml), y luego se lavó la disolución con ácido clorhídrico 1N (100 ml), se desecó (MgSO
_{4}) y se evaporó al vacío. Se cromatografió el material bruto en gel de sílice (200 g), eluyendo con una mezcla 97:3 de diclorometano y metanol, para dar un sólido rosa; la cristalización del acetato de etilo - hexano dio la pirazol - 5 - carboxamida en forma de un sólido rosa (2,2 g, 40%), p.f. 153 - 155ºC. Encontrado: C, 61,66; H, 6,77; N, 16,95. C
_{17}H
_{22}N
_{4}O
_{3} requiere C, 61,80; H, 6,71; N, 16,96%.

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Ejemplo 7

5-(2 - etoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo-[4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Se añadió en porciones 4-(2 - Etoxibenzamido) - 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida (223 g, 0,676 moles) a una disolución de hidróxido de sodio (54 g, 1,35 moles) y a disolución de peróxido de hidrógeno al 30% (224 ml) en agua (2000 ml). Se añadió etanol (700 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió, y luego se evaporó al vacío. El sólido resultante se trató con ácido clorhídrico 2N (380 ml), con enfriamiento externo, y la mezcla se extrajo con diclorometano (1 x 700 ml, 3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (3 x 400 ml) y salmuera (300 ml), luego se desecó (Na
_{2}SO
_{4}) y se evaporó al vacío.

La cromatografía del residuo en gel de sílice (1000 g), usando un gradiente de elución de metanol en diclorometano (0 - 1%), seguido de trituración del producto bruto con éter (300 ml), dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. (152,2 g, 72%), p.f. 143 - 146ºC. Encontrado: C, 65,56; H, 6,44; N, 18,14. C
_{17}H
_{20}N
_{4}O
_{2} requiere C, 65,36; H, 6,45; N, 17,94%.

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Ejemplo 8

5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Se añadió 5-(2 - etoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (10,0 g, 32,1 mmoles) en porciones a ácido clorosulfónico (20 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante la noche, la disolución de reacción se añadió cuidadosamente sobre agua helada (150 ml) y la mezcla acuosa se extrajo con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol (4 x 100 ml). Los extractos combinados se desecaron (Na
_{2}SO
_{4}) y se evaporaron al vacío para dar el cloruro de sulfonilo requerido en forma de un sólido blanco (12,8 g, 97%), p.f. 179 - 181ºC. Encontrado: C, 50,07; H, 4,71; N, 13,29. C
_{17}H
_{19}ClN
_{4}O
_{4}S requiere C, 49,70; H, 4,66; N, 13,64%.

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Ejemplo 9

5-[2 - etoxi - 5-(4 - carbamoilpiperidinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

4 - Carbamoilpiperidina (703 mg, 5,50 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de 5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil - 1 - metil - 3N - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (750 mg, 1,80 mmoles) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 4 días antes de eliminar el disolvente por evaporación al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol (100 ml) y la disolución se lavó con disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml). La fase acuosa fue luego extraída con mezclas de diclorometano - metanol (3 x 100 ml) y se combinaron todas las fracciones orgánicas, se desecaron (MgSO
_{4}) y se evaporaron al vacío para dar un sólido. La cristalización de una mezcla de metanol - dimetilformamida dio la sulfonamida del título en forma de un sólido blanco mate (446 mg, 49%), p.f. 274 - 276ºC Encontrado: C, 55,36; H, 6,01; N, 16,65. C
_{23}H
_{29}N
_{6}O
_{5}S requiere C, 55,08; H, 5,83; N, 16,75%.

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Ejemplos 10 - 15

Se prepararon los siguientes compuestos por el procedimiento del Ejemplo 9 usando la amina apropiada.

8

9

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Ejemplo 16

5-[2 - etoxi - 5-[4-(metiltioimidoil) piperazinilsulfonil] fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimi-din - 7 - ona, yodhidrato

Una mezcla de 5-[2 - etoxi - 5-(4 - tiocarbamoilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo-[4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (0,78 g, 1,5 mmoles), yoduro de metilo (426 mg, 3,0 mmoles) y metanol (20 ml) se agitó a reflujo durante 2 horas, luego se dejó enfriar. El sólido blanco resultante se separó por filtración y se recristalizó en acetato de etilo - metanol para dar el compuesto del título en forma de cristales incoloros (0,70 g, 71%), p.f. 227 - 228ºC. Encontrado: C, 41,43; H, 4,79; N, 14,42. C
_{23}H
_{31}N
_{7}O
_{4}S
_{2}; H requiere C, 41,75; H, 4,88; N, 14,82%.

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Ejemplo 17

5-[2 - etoxi - 5-[4-(metilamidino) piperazinilsulfonil] fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona, yodhidrato

Se añadió 5-[2 - Etoxi - 5-(4 - metiltioimidoil) piperazinilsulfonil] - fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo[4,3 - d] pirimidin - 7 - ona, yodhidrato (0,5 g, 0,75 mmoles) a una disolución al 33% de metilamina en etanol (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter. La cromatografía del sólido resultante en gel de sílice (10 g), que usa un gradiente de elución de metanol en diclorometano (0 - 4%), seguido de trituración del producto bruto con éter, dio un polvo pardo claro. La cristalización de acetato de etilo - metanol dio el compuesto del título en forma de cristales incoloros (112 mg, 23%), p.f. 253 - 255ºC. Encontrado: C, 42,90; H, 5,09; N, 17,41. C
_{23}H
_{32}N
_{8}O
_{4}S; H requiere: C, 42,86; H, 5,16; N, 17,39%.

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Ejemplo 18

1 - metil - 4-(2 - n - propoxibenzamido) - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Esta amida se preparó a partir de cloruro de 2 - n - propoxibenzoílo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y se obtuvo en forma de un sólido rosa (63%), p.f. 148 - 149ºC. Encontrado: C, 62,97; H, 7,00; N, 16,29. C
_{18}H
_{24}N
_{4}O
_{3} requiere C, 62,77; H, 7,02; N, 16,27%.

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Ejemplo 19

1 - metil - 5-(2 - n - propoxifenil) - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Se añadió 1 - metil - 4-(2 - n - propoxibenzamido) - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida (0,34 g, 0,99 mmoles) a una mezcla agitada de disolución de peróxido de hidrógeno al 30% (1,0 ml), carbonato de potasio (0,54 g, 3,92 mmoles), agua (10 ml) y etanol (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 38 horas y luego se evaporó al vacío. El residuo se suspendió en agua (20 ml), luego se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Se combinaron los extractos, se desecaron (Na
_{2}SO
_{4}), y se evaporaron al vacío. El residuo resultante se cromatografió en gel de sílice (6 g), usando un gradiente de elución de metanol en diclorometano (0,0 - 1,0%), para dar un aceite, cuya trituración sucesiva con éter dio el producto requerido en forma de un sólido blanco (0,19 g, 59%), p.f. 111 - 114ºC. Encontrado: C, 66,26; H, 6,92; N, 17,15. C
_{18}H
_{22}N
_{4}O
_{2} requiere C, 66,23; H, 6,80; N, 17,17%.

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Ejemplo 20

5-(5 - clorosulfonil - 2 - n - propoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Este cloruro de sulfonilo se preparó a partir de 5-(2 - n - propoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8 y se obtuvo en forma de un sólido blanco (92%). Encontrado: C, 51,26; H, 5,02; N, 12,90. C
_{18}H
_{21}ClN
_{4}O
_{4}S requiere C, 50,88; H, 4,98; N, 13,19%.

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Ejemplo 21

1 - metil - 5-[5-(piperazinilsulfonil) - 2 - n - propoxifenil] - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

La sulfonamida se preparó a partir de piperazina y 5-(5 - clorosulfonil - 2 - n - propoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y se obtuvo en forma de un sólido blanco (70%), p.f. 185 - 186ºC. Encontrado: C, 56,17; H, 6,38; N, 17,65. C
_{22}H
_{30}N
_{6}O
_{4}S requiere C, 55,67; H, 6,37; N, 17,71%.

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Ejemplo 22

5-[5-[4-(2 - hidroxietil) piperazinilsulfonil] - 2 - n - propoxifenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Esta sulfonamida se preparó a partir de N-(2 - hidroxietil) piperazina y 5-(5 - clorosulfonil - 2 - n - propoxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y se obtuvo como agujas incoloras (66%), p.f. 158 - 159ºC. Encontrado: C, 55,83; H, 6,58; N, 16,13. C
_{24}H
_{34}N
_{6}O
_{5}S requiere C, 55,58; H, 6,61; N, 16,20%.

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Ejemplo 23

4-(2 - aliloxibenzamido) - 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Una disolución de cloruro de 2 - aliloxibenzoílo (3,93 g, 0,02 moles) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota a una disolución parcial agitada de 4 - amino - 1 - metil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida (3,64 g, 0,02 moles) en piridina (50 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en una atmósfera seca. Se evaporó el disolvente al vacío y el residuo se distribuyó entre diclorometano (50 ml) y disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo exhaustivamente con más diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas con HCl 2M (3 x 30 ml), luego salmuera (1 x 30 ml), y se desecó (Na
_{2}SO
_{4}). Después de la filtración y evaporación al vacío del filtrado, se recristalizó el producto bruto en acetato de etilo para dar el compuesto del título (4,525 g, 66%), p.f. 132 - 134ºC. Encontrado: C, 63,49; H, 6,42; N, 16,33. C
_{18}H
_{22}N
_{4}O
_{3} requiere C, 63,14; H, 6,48; N, 16,36%.

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Ejemplo 24

5-(2 - aliloxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Una mezcla de 4-(2 - aliloxibenzamido) - 1 - metil - 3 - n - propil - pirazol - 5 - carboxamida (1,2 g, 0,0035 moles), hidróxido de sodio (0,70 g, 0,018 moles), agua (34 ml) y etanol (8 ml) se refluyó durante 5 horas. Después de enfriar, la disolución se extrajo exhaustivamente con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se desecaron (Na2S?4), se filtraron y se evaporó el disolvente al vacío para dar un producto bruto que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (0,476 g, 37%), p.f. 116 - 119ºC. Encontrado: C, 67,00; H, 6,21; N, 17,23. C
_{18}H
_{20}N
_{4}O
_{2} requiere C, 66,65; H, 6,21; N, 17,27%.

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Ejemplo 25

5-(2 - Hidroxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Una mezcla de 5-(2 - aliloxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (0,25 g, 0,0008 moles), fenol (0,145 g, 0,0015 moles), piperidina (0,131 g, 0,0015 moles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,046 g, 0,00004 moles) en etanol absoluto (5 ml) se refluyó durante la noche en presencia de nitrógeno. Se hizo enfriar la mezcla, se evaporó el disolvente al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (40 ml). Esta disolución se lavó con agua (3x10 ml), HCl 1M (3 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Después de la desecación (Na
_{2}SO
_{4}) y filtración, se evaporó el filtrado al vacío para dar el producto bruto. Se obtuvo el fenol del título (0,021 g, 10%) después de la trituración con éter dietílico y recristalización en acetato de etilo/pentano, p.f. 233 - 238ºC. Encontrado: C, 63,17; H, 5,65; N, 19,52. C
_{15}H
_{16}N
_{4}O
_{2} requiere C, 63,36; H, 5,67; N, 19,17%.

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Ejemplo 26

5-(5 - clorosulfonil - 2 - hidroxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6,dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Se añadió 5-(2 - hidroxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (0,239 g, 0,00084 moles), en porciones, a ácido clorosulfónico agitado (3 ml) enfriado a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y se agitó la disolución resultante rojo intensa a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió luego gota a gota la mezcla de reacción, con cuidado, a agua helada agitada para dar un sólido pardo. La mezcla última se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml), se desecaron (Na
_{2}SO
_{4}) los extractos combinados y se filtraron, y el filtrado se evaporó al vacío para dar un sólido pardo (0,24 g, 75%), usado en el paso siguiente sin más purificación; Rf 0,3 (sílice; diclorometano, metanol; 95:5).

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Ejemplo 27

5-[2 - hidroxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Una disolución de 5-(5 - clorosulfonil - 2 - hidroxifenil) - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (0,235 g, 0,0006 moles) y N - metilpiperazina (0,5 ml, 0,0045 moles) en etanol (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se evaporó al vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). Se filtró el precipitado fino, se lavó con agua, luego acetato de etilo, y se recristalizó en acetato de etilo/OMF para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco mate (0,260 g, 49%), p.f. 283 - 284ºC. Encontrado: C, 53,53; H, 5,89; N, 18,40. C
_{20}H
_{26}N
_{6}O
_{4}S requiere C, 53,80; H, 5,87; N, 18,82%.

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Ejemplo 28

5-[2 - aliloxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Se añadió bromuro de alilo (0,02 ml, 0,00023 moles) a una suspensión agitada de 5-[2 - hidroxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (0,103 g, 0,00023 moles) y carbonato de potasio (0,032 g, 0,00023 moles) en 2 - butanona (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, se evaporó la mezcla de reacción al vacío y el residuo se suspendió en agua (20 ml). Se extrajo la suspensión acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml), se desecaron (Na
_{2}SO
_{4}) los extractos y, después de la filtración, se evaporó al vacío hasta dar un aceite. La cromatografía en columna en gel de sílice (2 g) usando un gradiente de elución de metanol en diclorometano (0 - 3%), seguida de evaporación al vacío de las fracciones apropiadas, dio un semisólido que se disolvió en acetona. La evaporación al vacío de la disolución dio el compuesto del título (0,011 g, 10%).

P.f. 151 - 153ºC, Rf 0,5 (sílice; diclorometano, metanol; 95:5), m/e 487 (M+).

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Ejemplo 29

4-(2 - etoxibenzamido) - 1,3 - dimetilpirazol - 5 - carboxamida

Se preparó esta amida a partir de 4 - amino - 1,3 - dimetilpirazol - 5 - carboxamida (preparada por el procedimiento de
J. Med. Chem., 1987, 30, 91), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, y se obtuvo en forma de un sólido blanco (81%), p.f. 178 - 181ºC. Encontrado: C, 59,89; H, 6,05; N, 18,44. C
_{15}H
_{18}N
_{4}O
_{3} requiere C, 59,59; H, 6,00; N, 18,53%.

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Ejemplo 30

4-(2 - Etoxifenil) - 1,3 - dimetil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] - pirimidin - 7 - ona

Se añadió 4-(2 - Etoxibenzamido) - 1,3 - dimetilpirazol - 5 - carboxamida (1,6 g, 5,29 mmoles) a ácido poli - fosfórico (50 g) y la mezcla se calentó a 140ºC durante 6 horas. Se enfrió la disolución, se arrojó sobre agua helada (100 ml), y luego se hizo básica con disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se desecaron (MgSO
_{4}) y se evaporaron al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con una mezcla 97:3 de diclorometano y metanol. La recristalización del producto bruto en etanol acuoso dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro, p.f. 201 - 204ºC. Encontrado: C, 63,43; H, 5,57; N, 19,35. C
_{15}H
_{16}N
_{4}O
_{2} requiere C, 63,36; H, 5,67; N, 19,71%.

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Ejemplo 31

5-(5 - Clorosulfonil - 1 - etoxifenil) - 1,3 - dimetil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

Se preparó el cloruro de sulfonilo a partir de 5-(2 - etoxifenil) - 1,3 - dimetil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] - pirimidin - 7 - ona, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, y se obtuvo con rendimiento cuantitativo en forma de un sólido blanco. Rf 0,3 (sílice:éter). Se uso sin más purificación.

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Ejemplos 32 - 34

Se prepararon los siguientes compuestos a partir de 5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil) - 1,3 - dimetil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona y la amina apropiada siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9.

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10

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Ejemplo 35

Ácido 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

Se nitró ácido 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico (preparado por el procedimiento de
Chem. Pharm. Bull. 1984,
32, 1568), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (75%), p.f. 169 - 173ºC. Encontrado: C, 42,35; H, 4,56; N, 21,07. C
_{7}H
_{9}N
_{3}O
_{4} requiere C, 42,21; H, 4,55; N, 21,10%.

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Ejemplo 36

4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Una mezcla de ácido 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico (7,8 g, 39,2 mmoles) y cloruro de tionilo (35 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se eliminó por evaporación al vacío y el residuo sólido se añadió en porciones a una disolución acuosa de hidróxido de amonio (40 ml) a 0ºC. La mezcla se diluyó luego con agua (60 ml) y se extrajo con una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se desecaron (MgSO
_{4}) y se evaporaron al vacío, y el residuo se cristalizó en etanol para dar la carboxamida en forma de un sólido incoloro (1,0 g, 13%), p.f. 202 - 206ºC. Encontrado: C, 42,35; H, 5,01; N, 28,38. C
_{7}H
_{10}N
_{4}O
_{3} requiere 42,42; H, 5,09; N, 28,27%.

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Ejemplo 37

4 - amino - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

Se añadió gota a gota una disolución de 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida (198 mg, 1,0 mmoles) en metanol (5 ml) a una mezcla de borohidruro de sodio (113 mg, 2,97 mmoles), 10% de paladio sobre carbón (5 mg) y agua (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y el disolvente se eliminó por evaporación a vacío. La recristalización el residuo en acetato de etilo - metanol dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco mate (61 mg, 36%), p.f. 196 - 201ºC. Rf 0,4 (sílice, diclorometano, metanol, hidróxido de amonio; 90:10:1). Encontrado: C, 48,96; H, 6,98; N, 32,08. C
_{7}H
_{12}N
_{4}O requiere C, 49,98; H, 7,19; N, 33,31%.

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Ejemplo 38

4-(2 - Etoxibenzamido) - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

La amida del título se preparó a partir de 4 - amino - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6, y se obtuvo en forma de un sólido blanco (64%), p.f. 209 - 211ºC. Encontrado: C, 60,73; H, 6,41; N, 17,80. C
_{16}H
_{20}N
_{4}O
_{3} requiere C, 60,74; H, 6,37; N, 17,71%.

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Ejemplo 39

5-(2 - Etoxifenil) - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] - pirimidin - 7 - ona

El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2 - etoxibenzamido) - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 30 y se obtuvo en forma de un sólido blanco (16%), p.f. 199 - 201ºC. Encontrado: C, 64,44; H, 6,19; N, 18,44%. C
_{16}H
_{18}N
_{4}O
_{2} requiere C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%.

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Ejemplo 40

5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil) - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

El cloruro de sulfonilo del título se preparó a partir de 5-(2 - etoxifenil) - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo-[4,3 - d] pirimidin - 7 - ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8 y se obtuvo en forma de un sólido blanco (78%). Rf 0,25 (sílice; éter).

Se usó sin más purificación.

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Ejemplo 41

5-[2 - etoxi - 5-(4 - metilpiperazinil) sulfonilfenil] - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

La sulfonamida del título se preparó a partir de 5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil) - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y se obtuvo en forma de un sólido blanco (70%), p.f. 236 - 239ºC. Encontrado: C, 54,84; H, 6,27; N, 18,10. C
_{21}H
_{28}N
_{6}O
_{4}S requiere C, 54,76; H, 6,13; N, 18,25%.

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Ejemplo 42

3 - bromoetil - 5 - cloro - 1 - metil - 4 - nitropirazol

Se añadió n - bromosuccinimida (10,7 g, 60,0 mmoles) a una disolución de 5 - cloro - 1,3 - dimetil - 4 - nitropirazol (8,78 g, 50,0 mmoles) en tetracloruro de carbono (100 ml) y la disolución se calentó a reflujo mientras que se irradió con luz visible (lámpara de volframio de 150 w) durante 3 días. A intervalos durante toda la reacción, se añadieron cantidades de peróxido de benzoílo (6 x 50 mg). Se eliminó el disolvente por evaporación al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de diclorometano y hexano para dar el bromuro en forma de un sólido blanco mate (8,0 g, 63%), p.f. 80 - 82ºC. Encontrado: C, 23,95; H, 2,05; N, 16,31. C
_{5}H
_{5}BrClN
_{3}O
_{2} requiere C, 23,60; H, 1,98; N, 16,51%.

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Ejemplo 43

5 - cloro - 3 - metoximetil - 1 - metil - 4 - nitropirazol

Una disolución de 3 - bromometil - 5 - cloro - 1 - metil - 4 - nitropirazol (5,0 g, 19,6 mmoles) en metanol (50 ml) se trató con nitrato de plata (5,75 g, 33,8 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se distribuyó entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se desecaron (MgSO
_{4}) y se evaporaron al vacío. La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 97:3 de diclorometano y metanol, dio el pirazol del título en forma de un sólido blanco (1,6 g, 40%), p.f. 59 - 63ºC. Encontrado: C, 34,65; H, 3,83; N, 20,05. C
_{6}H
_{8}ClN
_{3}O
_{3} requiere C, 35,05; H, 3,92; N, 20,44%.

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Ejemplo 44

5 - ciano - 3 - metoximetil - 1 - metil - 4 - nitropirazol

Una disolución de 5 - cloro - 3 - metoximetil - 1 - metil - 4 - nitropirazol (205 mg, 1,0 mmoles), cianuro de potasio (130 mg, 2,0 mmoles) y 18 - corona - 6 (10 mg) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se distribuyó entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Se separó la fase orgánica, se desecó (MgSO
_{4}) y se evaporó al vacío, luego se cromatografió el residuo en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:1 de acetato de etilo y pentano. Trituración del producto bruto con éter proporcionó un sólido amarillo (38 mg, 1 9%), p.f. 48 - 50ºC. Encontrado: C, 42,89; H, 4,15; N, 28,78. C
_{7}H
_{8}N
_{4}O
_{3} requiere C, 42,86; H, 4,11; N, 28,56%.

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Ejemplo 45

4 - amino - 5 - ciano - 3 - metoximetil - 1 - metilpirazol

El compuesto del título se preparó a partir 5 - ciano - 3 - metoximetil - 1 - metil - 4 - nitropirazol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5 y se obtuvo en forma de un sólido blanco mate (68%), p.f. 82 - 84ºC. Encontrado: C, 50,81; H, 6,13; N, 33,94. C
_{7}H
_{10}N
_{4}O requiere C, 50,59; H, 6,07; N, 33,72%.

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Ejemplo 46

5 - Ciano - 4-(2 - etoxibenzamido) - 3 - metoximetil - 1 - metilpirazol

El compuesto del título se preparó a partir de 4 - amino - 5 - ciano - 3 - metoximetil - 1 - metilpirazol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6 y se obtuvo en forma de un sólido blanco mate (61%), p.f. 103 - 105ºC. Encontrado: C, 61,21; H, 5,98; N, 17,80. C
_{16}H
_{18}N
_{4}O
_{3} requiere C, 61,13; H, 5,77; N, 17,83%.

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Ejemplo 47

5-(2 - Etoxifenil) - 3 - metoximetil - 1 - metil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

El compuesto del título se preparó a partir de 5 - ciano - 4-(2 - etoxibenzamido) - 3 - metoximetil - 1 - metilpirazol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, por generación
in situ de derivado de amida primaria en 5, y se obtuvo en forma de un sólido blanco (38%), p.f. 160 - 161ºC. Encontrado: C, 61,35; H, 5,75; N, 17,98. C
_{16}H
_{18}N
_{4}O
_{3} requiere C, 61,13; H, 5,77; N, 17,83%.

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Ejemplo 48

3 - metoximetil - 1 - metil - 5-[5-(4 - metil - 5-[5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) - 2 - etoxifenil] - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] - pirimidin - 7 - ona

5-(2 - etoxifenil) - 3 - metoximetil - 1 - metil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona (470 mg, 1,50 mmoles) se disolvió en ácido clorosulfónico (3 ml) a 0ºC. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se añadió cuidadosamente sobre agua helada (50 ml). La disolución resultante se neutralizó con disolución saturada de carbonato de sodio, luego se extrajo con una mezcla 20:1 de dicloro - metano y metanol (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío y el residuo se disolvió el residuo en etanol (5 ml) y la disolución se trató con N - metilpiperazina (450 mg, 4,5 mmoles). Después de 1 hora a temperatura ambiente se evaporó el disolvente al vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y disolución acuosa de hidróxido de amonio (90:100:1 en volumen). La trituración del producto bruto con acetato de etilo dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (49 mg, 7%), p.f. 198 - 199ºC. Encontrado: C, 52,94; H, 6,04; N, 17,67. C
_{21}H
_{28}N
_{6}O
_{5}S requiere C, 52,93; H, 5,92; N, 17,64%.

También se aisló después de la cromatografía y cristalización a partir de una mezcla de acetato de etilo y metanol,
3 - hidroximetil - 1 - metil - 5-[5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) - 2 - etoxifenil] - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona en forma de un sólido blanco (51 mg, 7%), p.f. 209 - 210ºC. Encontrado: C, 51,94; H, 5,77; N, 18,05. C
_{20}H
_{26}N
_{6}O
_{5}S requiere C, 51,94; H, 5,67; N, 18,17%.

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Ejemplo 49

Éster etílico del ácido 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

Este pirazol se preparó a partir del éster etílico del ácido 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico y sulfato de dietilo, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y se obtuvo en forma de un aceite incoloro (72%). Rf 0,5 (sílice); acetato de etilo, hexano; 1:1).

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Ejemplo 50

Ácido 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

Este ácido carboxílico se preparó a partir del éster etílico del ácido 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, y se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (89%), p.f. 73 - 77ºC. Encontrado: C, 58,62; H, 7,69; N, 15,23. C
_{9}H
_{14}N
_{2}O
_{2} requiere C, 47,57; H, 5,77; N, 18,49%.

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Ejemplo 51

Ácido 1 - etil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico

El compuesto del título se preparó a partir del ácido 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (96%), p.f. 120 - 123ºC. Encontrado: C, 47,61; H, 5,81; N, 18,54. C
_{9}H
_{13}N
_{3}O
_{4} requiere C, 47,57; H, 5,77; N, 18,49%.

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Ejemplo 52

1 - etil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

La amida del título se preparó a partir del ácido 1 - etil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxílico, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, y se obtuvo en forma de un sólido blanco mate (86%), p.f. 119 - 120ºC. Encontrado: C, 47,38; 6,18; N, 24,34. C
_{9}H
_{14}N
_{4}O
_{3} requiere C, 47,78; H, 6,24; N, 24,77%.

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Ejemplo 53

4 - Amino - 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

El compuesto del título se preparó a partir de 1 - etil - 4 - nitro - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 5, y se obtuvo en forma de un sólido blanco mate (100%), p.f. 93 - 97ºC. Encontrado: C, 55,17; H, 8,34; N, 28,93. C
_{9}H
_{16}N
_{4}O requiere C, 55,08; H, 8,88; N, 28,55%.

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Ejemplo 54

4-(2 - Etoxibenzamido) - 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida

La amida del título se preparó a partir de 4 - amino - 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida y cloruro de 2 - etoxibenzoílo, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 6, y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (73%), p.f. 139 - 141ºC. Encontrado: C, 63,03; H, 7,15; N, 16,50. C
_{18}H
_{24}N
_{4}O
_{3} requiere C, 62,77; H, 7,02; N, 16,27%.

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Ejemplo 55

5-(2 - Etoxifenil) - 1 - etil - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2 - etoxibenzamido) - 1 - etil - 3 - n - propilpirazol - 5 - carboxamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7, y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (46%), p.f. 112 - 114ºC. Encontrado: C, 66,59; H, 6,85; N, 17,26. C
_{18}H
_{22}N
_{4}O
_{2} requiere C, 66,23; H, 6,79; N, 17,17%.

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Ejemplo 56

5-(5 - Clorosulfonil - 2 - etoxifenil) - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(2 - etoxifenil) - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo-[4,3 - d] pirimidin - 7 - ona siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, y se obtuvo como un solvato del cloruro de metileno (86%), p.f. 170 - 172ºC. Encontrado: C, 49,82; H, 4,84; N, 12,77. C
_{18}H
_{21}ClN
_{4}O
_{4}S; 1/6 CH
_{2}Cl
_{2} requiere C, 49,70; H, 4,90; N, 12,77%.

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Ejemplo 57

5-[2 - Etoxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona

La sulfonamida del título se preparó a partir de 5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona y N - metilpiperazina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (43%), p.f. 160 - 162ºC. Encontrado: C, 57,24; H, 6,17; N, 16,83. C
_{23}H
_{32}N
_{6}O
_{4}S requiere C, 56,54; H, 6,60; N, 1 7,20%. Rf 0,35 (sílice; diclorometano, metanol; 9:1).

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Ejemplo 58

5-(2 - etoxi - 5-[4-(2 - hidroxietil) piperazinilsulfonil] fenil] - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin--7 - ona

La sulfonamida del título se preparó a partir de 5-(5 - clorosulfonil - 2 - etoxifenil) - 1 - etil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7
H-pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona y N-(2 - hidroxietil) piperazina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9 y se obtuvo en forma de un sólido incoloro (88%), p.f. 191 - 193ºC. Encontrado: C, 55,74; H, 6,55; N, 15,78. C
_{24}H
_{34}N
_{6}O
_{5}S requiere C, 55,58; N, 6,61; H, 16,20%.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula

11

en la que:

y sales farmacéuticamente aceptables.

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2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en el que R
^{1} es H, metilo o etilo; R
^{2} es alquilo (C
_{1} - C
_{3}) opcionalmente sustituido con OH o metoxi; R
^{3} es alquilo (C
_{2} - C
_{3}) o alilo (C
_{2} - C
_{3}); R
^{4} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual está unido completa un grupo piperidino o 4 - N-(R
^{6}) piperazinilo; R
^{5} es H, NR
^{7}R
^{8} o CONR
^{7}R
^{8}; R
^{6} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{3}), hidroxialquilo (C
_{2} - C
_{6}), CONR
^{7}R
^{8}, CSNR
^{7}R
^{8} o C (NH) NR
^{7}R
^{8}; y R
^{7} y R
^{8} son cada uno independientemente H o metilo.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 en el que R
^{1} es metilo; R
^{2} es n - propilo; R
^{3} es etilo, n - propilo o alilo; R
^{4} tomado conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual está unido completa un grupo 4 - N-(R
^{6}) piperazinilo; R
^{5} es H; y R
^{6} es H, alquilo (C
_{1} - C
_{3}) o 2 - hidroxietilo.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 en el que dicho compuesto se selecciona de

5-[2 - aliloxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo-[4,3 - d] pirimidin - 7-ona;

5-[2 - etoxi - 5-(piperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] - pirimidin - 7 - ona;

5-[2 - etoxi - 5-(4 - metilpiperazinilsulfonil) fenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo-[4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

5-{2 - etoxi - 5-[4-(2 - propil) piperazinilsulfonil] fenil}-1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

5-{2 - etoxi - 5-[4-(2 - hidroxietil) piperazinilsulfonil] fenil}-1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona;

1 - metil - 5-[5-(piperazinilsulfonil) - 2 - n - propoxifenil] - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona,

5-[5-[4-(2 - hidroxietil) piperazinilsulfonil] - 2 - n - propoxifenil] - 1 - metil - 3 - n - propil - 1,6 - dihidro - 7H - pirazolo [4,3 - d] pirimidin - 7 - ona.

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

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5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, conjuntamente con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en medicina, particularmente para el tratamiento de angina de pecho, hipertensión, fallo cardiaco o aterosclerosis.

7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de un medicamento, en particular para el tratamiento de angina de pecho, hipertensión, fallo cardiaco, aterosclerosis, apoplejía, enfermedad vascular periférica, afecciones de permeabilidad de los vasos sanguíneos reducida, asma crónica, bronquitis, asma alérgica, rinitis alérgica, glaucoma o enfermedades caracterizadas por trastornos de movilidad intestinal.

8. Un compuesto de la fórmula:

12

en el que R
^{1} y R
^{2} son como se reivindican en la reivindicación 1, R
^{3} es como se reivindica en la reivindicación 1 y es también H, e Y es cloro, bromo o flúor.