PT100862A

PT100862A - Agentes antianginosos de pirazolopirimidonas e processo para a sua preparacao

Info

Publication number: PT100862A
Application number: PT10086292A
Authority: PT
Inventors: David Brown Corporation Plc; Nicholas Kenneth Terrett
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-09-14
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1993-11-30
Also published as: WO1993006104A1; GB9119704D0

Description

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0 invento diz respeito a um grupo de pirazolo[4,3-d]pi-rimidin-7-onas, as quais são inibidores potentes e selectivos de 3',5'-monofosfato de guanosina cíclico-fosfodiesterase (cGMP PDE), tendo utilidade em várias áreas terapêuticas, incluindo o tratamento de perturbações cardiovasculares tais como angina, hipertensão, falha cardíaca e aterosclerose.

Os compostos do invento exibem selectividade relativamente à inibição de cGMP PDEs melhor do que relativamente às 37,5'-monofosfato de adenosina cíclico-fosfodiesterases (cAMP PDEs) e, como consequência desta inibição selectiva de PDE, os níveis de cGMP são elevados, o que por sua vez pode dar origem a actividade benéfica anti-plaquetas, anti-neutrófilos, anti-vasos-pãtica e vasodilatadora, bem como a potenciação dos efeitos do factor de relaxação derivado do endotélio (EDRF) e dos nitrovaso-dilatadores. Deste modo, os compostos têm utilidade no tratamento de várias perturbações, incluindo angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva, aterosclerose, estados de obstrução reduzida dos vasos sanguíneos, por exemplo pós-angioplastia coronária transluminal percutânea (pós-PTCA), doença vascular periférica, ataque apopléctico, bronquite, asma crónica, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma, e doenças caracterizadas por perturbações da mobilidade intestinal, por exemplo síndroma do intestino irritável (IBS). São reveladas certas pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas no pedido de patente Europeia EP-A-0201188, onde elas são descritas como antagonistas de receptores de adenosina e inibidores de PDE, úteis no tratamento de perturbações cardiovasculares tais como falha cardíaca ou insuficiência cardíaca. Contudo os compostos especificamente exemplificados nesse pedido de patente nem são inibidores de PDE particularmente potentes, nem são reivindicados como sendo inibidores selectivos de cGMP PDE.

Foi agora descoberto que as 1, 3-dialquil-5-(fenil di-substituído)-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas, nas quais os dois substituintes fenilo estão numa disposição relativa 2,5, possuem níveis inesperadamente elevados não só de potência inibidora de cGMP PDE, mas também, como anteriormente estabelecido, de selectividade relativamente à inibição de cGMP PDEs relativamente à de cAMP PDEs. Estes compostos não são nem especificamente revelados nem nem exemplificados no EP-A-0201188.

Os compostos do presente invento apresentam a fórmu la (I):

(0 em que R^ representa metilo ou etilo; 2 R representa etilo ou n-propilo; 3 4 e R e R representam cada um, mdependentemente, H, ou alquilo C^-C^ facultativamente substituído com cicloal-quilo Cj--C^ ou com morfolino; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Na definição anterior, a menos què: indicado de outro modo, os grupos alquilo tendo três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Deste modo, os compostos de fórmula (I) podem conter um ou mais centros assimétricos e podem existir, consequentemente, sob a forma de enantiómeros ou de diastereómeros; o invento inclui quer as misturas quer os isómeros individuais separados.

Os compostos de fórmula (I) podem também existir em formas tautoméricas e o invento inclui quer as misturas quer os tautómeros individuais separados.

Estão também incluídos no invento os derivados marcados radioactivamente de compostos de fórmula (I), os quais são adequados para estudos biológicos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que contêm um centro básico, são sais de adição de ácidos formados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos deles incluem os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfo-nato. Os compostos de fórmula (I) podem também proporcionar sais de metal farmaceuticamente. aceitáveis, em particular sais de metal alcalino, com bases. Exemplos deles incluem os sais de sódio ou de potássio.

Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele 3 4 em que R representa H, metilo ou etilo; e R representa alquilo C.—C- facultativamente substituído com ciclo-hexilo ou com 16 12 morfolino; e R e R são como previamente definidos.

Os compostos individuais particularmente preferidos do invento são: 5-[2-etoxi-5-(3-morfolinopropilsulfamoil)fenil]-1,3-dimetil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; l-etil-5-[5-(n-hexilsulfamoil)-2-n-propoxifenil]-3-metil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; l-etil-5-(5-dietilsulfamoil-2-n-propoxifenil)-3-metil-l,6--di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; e 5-[5-(N-ciclo-hexilmetil-N-metilsulfamoil)-2-n-propoxife- nil]-l-etil-3-metil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-din-7-ona.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula (II): 9 R1

S02Y 12 . . . em que R e R sao como previamente definidos e Y representa fluoro, cloro ou bromo, de preferência cloro, com um composto de fórmula (III):

(III) >

3 4 . . . em que R e R são como previamente definidos. A reacção é geralmente levada a cabo à temperatura ambiente, de preferência na presença de um solvente, por exemplo um alcanol c1“c3/ utilizando um excesso de (III) para eliminar o sub-produto ácido (HY).

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (IV):

12 . . . em que R e R são como previamente definidos, por meio da aplicação de métodos conhecidos para a introdução de um grupo SO^Y, em que Y é como previamente definido, num anel aromático; por exemplo, quando Y é cloro, por meio da acção de ácido cloros-sulfónico a, ou aproximadamente a, 0°C.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (V):

Jk t

(V) (VI) 1 2 em que R e R são como previamente definidos, por meio da aplicação de métodos conhecidos de ciclização para a formação do anel pirimidinona. Deste modo, por exemplo, a ciclização pode ser efectuada por meio de tratamento de (V) com uma base tal como hidróxido de sódio ou carbonato de potássio, facultativamente na presença de peróxido de hidrogénio, num meio etanol-água, â temperatura de refluxo, durante 2-40 horas. Sob estas condições, . 1 2 o nitnlo relacionado de fórmula (VI) , em que R e R são como previamente definidos, pode também ser empregado como precursor de (IV).

Num procedimento de ciclização alternativo, os compostos de fórmula (IV) podem ser obtidos por meio de tratamento de (V) com ácido polifosfórico a, ou aproximadamente a, 140°C, durante 6-18 horas.

Os compostos de fórmulas (V) e (VI) podem ser preparados a partir das fórmulas (VII) e (VIII), respectivamente: 9

(VI!) (VIII) em que R1 é como previamente definido, por meio de reacção com um composto de fórmula geral (IX): R20

2 ... em que R e Y são como previamente definido. A reacção é geralmente levada a cabo utilizando um excesso de (IX) na presença de um excesso de uma amina terciária, tal como trietilamina ou piridina para actuar como eliminador relativamente ao sub-produto ácido (HY), facultativamente na presença de um catalisador . tal como 4-dimetilaminopiridina, num solvente inerte tal como diclorometano, a desde cerca de 0 a 25°C, durante 2-6 horas. Por conveniência, pode também ser utilizada piridina como co-solvente.

As aminas de fórmula (III), os aminopirazoles de fórmula (VII) e (VIII), os haletos de acilo de fórmula (IX), e os vários reagentes requeridos para o processo aqui anteriormente referido, quando não forem nem comercialmente disponíveis nem t

subsequentemente descritos, podem ser obtidos por meio de procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com a bibliografia precedente, a partir de materiais de partida facilmente acessíveis, utilizando reagentes e condições de reacção apropriados.

Os sais de adição de ácidos dos compostos de fórmula (I) que contêm um centro básico podem ser também preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução de uma base livre é tratada com o ácido apropriado, ou puro ou num solvente adequado, e o sal resultante isolado quer por meio de filtração quer por meio de evaporação sob vácuo do solvente de reacção. Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de uma maneira análoga, por meio de tratamento de uma solução de um composto de fórmula (I) com uma base apropriada. Podem ser formados ambos os tipos de sal ou interconvertidos utilizando técnicas com resinas de permuta iónica.

Todas as reacções anteriores são inteiramente convencionais e os reagentes e condições necessários para a sua realização podem facilmente estabelecidos por referência a livros de texto padrão e aos Exemplos e Preparações aqui proporcionados mais adiante. Serão também evidentes, para os peritos especialistas nesta técnica, alternativas e variações, de modo a permitir que todos os compostos definidos pela fórmula (I) possam ser preparados.

As actividades biológicas dos compostos do presente invento foram determinadas através dos seguintes métodos de teste.

Actividade de Fosfodiesterase

As afinidades dos compostos para cGMP e cAMP PDEs são avaliadas por meio de determinação dos seus valores CI5Q (a concentração de inibidor requerida para produzir 50% de inibição da actividade da enzima. As enzimas PDE são isoladas a partir de plaquetas de coelho e de rim de ratazana, essencialmente através do método de W. J. Thompson et al. (Biochem., 1971, 10, 311). As enzimas cGMP PDE independentes de cálcio/calmodulina (Ca/CAM) e cAMP PDE inibidas de cGMP, são obtidas a partir de plaquetas de coelho enquanto que, das quatro enzimas principais de do rim de ratazana, é isolada a cGMP PDE dependente de Ca/CAM (fracção 1). Os ensaios são realizados utilizando uma modificação do método "descontínuo" de W. J. Thompson e Μ. M. Appleman (Biochem., 1979, 18, 5228). Os resultados a partir destes testes mostram que os compostos do presente invento são inibidores potentes e selecti-vos de ambas as cGMP PDEs.

Actividade Anti-aqreqadora de Plaquetas

Esta foi avaliada por meio da determinação da capacidade do composto para inibir a agregação de plaquetas in vitro induzida pelo factor activador de plaquetas (PAF), e para poten-ciar acção anti-agregadora de plaquetas in vitro de activadores de guanilato-ciclase tais como nitroprussida e EDRF. São preparadas plaquetas lavadas, essencialmente através do método de J. F. Mustard et al. (Methods in Enzymol., 1989, 169. 3) e a agregação é determinada utilizando técnicas turbidimétricas padrão como descrito por G. V. R. Born, (J. Physiol. (Lond), 1962, 162. 67P).

Actividade Anti-hipertensiva

Esta é avaliada a seguir à administração intravenosa ou oral de um composto a ratazanas espontaneamente hipertensas. A pressão sanguínea é registada via uma cânula implantada na artéria carôtida de animais quer conscientes quer anestesiados.

Para administração ao homem no tratamento profiláctico ou curativo de angina, hipertensão ou falha cardíaca congestiva, as dosagens orais dos compostos estarão geralmente na gama de desde 4-800 mg diariamente para um paciente adulto médio (70 kg). Deste modo, para um paciente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais contêm desde 2-400 mg de composto activo, num suporte ou veículo farmaceuticamente aceitável adequado, para administração em doses individuais ou múltiplas, uma ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa, bucal ou sublingual estarão tipicamente dentro da gama de desde 1--400 mg, por dose individual, conforme requerido. Na prática, o médico determinará o regime de dosagem real que será mais adequado para um paciente individual e que variará com a idade, peso e reacção do paciente particular. As dosagens anteriores são exemplares do caso médio mas podem existir casos individuais nos quais podem ser adequadas gamas de dosagem superiores ou inferiores, e tais gamas de dosagem estão dentro do âmbito deste invento.

Para utilização em seres humanos, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados em mistura com um suporte farmacêutico, seleccionado tendo em vista a via de administração a que se destina e a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente, bucalmente ou sublingualmente, na i

forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou na forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Os compostos podem também ser injectados parentericamente, por exemplo intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente ou intracoronariamen-te. Relativamente à administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo sais, ou monossacarídeos tais como manitol ou glucose, para tornar a solução isotónica com o sangue.

Deste modo, o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 invento proporciona também um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer destas entidades, para utilização em medicina. 0 invento proporciona ainda a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica contendo qualquer destas entidades, para a preparação de um medicamento para o tratamento da angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva, aterosclerose, ataque apopléctico, doença vascular periférica, estados de obstrução reduzida dos vasos sanguíneos, por exemplo pós-PTCA, asma crónica, bronquite, asma alérgica, rinite alérgica, glauco-ma, ou doenças caracterizadas por perturbações da mobilidade intestinal, por exemplo IBS. 14

V

Ainda num outro aspecto, o invento proporciona um método para o tratamento ou prevenção da angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva, aterosclerose, ataque apopléctico, doença vascular periférica, estados de obstrução reduzida dos vasos sanguíneos, por exemplo pós-PTCA, asma crónica, bronquite, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma, ou doenças caracterizadas por perturbações da mobilidade intestinal, por exemplo IBS, num mamífero (incluindo o ser humano), o qual compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica contendo qualquer destas entidades. O invento inclui também novos intermediários de fórmulas (II) ou (IV) revelados nesta Memória Descritiva.

As sínteses dos compostos do invento e dos intermediários para utilização nessas sínteses, são ilustradas pelos Exemplos e Preparações que se seguem. A pureza dos compostos monitorizada rotineiramente, por meio de cromatografia de camada % fina (tlc) utilizando placas Merck Kieselgel 60 ^54· 0s esPec~ tros de ressonância magnética nuclear de foram registados utilizando quer um espectrómetro Nicolet QE-300 quer um Bruker AC-300 e foram em todos os casos consistentes com as estruturas propostas. EXEMPLO 1 5-r2-Etoxi-5-(3-morfolinopropilsulfamoil)fenill-1.3-dimetil-l.6--di-hidro-7H-pirazolor4,3-dlPÍrimidin-7-ona

Foi adicionada N-(3-aminopropil)morfolina (0,943 g, 0,0066 mol), gota a gota, a uma suspensão agitada de 5-(5-cloros-sulfonil-2-etoxifenil)-1,3-dimetil-l, 6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3--d]pirimidin-7-ona (0,626 g, 0,00164 mol) em etanol (40 ml). Depois de l hora à temperatura ambiente, quando a análise por tlc mostrou não haver material de partida remanescente, o solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 ml) e diclorometano (30 ml), em seguida a fase orgânica foi removida e a fase aquosa foi posteriormente extraída com diclorometano (3 x 3 0 ml) . As soluções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e o solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (SiC>2) , MeOH a 5% em CH2C12) , seguido por cristalização do sólido resultante a partir de acetato de etilo-metanol, de modo a produzir o composto em epígrafe, sob a forma de cristais brancos (0,568 g, 73%), p.f. 193-195°C.

Encontrado: C22H30N6°5S re«Uer C, 54,05; H, 6,00; N, 17,18. C, 53,86; H, 6,16; N, 17,13%. v\ EXEMPLO 2 l-Etil-5-r 5-(n-hexilsulfamoil)-2-n-propoxifenill-3-metil-l.6--di-hidro-7H-PÍrazolo Γ4,3-dlpirimidin-7-ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, a partir de 5-(5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-l-etil-3-metil-l,6-di-hi-dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (0,5 g, 0,0012 mol) e hexilamina (0,49 g, 0,0048 mol), foi preparado o composto em epígrafe. Depois de cristalização a partir de EtOAc-hexano, o produto foi obtido sob a forma de um sólido branco (0,328 g, 57%) , p.f. 172-174 °C.

Encontrado: C, 58,02; H, 6,98; N, 14,85. C23H33N5°4S re9uer C, 58,08; H, 6,99; N, 14,73%. EXEMPLO 3 5-Γ5-(N-Ciclo-hexilmetil-N-metilsulfamoil)-2-n-propoxifenill-1--etil-3-metil-l,6-di-hidro-7H-pirazolor4.3-dlpjrimidin-7-ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, foi preparado o composto em epígrafe a partir de 5-(5-clorossulfonil-2-n-propoxi-fenil)-l-etil-3-metil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7--ona (0,7 g, 0,0017 mol) e N-metilciclo-hexilmetilamina (0,433 g, 0,0034 mol) (preparada por meio de redução da N-formilciclo-he-xilmetilamina mediada por borano:sulfureto de dimetilo). Depois de cristalização a partir de EtOAc-hexano, o produto foi obtido sob a forma de cristais incolores (0,668 <3, 78%), p.f. 190-192°C. Encontrado: c, 60,03; H, 7,07; N, 13,96. °25H35N5°4S requer c, 59,86; H, 7,03; N, 13,96%. EXEMPLO 4 l-Etil-5-(5-fdietilsulfamoil-2-n-propoxifenil)-3-metil-l.6-di-hi-dro-7H-pirazolor 4.3-d1pirimidin-7-ona

Seguindo o procedimento do Exemplo 1, foi preparado o composto em epígrafe a partir de 5-(5-clorossulfonil-2-n-propoxi-fenil)-1-eti1-3-meti1-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (0,5 g, 0,0012 mol) e dietilamina (0,5 ml, 0,356 g, 0,356 mol). Depois de cristalização a partir de EtOAc-hexano, o produto foi obtido sob a forma de cristais brancos (0,379 g, 70%) , p.f. 181-183 °C.

Encontrado: C, 56,47; H, 6,42; N, 15,62. C21H29N5°4S re3uer C, 56,36; H, 6,53; N, 15,65%. PREPARAÇÃO 1 4-í2-Etoxibenzamido)-1,3-dimetilpirazole-5-carboxamida

Uma solução de cloreto de 2-etoxibenzoilo (14,42 g, 0,078 mol) em diclorometano (50 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 4-amino-l,3-dimetilpirazole-5-carboxami-da (12,0 g, 0,078 mol) (preparada pelo método de J. Med. Chem., 1987, 3.0, 91) em piridina . (150 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro, numa atmosfera de azoto seco. 0 solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (100 ml) e solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi exaustivamente extraída com acetato de etilo. As soluções orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas sob vácuo. 0 sólido assim obtido foi triturado com éter dietílico (100 ml), em sob a forma de um de cristalização a seguida seco, de modo a obter-se o produto sólido branco (19,24 g, 82%), p.f. (depois partir de acetato de etilo) 178-181°C.

Encontrado: C, 59,89; H, 6,05; N, 18,44. C15H18N4°3 re<3uer C, 59,59; H, 6,00; N, 18,53%. PREPARAÇÃO 2 5-(2-Etoxifenil)-1.3-dimetil-l,6-di-hidro-7H-pirazolor4,3-dlpiri-midin-7-ona

Foi adicionada 4-(2-etoxibenzamido)-1,3-dimetilpirazo-le-5-carboxamida (1,6 g, 0,0053 mol) a ácido polifosfórico (50 g) e a mistura foi aquecida a cerca de 140°C durante durante 6 horas. A mistura reaccional fria foi vertida sobre gelo/água (100 g), em seguida a solução resultante foi basifiçada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% e extraída com diclo-rometano (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados sob vácuo de modo a obter-se o produto bruto. Depois de purificação por meio de cromatografia de coluna (Si02, MeOH a 3% em CH2C12), seguida por cristalização a partir de etanol aquoso, o produto em epígrafe foi obtido sob a forma de cristais incolores (0,26 g, 17%), p.f. 201-204°C.

Encontrado: C15H16N4°2 reguer C, 63,43; H, 5,57; N, 19,35. C, 63,36; H, 5,67; N, 19,71%. - 19 - 1

PREPARAÇÃO 3 5-(5-Clorossulfonil-2-etoxifenil) -1.3-dimetil-l,6-di-hidro-7H-pi-razolor4.3-dlPÍrimidin-7-ona

Foi adicionada 5-(2-etoxifenil)-1,3-dimetil-l,6-di-hi-dro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (1,0 g, 0,0032 mol), gota a gota, a ácido clorossulfónico (6 ml) frio (0°C) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reaccional foi adicionada, gota a gota, a gelo/água (50 g) e a solução resultante foi extraída com diclorometano (4 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2SC>4) e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo de modo a obter-se um sólido branco o qual, depois de trituração com éter dietílico, proporcionou o composto em epígrafe (1,21 g, 100%), p.f. 233-235°C.

Encontrado: C, 47,24; H, 3,73; N, 14,54. C15H15C1N404S requer C, 47,06; H, 3,95; N, 14,64%. PREPARAÇÃO 4 l-Etil-3-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)pirazole-5-carboxamida

Seguindo o procedimento da Preparação 1, foi preparado o composto em epígrafe a partir de cloreto de 2-n-propoxibenzoilo (2,16 g, 0,0109 mol) e 4-amino-l-etil-3-metilpirazole-5-carboxa-mida (0,916 g, 0,0055 mol) (preparada pelo método de EP-A--0095289). 0 produto foi obtido sob a forma de um sólido branco 20

(1,63 g, 91%), p.f. (depois de cristalização a partir de acetato de etilo-hexano) 150-152°C.

Encontrado: C, 61,87; H, 6,46; N, 17,16. C17H22N4°3 re(3uer C, 61,80; H, 6,71; N, 16,96%. PREPARAÇÃO 5 l-Etil-3-metil-5-(2-n-propoxifenil)-1,6-di-hidro-7H-pirazoloC4.3--dlpjrimidin-7-ona

Foi adicionada l-etil-3-metil-4-(2-n-propoxibenzamido)-pirazole-5-carboxamida (8,0 g, 0,024 g) a uma solução agitada de hidróxido de sódio (4,84 g, 0,121 mol) em água e etanol (50 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 12 horas. A solução foi deixada arrefecer e foi extraída com diclorometano (6 x 60 ml); os extractos combinados foram em seguida secos (Na2SC>4) e o solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo. A cristalização do sólido resultante a partir de EtOAc--hexano deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de cristais brancos (5,0 g, 66%), p.f. 149-151°C.

Encontrado: C, 65,53; H, 6,59; N, 18,02. C17H20N4O2 requer C, 65,37; H, 6,45; N, 17,94%. PREPARAÇÃO 6 5-f 5-clorossulfonil-2-n-propoxifenil)-l-etil-3-metil-l,6-di-hi-dro-7H-pirazolor4,3-dlpirimidin-7-ona

Seguindo o procedimento da Preparação 3, foi preparado o composto em epígrafe a partir de l-etil-3-metil-5-(2-n-propoxi-fenil)-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (2,5 g, 21 - » i

0,008 mol) e ácido clorossulfónico (8 ml). O produto foi obtido sob a forma de um sólido branco (3,17 g, 96%), p.f. 155-158°C.

Encontrado: C, 49,19; H, 4,50; N, 13,38. C17HigClN404S requer C, 49,70; H, 4,66; N, 13,64%.

Actividade inibidora in vitro e selectividade contra enzimas cGMP PDE independentes de Ca/CAM e cAMP PDE inibidas de cGMP

22 - '· *

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Lisboa, 11 de Setembro de 1992

RUA VICTOR CORDON, 10-A 3,s 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES is. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 1 em que R representa metilo ou etilo; 2 R representa etilo ou n-propilo; 3 4 e R e R representam cada um, independentemente, H, ou alquilo C--C- facultativamente substituído com ciclo-16 alquilo C5~C7 ou com morfolino.

22. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac- 3 . 4 terizado por R representar H, metilo ou etilo; e R representar alquilo C^-Cg facultativamente substituído com ciclo-hexilo ou com morfolino. 3â. - Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o referido composto ser seleccionado a partir de: 2

5-[ 2-etoxi-5 - (3-morfolinopropilsulfamoil^ifenil]-l, 3-dimetil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; l-etil-5-[5-(n-hexilsulfamoil)-2-n-propoxifenil]-3-roetil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; l-etil-5- (5*-dietilsulfamoil“2-n*-propoxifenil) -3-metil-l, 6--di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; e 5-[5-(N-ciclo-hexilmetil-N-metilsulfamoil)-2-n-propoxife- nil]-l-etil-3-metil-l,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-din-7-ona; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

42. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) , ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 52. - composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer dessas entidades, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser destinado a utilização em medicina. 6s. - Utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica contendo qualquer dessas entidades, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se empregar o referido composto, sal ou composição, no fabrico de um medicamento para o tratamento de angina estável, instável e 3

variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, falha cardíaca congestiva, aterosclerose, ataque apopléctico, doença vascular periférica, estados de obstrução reduzida dos vasos sanguíneos, asma crónica, bronquite, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma, e doenças caracterizadas por perturbações da mobilidade intestinal.

73. - Método para o tratamento ou prevenção de angina estável, instável e variante (Prinzmetal), hipertensão, hipertensão pulmonar, falha cardíaca -congestiva, aterosclerose, ataque apopléctico, doença vascular periférica, estados de obstrução reduzida dos vasos sanguíneos, asma crónica, bronquite, asma alérgica, rinite alérgica, glaucoma, e doenças caracterizadas por perturbações da mobilidade intestinal, num mamífero (incluindo o ser humano), caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica contendo qualquer dessas entidades, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

83. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

O) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, 4 em que
2 R representa etilo ou n-propilo; 3 4 e R e R representam cada um, mdependentemente, H, ou alquilo C1-C6 facultativamente substituído com cicloal-quilo C5~C7 ou com morfolino; caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

(U) 1 2 em que Y representa fluoro, cloro ou bromo, e R e R são como previamente definidos nesta reivindicação, com um composto de fórmula: HNR3R4 (III) 3 4 . . . em que R e R são como previamente definidos nesta reivindicação, seguido pelo isolamento facultativo como, ou pela formação de, um sal farmaceuticamente aceitável do produto. 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, carac- .
3 4 tenzado por R representar H, metilo ou etilo; e R representar 5

alquilo C -C- facultativamente substituído com' ciclo-hexilo ou 1 o com morfolino. 10â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, carac-terizado por o referido composto de fórmula (I) produzido ser seleccionado a partir de: 5-[2-etoxi-5-(3-morfolinopropilsulfamoil)fenil]-1,3-dimetil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; l-etil-5-[5-(n-hexilsulfamoil) -2-n-propoxifenil]-3-metil--1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; l-etil-5-(5-dietilsulfamoi1-2-n-propoxifenil)-3-meti1-1,6--di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona; e 5-[5-(N-ciclo-hexilmetil-N-metilsulfamoil)-2-n-propoxife-nil]-1-eti1-3-meti1-1,6-di-hidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimi-din-7-ona; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. llâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado por Y representar cloro. Lisboa, 11 de Setembro de 1992

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