JPH09328484A

JPH09328484A - トリアゾロキノキサリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH09328484A
Application number: JP14570996A
Authority: JP
Inventors: Naoki Hirayama; 直樹平山; Tetsuya Kato; 徹哉加藤
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1997-12-22

Abstract

(57)【要約】（修正有）【解決手段】式（Ｉ）の化合物と式（II)の化合物と式
（III)の化合物とを同一反応液中にて同時に反応させる
ことを特徴とした抗炎症剤、抗アレルギ−剤として有用
な式（IV)のトリアゾロキノキサリン誘導体の新規製造
法。〔式中、Ｗは原子価結合、メチレンまたはエチレンを；
ＺはＣまたはＮを；Ｘ、Ｘ′はＩ、ＢｒまたはＣｌを；
…は単結合もしくは二重結合を；Ｂは０またはアリール
もしくは複素環を；Ａｒは水素、アリールもしくは複素
環を；Ｒ¹、Ｒ²は水素、低級アルキル等を；ｎは１〜３
の整数を；表す〕【効果】製造工程の短縮された本発明の製造法を用いる
ことにより、従来の製造法と比較して大幅に向上した収
率で目的化合物を製造することができる。また、収率の
向上と製造工程の短縮により製造費用の削減と操作性の
改善が期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】抗炎症剤、抗アレルギ−剤等
として有用な式（IV)

【化５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ａｒ、ｎ、…は
前記と同じである）で示されるトリアゾロキノキサリン
誘導体の新規製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（IV) で示されるトリアゾロキノキサ
リン誘導体の製造法としては、以下の２種類の方法があ
る。第一の方法は式（I)

【化６】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリ−ル、複素環、またはシクロアルキルを表し、
Ｗは直接結合、置換もしくは非置換のメチレン、または
置換もしくは非置換のエチレンを表し、Ｒ²は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンを表す）
で示される化合物から式（V)

【化７】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリ−ル、複素環、またはシクロアルキルを表し、
Ｗは直接結合、置換もしくは非置換のメチレン、または
置換もしくは非置換のエチレンを表し、Ｒ²は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンを表し、
Ａは直鎖もしくは分枝したアルキレンを表し、Ｘはヨウ
素、臭素、または塩素を表す）で示される化合物を製造
して単離する。その後、式（V)で示される化合物と式
（II)

【化８】（式中、ｎは１〜３の整数を表し、…は単結合もしくは
二重結合を表し、Ｚは炭素、または窒素を表し、Ａｒは
水素、置換もしくは非置換のアリ−ル、または複素環を
表し、Ｂは酸素、置換もしくは非置換のアリ−ル、また
は複素環を表す）で示される化合物を反応させて式（I
V) で示される化合物を製造する（国際公開92018505号
公報参照）。式（I)から式（IV) で示される化合物まで
の総合収率は12〜41％である。第二の方法は式（II)

【化９】（式中、ｎは１〜３の整数を表し、…は単結合もしくは
二重結合を表し、Ｚは炭素、または窒素を表し、Ａｒは
水素、置換もしくは非置換のアリ−ル、または複素環を
表し、Ｂは酸素、置換もしくは非置換のアリ−ル、また
は複素環を表す）で示される化合物から式（VI)

【化１０】（式中、Ａは直鎖もしくは分枝したアルキレンを表し、
Ｘはヨウ素、臭素、または塩素を表し、ｎは１〜３の整
数を表し、…は単結合もしくは二重結合を表し、Ｚは炭
素、または窒素を表し、Ａｒは水素、置換もしくは非置
換のアリ−ル、または複素環を表し、Ｂは酸素、置換も
しくは非置換のアリ−ル、または複素環を表す）で示さ
れる化合物を製造して単離する。その後、式（VI) で示
される化合物と式（I)

【化１１】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリ−ル、複素環、またはシクロアルキルを表し、
Ｗは直接結合、置換もしくは非置換のメチレン、または
置換もしくは非置換のエチレンを表し、Ｒ²は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、またはハロゲンを表す）
で示される化合物を反応させて式（IV) で示される化合
物を製造する（国際公開92018505号、特再平6-509839号
公報参照)。式（II) から式（IV) で示される化合物ま
での総合収率は49〜55％である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の２種類の製造方
法に従って式（I）あるいは式（II）の化合物から式（I
V)の化合物を製造した場合の総合収率は12〜55% であり
非常に低い。また、これらの方法では、式（I）あるい
は式（II）の化合物から出発して２工程以上かけて式
（IV) の化合物を製造しており製造工程が長い。しかも
各工程においては使用する反応剤、溶媒、反応装置がす
べて異なるために、工程間で連続して反応を行うことが
できない。各工程においては次の工程に移るために生成
物を単離する必要があり操作が繁雑である。工程間で生
成物の単離を繰り返すことが収率を低下させている原因
でもある。また、製造工程が長くなると製造に伴う人件
費や製造設備の設置、維持に伴う費用が嵩む。トリアゾ
ロキノキサリン誘導体（IV)を高収率で、しかも短縮さ
れた製造工程で製造できる方法が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は式（Ｉ）

【化１２】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリ−ル、複素環、またはシクロアルキルを表し、
Ｗは原子価結合（直接結合）、置換もしくは非置換のメ
チレン、または置換もしくは非置換のエチレンを表し、
Ｒ²は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハ
ロゲンを表す）で示される化合物と式（II)

【化１３】（式中、ｎは１〜３の整数を表し、…は単結合もしくは
二重結合を表し、Ｚは炭素、または窒素を表し、Ａｒは
水素、置換もしくは非置換のアリ−ル、または複素環を
表し、Ｂは酸素、置換もしくは非置換のアリ−ル、また
は複素環を表す）で示される化合物と式（III)

【化１４】（式中、ＸとＸ´は独立してヨウ素、臭素、または塩素
を表し、Ａは直鎖もしくは分枝アルキレンを表す）で示
される３種類の化合物を同一反応液中にて同時に反応を
行うことを特徴とした抗炎症剤、抗アレルギ−剤として
有用な式（IV)

【化１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ａｒ、ｎ、…は
前記と同じである）で示されるトリアゾロキノキサリン
誘導体を製造する新規製造法に関する。

【０００５】本発明中で記述した同時に反応を行うと
は、式（Ｉ）と式（II) と式（III)で示される化合物を
反応前に混合して反応を行うことを示す。この場合、式
（Ｉ）と式（II)と式（III)で示される化合物をどの順
番で混合してもよい。また、反応中には式（Ｉ）と式
（II)と式（III)で示される３種類の化合物は常に反応
している必要はなく、式（Ｉ）と式（II)、式（II)と式
（III)あるいは式（Ｉ）と式（III)で示される化合物が
反応した後に第三の成分が反応して式（IV)で示される
化合物を与えてもよい。

【０００６】本発明中で記述した式（Ｉ）で示される化
合物の定義において、低級アルキルは炭素数が１から５
であり直鎖もしくは分枝している。例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル等である。低級アルコ
キシは炭素数が１から５であり直鎖もしくは分枝してい
る。例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ等である。置換もしくは非置換のア
リ−ルとは上記記載の炭素数が１から５の直鎖もしくは
分枝低級アルキル、炭素数が１から５の直鎖もしくは分
枝低級アルコキシ、臭素、塩素、フッ素、ジメチルアミ
ノ基、またはジエチルアミノ基で置換された、もしくは
非置換のアリ−ルを意味する。ここでアリ−ルとは炭素
数が６から１２の芳香族炭化水素である。置換もしくは
非置換のフェニル、または置換もしくは非置換のナフチ
ルなどが例示される。好ましくはフェニル、ナフチル、
o-トリル、m-トリル、p-トリル、2-メトキシフェニル、
3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-クロロフ
ェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,3-キ
シリル、2,4-キシリル、3,4-キシリル、2,3-ジメトキシ
フェニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフ
ェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニ
ル、3,4-ジクロロフェニル、4-ジメチルアミノフェニル
である。複素環は炭素数が１から８であり、酸素、窒
素、または硫黄を合計１から３個含有している。ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピ
ロリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
オキサゾリル、イソキサゾリルなどが例示され、好まし
くは2-ピリジル、3-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-
チエニル、3-チエニルである。シクロアルキルは炭素数
が３から８であり直鎖もしくは分枝しており、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、4-メチルシクロヘキシル、2,6-ジメチルシクロヘ
キシル等が例示される。好ましくはシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルである。置換もしくは非
置換のメチレンとは炭素数が１から５であり、置換メチ
レンとはメチルあるいはエチルにより置換されたメチレ
ンを表す。メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレ
ン、エチルメチレン、ジエチルメチレンなどが例示さ
れ、好ましくはメチレン、メチルメチレン、ジメチルメ
チレンである。置換もしくは非置換のエチレンとは炭素
数が２から１０であり、置換エチレンとはメチルあるい
はエチルにより置換されたエチレンを表す。エチレン、
メチルエチレン、ジメチルエチレン、トリメチルエチレ
ン、テトラメチルエチレン、エチルエチレン、ジエチル
エチレン、トリエチルエチレン、テトラエチルエチレン
などが例示され、好ましくはエチレン、メチルエチレ
ン、ジメチルエチレンである。ハロゲンとは臭素、塩
素、またはフッ素を表す。

【０００７】式（II）で示される化合物の定義におい
て、置換もしくは非置換のアリ−ル、複素環、低級アル
キル、低級アルコキシの定義は式（Ｉ）で示される化合
物の定義と同じである。

【０００８】式（III）で示される化合物の定義におい
て、Ａの直鎖もしくは分枝アルキレンとは炭素数が１か
ら９の直鎖もしくは分枝したアルキレンであり、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、１〜３位の水素がメチルあるいはエチルによ
り置換されたトリメチレン、１〜４位の水素がメチルあ
るいはエチルにより置換されたテトラメチレン、１〜５
位の水素がメチルあるいはエチルにより置換されたペン
タメチレンなどが例示される。好ましくはエチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、2-メチルトリメチレン、
2,2-ジメチルトリメチレンである。

【０００９】式（IV) で示される化合物において、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｗの定義は式（Ｉ）で示される化合物の定
義と同じであり、Ｂ、Ｚ、Ａｒ、ｎ、…の定義は式（I
I）で示される化合物の定義と同じであり、Ａの定義は
式（III）で示される化合物の定義と同じである。式
（V)で示される化合物において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗの定義
は式（Ｉ）で示される化合物の定義と同じであり、Ａの
定義は式（III）で示される化合物の定義と同じであ
る。式（VI)で示される化合物において、Ｂ、Ｚ、Ａ
ｒ、ｎ、…の定義は式（II）で示される化合物の定義と
同じであり、Ａの定義は式（III）で示される化合物の
定義と同じである。

【００１０】本発明中の式（I）、式（II）、式（III）
および式（IV)で示される化合物が１個またはそれ以上
の不斎炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジアステ
レオ異性体及び、個々の光学異性体が存在し得るが、本
発明にはそれら全てが包含される。

【００１１】

【発明の実施の形態】式（IV)で示される化合物の製造
法について説明する。即ち、式（I)

【化１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｗは前記に同じである）で示され
る化合物と式（II)

【化１７】（式中、Ｂ、Ｚ、Ａｒ、ｎ、…は前記と同じである）で
示される化合物と式（III)

【化１８】（式中、Ｘ、Ｘ´、Ａは前記と同じである）で示される
３種類の化合物を溶媒非存在下あるいは溶媒中に溶解も
しくはけん濁させ、塩基存在下に反応させて式（IV)

【化１９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ａｒ、ｎ、…は
前記と同じである）で示される化合物を得る。

【００１２】本発明に用いられる溶媒は反応を進行させ
て式（IV) の化合物を与えるものならば特に限定されな
い。例えばジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルム
アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、
n-ブチロニトリル、ヘキサメチルホスルアミド、N-メチ
ルピロリドン、アセトン、2-ブタノン等である。好まし
くはジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド
である。

【００１３】塩基は反応を進行させて式（IV) の化合物
を与えるものならば特に限定されない。例えば水素化ナ
トリウム、水素化カルシウム、水素化カリウム、ナトリ
ウムアミド、リチウムアミド、カリウム t- ブトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ト
リエチルアミン、メチルリチウム、ブチルリチウム、フ
ェニルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化フェニ
ルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド，塩化
エチル亜鉛等である。好ましくはナトリウムアミド、リ
チウムアミド、カリウム t- ブトキシド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、臭化メチル
マグネシウムである。反応温度は反応を進行させて式
（IV)の化合物を与える温度ならば特に限定されない。
例えば-10℃から用いた溶媒の還流温度である。好まし
くは10℃から80℃である。反応時間は反応を進行させて
式（IV)の化合物を与える反応時間ならば特に限定され
ない。例えば５分から４８時間である。好ましくは30分
から12時間である。

【００１４】このようにして得られた式（IV)で示され
る化合物は有機溶媒による洗浄、再結晶、クロマトグラ
フィ−など、それ自体公知の方法により反応混合物から
分離・精製することができる。

【００１５】式（II）で示される化合物はフリ−塩基で
も無機酸塩または有機酸塩などの塩としても用いること
ができる。無機酸塩とは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩などであり、有
機酸塩とは酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、
フタル酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、安息香酸塩、シュウ
酸塩、クエン酸塩などである。好ましくは塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩である。

【００１６】本発明に従えば、実施例１で示すように式
（IV)で示される化合物を収率60〜72％で製造すること
ができる。本発明法は従来の製造法と比較して式（IV)
で示される化合物の収率を大幅に向上させた。本方法は
式（I）と式（II) と式（III)で示される化合物を同一
反応液中にて同時に反応させ式（IV) で示される化合物
を製造しており、従来法の式（I）あるいは式（II)で示
される化合物から出発して中間体を単離した後に前工程
とは異なる反応条件下に式（IV) で示される化合物を製
造する製造方法とは概念的に全く異なる方法である。さ
らに、本発明法は式（I）あるいは式（II)で示される化
合物から式（IV)で示される化合物に至る製造工程数を
従来法と比較して短縮している。収率の向上は製造費用
の削減に寄与し、製造工程の短縮は操作性の改善と人件
費、設備費用、原材料費等の削減に寄与する。

【００１７】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
する。本発明は何等これらに限定されるものではない。

【００１８】実施例１ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-(ジフェニルメチレ
ン）ピペリジン-1- イル]プロピル] [1,2,4] トリアゾ
ロ[4,3-a] キノキサリン（１）

【化２０】 2.26g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4] トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリンと2.52g の4-ジフェニルメチレン
ピペリジンと1.59g の1-ブロモ-3- クロロプロパンを20
mlのジメチルスルホキシドに溶解した。室温、窒素雰囲
気下にて2.51g のカリウム t- ブトキシドを20mlのジメ
チルスルホキシドに溶解した溶液を先の溶液に2 時間か
けて滴下した。滴下後には室温にて１時間攪拌した。反
応系に水を添加して、析出した結晶を濾過し、水洗浄し
た。乾燥後、4.47g の白色結晶を得た。高速液体クロマ
トグラフィ−を用いて、この結晶の含量分析を行った。
その結果、4.47g の白色結晶中には、3.42g の標題化合
物（１）が含有されていた（72% 収率）。この白色結晶
を50mlのアセトンを用いて洗浄した後に乾燥して、3.33
g の標題化合物（１）を白色結晶として得た（70% 収
率）。

【００１９】mp:202-204℃ IR(KBr) cm^-1: 2892,1508,1429,1349,746,705¹ NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,d,J=7.8),7.29-7.25(4H,m),7.
22-7.16(3H,m),7.12-7.10(4H,m),6.97(1H,d,J=8.3),6.9
0(1H,t,J=7.8),4.42(2H,s),3.43(2H,t,J=7.3),2.78(3H,
s),2.60-2.38(10H,m),1.88(2H,quint,J=6.9) MS:476(M+)

【００２０】実施例２実施例１の標題化合物（１）を、以下の製造条件で製造
した。

【００２１】3.76g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4]
トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンと5.03g の4-ジフェニ
ルメチレンピペリジンと4.13g の1-クロロ-3- ヨ−ドプ
ロパンを40mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した。
室温、窒素雰囲気下にて4.99g のカリウム t- ブトキシ
ドを40mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を
先の溶液に1 時間かけて滴下した。滴下後には室温にて
１時間攪拌した。反応系に水を添加して、析出した結晶
を濾過し、水洗浄した。乾燥後、7.05g の淡黄色結晶を
得た。この結晶を50mlのアセトンを用いて洗浄した後に
乾燥して、6.24g の標題化合物（１）を白色結晶として
得た（65% 収率）。

【００２２】実施例３実施例１の標題化合物（１）は、以下の製造条件で製造
した。

【００２３】0.94g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4]
トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンと1.26g の4-ジフェニ
ルメチレンピペリジンと1.04g の1-クロロ-3- ヨ−ドプ
ロパンを10mlのヘキサメチルホスホルアミドに溶解し
た。室温、窒素雰囲気下にて1.26g のカリウム t- ブト
キシドを10mlのヘキサメチルホスホルアミドに溶解した
溶液を先の溶液に2 時間かけて滴下した。滴下後には室
温にて１時間攪拌した。反応系に水を添加したが、結晶
が析出しなかったので、ジクロロメタンにより抽出し
た。分液したジクロロメタン溶液を濃縮して乾固後、カ
ラムクロマトグラフィ−により精製して、1.58g の標題
化合物（１）を白色結晶として得た（63% 収率）。

【００２４】実施例４実施例１の標題化合物（１）は、以下の製造条件でも製
造することができる。2.26g の4,5-ジヒドロ-1- メチル
[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンと2.89g の4-
ジフェニルメチレンピペリジン・塩酸塩と1.59g の1-ブ
ロモ-3- クロロプロパンを20mlのジメチルスルホキシド
にけん濁した。室温、窒素雰囲気下にて3.65g のカリウ
ム t- ブトキシドを20mlのジメチルスルホキシドに溶解
した溶液を先の溶液に4 時間かけて滴下した。滴下後に
は室温にて１時間攪拌した。反応系に水を添加して、析
出した結晶を濾過し、水ついで20mlのアセトンにより洗
浄した。乾燥後、3.40g の標題化合物（１）を白色結晶
として得た（71% 収率）。

【００２５】実施例５実施例１の標題化合物（１）を、以下の製造条件で製造
した。

【００２６】2.26g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4]
トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンと2.52g の4-ジフェニ
ルメチレンピペリジンと1.59g の1-ブロモ-3- クロロプ
ロパンを20mlのジメチルスルホキシドに溶解した。室
温、窒素雰囲気下にて13.4mlのn-ブチルリチウムのヘキ
サン溶液(1.66M) を先の溶液に2 時間かけて滴下した。
滴下中に反応系は不均一化し、白濁液となった。滴下後
には室温にて１時間攪拌した。反応系に水を添加して析
出した結晶を濾過し、ついで20mlのアセトンにより洗浄
した。乾燥後、2.82g の標題化合物（１）を白色結晶と
して得た（60% 収率）。

【００２７】実施例６実施例１の標題化合物（１）を、以下の製造条件で製造
した。

【００２８】2.26g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4]
トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンと2.52g の4-ジフェニ
ルメチレンピペリジンと1.59g の1-ブロモ-3- クロロプ
ロパンを20mlのジメチルスルホキシドに溶解した。室
温、窒素雰囲気下にて3.65g のナトリウムアミドを20
mlのジメチルスルホキシドに溶解した溶液を先の溶液に
2 時間かけて滴下した。滴下後には室温にて１時間攪拌
した。反応系に水を添加して析出した結晶を濾過し、つ
いで20mlのアセトンにより洗浄した。乾燥後、2.99g の
標題化合物（１）を白色結晶として得た（64% 収率）。

【００２９】実施例７実施例１の標題化合物（１）を、以下の製造条件で製造
を行った。

【００３０】1.13g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4]
トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンと1.26g の4-ジフェニ
ルメチレンピペリジンと0.81g の1-ブロモ-3- クロロプ
ロパンを10mlのジメチルスルホキシドに溶解した。室
温、窒素雰囲気下にて11.2mlの臭化メチルマグネシウム
のテトラヒドロフラン溶液(1.02M) を先の溶液に3 時間
かけて滴下した。滴下中に反応系は不均一化し、白濁液
となった。滴下後には室温にて１時間攪拌した。反応系
に水を添加して析出した結晶を濾過した。結晶を水洗浄
後、20mlのアセトンにより洗浄した。乾燥後、1.46g の
標題化合物（１）を白色結晶として得た（62% 収率）。

【００３１】実施例８ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-(ジフェニルメチル)
ピペラジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリン（２）

【化２１】 2.26g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4] トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリンと2.55g の1-ジフェニルメチルピ
ペラジンと1.59g の1-ブロモ-3- クロロプロパンを20ml
のジメチルスルホキシドに溶解した。室温、窒素雰囲気
下にて2.51g のカリウム t- ブトキシドを20mlのジメチ
ルスルホキシドに溶解した溶液を先の溶液に2 時間かけ
て滴下した。滴下後には室温にて１時間攪拌した。反応
系に水を添加して、析出した結晶を濾過し、水洗浄し
た。乾燥後、4.08g の淡黄色結晶を得た。20mlのアセト
ンを用いてこの結晶を洗浄して、2.95g の標題化合物
（２）を淡黄色結晶として得た（63% 収率）。

【００３２】mp:175-185℃（分解） IR(KBr) cm^-1: 1508,1011,746,704¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46-7.41(5H,m),7.27(4H,t,J=7.3),7.
17(3H,td,J=7.6,1.4),6.94(1H,d,J=8.3),6.89(1H,t,J=
7.8),4.42(2H,s),4.22(1H,s),3.37(2H,t,J=7.3),2.77(3
H,s),2.47(8H,brs),1.83(2H,quint,J=6.9)

【００３３】実施例９ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-(ベンゾイル) ピペリ
ジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] トリアゾロ[4,3-a]
キノキサリン（３）

【化２２】 2.26g の4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4] トリアゾロ
[4,3-a] キノキサリンと2.26g の4-ベンゾイルピペリジ
ン・塩酸塩と1.59g の1-ブロモ-3- クロロプロパンを20
mlのジメチルスルホキシドに溶解した。室温、窒素雰囲
気下にて3.59g のカリウム t- ブトキシドを20mlのジメ
チルスルホキシドに溶解した溶液を先の溶液に2 時間か
けて滴下した。滴下後には室温にて１時間攪拌した。反
応系に水を添加して、ジクロロメタンで抽出した。カラ
ムクロマトグラフィ−により精製して、2.91g の標題化
合物（３）を白色固体として得た（70% 収率）。

【００３４】mp:72-73℃ 元素分析: C31H29N5O として計算値:C,72.26;H,7.03;N,16.85 測定値:C,72.41;H,7.17;N,17.04 IR(KBr) cm^-1: 3451,2928,1710,1686,1560,1504,1433,1
267,984,748,700¹ NMR(CDCl3)δ: 7.95-7.92(2H,m),7.58-7.54(1H,m),7.4
7(3H,t,J=7.8),7.35-7.22(1H,m),6.99(1H,d,J=8.3),,6.
90(1H,t,J=7.3),4.44(2H,s)3.41(2H,t,J=7.3),3.30-3.2
9(1H,m),2.99(2H,d,J=11.7),2.77 (3H,s),2.43(2H,t,J=
6.8),2.13(2H,dt,J=10.7,3.4),1.90-1.82(6H,m) MS:415(M+)

【００３５】実施例１０ 3-メチル-9-[3-[4-(ジフェニルメチレン) ピペリジン-1
- イル] プロピル]-9H[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] ベン
ズイミダゾ−ル・フマル酸塩（４）

【化２３】実施例１と同様にして、4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,
4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンの代わりに3-メチ
ル-9H[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ベンズイミダゾ−ルを
用いて標題化合物（４）のフリ−体を油状物質として得
た後に、エタノ−ル溶液中にてフマル酸と反応させて標
題化合物（４）を無色固体として得た。

【００３６】mp:103-106℃ 元素分析: C30H31N5・C4H4O4・0.75(H2O) として計算値:C,69.08;H,6.22;N,11.85 測定値:C,69.01;H,6.16;N,11.55

【００３７】実施例１１ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-(ジフェニルメチレン
ピペリジン)-1-イル]-2-メチルプロピル] [1,2,4] トリ
アゾロ[4,3-a] キノキサリン（５）

【化２４】実施例１と同様にして、1-ブロモ-3- クロロプロパンの
代わりに1-ブロモ-3- クロロ-2- メチルプロパンを用い
て標題化合物（５）を白色固体として得た。

【００３８】元素分析: C32H33N5・0.5(H2O)として計算値:C,69.08;H,6.22;N,11.85 測定値:C,69.01;H,6.16;N,11.55¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.9),7.38-7.22(4H,m),7.
20-7.13(3H,m),7.10-7.08(4H,m),6.97(1H,t,J=8.3),6.8
9(1H,t,J=7.8),4.44(2H,s),3.53(2H,d,J=6.8),2.78(3H,
s),2.63-2.31(10H,m),1.98(1H,m),1.72(3H,d,J=6.9) MS:490(M+H)+

【００３９】実施例１２ 4,5-ジヒドロ-1- プロピル-5-[3-[4-(ジフェニルメチレ
ン）ピペリジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] トリアゾ
ロ[4,3-a] キノキサリン（６）

【化２５】実施例１と同様にして、4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,
4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンの代わりに4,5-ジ
ヒドロ-1- プロピル[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキ
サリンを用いて標題化合物（６）を無色固体として得
た。

【００４０】IR(KBr )cm^-1: 2946,2810,1557,1502,147
3,1009,702¹ NMR(CDCl3)δ: 7.43(1H,d,J=7.8),7.29-7.12(11H,m),
6.97(1H,d,J=7.8),6.89(1H,t,J=7.8),4.43(2H,s),3.40
(2H,t,J=7.),3.10(2H,q,J=6.8)2.50-2.17(12H,m),1.86
(2H,quint,J=6.8),1.47(3H,t,J=6.8) MS:504(M+H)+

【００４１】実施例１３ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[(4- クロロフェニ
ル）フェニルメチレン] ピペリジン-1- イル] プロピ
ル] [1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン（７）

【化２６】実施例１と同様にして、4-( ジフェニルメチレン) ピペ
リジンの代わりに4-[(4-クロロフェニル）フェニルメチ
レン] ピペリジンを用いて標題化合物（７）を淡黄色結
晶として得た。

【００４２】mp:165-167℃ 元素分析: C31H32N5Cl・0.25(H2O) として計算値:C,72.36;H,6.37;N,13.61;Cl,6.89 測定値:C,72.30;H,6.32;N,13.51;Cl,6.85 IR(KBr )cm^-1: 2960,1684,1611,1557,1504,1487,1431,7
56¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,dd,J=7.8,6.8),7.31-7.20(7H,
m),7.10-7.04(3H,m),6.97(1H,d,J=8.3),6.91(1H,t,J=8.
3),4.44(2H,s),3.41(2H,t, J=6.8),2.77(3H,s),2.55-2.
38(10H,m),1.87(2H,quint,J=6.8), MS:509(M+)

【００４３】実施例１４ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[ビス( p-トリル）メ
チレン] ピペリジン-1-イル] プロピル] [1,2,4] トリ
アゾロ[4,3-a] キノキサリン（８）

【化２７】実施例１と同様にして、4-ジフェニルメチレンピペリジ
ンの代わりに4-[ ビス(p-トリル）メチレン] ピペリジ
ンを用いて標題化合物（８）を白色結晶として得た。

【００４４】mp:160-162℃ 元素分析: C33H37N5として計算値:C,78.69;H,7.40;N,13.90 測定値:C,78.81;H,7.15;N,13.85 IR(KBr )cm^-1: 2952,2798,1611,1551,1510,1468,1429,1
350,1282,820,745¹ NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,dd,J=8.3,1.5),7.21(1H,t,J=
8.3),7.08(4H,d,J=7.8),7.01-6.97(5H,m),6.90(1H,t,J=
8.3),4.44(2H,s),3.43(2H,t,J=7.3),2.77(3H,s),2.48-
2.40(10H,m),2.32(6H,s),1.87(2H, quint,J=6.8) MS:504(M+H)+

【００４５】実施例１５ 4,5-ジヒドロ-1,6- ジメチル-5-[3-[4-(ジフェニルメチ
レン）ピペリジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] トリア
ゾロ[4,3-a] キノキサリン（９）

【化２８】実施例１と同様にして、4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,
4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンの代わりに4,5-ジ
ヒドロ-1,6- ジメチル[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a]キノ
キサリンを用いて標題化合物（９）を白色固体として得
た。

【００４６】元素分析: C32H35N5・0.5(H2O)として計算値:C,77.08;H,7.28;N,14.04 測定値:C,77.12;H,7.34;N,13.86¹ NMR(CDCl3)δ: 7.37(1H,dd,J=8.3,1.5),7.34-7.22(5H,
m),7.21-7.08(8H,m),4.25(2H,s),2.76(3H,s),2.73(2H,
t,J=6.8),2.48-2.26(11H,m),1.76(4H,m) MS:490(M+H)+

【００４７】実施例１６ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[2-[4-(ジフェニルメチル)
ピペラジン-1- イル] エチル] [1,2,4] トリアゾロ[4,3
-a] キノキサリン・フマル酸塩（１０）

【化２９】実施例１と同様にして、4-ジフェニルメチレンピペリジ
ンの代わりに1-ジフェニルメチルピペラジンを用い、1-
ブロモ-3- クロロプロパンの代わりに1-ブロモ-2- クロ
ロエタンを用いて標題化合物（１０）のフリ−体を油状
物として得た。このフリ−体をエタノ−ルに溶解し、フ
マル酸と反応させた。析出した結晶を濾過し、エタノ−
ルで洗浄した後に乾燥して、標題化合物（１０）を淡黄
色結晶として得た。

【００４８】mp:171-172℃ 元素分析: C29H32N65 ・1.25(C4H4O4)として計算値:C,66.98;H,6.12;N,13.78 測定値:C,66.88;H,6.17;N,13.51 IR(KBr )cm^-1: 1702,1502,1276,984,752,648¹ NMR(CDCl3)δ: 7.45(1H,dd,J=8.3,1.5),7.41(4H,m),7.
27(4H,t,J=7.3),7.21(1H,m), 7.17(2H,t,J=7.3),6.92-
6.88(2H,m),4.51(2H,s),4.22(1H,s),3.47(2H,t,J=6.8),
2.76(3H,s),2.66(2H,t,J=6.8),2.55(4H,brs),2.42(4H,b
rs)

【００４９】実施例１７ 4,5-ジヒドロ-1,4- ジメチル-5-[3-[4-(ジフェニルメチ
レン）ピペリジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] トリア
ゾロ[4,3-a] キノキサリン（１１）

【化３０】実施例１と同様にして、4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,
4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンの代わりに4,5-ジ
ヒドロ-1,4- ジメチル[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a]キノ
キサリンを用いて標題化合物（１１）を無色固体として
得た。

【００５０】元素分析: C32H35N5として計算値:C,78.49;H,7.20;N,14.30 測定値:C,78.69;H,7.37;N,14.01 IR(KBr )cm^-1: 2930,1553,1502,1468,1429,1350,1282,7
50,704¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,d,J=7.8),7.29-7.25(4H,m),7.
22-7.16(4H,m),7.12-7.10(3H,m),6.93(1H,d,J=7.8),6.9
0(1H,t,J=7.3),4.88(1H,q, J=6.8),3.57(H,quint,J=6.
8),3.21(1H,quint,J=6.8),2.78(3H,s),2.47-2.40(10H,
m),1.84(2H,quint,J=6.8),1.27(3H,d, J=6.9) MS:490(M+H)+

【００５１】実施例１８ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[フェニル(2- ピリジ
ル）メチレン] ピペリジン-1- イル] プロピル] [1,2,
4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリン（１２）

【化３１】実施例１と同様にして、4-ジフェニルメチレンピペリジ
ンの代わりに4-[ フェニル(4- ピリジル）メチレン] ピ
ペリジンを用いて標題化合物（１２）を白色結晶として
得た。

【００５２】mp:183-185℃ 元素分析: C30H32N6・0.25(H2O) として計算値:C,74.89;H,6.81;N,17.47 測定値:C,74.81;H,6.75;N,17.70 IR(KBr )cm^-1: 2907,2894,1584,1508,1451,1429,1134,7
48,702¹ NMR(CDCl3)δ: 8.60(1H,dd,J=5.5,1.8),7.60(1H,td,J=
7.9,1.8),7.45(1H,dd,J=7.9,1.8),7.32-7.10(8H,m),6.9
8(1H,d,J=7.3),6.89(1H,t,J=6.7),4.44(2H,s),3.41(2H,
t,J=6.7),2.77(3H,s),2.57-2.41 (10H,m),1.87(2H,quin
t,J=6.8) MS:476(M+)

【００５３】実施例１９ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[ビス(2- チエニル）
メチレン] ピペリジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] ト
リアゾロ[4,3-a] キノキサリン（１３）

【化３２】実施例１と同様にして、4-ジフェニルメチレンピペリジ
ンの代わりに4-[ ビス(2- チエニル）メチレン] ピペリ
ジンを用いて標題化合物（１３）を黄色結晶として得
た。

【００５４】mp:175.5-178℃ 元素分析: C27H29N5S2として計算値:C,66.50;H,5.99;N,14.36 測定値:C,66.13;H,6.07;N,14.07 IR(KBr )cm^-1: 2952,2806,1506,1429,750,704¹ NMR(CDCl3)δ: 7.46(1H,dd,J=8.3,1.5),7.25(2H,dd,J=
5.4,1.2),7.21(1H,d,J=7.3),6.99-6.95(3H,m),6.85(1H,
d,J=3.4),4.44(2H,s),3.41 (2H,t,J=6.7),2.77(3H,s),
2.59-2.32(10H,m),1.86(2H,quint, J=6.8) MS:487(M+)

【００５５】実施例２０ 4,5-ジヒドロ-1- メチル-5-[3-[4-[ビス(2- フリル）メ
チレン] ピペリジン-1-イル] プロピル] [1,2,4] トリ
アゾロ[4,3-a] キノキサリン（１４）

【化３３】実施例１と同様にして、4-ジフェニルメチレンピペリジ
ンの代わりに4-[ ビス(2- フリル）メチレン] ピペリジ
ンを用いて標題化合物（１４）を黄色固体として得た。

【００５６】元素分析: C27H29N5O2として計算値:C,71.19;H,6.42;N,15.37 測定値:C,71.08;H,6.22;N,15.17 IR(KBr )cm^-1: 2952,2902,1555,1508,1429,1348,1288,1
152,1013,748¹ NMR(CDCl3)δ: 7.47(1H,dd,J=7.8,1.0),7.40(2H,d,J=
2.0),7.24(1H,d,J=8.3),6.99(1H,dd,J=8.3,1.0),6.94(1
H,t,J=7.8),6.40(2H,m),6.15(2H,d,J=3.4),4.42(2H,s),
3.45(2H,t,J=6.8),2.78(3H,s),2.75-2.52(10H,m),2.05
(2H,brs) MS:455(M+)

【００５７】実施例２１ 4,5-ジヒドロ-1- フェニル-5-[3-[4-(ジフェニルメチレ
ン）ピペリジン-1- イル] プロピル] [1,2,4] トリアゾ
ロ[4,3-a] キノキサリン（１５）

【化３４】実施例１と同様にして4,5-ジヒドロ-1- メチル[1,2,4]
トリアゾロ[4,3-a] キノキサリンの代わりに4,5-ジヒド
ロ-1- フェニル[1,2,4] トリアゾロ[4,3-a] キノキサリ
ンを用いて標題化合物（１５）を無色固体として得た。

【００５８】元素分析: C36H35N5として計算値:C,79.73;H,6.50;N,13.82 測定値:C,79.51;H,6.44;N,13.77 IR(KBr )cm^-1: 2952,2902,1555,1508,1429,1348,1288,1
152,1013,748¹ NMR(CDCl3)δ: 7.70-7.41(5H,m),7.47-7.40(3H,m),7.2
4(1H,d,J=8.3),6.99-6.94(2H,m),6.44-6.31(2H,m),6.12
(2H,d,J=6.7),4.42(2H,s), 3.44(2H,t,J=6.7),2.78-2.4
4(10H,m),1.78(2H,brs) MS:543(M+H)+

【００５９】

【発明の効果】本発明の式（I）と式（II)と式（III)で
示される化合物を同一反応液中にて同時に反応させて抗
炎症剤、抗アレルギ−剤等として有用なトリアゾロキノ
キサリン誘導体（IV) を製造する新規な製造法は従来の
製造法と比較して、式（IV) で示される化合物の収率を
大幅に向上させた。また、この新規な製造法は従来の製
造法と比較して、製造工程を短縮させている。収率の向
上と製造工程の短縮により製造費用の削減と操作性の改
善が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＦＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＦ (Ｃ０７Ｄ 487/04 241:40 249:08） (Ｃ０７Ｄ 487/04 235:30 249:08） (Ｃ０７Ｄ 487/04 243:14 249:08）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、置換もしくは非置
換のアリ−ル、複素環、又はシクロアルキルを表し、Ｗ
は原子価結合、置換もしくは非置換のメチレン、又は置
換もしくは非置換のエチレンを表し、Ｒ²は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンを表す）で示
される化合物と式（II) 【化２】（式中、ｎは１〜３の整数を表し、…は単結合もしくは
二重結合を表し、Ｚは炭素、又は窒素を表し、Ａｒは水
素、置換もしくは非置換のアリ−ル、又は複素環を表
し、Ｂは酸素、置換もしくは非置換のアリ−ル、又は複
素環を表す）で示される化合物と式（III) 【化３】（式中、ＸとＸ´は独立してヨウ素、臭素、または塩素
を表し、Ａは直鎖もしくは分枝アルキレンを表す）で示
される３種類の化合物を混合して同一反応液中にて同時
に反応させて式（IV) 【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、ｎ、Ａｒ、…は
前記と同じである）で示されるトリアゾロキノキサリン
誘導体の製造方法。
【請求項２】反応に際し、塩基としてナトリウムアミ
ド、リチウムアミド、カリウム t- ブトキシド、水素化
ナトリウム、水素化カリウム、n-ブチルリチウム、また
は臭化メチルマグネシウムを用いることを特徴とする請
求項１記載のトリアゾロキノキサリン誘導体の製造方
法。
【請求項３】反応に際し、溶媒としてジメチルスルホキ
シド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、またはN,N-ジメチルホルムアミドを用いることを特
徴とする請求項１記載のトリアゾロキノキサリン誘導体
の製造方法。