JPH02504393A - ３‐置換‐４‐（フェニルアニロ）ピペリジン化合物およびその誘導体の立体選択性合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−置換−４−（フェニルアニロ）ピペリジン化合物およびその誘導体の立体選 択性合成 本発明の技術的背景 本発明は４−（フェニルアニロ）ピペリジン誘導体の立体選択的な置換および還 元反応・に関するものである。前記置換および前記還元反応によって得られる３ 、４．シス化合物は静脈注射用鎮痛剤（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　　ａｎａｌｇ ｅｓｉｃｓ）　を製造するための好的な中間体である。

米国特許Ｎｏ、　４，５８４，８０３は下記の構造式を有する化合物の合成方法 を開示している。

このｍ造式（１）において、Ｒ１は低級アルキル基、低級サイクリックアルキル 基、低級アルキル低級サイクリックアルキル基、低級アルケル基または低級アル キルフェニル基を示す。Ｒ２はフェニル基またはアロマティックへテロサイクル 環を示すもので置換可能なものである。Ｒ３はアルキルフェニルを含む群の多種 多様なもののなから漢訳されるものである。Ｒ１およびＮＨＲ２置換物に関して 、より薬理学的に活性のあるシス異性体を得る必要がある。

米国特許Ｎｏ、　４，５８４，８０３に開示された構造式（１）の化合物を合成 するための方法は、全合成過程の後段でシス異性体の合成段階を有するものであ り、かつ多（の反応段階を必要とするものである。　さらに、この従来方法では 合成されるシス（ｃｉｓ）異性体とトランス（ｒｒａｎｓ）異性体との比、すな わちｃｉｓ：ｔｒａｎｓは７０：３０以上にはならない。

Ｊ、パークらは、ピペリジン誘導体の合成方法を報告しているが、この方法では 前記従来法と同様な欠点を有している（Ｊ、　　Ｂｕｒｋｅ、　Ｊｒ、　　ｅ＋ ａ１．、　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｃｍ、　　２９　　　Ｎｏ、　　６゜１ ｏ８７−］ｏ９３，１９８６）、さらに、パークらの方法は多くの反応段階を必 要とするのみならず、高価な原料を必要としたり、ピペリジンニトロジエンの防 御といった問題点を有する。

アルキル化によって引き起こされる脂肪族イミンの脱プロトン化は一般的に知ら れている（Ｃｏｌｌｕｍ　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｊ、　　Ａｍ、　　Ｃｈｅｍ、　 　Ｓｏｃ、。

１０６．４８６５−４８６９．１９８４）。イミンの還元もまた、従来から行な われていることである。

本発明は下記の構造式を有する化合物の合成方法に関するものである。

Ｒ１は低級アルキル基、低級サイクリックアルキル基、低級アルキル低級サイク リックアルキル基、低級アルケン基または低級アルキルフェニル基からなるもの である。Ｒ２はフェニル基またはアロマティックヘテロサイクル環を示すもので 、低級アルコキシル、′低級アルキル、ハロゲンを含む基またはそれらの組み合 わせからなる基から選択される一つあるいはそれ以上の基と置換可能なものであ る。Ｒ３は多種多様な基を配置することが可能であり、例えばフェニル低級アル キル、チアゾリル低級アルキル、これらでは４位を低級アルキル基と置換可能、 （４，５−ジヒドロ−５−オクソーＩＨ−テトラシル、１−イル）低級アルキル 、これは４位を低級アルキル基と置換可能、そしてフェニル環をハロゲン、低級 アルコキシ、低級アルキルまたはそれらの組み合わせからなるものと置換された 置換フェニル低級アルキルがある。

本発明の方法によれば、アリルイミン前駆体は中間体の分離または精製を必要と しないで単一の反応体に対して立体選択的に置換することが可能である。したが って、原料をそのまま使用することができ、ピペリジンニトロジエンを特別に防 御しておく必要もない。さらに、シス異性体に対する立体的な選択性は高く　（ 一般に９６％）、最終産物にいたる全合成経路の初期段階において容易に精製可 能である。また、再生不可能なトランス異性体の生産は最ノド限にとどめること が可能である。

本発明の詳細な説明 本発明者は下記の構造式Ｎ）を有する化合物を効率よく、かつ経済的に合成する 方法を発見した。

この構造式において、Ｒ１は低級アルキル基、低級サイクリックアルキル基、低 級アルキル低級サイクリックアルキル基、低級アルケル基または低級アルキルフ ェニル基を示す。Ｒ２はフェニル基またはアロマティックへテロサイクル環を示 すも、ので、低級アルコキシル、低級アルキル、ハロゲンを含む基またはそれら の組み合わせからなる基から選択される一つあるいは複数の基と置換可能なもの であるｅＲ３には多種多様な基を配置することが可能であり、例えばフェニル低 級アルキル、チアゾリル低級アルキル、これらでは４位を低級アルキル基と置換 可能、（４，５−ジヒドロ−５−オクソーＩＨ−テトラゾルートイル）低級アル キル基、これは４位を低級アルキルと置換可能、そしてフニニル環をハロゲン、 低級アルコキシ、低級アルキルまたはそれらの組み合わせからなるものとＭ換さ れた置換フェニル低級アルキル基がある。

低級アルキル、低級アルコキシ、低級サイクリックアルキル、または低級アルケ ニルという術語は７個またはそれ以下の炭素数、好ましくは５個またはそれ以下 の炭素数を持つ鎖状基で、枝分れあるいは枝分れしていないものを意味している 。アロマティックへテロサイクル環は０個ないし３個の窒素および０＠ないし２ 個の酸素またはイオウ元素を含む５個または６個の元素を持つ完全に未飽和の環 を意味する。ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの置換物を意味 する。

ロプロピル、シクロプロピルメチル、アリル及びベンジル基がある。

Ｒ２に適した基として、フェニル、２−フルオロフェニル、２．メチルツユニル 、２．メトオキシフニニル、ピラゾリル、またはチェニル基があるＲ３に適した 基として、フニニルエチル、２−（４−エチル−４−４，５−ジヒドロ−５−オ キソ・ＩＨ−テトラゾルー１−イル）エチル、および２−（４−メチル、チアゾ イル）エチル基である。

構造式（１）によって示される化合物の合成経路は下記のとおりである。

ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に規定した通りで、Ｒ’ＸはＲ１基をピリジン 環の３位に付加することができる試薬で、例えば低級アルキルヨウ化物アルキル 化剤である。

特記すべきことは、従来法、例えば米国特許Ｎｏ、　４，５８４，８０３に開示 された合成経路で用いられるＮ−置換−３−置換、４−ピペリドン中間体化合物 は、本発明において使用されていない。すなわち、この中間体化合物は合成が困 難であることが知られているので、本発明においてはＮ−置換−４−ピペリドン （Ａｌｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、またはＣｈｅｍｉｃａｌ　ｄｙｎａ ｍｉｃｓ　Ｃｏｒｐ、から購入可能）中間体化合物を使用した。Ｎ−ｆｆ１換− ４−ピペリドンを、置換または未置換のフェニルアミンまたはアロマティックへ テロサイクリックアミンと反応させてイミン前駆体（ＩＩＩ）を合成した。この 反応はｐ−）ルエンスルホン酸存在下で行ない、還流による脱水をおこなった。

イミンの脱プロトン化を行なうために、イミン前駆体（Ｉｒｌ）を非求核性塩基 （例えば、精製リチウムジイソプロピルアミン）とともに低温下で攪拌した。他 の好的な非求核性塩基として、ＬＩＣ（リチウムイソプロピルシクロへキシルア ミド）　、ＬＴＰ　（テトラメチルビペラミド）およびＬＨ５（リチウムビス（ トリメチルシリル））アミドある。

シッフ塩基によってａプロトンを取り除くと下記ノアニオンが発生する。

下記のようなアルキル化イミン中間体を形成するために、アルキル化剤アルキル ヨウ化物のような置換剤Ｒ’Ｘを７ニオン（Ｉｌｌａ）に添加してＲ’Ｘを結合 した（Ｉｌｌｂ）を得ることができる。

最も好ましい置換剤はヨウ化物、ブロマイドおよびクロライドである。当業者に 知られているトシラート、メシレートおよび他の置換剤も好ましく用いることが できる。

最後に、（Ｉｌｌｂ）を単離する必要もなく、前記の中間体（ＩＶ）を合成する ための選択的な還元を行なうことができる。この還元は立体的なアプローチによ る反応で、中間体のもっとも混みいつてない側から、妨害されたポロモハイドロ ライド還元剤のような相対的に強く遮られた（ｈｉｇｈｌｙ　ｈｉｎｄｅｒｅｄ ）還元剤によって好ましいかたちで攻撃する。

もっとも好；しい還元剤は”スパーハイドライド（Ｓ　ｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄ ｃ）”である。なぜなら、それは高シス選択性を有し、かつその反応速度が早い からである。他の好ましい遮られたボロハイドライド還元剤としては、し、セレ クトライド（リチウムトリ、セフ−ブチルボロヒドライド、ＴＨＦ中に１モル存 在）およびＮβ、エナントライド（リチウムハイドライド、９−ββＮ、ノポル ベンジルエーテル付加物、ＴＨＦ中に０．５モル存在）がある。これらの還元剤 によって、 ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ選択性は９６％以上となることが可能である。さらに、他の 好ましい還元剤として、Ｒｅｄ−ＡＩ　（ソジウムビス（２，メトキシ−エトキ シ）アルミニュウムハイドライド、トル１２９３．４モル、およびＬｉＡｌＨ４ ）がある。一般に後者の還元剤はｃｉｓ：ｔｒａｎｓ選択性は約６０・７０％に すぎない。上記したすべての還元剤はアルドリツヒケミカル株式会社（Ａｌｄｒ ｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、　）から購入することが可能である。

上記合成経路の主な利点は一つの容器内（反応槽内）に合成経路の各反応段階に 必要な化合物等を各反応の進行゛に合わせて添加することによって合成を行なう ことができることである。したがって、各反応段階における一連の単離および精 製操作を省くことができるので、多種多様な治療薬（例えば、Ａ−３３３１のよ うなフエンタニール系鎮痛剤）の合成に向かう合成経路全体を単純化することが できる。そのような化合物の全合成経路の残りの反応段階は米国特許Ｎｏ。

４．５８４，３０３に詳しく開示されている。

本発明の観点からおこななわれる合成経路によって合成される他の化合物として β−ヒドロキシル、３．メチルフエンタニールおよびシス、３．メチルフェンタ ニール（それぞれＦ−７３０２およびＲ２６，Ｂｏｏとして知られている）があ り、それらは強い鎮痛作用を示す。

実施例１ この実施例では、】−ベンジル、３．（シス−メチル）　−ａ−（Ｎ−（２−フ ルオロアニリン）アミノｌピペリジンの合成について示す。

ｌ−ベンジル・４−ピペリジン　１５．２０ｇ（８０，３１ｍｍｏｌ）　、２− フルオロアニリン９．０２ｇ（ｓｌ、１７ｍｍｏｔ）およびｐ・トルエンスルホ ン酸モノハイトレー）０．４８ｇを含む２００ｍ１のトルエンをディーンスター クトラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋｔｒａｐ　）内においてアルゴンを用いて一 晩還流し、水分を分離回収した。１８時間の還流によって、理論値に等しい水分 が分離でき、トラップを数回排液して１００ｍ１のトルエンを蒸留除去した。そ して、反応はアルゴン存在下で冷却し、４０ｍ１の無水ＴＨＦで希釈した。粗イ ミン１の濃いオレンジ色した溶液はつぎの段階にそのまま使用した。

精製ジイソプロピルアミン１５ｍ１　（１０７ｍｍｏｌ）を６０ｍ１の無水ＴＨ Ｆ中のヘキサンに含まれる１　、　６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（８８ｍｍｏ＋ ）からなる５５ｍ１の溶液　（ｏＣ’）に滴下してＬＤＡを合成した。ＯＣｏに １５分　間保った後、ざらにイソプロピルドライアイスで冷却して一７８Ｃ’に した。この溶液にイミン１　　（８０，３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して攪拌し た。−７８Ｃ’で１時間攪拌した後、メチルヨウ化物１２．９ｇ　（９０゜８８ ｍｍｏｌ）を急激に加えてた。添加後、１５分間、−７８Ｃ０において攪拌した 後、室温に戻した。−７８００に置いて１０分間が経過すると沈殿物が生ずるが 、温度を上げる段階で、再び沈殿物は溶解した。室温で２時間攪拌した後、反応 溶液を氷冷してＯＣｏにし、シリンジを使ってＴＨＦに溶解した１、０Ｍリチウ ムトリエチルボロハイドライドを１２０ｍ１添加した。添加後、−晩（１６時間 ）、室温で攪拌した。その後再び、ＯＣ０に冷却し、５０ｍ１の水をゆっくり滴 下しながら加えた（発熱および活性気体発生）。混合物を２００ｍ１のトルエン に溶解された粘性のあるＭ（ｐａｓにｙ　ｏｉｌ）に濃縮して、１００ｍ１の水 で洗浄した。トルエンからなる層を分離し、熱水流酸ナトリウム上で乾燥させ、 かつ濃縮することによってシスおよびトランスジアミンの粗混合物を得た。液体 クロマトグラフィによる分析ではｃｉｓ：ｔｒａｎｓの比は９２．２ニア、８で あった。粗油をシリカ６０．２３０−４００メツシユ（ａｏｏｇ）　、Ｏ−１％ アンモニウムハイドライド添加１：１０　ＥＴＯＡＣ／ＨＥＸゲルでもってクロ マトグラフィによる精製を行なった。その結果、９．７４ｇの精製シス　ジアミ ン（４０，６％）と１．５７ｇのシスおよびトランスジアミンの混合物を得た。

単離されたシスおよびトランスジアミンは４７．２％であった。

融点（Ｍ、Ｐ、）：５５−５６Ｃ０ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）で得られたデータ：アリルブロマイドを置換剤として用い ること以外は実施例１と同等の方法によって１−ベンジル−３−（シス−アリル ）　−４−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ】ピペリジン化合物を合成し た。

室温における油（ｏｉｌ　ａｔ　ｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）状の化合物 として精製ＮＭＲデータニ ア、３０（ｍ、５Ｈ）、　　　６．９５（ｍ、２Ｈ）、　　　６．６０（ｍ、２ Ｈ）、　　　５．６５（ｍ、ｌＨ）。

４．４５（！Ｅｌ、２Ｈ）、　　３．９５（ｂｒ　　２，１Ｍ）、　　３．６０ （ｎ＋、１Ｍ）、　　３．５０（ＡＢｑ、２）り、　２．６０−１＋６５（ｃｏ ｍｐｌｅｘ、９Ｈ）実施例３ないし５ １、ヨードプロパン、ベンジルボロマイト、および（ブロモメチル）−シクロプ ロパンをそれぞれ置換剤として用いることによって、下記の化合物が合成された 。

）］−４−［Ｎ−（２−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎピペリジン Ｒ，Ｔにおける油 フルオロフェニルアミノ）−ピペリジンＲ，Ｔにおける油 ＮＭＲデータ： １．ベンジル−３−【シス、（シクロプロピル）メチル］−４−（Ｎ−（２−フ ルオロフェニルアミノ）−ピペリジン Ｒ，Ｔ、における油 ＮＭＲデータニ ア、５０−６．５０（ｍ、９Ｍ）、　４．３５（ｍ、ＬＭ）、　３．４０（ｂｒ 　ｓ、２）ｉ）３．３５−ＯＪ３５−０ＪＯ（ｃｏ、１ＯＨ）、　０．６０−０ ．０５（ｍ、５Ｈ）なお、上記実施例は本発明の一例にすぎず、上記説明からし て、この発明の目的および精神がらはずれることなく当業者によってこの発明を 多くの変更息根とすることができる。ゆえに、以上に記述したところからしてで はなく、この発明の特許請求の範囲内で、この発明を実施できるものである。

国際調査報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．３位をＲ１によって置換されたアミロピペリジン誘導体の合成方法であって 、前記Ｒ１およびアニロ基はシス形で、前記Ｒ１には低級アルキル基、低級サイ クリックアルキル基、低級アルキルサイクリックアルキル基または低級アルキル フェニル基、低級アルケン基からなり、前記合成方法は４−イミンピペリジンを 連続した合成経路において反応体と反応されるもので、前記合成経路は （イ）イミンからなる基のα位において脱プロトン化アニオンを形成するために 、前記４−イミンピペリジンを非求核性塩基によって脱プロトン化する合成段階 、 （ロ）前記α位にＲ１からなる基を誘導するために前記アニオンを置換剤と反応 させる合成段階、および （ハ）合成段階（ロ）の化合物を還元して該化合物を効率よくシス異性体にする 合成段階からなることを特徴とする。
2. ２．構造式が ▲数式、化学式、表等があります▼（１）で表される化合物であって、 Ｒ１は低級アルキル基、低級サイクリックアルキル基、低級アルキル低級サイク リックアルキル基、低級アルケン基または低級アルキルフェニル基からなるもの で、 Ｒ２は５または６員環原子のフェニルまたはアロマテイックヘテロサイクリック 基であり、かつ低級アルコキシル基、低級アルキル基、ハロゲン基またはそれら の組み合わせたものからなる基のうちの一つまたは複数のものと置換可能なもの で、 Ｒ３は、フェニル低級アルキル、チアゾイル低級アルキル、これらでは４位を低 級アルキル基と置換可能、（４，５−ジヒドロ−５−オクソ−１Ｈ−テトラゾル −１−イル）低級アルキル、これは４位を低級アルキルと置換可能、そしてフェ ニル環をハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルまたはそれらの組み合わせか らなるものと置換された置換フェニル低級アルキル基からなり、前記合成方法は （イ）イミンからなる基のα位において脱プロトン化アニオンを形成するために 、構造式（２）によって表される化合物を非求核性塩基によって脱プロトン化す る合成段階、 （ロ）前記α位にＲ１からなる基を誘導するために前記アニオンを置換剤と反応 させる合成段階、および （ハ）合成段階（ロ）の化合物を還元して該化合物を効率よくシス異性体にする 合成段階からなることを特徴とする。
3. ３．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記非求核性 塩基はリチウム低級アルキルアミドであることを特徴とする。
4. ４．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記リチウム 低級アルキルアミドはリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシ ルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムテトラメチル ビペラミド及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群から選択さ れることを特徴とする。
5. ５．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記置換剤は アルキル化剤であることを特徴とする。
6. ６．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記脱出プロ トン化はテトラヒドロフランを含む溶媒中においてなされることを特徴とする。
7. ７．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記アルキル 化剤はヨウ化物またはトシレートであることを特徴とする。
8. ８．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記ヨウ化物 はアルキルヨウ化物であることを特徴とする。
9. ９．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記化合物は 遮られたボロハイドライド還元剤の誘導によって還元されることを特徴とする。
10. １０．特許請求の範囲第９項記載の方法であって、前記の遮られたボロハイドラ イド還元剤はリチウムトリエチルハイドライド、リチウムトリーセクーブチルボ ロハイドライド、ソジウムビス（２−メトオキシ−エトオキシ）アルミニュウム ハイドラアイド、またはリチウムハイドライド（９−ββＮ−ノポルベンジル− エーテル付加物）からなる群から選択されるものであることを特徴とする。
11. １１．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記段階（ イ）ないし（ハ）は化合物（１）および（２）の間における中間体を精製または 単離することなく連続して実施されることを特徴とする。
12. １２．特許請求の範囲第１１項記載の合成方法であって、前記段階（イ）ないし （ロ）は同一の反応槽（リアクター）内において連続して実施されることを特徴 とする。
13. １３．特許請求の範囲第１項および第２項記載の合成方法であって、前記シス異 性体は後の合成段階に先だって前記トランス異性体から精製されることを特徴と する。
14. １４．構造式が ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物であって、 Ｒ１は低級アルキル基、低級サイクリックアルキル基、低級アルキル低級サイク リックアルキル基、低級アルキル基または低級アルケン基、または低級アルキル フェニル基からなるもので、Ｒ２は５または６員環原子のフェニルまたはアロマ テイックヘテロサイクリック基であり、かつ低級アルコキシル基、低級アルキル 基、ハロゲン基またはそれらの組み合わせたものからなる基のうちの一つまたは 複数のものと置換可能なもので、 Ｒ３は、フェニル低級アルキル、チアゾイル低級アルキル、これらでは４位を低 級アルキル基と置換可能、（４，５−ジヒドロ−４−オクソ−１Ｈ−テトラゾル −１−イル）低級アルキル、これは４位を低級アルキルと置換可能、そしてフェ ニル環をハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルまたはそれらの組み合わせか らなるものと置換された置換フェニル低級アルキル基からなり、前記合成方法は 構造式が ▲数式、化学式、表等があります▼ からなる化合物と （イ）構造式（２）であらわされる化合物をＨ２Ｎ−Ｒ２と反応させる段階、 （ロ）イミンからなる基のα位において脱プロトン化アニオンを形成するために 、構造式（２）によって表される化合物を非求核性塩基によって脱プロトン化す る合成段階、 （ハ）前記α位にＲ１からなる基を誘導するために前記アニオンを置換剤と反応 させる合成段階、および （ニ）合成段階（ロ）のアルキル化した化合物を還元して前記化合物（１）を合 成し、これによってこの化合物を効率よくシス異性体にする合成段階 からなることを特徴とする。
15. １５．特許請求の範囲第１４項記載の合成方法であって、前記置換剤はアルキル 化剤であることを特徴とする。
16. １６．特許請求の範囲第１５項記載の合成方法であって、前記非求核塩基はリチ ウム低級アルキルアミドであることを特徴とする。
17. １７．特許請求の範囲第１５項記載の合成方法であって、前記化合物は遮られた ボロハイドライド還元剤の誘導によって還元されることを特徴とする。