KR950011739B1 - 피라졸로피리미디논 항앙기나제 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피라졸로피리미디논 항앙기나제
본 발명은 앙기나, 고혈압, 심장 마비 및 아테롬성 동맥경화증 등의 다양한 심장 혈관계 질환의 치료를 포함하여, 다양한 치료 영역에서 유용성을 갖는, 사이클릭 구아노신 3', 5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(cGMP PDE)의 강력하고 선택적인 억제제인 일련의 피라졸로[4,3-d]-피라미딘-7-온에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 사이클릭 아데노신 3', 5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(cAMP PDE)보다는 cGMP PDE의 억제에 선택성을 나타내고, 이러한 선택적 PDE억제의 결과로서, cGMP농도가 상승하며, 내피-유래 이완 인자(EDRF) 및 니트로 혈관 확장제의 효과를 강화시킬 뿐만 아니라, 유익한 항혈소판, 항호중구, 항혈관경련 및 혈관 확장성 확성을 불러올 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 안정성, 불안정성 및 변형[프린즈메틸(Prinzmetal)]앙기나, 고혈압, 폐동맥, 고혈압, 울혈성 심장 마비, 아테롬성 동맥경화증, 혈관 개방성 감소 증상, 예를 들어 경피성 경강적 관상 혈관 형성술 후의 증상(post-PTCA), 말초 혈관 질환, 발작증, 기관지염, 만성 천식, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 및 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환, 예를 들어 과민성 장 증후군(IBS)을 포함하여 다수의 질환의 치료에 있어서의 유용성을 갖는다.
유럽 특허 출원 제EP-A-0201188호에는 심장 마비 또는 심장 부전증 등의 심장혈관 질환의 치료에 유용한 아데노신 수용체 길항제 및 PDE억제제로서 특정 피라졸로[4,3-d]파리미딘-7-온에 대하여 기재되어 있다. 그러나, 이 화합물은 특별히 강력한 PDE억제제도 아니고, cGMP PDE의 선택적 억제제로 보고 되지도 않고 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 C1-C3알킬이고; R2는 C1-C6알킬이며; R3은 C1-C6알킬이고; R4는 OH, NR5R6, CONR5R6또는 CO2R7로 치환될 수 있는 C1-C4알킬; CN, CONR5R6또는 CO2R7로 치환될 수 있는 C2-C4알케닐; NR5R6으로 치환될 수 있는 C2-C4알킬노일; NR5R6으로 치환될 수 있는 하이드록시 C2-C4알킬; OH 또는 NR5R6으로 치환될 수 있는 (C2-C3알콕시)C1-C2알킬; CONR5R6; CO2R7; 할로; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; 피리딜; 또는 메틸로 치환될 수 있는 이미다졸릴이며; R5및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노, 4-(NR9)-피페라지닐 또는 이미다졸릴기(이 기는 메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있음)를 형성하고; R7은 H 또는 C1-C4알킬이며; R8은 NR5R6으로 치환될 수 있는 C1-C3알킬이고; R9는 H; 페닐로 치환될 수 있는 C1-C3알킬; 하이드록시 C2-C3알킬; 또는 C1-C4알카노일이며, 단, R1이 C1-C3알킬이고, R2가 메틸이며, R3이 C1-C6알킬이면, R4는 C1-C4알킬 또는 할로일 수 없다.
상기 정의에 있어서, 다른 식으로 표시되지 않는 한, 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 또한, 4개 이상의 탄소 원자를 갖는 알케닐 또는 알키닐기, 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드이며, 헤케로사이클릴은 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐 중에서 선택된다.
일반식(I)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 그들은 에난티오머 또는 디아스테레오이소머로서 존재할 수 있다. 더욱이, 알케닐기를 함유하는 일반식(I)의 일부 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있다. 각각의 경우에 있어서, 본 발명은 분리된 각각의 이성질체 및 그의 혼합물 둘 다를 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 또한 호변이성 형태로 존재할 수도 있으며, 본 발명은 분리된 각각의 호변이성질체 및 그의 혼합물을 모두 포함한다.
생물학적 연구에 적합한 일반식(I)의 화합물의 방사성 표지화 유도체도 또한 본 발명에 포함된다.
염기성 중심을 함유하는 일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 산으로 형성되는 산부가염이다. 이러한 예에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산수소염, 아세트산염, 벤조산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염이 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 염기를 사용하여 제약상 허용되는 금속염, 특히 알칼리 금속염을 제공할 수 있다. 이 예에서는 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다.
바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1이 메틸 또는 에틸이고; R2가 C1-C3알킬이고; R3이 C2-C3알킬이고; R4가 OH, NR5R6, CONR5R6또는 CO2R7로 치환될 수 있는 C1-C2알킬; NR5R6으로 치환될 수 있는 아세틸; NR5R6으로 치환된 하이드록시에틸; OH 또는 NR5R6으로 치환될 수 있는 에톡시메틸; CH=CHCN; CH=CHCONR5R6; CH=CHCO2R7; CO2H; CONR5R6; Br; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; 피리딜; 또는 메틸로 치환될 수 있는 이미다졸릴이고; R5및 R6이 각각 독립적으로 H , 메틸 또는 에틸이거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노, 4-(NR9)-피페라지닐 또는 이미다졸릴기(이 기는 메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있음)이고; R7이 H 또는 t-부틸이고; R8이 메틸 또는 CH2CH2CH2NR5R6이고; R9가 H, 메틸, 벤질, 2-하이드록시에틸 또는 아세틸이며, 단, R1이 메틸 또는 에틸이고, R2가 메틸이며, R3이 C2-C3알킬이면, R4는 메틸, 에틸 또는 Br일 수 없는 화합물이다.
특히 바람직한 일반식(I)의 화합물은 R1이 메틸이고; R2가 n-프로필이고; R3이 에틸 또는 n-프로필이고; R4가 CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2
OCH2CH2OH, COCH2NR5R6, CH(OH)CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2
R, CO2H, CONR5R6, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2, CH2CH2CH2NR5R6, 2-피리딜, 1-이미다졸릴 또는 1-메틸-2-이미다졸릴이고; R5및 R6이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 모르폴리노, 4-(NR9)-1-피페라지닐 또는 2-메틸-1-이미다졸릴기이고, R7이 H 또는 t-부틸이고, R9가 H, 메틸, 벤질, 2-하이드록시에틸 또는 아세틸인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 각각의 화합물에는, 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2-아미다졸릴)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[5-(4-아세틸-1-피페라지닐)아세틸-2-에톡시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 5-(5-모르폴리노아세틸페닐-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이 있다.
R4의 성질에 따라서, 일반식(I)의 화합물은 다양한 방법에 의하여 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 재조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
예를 들면, R4가 C2-C4알카노일인 경우에, 목적 생성물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약 0℃ 내지 반응 매질의 환류 온도에서 적합한 용매(예, 디클로로메탄) 중에서 염화알루미늄 또는 브롬화알루미늄 등의 약 3배 과량의 루이스산의 존재하에 Y가 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 일반식 (C1-C3알킬)COY의 아실 할라이드 약 2배 과량과 반응시키는, 통상적인 프리델-크래프트(Friedel-Graft)아실화에 의하여 제조될 수 있다. R4가 NR5R6(여기에서, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음)으로 치환된 C2-C4알카노일인 경우에, 생성물은 화합물(Ⅱ)로부터 대응하는 할로케톤 중간체를 통해 제조된다. 즉, R4가 CO(C1-C3알킬렌)X이고, X가 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모인 일반식(I)의 화합물인 적합한 할로케톤을 실온부근에서 적합한 용매(예, 아세토니트릴)중에서 유리된 산 부산물(HX)을 제거하기 위한 1당량 이상의 염기의 존재하에 일반식 R5R6NH의 목적 아민과 반응시켜서 생성된다. 염기는 무수 탄산칼륨 등의 무기염, 트리에틸아민 등의 3급 아민 또는 과량의 반응물 아민일 수 있다. R5와 R6중 하나가 H인 경우에, P가 촉매 수소 첨가 반응에 의하여 후속적으로 제거될 수 있는 적합한 보호기(예, 벤질기)인 일반식 R5NHP 또는 R6NHP의 보호된 아민을 사용하는 것이 유익할 수 있다. R5및 R6이 모두 H인 경우에, P'이 t-부톡시카르보닐 등의 보호기인 일반식 P'2NH의 암모니아 등가물을 유익하게 사용할 수 있다.
이러한 경우에 있어서, 비염기성 아미노화제의 칼륨염이 할로케톤과의 반응에 사용되고, 탈보호는 예를 들면 염산을 사용하는 산가수 분해에 의하여 이루어지는데, 염산은 목적하는 아미노케톤이 그의 염산염으로서 편리하게 단리되도록 한다. 중간체 할로케톤은 또한 상기한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식 X(C1-C3알킬렌)COY(여기에서, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같음)의 적합한 할로아실 할라이드 사이의 프리델-크래프트 반응을 경유하여 생성된다.
하기 일반식(IA)의 케톤을 환원시켜 하기 일반식(IB)의 대응하는 알코올 유도체를 얻을 수 있다.
상기 식들에서, R10은 H 또는 NR5R6이고, R1, R2, R3, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
환원제는 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드이고, 반응은 실온 부근에서 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 수행될 수 있다.
R4가 하이드록시메틸이고, R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 실온 부근 내지 약 120℃에서 표준 클로로메틸화 조건, 예를 들면 파라포름알데하이드 및 진한 염산에 넣으므로써 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체인 클로로메틸 유도체를 얻고, 이어서 이 화합물을 실온 부근 내지 약 100℃에서 에틸렌 글리콜-디메틸 설폭사이드 혼합물 등의 적합한 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 제조할 수 있다.
R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅲ)의 클로로메틸 유도체는 일반식(I)의 다른 화합물의 합성에 있어서 가치있는 중간체이다. 예를 들면, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 실온 부근에서 알칼리 금속, 바람직하게는 나트륨 약 1 당량의 존재하에 C2- 또는 C3-알칸올로 처리하여 대응하는 C2- 또는 C3-알콕시 메틸 유도체를 얻는다. 마찬가지로, C2- 또는 C3-디올이 사용되는 경우는 하이드록시(C2- 또는 C3-알콕시)메틸 화합물이 생성된다. 이 화합물은 말단 하이드록시기의 활성화, 예를 들면 약 0℃ 내지 실온 부근에서 용매로서 피리딘 중의 약 10% 과량의 메실 클로라이드를 사용하는 통상적인 메실화에 이어서 메실페이트를, 예를 들면 일반식 R5R6NH의 아민과 반응시켜서 추가로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 반응 매질의 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 아세토닐트릴 중의 최대 5배 과량의 아민을 사용하여 수행된다. 상기한 바와 같이, R5와 R6중 하나가 H이거나 R5와 R6모두가 H인 경우에, 아민 보호-탈보호 방법이 유익하게 사용될 수 있다. 이렇게 하여, R4가 OH 또는 NR5R6으로 치환될 수 있는 (C2-C3)알콕시메틸이고, R1, R2, R3, R5및 R6이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물이 제공된다.
상기 화합물의 고급 동족체, 즉 R4가 OH 또는 NR5R6으로 치환될 수 있는 (C2-C3)알콕시에틸인 일반식(I)의 화합물은 대응하는 2-하이드록시에틸 전구체로 부터 표준 방법에 의하여 유도 가능한 일반식(Ⅲ)의 화합물의 2-클로로에틸, 2-브로모에틸 또는 2-메실옥시에틸 동족체로부터 유사한 방법에 의하여 합성될 수 있다. 이러한 전구체는, 예를 들면 R4가 브로모이고, R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물[일반식(Ⅳ)]로부터 n-부틸리튬을 사용한 리튬-브롬 교환에 이어 아릴리튬 중간체(하기 참조)를 에틸렌 옥사이드와 반응시켜서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 클로로메틸 중간체는 또한 일반식 R5R6NH의 적합한 아민(또는 그의 보호된 유도체-상기 참조)과 반응시킴으로써 R4가 CH2NR5R6이고, R1, R2, R3, R5및 R6이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 적합한 용매, 예를 들면 2-부타논 중에서 약 3배 과량의 아민을 사용하여 약 0℃ 내지 반응 매질의 환류 온도에서 수행된다. 유사하게, R4가 (C2-C4알킬렌)N
R5R6인 일반식(I)의 화합물은 대응하는 알코올로부터 유도 가능한 적합한 클로로, 브로모 또는 메실옥시 전구체로부터 편리하게 제조될 수 있다(2-하이드록시에틸 동족체의 합성 방법에 대한 상기 사항 참조). 3-하이드록시프로필 및 4-하이드록시부틸 동족체는 일반식(Ⅳ)의 상기한 브로모 화합물을 각각 알릴 알코올 또는 3-부텐-1-올을 사용하는 헥크(Heck) 반응 조건(하기 참조)으로 반응시키는 경우에 생성되는 알켄올의 촉매 수소 첨가 반응에 의하여 제조될 수 있다.
클로로메틸 중간체를 사용하여 대응하는 메틸 유도체, 즉 R4가 CH3이고, R1, R2및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제공할 수 있다. 이것은 약 3.4기압(50p.s.i)및 실온에서 에틸 아세티에트 등의 적합한 용매 중에서 목탄 기재 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매 수소 첨가 반응에 의하여 이루어질 수 있다.
유사하게, R4가 에틸, n-프로필, 또는 n-부틸인 경우에, 이러한 일반식(I)의 화합물은 표준 방법에 의하여 상기 적합한 알코올로부터 유도되는 대응하는 알칼 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 다른 알코올 유도체, 예를 들면 대응하는 브로마이드 또는 메실레이트도 사용할 수 있다.
또 다른 일반식(I)의 화합물의 합성에 있어서 중요한 중간체인 상기 일반식(Ⅳ)의 브로모 유도체는 적합한 용매 중에서 직접적인 브롬화에 의하여 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이것은, 예를 들면 실온에서 디메틸포름아미드 중의 약 60% 과량의 N-브로모숙신이미드를, 또는 실온 부근 내지 약 100℃에서 빙초산 중의 비슷한 과량의 브롬을 사용하여 이루어질 수 있다. 별법으로, 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 대응하는 플루오로, 클로로 및 요오드 동족체를, 예를 들면 쉬만(Schiemann), 샌드마이어(Sand
meyer) 및 개터만(Getterman)반응을 포함하는 전통적인 연속 디아조화-할로겐화 방법을 통해 1급 아민(하기 참조)으로 부터 제조할 수 있다.
헥크 방법을 이용함으로써 아크릴로니트릴 또는 적합한 아크릴산 아미드 또는 에스테르 유도체를 사용하여 일반식(Ⅳ)의 브로모 중간체를 R4가, CH=CHCN, CH=CHCONR5R6또는 CH=CHCO2R7이고 R1, R2, R3, R5, R6및 R7이 상기한 바와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 일반적으로 약 50% 과량의 알캔시약 및 트리에틸아민 등의 3급 아민을 사용하여 반응 매질의 활류 온도에서 아세토니트릴 등의 적합한 용매 중에서 약 0.1당량의 3급 아릴포스핀, 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀 및 약 0.05 당량의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 존재하에 수행된다.
생성된 아크릴형 에스테르를 필요하다면, 예를 들어 공용매로서 메탄올과 함께 수산화나트륨 수용액을 사용하여 가수 분해하여, 대응하는 신남산을 얻을 수 있다. 또한, 이와 같이 합성된 모든 알케닐 생성물은, 예를 들면 약 1.0기압(15p.s.i) 및 실온의 적합한 용매 중에서 5% 목탄 기재 팔라듐을 사용하여 촉매 수소 첨가 반응시켜 R4가 CH2CH2CN, CH2CH2CONR5R6또는 CH2CH2CO2R7이고, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R7이 일반식(I)에 대하여 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제공할 수 있다. 아크릴로니트릴 유도체(신나모니트릴 동족체)를 빙초산 중의 라니(Raney)니켈을 사용하여 완전히 수소 첨가시키는 별법의 환원 방법에 의해 R4가 3-아미노프로필이고, R1, R2, 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
고급 동족체, 즉 R4가 CN, CONR5R6또는 CO2R7로 치환된 C3-C4알킬 또는 C3-C4알케닐이거나 또는 4-아미노부틸인 일반식(I)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 브로모화합물과 알릴 알코올 또는 3-부텐-1-올과의 헥크 반응으로부터 생성되는 상기한 바와 같은 알켄올로부터 유도할 수 있다. 적합한 반응성 유도체, 예를 들면 대응하는 클로라이드, 브로마이드 또는 메실레이트를 경유하여 말단 하이드록실기를 목적하는 관능기로 전환되는데 필요한 통상적인 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 2-하이드록시에틸 동족체에 동일하게 적용되어(상기 참조), 헥크 방법에 대한 별법을 제공한다. R4가 CH2CN, CH2CONR5R6, CH2CO2R7또는 CH2CH2NH2인 일반식(I)의 화합물은 일반식
(Ⅲ)의 클로로메틸 중간체로부터 알칼리 금속 시아나이드, 예를 들면 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과의 반응에 이어 생성된 니트릴의 표준적인 전환에 의하여 제조할 수 있다.
상기 헥크 반응 방법에 대한 일반적인 별법으로서, 목적하는 알켄(및 촉매 수소 첨가 반응을 경유하여 유도된 알칸)은 R4가 CHO이고, R1, R2, 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 알데하이드를 적합한 염기의 존재하에 적합한 포스포늄염 또는 포스포네이트와 반응시키는 위티히-호르너(Wittig-Hormer)방법을 사용하여 얻을 수 있다. 알데하이드 그 자체는 상기한 바와 같은 일반식(Ⅳ)의 아릴 리튬 유도체를, 예를 들면 디메틸포름아미드를 사용하여 포르밀화시킴으로써 제조할 수 있으며, R4가 C2-C4알케닐 또는 C2-C4알킬이고 R1, R2, 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물에 대한 편리한 전구체이다.
이러한 아릴리튬 중간체도 또한 R4가 CONR5R6또는 CO2R7이고, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R7이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조에 유용하다. 예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 헥산 중의 약 5배 과량의 n-부틸리튬 용액을 사용하여 약 -78℃의 무수 테트라하이드로푸란 중에서 리튬화시키고, 생성되는 아릴리튬을 약 -40℃에서 이산화탄소를 사용하여 중지시키고, 조심스럽게 pH 3으로 산성화시키는 것을 포함하여 약 0℃에서 수성처리하여 대응하는 벤조산 유도체를 제조한다. 아미노산 커플링 과정을 거친 펩타이드 결합 형성에서와 같은 온화한 조건하에서 산을 활성화시켜, 목적하는 바와 같은 에스테르 또는 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 약 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서 일반식 R5R6NH의 요구되는 아민 또는 일반식 R7애의 요구되는 알코올의 존재하에 카르보디이미드/1-하이도록시벤조트리아졸 혼합물을 사용하여 벤조산을 활성화시켜서 각각 대응하는 아미드 또는 에스테르를 얻는다.
일반식(Ⅳ)의 브로모 중간체는 또한 R4가 메틸로 치환될 수 있는 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R1, R2, 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 합성에 사용된다. R4가 페닐 또는 C-연결된 헤테로사이클릴인 경우에, 동일 반응조 중에서 대응하는 페닐리튬 또는 헤테로사이클릴리튬 중간체로부터 생성되는 아연산염 유도체의 팔라듐-촉매 커플링을 통해 도입될 수 있고, 이들 중간체들은 필요한 헤테로사이클 또는 할로헤테로사이클을 n-부틸리튬으로 처리하여 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들면 페닐리튬 또는 헤테로사이클릴리튬(피라졸로피리미디논 기질의 활성 수소 원자를 수용하기 위한 약 1추가 당량의 n-부틸리튬의 존재하)을 약 -78℃의 건조 테트라하이드로푸란 중의 무수 염화아연 약 2당량으로 처리하고, 이어서 실온 부근에서 일반식(Ⅳ)의 화합물 및 팔라듐 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)으로 처리한다. 반응 혼합물을, 필요하다면 추가로 약 2당량 이하의 무수 염화아연을 첨가하여 환류 온도로 가열할 수 있다. R4가 N-연결된 헤테로사이클릴인 경우에, 반응은 반응 매질의 환류 온도 부근에서 적합한 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서 약 10% 과량의 구리-청동 및 약 0.25당량의 요오드 촉매를 함께 사용하면서 브롬화수소 부산물을 제거하기 위한 약 10% 과량의 염기, 예를 들면 무수 탄산칼륨의 존재하에 최대 약 5배 과량의 적합한 헤테로사이클을 사용하여 수행될 수 있다.
R4가 NHSO2NR5R6또는 NHSO2R8이고, R1, R2, R3, R5, R6, 및 R8이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은, 예를 들면 통상적인 진한 질산/진한 황산 혼합물을 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물의 니트로화하고, 이어서 니트로아렌을 통상적인 방법을 사용하는 촉매 수소 첨가 반응에 의하여 환원시켜서 생성되는 대응하는 1급 아민으로부터 합성할 수 있다. 이 반응은 일반적으로 R4가 NH2이고 R1, R2, 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 1급 아민 및 각각 일반식 R5R6NSO2할로 또는 R8SO2할로의 필요한 설파모일 할라이드 또는 알킬설포닐 할라이드(바람직하게는 클로라이드)의 등물량을 사용하여 약 0℃ 내지 실온 부근에서 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 산 부산물을 제거하기 위하여 과량의 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 3급 아민의 존재하에 수행된다. 피리딘은 필요한 경우에 염기 및 용매 모두로서 편리하게 작용할 수 있고, 반응은 4-t-디메틸아미노피리딘 등의 4-t-아미노피리딘 약 0.1 내지 0.2당량을 첨가하여 촉매화될 수도 있다. R5및 R6모두가 H인 경우에, 목적하는 생성물은 1급 아미을 적합한 용매, 예를 들면 1,4-디옥산중, 약 100℃에서 설파미드와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(I)의 화합물로 전환하는데 있어서, R3이 R4를 도입하는데 사용되는 특정조건 하에서 반응하거나 제거될 수 있는 기인 경우에, 상기 R3기는 그 자체가 합성의 최종 단계에 도입될수 있다. 따라서, 예를 들면 O-알릴 동족체, 즉 R3이 알릴이고, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 Pd°촉매하에 탈보호시켜서 제조할 수 있는 R3이 H이고 R1및 R2가 상기 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 페놀은 다양한 R4치환제를 도입하는데 포함되는 후속적인 반응을 위한 기질로서 작용한다. 이 경우 R1, R2, R3및 R4가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제공하기 위해서는 페놀성기의 최종 O-알킬화가 필요하다. 이것은 반응 혼합물의 환류 온도에서 적합한 용매, 예를 들면 2-부타논 중에서 무수 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 적합한 알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 설포네이트를 사용하는 표준 조건에서 수행될 수 있다. 별법으로, 알킬화는 통상적인 미스노브(Mitsunnobu) 반응 조건하에서 수행될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 피리미디논 고리 형성을 위한 공지의 고리화 방법을 사용하여 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 고리화는 환류 온도에서 에탄올-물 매질 중에서, 경우에 따라서는 과산화수소의 존재하에 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수산화나트륨 또는 탄산칼륨 등의 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 이러한 조건하에서, 하기 일반식(Ⅳ)의 관련 니트릴이 일반식(Ⅳ)의 화합물에 대한 전구체로서 사용될 수도 있다.
상기 식들에서, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다.
별법의 고리화 방법에서, 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 약 140℃에서 폴리인산으로 처리하여 얻을 수 있다.
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 각각 하기 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식들에서, R1, R2, R3및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 일반적으로 약 0℃ 내지 실온에서 디클로로메탄 등의 불활성 용매 중에서, 경우에 따라서는 4-디메탈아미노피리딘 등의 촉매의 존재하에 산부산물(HY)에 대한 제거제로서 작용하는 과량의 트리에틸아민 등의 3급 아민의 존재하에 과량의 일반식(Ⅸ)의 화합물을 사용하여 수행된다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물과 같은 아실 할라이드를 용이하게 입수할 수 있는 경우에, 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물과의 반응 및 상기한 바와 같은 생성물의 후속적인 폐환 반응에 의하여 일반식(Ⅹ)의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
상기 식에서, R3, R4및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
물론 이러한 별법의 합성 경로는 R4가 양 단계에서 형성되는 반응 조건과 양립할 수 있는 경우, 예를 들면 R4가 실시예 17에 의하여 예시되는 바와 같은 아세틸인 경우에만 적절할 것이다.
일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 아미노피라졸, 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 아실 할라이드 및 일반식(I)의 화합물을 얻기 위하여 각종 R4치환체를 일반식(Ⅱ)의 화합물내로 도입하는데 사용되는 중간체는 상업상 시판되지 않거나 또는 이후에 기술되지 않는 경우에는 적합한 시약 및 반응 조건을 사용하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 선행 문헌의 방법에 따른 통상적인 합성 방법에 의하여 얻을 수 있다.
R9가 상기 정의한 바와 같으나 수소가 아닌 경우의 일반식(I)의 특정 화합물은 적합한 표준 합성 방법을 사용하여 R9가 수소인 전구체인 대응하는 4-N-비치환 피페라진 동족체로부터 직접 제조될 수 있다.
상기 모든 반응은 모두 통상적인 것들이고, 그들의 수행을 위해 필요한 시약 및 조건은 표준 교과서 및 이후 제공되는 실시예를 참조함으로써 용이하게 확립될 수 있다. 별법 및 변형은 당업자가 일반식(I)에 의하여 정의되는 모든 화합물을 제조할 수 있을 만큼 명백할 것이다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 다음의 시험 방법에 의하여 결정하였다.
[포스포디에스테라제 활성]
cGMP 및 cAMP PDE에 대한 화합물 친화성은 그들의 IC50값(효소 활성의 50% 억제를 위하여 요구되는 억제제의 농도)을 측정함으로써 평가된다. PDE효소는 토끼 혈소판 및 쥐 신장으로부터, 본질적으로는 문헌[톰슨(W.J.Thompson)등, Biochem
. 1971년 제10권,311]에 기재된 방법에 의하여 단리된다. 칼슘/칼모듈린(Ca/CAM)-비의존 cGMP PDE 및 cGMP -억제된 cAMP PDE효소를 토끼의 혈소판으로부터 얻었으며, 쥐 신장의 4개의 주요 PDE효소 중에서는 cA/CAM-의존성 cGMP PDE(분획 1)을 단리하였다. 분석은 문헌[톰슨 및 애플만(M. M. Appleman), Biochem. 1979년, 제18권, 5228]에 기재된 "배치(batch)" 방법의 변형된 방법을 사용하여 수행하였다. 이러한 시험으로부터의 결과는 본 발명의 화합물이 양쪽 cGMP PDE의 강력하고 선택적인 억제제인 것을 나타낸다.
[혈소판 항응집 활성]
이 활성은 혈소판 활성화 인자(PAF)에 의하여 유도되는 시험관내 혈소판 응집을 억제하고, 니트로푸루시드 및 EDRF등의 구아닐레이트 사이클라제의 활성화제 시험관내 혈소판 항응집 활성을 강화시키는 화합믈의 능력을 측정함으로써 평가된다. 세척된 혈소판은 기본적으로 문헌[머스타드(J. F. Mustard)등, Methods in Enzymol, 1989년, 제169권, 3]에 기재된 방법에 의하여 제조하고, 응집은 문헌[본(G. V. R. Born), J. Physiol, (Lond), 1962년, 제162권, 67]에 기재된 표준 탁도 측정 기법을 사용하여 결정하였다.
[항고혈압 활성]
이 활성은 자발성 고혈압 쥐에게 화합물을 정맥내 또는 경구 투여한 후 평가하였다. 혈압은 의식 있거나 또는 마취된 동물의 경동맥 내에 삽입된 캐뉼라를 통하여 기록하였다.
앙기나, 고혈압 또는 울혈성 심장 마비의 치료 또는 예방적 처치에 있어서 사람에게 투여하기 위한 화합물의 경구 투여량은 일반적으로 평균 성인 환자(70kg)에 대하여 일일 4∼800mg의 범위이다. 따라서, 통상적인 성인 환자를 위한 개개의 정제 또는 캡슐제는 일일 1회 또는 수회 단일 또는 복수 투여를 위하여 제약상 허용되는 비히클 또는 담체 중에 유효 화합물 2-400mg을 함유한다. 정맥내 구강내 또는 설하 투여 용량은 통상적으로 단일 투여 당 필요에 따라 1-400mg의 범위 내이다. 실제로는, 의사가 개개 환자에게 가장 적합한 실제 투여 처방을 결정할 것이고, 그것은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 용량은 평균적인 경우의 예이나 더 높거나 또는 더 낮은 용량 범위가 유익할 수 있는 개개의 경우가 있을 수 있고, 이러한 경우도 본 발명의 범위내에 있다.
사람에게 사용할 때 일반식(I)의 화합물은 단독 투여될 수 있으나, 일반적으로 목적하는 투여 경로 및 표준 제약 관행을 고려하여 선택되는 제약 담체와 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들면, 이 화합물들은 녹말 또는 락토오스 등의 부형제를 함유하는 정제의 형태, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오뷸(ovule)제, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현탁제의 형태로 경구, 구강내, 또는 설하로 투여될 수 있다.이 화합물은 또한, 예를 들면 정맥내, 근육내, 피하 또는 관상 동맥내 등의 비경구적으로 주사될 수 있다. 비경구 투여를 위하여, 이 화합물은 용액을 혈액과 등장으로 만들어주는 염, 또는 만니톨 또는 글리코오스 등의 모노사카라이드와 같은 다른 물질을 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약 용도의 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 또는 상기 화합물 중의 하나를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 안정성, 불안정성 및 변형(프린즈메탈) 앙기나, 고혈압, 폐동맥, 고혈압, 울형성 심장 마비, 아테롬성 동맥경화증, 발작증, 말초 혈관 질환, 혈관 개방성 감소 증상, 예를 들면 PTCA후, 만성 천식, 기관지염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환, 예를 들어 IBS의 치료용 약제의 제조를 위한 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 상기 화합물 중의 하나를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
나아가서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 또는 상기 화합물 중 하나를 함유하는 제약 조성물의 치료 유효량을 포유류(사람을 포함)에게 투여하는 것으로 이루어진, 포유류에 있어서 안정성, 불안정성 및 변형(프리즈메탈)앙기나, 고혈압, 폐동맥, 고혈압, 울형성 심장 마비, 아테롬성 동맥경화증, 발작증, 말초 혈관 질환, 혈관 개방성 감소 증상, 예를 들어 PTCA후, 만성 천식, 기관지염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장 운동성 장해를 특징으로 하는 질환, 예를 들어 IBS를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 신규 중간체를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물 합성에 사용하기 의한 중간체의 합성은 다음의 실시예 및 제조에 의하여 예시된다. 화합물의 순도는 Merck Kieselgel 60 F254플레이트를 사용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의하여 일반적으로 모니터한다.1H-헥자기 공명 스펙트라를 Nicolet QE-300 또는 Brucker AC-300스펙트로미터를 사용하여 기록하였으며, 모든 경우에 제시된 구조와 일치하였다.
[실시예 1]
5-(2-에톡시-5-피페리디노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
피페리딘(0.22ml, 0.0022mol)을 실온에서 아세토니트릴(50ml)중의 5-(5-브로모아세틸-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (제조예 8,0.95g,0.0022mol) 및 무수 탄산 칼륨(0.6g,0.0
044mol)의 교반 현탁액에 첨가시켰다. 18시간 후에, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 물(50ml)중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 30ml로 3회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시키고, 염수 20ml로 3회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 생성되는 황색 고상물을 디크롤로메탄중의 메탄을 용출 구배(0
-2％메탄올)를 사용하여 실리카겔(12g)상에서 크로마토그래피시켜서, 회백색 고상물을 얻었다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 회백색 분말로서 표제 화합물(0.27g, 28%)을 얻었다. 융점 149-151℃
C24H31N5O5에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 65.88, H; 7.14, N; 16.01
실측치(%) : C; 66.13, H; 6.90, N; 15.95
[실시예 2-8]
실시예 1의 방법에 의하여 적합한 아민을 사용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.
[실시예 9]
5-{2-에톡시-5-[1-하이드록시-2-(1-피페라지닐)에틸]페닐}1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
소듐 보로하이드라이드(0.01g, 0.0027mol)를 에탄올(10ml)중의 5-[2-에톡시-5(1-피페리디노아세틸)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.12g, 0.0027mol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 생성되는 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액(50ml)중에 현탁시키고, 이 혼합물을 디클로로메탄 20ml로 3회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜서 오일을 얻었다. 에테르를 사용하여 분쇄하시켜서 백색 고상물을 얻고, 이 고상을 에틸 아세테이트-헥산으로 부터 결정화시켜서 백색 분말로서 표제 화합물(0.050g, 42%)을 얻었다. 융점 139-140℃
C23H32N6O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.71, H; 7.32, N; 19.08
실측치(%) : C; 62.55, H; 7.44, N; 18.79
[실시예 10-13]
적합한 케톤(실시예 3, 4, 5 및 1)을 사용하여 실시예 9의 방법에 의하여 다음의 화합물을 제조하였다.
[실시예 14]
1-메틸-5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
이 화합물을 실시예 1의 방법에 따라서, 모르폴린 및 5-(5-브로모아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(제조예 11)으로부터 제조하여, 백색 결정(47%)으로서 얻었다. 융점 128-129℃
C24H31N5O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 63.56, H; 6.89, N; 15.44
실측치(%) : C; 63.62, H; 7.07, N; 15.53
[실시예 15]
1-메틸-5-[5-(4-메틸-1-피페라지닐아세틸)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
이 화합물을 실시예 1의 방법에 따라서, 4-메틸피페라진 및 5-(5-브로모아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(제조예 11)으로부터 제조하여 백색 고상물(27%)로서 얻었다. 융점 124-125℃
C25H34N6O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.36, H; 7.34, N; 18.01
실측치(%) : C; 63.96, H; 7.19, N; 17.80
[실시예 16]
5-[5-(1-하이드록시-2-모르폴리노에틸)-2-n-프로폭시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
이 화합물을 실시예 9의 방법에 따라서, 1-메틸-5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하여 백색 고상물(28%)로서 얻었다. 융점 104-105℃
C24H33N5O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 63.28, H; 7.30, N; 15.37
실측치(%) : C; 62.90, H; 7.50, N; 15.48
[실시예 17]
5-(5-아세틸-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
표제 화합물을 제조예 7의 방법에 따라서, 4-(5-아세틸-2-에톡시-벤즈아미도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드(제조예 15)로부터 제조하여, 백색 고상물(77%)로서 얻었다. 융점 196-198℃
C19H22N4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.39, H; 6.26, N; 15.81
실측치(%) : C; 64.35, H; 6.16, N; 15.85
[실시예 18]
5-(5-브로모-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드(40ml)중의 N-브로모숙신이미드(2.6g, 0.016mol)를 실온에서 디메틸포름아미드(40ml)중의 5-(2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(제조예 10, 4.0g, 0.010mol)의 교반 용액에 적가시켰다. 7시간 후에, 용매를 진공하에 증발시켜서 제거하고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액 중에 현탁시키고, 생성 용액을 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출시켰다. 유기층을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄화시키고, 이어서 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서, 백색 결정으로서 표제 화합물(3.3g, 68%)을 얻었다. 융점 117-118℃
C18H21BrN4O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 53.34, H; 5.22, N; 13.82
실측치(%) : C; 53.15, H; 5.03, N; 13.78
[실시예 19]
(E)-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-n-프로폭시신남산 t-부틸 에스테르
아세토니트릴(2ml)중의 5-(5-브로모-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(1.0g,0.0025mol) 및 트리에틸아민(0.38g,0.0038mol)의 용액에, 팔라듐(II) 아세테이트(0.03g,0.00
013mol), 트리-o-톨릴-포스핀(0.76g,0.00025mol) 및 t-부틸아크릴레이트(0.48g
,0.0038mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열시키고, 이어서 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 30ml중에서 현탁시키고, 디클로로메탄 20ml로 3회 추출시켜 달성하였다. 유기 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 황녹색 고상물을 얻었다. 디클로로메탄 중의 메탄올 용출 구배(0-2% 메탄올)를 사용하여 실라카겔(12g)상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물(0.65g, 58%)을 얻었다. 융점 167-168℃
C25H32N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 66.35, H; 7.13, N; 12.38
실측치(%) : C; 66.47, H; 7.00, N; 12.31
[실시예 20]
(E)-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-n-프로폭시신남산
2N 수산화나트륨 수용액(2.28ml, 0.0046mol)을 메탄올(2.3ml)중의 (E)-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)-4-n-프로폭시신남산 t-부틸 에스테르(0.40g, 0.00088mol)용액에 첨가시키고, 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하에 증발시켜서 제거하고, 잔류물을(25ml)중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 15ml로 4회 추출시켰다. 수층을 분리시키고, 염산을 사용하여 pH를 1로 산성화시킨 후에, 이어서 메탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물(3 : 97) 20ml를 사용하여 4회 추출하였다. 유기 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서, 백색 고상물로서 표제 화합물(0.27g, 77%)을 얻었다. 융점 229-230℃
C21H25N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 63.46, H; 6.34, N; 14.10
실측치(%) : C; 63.64, H; 5.98, N; 14.14
[실시예 21]
5-(5-브로모-2-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
브롬(0.93g, 0.0058mol)을 빙초산(20ml)중의 5-(2-에톡시페닐)-1-메틸
-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(제조예 7, 1.1g, 0.00352mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6.5시간 동안 교반시키고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50ml
)중의 메탄올 혼합물(9 :1)중에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액(50ml), 물(50ml) 및 포화 염수(50ml)로 세척한 후에, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(15g)상에서 메탄올 및 디클로로메틴의 혼합물(1 : 99)을 사용하여 용출시켜 크로마토그래피하고, 아세토니트릴로부터 결정화시킨 후에, 표제 화합물(0.62g, 45%)을 얻었다. 융점 157-159℃
C17H19N4O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 52.18, H; 4.89, N; 14.32
실측치(%) : C; 52.41, H; 5.25, N; 14.01
[실시예 22]
(E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-5-일)신남산 t-부틸 에스테르
이 표제 화합물을 실시예 19의 방법에 따라서, 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)
-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하여, 백색 결정 고상물(31%)로서 얻었다. 융점 179-180℃
C24H30N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 65.89, H; 6.68, N; 12.81
실측치(%) : C; 65.83, H; 6.90, N; 12.75
[실시예 23]
(E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)신남산
표제 화합물을 실시예 20의 방법에 따라서, (E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)신남산 t-부틸 에스테르로부터 제조하여 백색 결정(66%)으로서 얻었다. 융점 234-236℃
C20H22N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.82, H; 5.80, N; 14.65
실측치(%) : C; 63.01, H; 5.59, N; 14.62
[실시예 24]
3-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐]프로판산
메탄올(28.5ml), 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(1.5ml)의 혼합물 중의(E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,b-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)신남산(0.426g, 0.0011mol)용액을 실온에서 수소 대기압 하에 3시간동안 5% 목탄 기재 팔라듐 촉매(0.05g)을 사용하여 교반시켰다. 촉매를 여과로 제거시키고, 용매를 진공하에 증발시켜서 제거하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 잔류물을 결정화시키고 베이지색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 165-167℃
C20H24N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.39, H; 6.33, N; 14.41
실측치(%) : C; 62.24, H; 6.17, N; 14.09
[실시예 25]
(E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)신남산 디메틸아미드
표제 화합물을 실시예 19의 방법에 따라서, N, N-디메틸아크릴아미드 및 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 무색 결정(38%)으로서 얻었다. 융점 219-221℃
C22H27N5O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.53, H; 6.65, N; 17.10
실측치(%) : C; 64.15, H; 6.46, N; 16.96
[실시예 26]
3-[4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐]프로판산 디메틸아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법에 따라서, (E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)신남산 디메틸아미드로부터 제조하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시킨 후에, 무색 결정(74%)으로서 얻었다. 융점 155-157℃
C22H29N5O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.21, H; 7.10, N; 17.02
실측치(%) : C; 64.09, H; 7.04, N; 16.71
[실시예 27]
(E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-5-일)신나모니트릴
표제 화합물을 실시예 19의 방법에 따라서 아크릴로니트릴 및 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하고, 회백색 결정(33%)으로서 얻었다.
C20H21N5O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 66.10, H; 5.82, N; 19.27
실측치(%) : C; 65.99, H; 5.52, N; 19.07
[실시예 28]
5-[5-(3-아미노프로필)-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
빙초산(25ml)중의 (E)-4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6
-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)신나모니트릴(0.25g,0.00064mol)용액을 실온에서 수소하에 라니 니켈 촉매(25mg)를 사용하여 약 3.4기압(50psi)에서 3시간동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액(50ml) 및 디클로로메탄(30ml)으로 분획시키고, 층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄 30ml로 2회 더 추출시켰다. 유기 용액을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 갈색 고상물을 얻고, 이 고상물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 황갈색 결정으로서 표제 화합물(96mg, 38%)을 얻었다. 융점 115-117℃
C20H27N5O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 65.02, H; 7.37, N; 18.96
실측치(%) : C; 65.29, H; 7.35, N; 18.66
[실시예 29]
4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤조산
n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M용액, 1.35ml, 0.0038mol)을 건조 질소 분위기하에 -78℃에서 무수 테트라하이드로푸란(25ml)중의 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.60g, 0.00074mol) 교반 용액에 적가시켰다. -78℃에서 0.3시간 후에, 용액을 -40℃로 가온시키고, 이산화탄소 가스를 용액을 통하여 버블시켰다. 생성되는 용액을 실온으로 가온시킨 후에, 물에 쏟아 넣었다. 이어서, 2N 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물(9 :1) 50ml로 4회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 무색 고상물을 얻었다. 이 고상을 디클로로메탄 중의 메탄올 용출 구배(2-5% 매탄올)를 사용하여 실리카 겔(20g)상에서 크로마토그래피시켜서 고상물을 얻고, 이 고상물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(9 : 1)(50ml)중에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 탄산나트륨 포화 수용액(50ml)으로 세척시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 백색 분말로서 표제 화합물(0.144g, 26%)을 얻었다. 융점 285-288℃
C18H20N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 60.66, H; 5.66, N; 15.72
실측치(%) : C; 60.74, H; 5.72, N; 15.61
[실시예 30]
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라지닐카르보닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
디클로로메탄(25ml)중의 4-에톡시-3-(1-메틸-7-옥소-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)벤조산(0.095g,0.00027mol), 1-메틸피페라진(0.265g,0.00265mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(0.077g,0.0004mol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.054g, 0.004mol)용액을 실온에서 18시간 교반시켰다. 반응 용액을 물(25ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시킨 후에, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 무색 결정으로서 표제 화합물(0.03g, 25%)을 얻었다. 융점 196-197℃
C23H30N6O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.99, H; 6.90, N; 19.16
실측치(%) : C; 63.12, H; 6.81, N; 18.96
[실시예 31]
5-[2-에톡시-5-(1-이미다졸릴)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
디메틸포름아미드(10ml)중의 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.20g, 0.00051mol), 이미다졸(0.172g,0.0025mol), 무수 탄산칼륨(0.077g,0.00036mol), 구리 청동(0.036g,0.00057mol) 및 요오드(0.015g,0.00012mol)용액을 질소하 환류하에서 4.5시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물(50ml)내로 쏟아 넣었다. 이 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물(9 : 1) 50ml로 6회 추출시키고, 추출물을 혼합시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 연갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔(20g) 상에서 디클로로메탄, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물(97.8 : 2 : 0.2)로 용출시켜서 황색 고상물을 얻고, 이 고상물을 에틸 아세테이트 헥산으로 부터 결정화시켜서 크림색 고상물로서 표제 화합물(0.073g,38%)을 얻었다. 융점 193-194℃
C20H22N6O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 63.48, H; 5.86, N; 22.21
실측치(%) : C; 63.61, H; 5.97, N; 22.03
[실시예 32]
5-[2-에톡시-5-(1-이미다졸릴)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M 용액, 9.6ml,0.0153mol)을 -78℃에서 건조 테트라하이드로푸란(10ml)중의 1-메틸이미다졸(0.628g,0.0077mol)의 교반 용액에 첨가시키고, 생성 용액을 0.25시간 동안 교반시켰다. 건조 테트라하이드로푸란(15ml)중의 무수 염화아연(2.08g,0.153mol)용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로
-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-온(0.1g,0.0026mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.036g,0.031mmol)를 첨가시키고, 혼합물을 환류하에서 18시간동안 가열시켰다. 무수 염화아연의 추가량(2.08g,0.0153mol)을 첨가시키고, 생성 혼합물을 환류하에서 추가로 60시간동안 가열한 후에, 냉각시키고, 메탄올(2ml)을 첨가시키고, 용매를 진공하에 증발시켜서 제거하였다. 잔류물을 물(100ml)중의 디소듐 에틸렌디아민 테트라아세트산 디하이드레이트(23.0g,0.0618mol)를 사용하여 가열시킨 후에, 생성 용액을 탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시키고, 디클로로메탄 100ml로 6회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜서 황색 고상물을 얻고, 이 고상물을 메탄올-디클로로메탄 용출 구배(0-3% 메탄올)를 사용하여 실리카 겔(13g)상에서 크로마토그래피시킨 후, 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서, 회백색 고상물로서 표제 화합물(0.542g,53%)을 얻었다. 융점 199-202℃
C21H24N6O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.27, H; 6.16, N; 21.42
실측치(%) : C; 64.45, H; 6.27, N; 21.56
[실시예 33]
5-[2-에톡시-5-(2-피리딜)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
표제 화합물을 실시예 32의 방법에 따라서 2-브로모피리딘 및 5-(5-브로모-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하여, 회백색 고상물(33%)로서 얻었다. 융점 216-218℃
C22H23N5O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 67.85, H; 5.95, N; 17.98
실측치(%) : C; 67.61, H; 6.81, N; 17.63
[실시예 34]
1-메틸-5-(5-모르폴리노메틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7-온
2-부타논(10ml)중의 5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(제조예16,0.60g,0.0016mol)을 0℃에서 2-부타논(40ml)중의 모르폴린(0.42g,0.0048mol) 교반 용액에 적가시켰다. 이어서, 용액을 환류하에 16시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(50ml)중에 현탁시키고, 현탁액을 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출시켰다. 유기층을 모으고, 염수 30ml로 2회 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-2% 메탄올)의 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(12g) 상에서 크로마토그래피시켜서 오일을 얻고, 이 오일을 헥산을 사용하여 고상화하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서, 무색 고상물로서 표제 화합물(0.36g, 53%)을 얻었다. 융점 106-107℃
C23H31N5O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.92, H; 7.34, N; 16.46
실측치(%) : C; 64.76, H; 7.34, N; 16.36
[실시예 35]
1-메틸-5-[5-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
표제 화합물을 실시예 34의 방법에 따라서 5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로-[4,3-d]-피리미딘-7-온 및 1-메틸피페라진으로 부터 제조하여 무색 고상물(36%)로서 얻었다. 융점 149-150℃
C24H34N6O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 65.73, H; 7.81, N; 19.16
실측치(%) : C; 65.68, H; 7.83, N; 19.10
[실시예 36]
1-메틸-5-(5-메틸-2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
에틸 아세테이트(50ml)중의 5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.5g,0.0013mol)용액을 약 3.4기압(50p.s.i) 및 실온에서 수소 대기압 하에 10% 목탄 기재 팔라듐울 사용하여 교반시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시켜 연녹색 고상물을 얻었다. 디클로로메탄 중의 메탄올 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(4g)상에서 크로마토그래피시켜서 백색 고상물을 얻고, 이 고상물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 무색 침상물로서 표제 화합물(0.12g, 26%)을 얻었다. 융점 115-116℃
C19H24N4O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 67.04, H; 7.11, N; 16.46
실측치(%) : C; 66.66, H; 7.12, N; 16.55
[실시예 37]
5-(5-하이드록시메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
디메틸 설폭사이드(100ml)중의 5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.5g,0.0013mol)용액에, 수산화나트륨(0.26g,0.0065mol) 및 에틸렌 글리콜(0.41g,0.0
065mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 물(50ml)중에 쏟아 넣은 후에, 수성 혼합물을 에틸아세테이트 30ml로 3회 추출시켰다. 혼합 추출물을 여과시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 오일을 얻고, 이 오일을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-3% 메탄올) 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(6g)상에서 크로마토그래피시켜서 정제하였다. 고상 생성물을 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물(2%)을 얻었다. 융점 174-175℃
C19H24N4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.03, H; 6.79, N; 15.72
실측치(%) : C; 63.97, H; 6.66, N; 15.57
[실시예 38]
5-(5-에톡시메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
나트륨(0.15g,0.0013mol)을 1시간에 걸쳐서 에탄올(40ml)에 나누어 첨가하였다. 이어서, 5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.5g,0.0013mol)을 용액에 첨가시키고, 실온에서 3시간 후에, 용매를 진공하에 증발시켜서 제거하였다. 잔류 고상물을 물(50ml)중에 현탁시키고, 현탁액을 에틸아세테이트 30ml로 3회 추출시켰다. 이어서, 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜서 녹색 고상물을 얻었다. 디클로로메탄 중의 메탄올 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(6g)상에서 크로마토그래피시켜서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물로부터 목적 생성물을 결정화시킨 후에 백색 고상물로서 표제 화합물(0,2g,39%)을 얻었다. 융점 89-90℃
C21H28N4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 65.60, H; 7.34, N; 14.57
실측치(%) : C; 65.87, H; 7.57, N; 14.66
[실시예 39]
5-[5-(2-하이드록시에톡시메틸)-2-n-프로폭시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
이 화합물을 실시예 38의 방법에 따라서 5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 에틸렌 글리콜로부터 제조하여 백색 고상물(45%)로서 얻었다. 융점 101-102℃
C21H28N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.98, H; 7.05, N; 13.99
실측치(%) : C; 63.13, H; 6.88, N; 13.98
[실시예 40]
1-메틸-5-[5-(2-모르폴리노에톡시메틸)-2-n-프로폭시페닐]3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
(a) 메탄설포닐 클로라이드(0.56g, 0.0049mol)를 0℃에서 피리딘(25ml)중의 5-[5-(2-하이드록시에톡시메틸)-2-n-프로폭시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(1.8g,0.0045mol) 교반 용액에 첨가시켰다. 실온에서 18시간 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 2N 염산(30ml)과 디클로로메탄(30ml)에 분배시켰다. 수층을 분리시키고, 디클로로메탄 30ml로 2회 추출시킨 후에, 유기 용액을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 중의 메탄올(0-3% 메탄올) 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(12g)상에서 크로마토그래피시켜서, 오일을 얻고, 이 오일을 헥산으로 분쇄시킨 후에 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서, 백색 결정(0.19%,95)으로서 목적하는 메실레이트를 얻었다. 융점 74-76℃
C22H30N4O6S에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 55.21, H; 6.32, N; 11.71
실측치(%) : C; 55.71, H; 6.25, N; 11.69
(b) 모르폴린(0.19g, 0.021ml)을 아세토니트릴(25ml)중의 상기 메실레이트, 즉 5-[5-(2-메탄설포닐옥시에톡시메틸)-2-n-프로폭시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.20g,0.00042mol) 용액에 첨가시키고, 교반 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 수용액 중에 용해시키고, 용액을 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출시켰다. 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-2% 메탄올) 용출 구배를 사용하여 실리카겔(4g)상에서 크로마토그래피시켰다. 적합한 분획을 진공하에 증발시키고, 헥산으로부터 결정화시켜서 백색 결정으로서 표제 화합물(0.098g,48%)을 얻었다. 융점 65-66℃
C25H35N5O5에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 63.94, H; 7.51, N; 14.91
실측치(%) : C; 64.17, H; 7.69, N; 14.96
[실시예 41]
5-(2-에톡시-5-메탄설폰아미도페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
메탄설포닐 클로라이드(0.157g,0.00137mol)를 0℃에서 건조 피리딘(30ml)중의 5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.45g,0.00137mol)의 교반 용액에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 후에, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액(50㎖)중에 현탁시키고, 혼합물을 디클로로메탄 30ml로 2회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시켰다. 염수 30ml로 2회 세척시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98.5 : 1.5)을 사용하여 용출시키면서 실리카 겔(12g)상에서 크로마토그래패시키고, 목적 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 백색 분말로서 표제 화합물(0.32g,58%)을 얻었다. 융점 205-206℃
C18H23N5O4S에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 53.32, H; 5.72, N; 17.27
실측치(%) : C; 53.63, H; 5.66, N; 17.24
[실시예 42]
5-[2-에톡시-5-(3-모르폴리노프로필설폰아미도)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
표제 화합물을 실시예 41의 방법에 따라서, 5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 3-모르폴리노프로필설포닐 클로라이드로부터 제조하여 갈색 결정(14%)으로서 얻었다. 융점 157-159℃
C24H34N6O5S에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 55.58, H; 6.61, N; 16.21
실측치(%) : C; 55.42, H; 6.53, N; 16.01
[실시예 43]
5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐)설폰아미도페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
표제 화합물을 실시예 41의 방법에 따라서, 4-메틸-피페라지닐-설포닐 클로라이드 및 5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로부터 제조하여, 오렌지색 분말(13%)로서 얻었다. 융점 152-153℃
C22H31N7O4S에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 53.97, H; 6.38, N; 20.03
실측치(%) : C; 54.32, H; 6.38, N; 19.88
[실시예 44]
5-[5-(4-벤질-1-피페라지닐설폰아미도페닐)-2-에톡시]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
4-벤질-1-피페라지닐설포닐 클로라이드(제조예 19, 0.9g,0.0029mol)를 디클로로메탄(50ml)중의 5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6
-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.94g,0.0029mol), 4-디메틸아미노피리딘(0.050g,0.00041mol) 및 트리에틸아민(1.09g,0.0108mol)의 교반 용액에 첨가시켰다. 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후에 진공 하에서 저 증발시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액(50ml)중에 현탁시키고, 현탁액을 디클로로메탄 30ml로 3회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시키고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 20ml로 2회 및 염수 20ml로 3회 연속 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-4% 메탄올) 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(20g)상에서 크로마토그래피시키고, 목적 생성물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 회백색 분말로서 표제 화합물(0.185g,11%)을 얻었다.
C28H35N7O4S ·O.5H2O에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 58.52, H; 6.31, N; 17.06
실측치(%) : C; 58.30, H; 6.20, N; 16.80
[제조예 1]
3-n-프로필파라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르
1-메틸-3-n-프로필파라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르(24.1g, 0.132mol
)[Chem. Pharm. Bull. 1984년,제32권,1568참조] 및 디메틸 설페이트(16.8g, 0.133mol)의 혼합물을 90℃로 2.5시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 고상물을 얻었다. 실리카 겔(300g)상에서 디클로로메탄으로 용출시키면서 크로마토그래피시켜서 무색 오일로서 생성물(20.4g, 79%)을 얻었다. Rf 0.8(실리카; 디클로로메탄, 메탄올, 아세트산; 80 : 20 : 1)
[제조예 2]
1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복실산
1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복실산 에틸 에스테르(20.2g,0.10mol)를 6N 수산화나트륨 수용액(50ml,0.30mol)중에 현탁시켰다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열시킨 후에, 물(50ml)로 희석시키고, 진한 염산(25ml)으로 산성화시켰다. 여과시켜서 연갈색 결정으로서 카르복실산(12.3g, 71%)을 얻었다. 융점 150-154℃
C8H12N2O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 57.13, H; 7.19, N; 16.66
실측치(%) : C; 56.99, H; 7.25, N; 16.90
[제조예 3]
1-메틸-4-니트로-3-n-프로필파라졸-5-카르복실산
1-메틸-3-n-프로필파라졸-5-카르복실산(12.1g,0.072mol)을 올레움(13
ml) 및 발연 질산(11ml)의 혼합물에 60℃ 미만의 온도를 유지시키면서 나누어 첨가하였다. 첨가시킨 후에, 혼합물을 60℃에서 일야 가열시키고, 얼음상에 쏟아 넣기전 실온으로 냉각시키고, 여과시킨 후에 백색 고상물로서 니트로피라졸(11.5g,75%)을 얻었다. 융점 124-127℃
C8H11N3O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 45.57, H; 5.20, N; 19.71
실측치(%) : C; 45.43, H; 5.22, N; 19.42
[제조예 4]
1-메틸-4-니트로-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
1-메틸-4-니트로-3-n-프로필피라졸-5-카르복실산(11.3g,0.053mol)을 염화티오닐(50ml)에 첨가시키고, 생성 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉가시키고, 과량의 염화티오닐을 진공하에 증발시켜 제거하였다. 유상 잔류물을 아세톤(50ml)중에 용해시키고, 용액을 얼음(50g) 및 진한 수산화암모늄 수용액(50ml)의 혼합물에 조심스럽게 첨가시켰다. 침전물을 여과시켜 수거하여 연황색 고상물로서 피라졸카르복스아미드(8.77g,78%)를 얻었다. 융점 141-143℃
C8H12N4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 45.28, H; 5.70, N; 26.40
실측치(%) : C; 45.22, H; 5.71, N; 26.12
[제조예 5]
4-아미노-1-메틸-3-m-프로필피라졸-5-카르복스아미드
1-메틸-4-니트로-3-m-프로필피라졸-5-카르복스아미드(3.45g,16.2mmol) 및 염화 제1주석 이수화물(18.4g,81mmol)를 에탄올 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 생성 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 수용액을 참가하여 pH 9로 염기성화시키고, 디클로로메탄 150ml로 3회 추출시켰다. 유기 추출물을 혼합시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르를 사용하여 분쇄시켜서 회백색 고상물로서 아미노피라졸(2.77g,94%)을 얻었다. 융점 98-101℃
C8H14N4O에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 52.73, H; 7.74, N; 30.75
실측치(%) : C; 52.84, H; 7.81, N; 30.38
[제조예 6]
4-(2-에톡시벤즈아미도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
디클로로메탄(50ml)중의 2-에톡시벤조일 클로라이드(6.1g,33.0mmol)용액을 0℃에서 디클로로메탄(50ml)중의 4-아미노-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드(3.0g, 16.4mmol), 4-디메틸아미노 피리딘(0.02g, 0.164mmol) 및 트리에틸아민(3.34g, 33.0mmol)의 교반 용액에 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물(19 : 1)(250ml)중에 용해시킨 후에, 용액 1N 염산(100
ml)을 사용하여 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조물질을 실리카 겔(200g)상에서 디클로로메탄 및 메탄올 혼합물(97 : 3)을 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피시켜서, 핑크색 고상을 얻고, 에틸 아세테아트-헥산으로부터 결정화시켜서 연핑크색 고상물로서 피라졸-5-카르복스아미드(2.2g,40%)를 얻었다. 융점 153-155℃
C17H22N4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 61.80, H; 6.71, N; 16.96
실측치(%) : C; 61.66, H; 6.77, N; 16.95
[제조예 7]
5-(2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
4-(2-에톡시벤즈아미드)-1-메틸-3-n-프로필파리졸-5-카르복스아미드(223g,0.676mol)를 물(2000ml)중의 수산화나트륨(54g,1.35mol) 및 30% 과산화수소용액(224ml)에 나누어 첨가하였다. 에탄올(700ml)을 첨가시키고, 생성 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 후에, 진공하에 증발시켰다. 생성고상을 2N 염산(380ml)으로 처리하고, 외부 냉각시키고, 혼합물을 디클로로메탄 700ml로 1회, 200ml로 3회 추출시켰다. 혼합 유기 추출물을 탄산나트륨 포화 수용액 400ml로 3회 및 염수(300ml)로 1회 연속 세척시킨 후에, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.
디클로로메탄 중의 메탄올(0-1% 메탄올) 용출 구배를 사용하여, 실리카겔(1000g)상에서 잔류물을 크로마토그래피시킨 후에, 이어서 조생성물을 에테르(300ml)로 분쇄시켜서, 무색 고상으로서 표제 화합물(152.2g,72%)을 얻었다. 융점 143-146℃
C17H20N4O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 65.36, H; 6.45, N; 17.94
실측치(%) : C; 65.56, H; 6.44, N; 18.14
[제조예 8]
5-(5-브로모아세틸-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
알루미늄 트리클로라이드(12.8g,0.096mol)를 0℃에서 디클로로메탄(150ml)중의 5-(2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4
,3-d]피리미딘-7-온(10.0g,0.032mol) 및 브로모아세틸 브로마이드(5.6ml,0.064m
ol)의 교반 용액에 1시간 동안 나누어 첨가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응 혼합물을 얼음 및 물(400g)중에 쏟아 넣고, 생성 혼합물을 격렬하게 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 수층을 디클로로메탄 100ml로 2회 추가로 추출시켰다. 유기 용액을 혼합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 회백색 고상을 얻고, 이 고상을 에테르로부터 분쇄시켜서 백색 고상물로서 표제 화합물(10.87g,78%)을 얻었다. 융점 159-160℃
C19H21BrN4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 52.67, H; 4.88, N; 12.93
실측치(%) : C; 52.54, H; 4.88, N; 12.78
[제조예 9]
1-메틸-4-(2-n-프로폭시벤즈아미도)-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
이 아미드를 제조예 6의 방법에 따라서 2-n-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 제조하여 핑크색 고상물(63%)로서 얻었다. 융점 148-149℃
C18H24N4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.77, H; 7.02, N; 16.27
실측치(%) : C; 62.97, H; 7.00, N; 16.29
[제조예 10]
1-메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
1-메틸-4-(2-n-프로폭시벤즈아미도)-3-n-프로필필라졸-5-카르복스아미드(0.34g,0.99mmol)를 30% 과산화수소 용액(1.0ml), 탄산칼륨(0.54g,3.92mmo
l), 물(10ml) 및 에탄올(5ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 38시간 동안 가열한 후에, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물(20ml)중에 현탁시킨 후에, 현탁액을 2N 염산을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 20ml로 3회 추출시켰다. 추출물을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-1% 메탄올) 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(6g)상에서 크로마토그래피시켜서, 오일을 얻고, 이 오일을 에테르로 연속처리하여 백색 고상으로서 목적 생성물(0.19g,59%)을 얻었다. 융점 111-114℃
C18H22N4O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 66.23, H; 6.80, N; 17.17
실측치(%) : C; 66.26, H; 6.92, N; 17.15
[제조예 11]
5-(5-브로모아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
알루미늄 트리클로라이드(6.0g,0.045mol)를 0℃에서 디클로로메탄(100ml)중의 1-메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로
[4,3-d]피리미딘-7-온(5.0g, 0.0153mol) 및 2-브로모아세틸 클로라이드(2.5ml, 0.0303mol)의 교반 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간동안 교반시키고, 환류하에 3시간 동안 가열시킨 후에, 얼음 및 물(100g)에 조심스럽게 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄 50ml로 2회 추출시켰다. 혼합 유기층을 염수 50ml로 2회 세척시키고, Na2SO4상에서 건조시킨 후에, 진공하에 증발시켜서 회백색 고상을 얻고, 이 고상을 에테르로 분쇄시켜서 백색 고상(4.1g,60%)으로서 표제 화합물을 얻었다. 소량의 시료를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 순수 생성물을 얻었다. 융점 136-137℃
C20H23BrN4O3에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 53.70, H; 5.18, N; 12.52
실측치(%) : C; 53.82, H; 5.24, N; 12.57
[제조예 12]
5-아세틸-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르
요오드에탄(16.4g, 0.0105mol)을 2-부타논(200ml)중의 5-아세틸-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(10g,51.5mol) 및 무수 탄산칼륨(14.4g,0.104mol)의 교반 혼합물에 첨가시키고, 생성 혼합물을 환류하에 3일 동안 가열시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물(100ml)과 에틸아세테이트(100ml)에 분배하였다. 수층을 제거하고, 에틸 아세테이트 100ml로 4회 추가로 추출시켰다. 유기 용액을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-1% 메탄올) 용출 구배를 사용하여 실리카 겔(130g)상에서 크로마토그래피시켜서 무색 결정(10.15g,89%)으로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 50-55℃
C12H14O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 64.85, H; 6.35
실측치(%) : C; 64.88, H; 6.38
[제조예 13]
5-아세틸-2-에톡시벤조산
5-아세틸-2-에톡시벤조산 메틸 에스테르(9.6g,0.043mol), 5M 수산화나트륨 수용액(44ml,0.217mol), 물(80ml) 및 1,4-디옥산(80ml)의 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물(100ml)중에 용해시키고, 생성 용액을 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 4회 추출시키고, 혼합 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 생성 고상을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜서 무색 고상으로 표제 화합물(5.4g, 60%)을 얻었다. 융점 122-125℃
C11H12O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 63.45, H; 5.81
실측치(%) : C; 63.20, H; 5.81
[제조예 14]
5-아세틸-2-에톡시벤조일 클로라이드
옥살릴 클로라이드(3.66g, 0.029mol)를 디클로로메탄(15ml) 및 디메틸포름아미드(0.1ml)중의 5-아세틸-2-에톡시벤조산(3.0g, 0.014mol)의 교반 용액에 적가하였다. 실온에서 3시간 후에, 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 잔류물을 헥산 30ml로 3회 공비화시켜서 표제 화합물을 얻고, 이 화합물을 더 정제시키지 않고 사용하였다.
[제조예 15]
4-(5-아세틸-2-에톡시벤즈아미도)-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
표제 화합물을 제조예 6의 방법에 따라서 5-아세틸-2-에톡시벤조일 클로라이드 및 4-아미노-1-메틸-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드로부터 제조하여, 백색고상(60%)으로서 얻었다. 융점 225-227℃
C19H24N4O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 61.28, H; 6.50, N; 15.04
실측치(%) : C; 61.35, H; 6.25, N; 15.07
[제조예 16]
5-(5-클로로메틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
1-메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.80g,0.00246mol)을 실온에서 교반된 진한 염산(10
ml)에 나누어 첨가시켰다. 이어서 파라포름알데하이드(0.20g,0.00246mol)를 첨가시키고, 생성 용액을 120℃에서 22시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고, 얼음 및 물(50g)에 쏟아넣고, 이어서 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 30ml로 3회 추출시켰다. 유기층을 혼합시키고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜서 백색 고상을 얻었다. 에테르로 분쇄시키고, 이어서 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서, 무색 결정으로서 표제 화합물(0.65g, 70%)을 얻었다. 융점 102-104℃
C19H23CIN4O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 60.88, H; 6.18, N; 14.95
실측치(%) : C; 60.91, H; 6.14, N; 14.94
[제조예 17]
5-(2-에톡시-5-니트로페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
진한 질산(0.5ml)을 0℃에서 진한 황산(10ml)중의 5-(2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(2.0g,0.0064mol)의 교반 용액에 적가시키고, 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 교반된 얼음 및 물(200g)에 적가시키고, 고상 침전물을 여과로 수거하였다. 어어서, 이 고상을 디클로로메탄(50ml)중에 용해시키고, 용액을 염수 30ml로 2회 및 물 30ml로 1회 연속 세척시키고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 증발시켜서 황색 고상물을 얻었다. 아세토니트릴로부터 결정화시켜서 황색 침상물로서 표제 화합물(1.40g, 61%)을 얻었다. 융점 214-216℃
C17H19N5O4에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 57.13, H; 5.36, N; 19.60
실측치(%) : C; 57.36, H; 5.21, N; 19.49
[제조예 18]
5-(5-아미노-2-에톡시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
5-(2-에톡시-5-니트로페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(0.64g,0.0018mol)을 에탄올(50ml)중에 용해시키고, 용액을 실온 및 약 3.4기압(50psi)에서 4시간 동안 수소하에 5% 목탄 기재 팔라듐을 사용하여 교반시켰다. 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에테르를 사용하여 회백색 고상으로서 표제 화합물(0.56g, 95%)을 얻었다. 융점 147-148℃
C17H21N5O2에 대한 원소 분석치
이론치(%) : C; 62.36, H; 6.47, N; 21.39
실측치(%) : C; 62.63, H; 6.60, N; 21.57
[제조예 19]
4-벤질-1-피페라지닐설포닐 클로라이드
아세토니트릴(45ml)중의 1-벤질피페라진(20.0g,0.114mol)용액을 아세토니트릴(50ml)중의 설퍼릴 클로라이드(28ml,0.346mol)용액에 첨가시키고, 혼합물을 활류하에 17시간 동안 가열시킨 후 냉각시켰다. 용매를 진공하에 증발로 제거한 후에, 잔류물을 에테르 50ml로 20회 분쇄시켜 표제 화합물(27.8g, 89%)을 얻고, 이 표제 화합물을 더 이상 정제시키지 않고 사용하였다.
생물학적 활성
다음의 표는 본 발명의 화합물에 대한 시험관내 활성을 나타낸다.
시험관내 PDE억제 데이타 : 칼슘/칼모듈린(Ca/CAM)-비의존성 cGMP PDE 및 cGMP-억제성 cGMP PDE사이의 선택성
[표 1]
안정성 측면
본 발명의 일부 화합물을 쥐에 있어서 최대 1mg/kg의 정맥내 치료 투여량 및 최대 3mg/kg의 경구 치료 투여량으로 시험하였으나 심각한 급성 독성의 징후가 관찰되지 않았다. 생쥐에서는, 최대 100mg/kg을 정맥내 투여한 후에도 사망이 발생하지 않았다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.
    상기 식에서, R1은 C1-C3알킬이고; R2는 C1-C6알킬이며; R3은 C1-C6알킬이고; R4는 OH, NR5R6, CONR5R6또는 CO2R7로 치환될 수 있는 C1-C4알킬; CN, CONR5R6또는 CO2R7로 치환될 수 있는 C2-C4알케닐; NR5R6으로 치환될 수있는 C2-C4알카노일; NR5R6으로 치환될 수 있는 하이드록시 C2-C4알킬; OH 또는 NR5R6으로 치환될 수 있는 (C2-C3알콕시)C1-C2알킬; CONR5R6; CO2R7; 할로; NHSO2NR5R6; NHSO2R9; 피리딜; 또는 메틸로 치환될 수 있는 이미다졸릴이며; R5및 R6은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C|4알킬이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노, 4-(NR9)-피페라지닐 또는 이미다졸릴기(이 기는 메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있음)를 형성하고; R7은 H 또는 C1-C4알킬이며; R8은 NR5R6으로 치환될 수 있는 C1-C3알킬이고; R9는 H; 페닐로 치환될 수 있는 C1-C3알킬; 하이드록시 C2-C3알킬; 또는 C1-C4알카노일이며, 단, R1이 C1-C3알킬이고, R2가 메틸이며, R3이 C1-C6알킬이면, R4는 C1-C4알킬 또는 할로일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이고; R2가 C1-C3알킬이고; R3이 C2-C3알킬이고; R4가 OH, NR5R6, CONR5R6또는 CO2R7로 치환될 수 있는 C1-C2알킬; NR5R6으로 치환될 수있는 아세틸; NR5R6으로 치환될 수 있는 하이드록시에틸; OH 또는 NR5R6으로 치환될 수 있는 에톡시메틸; CH=CHCN; CH=CHCONR5R6; CH=CHCO2R7; CO2H; CONR5R6; Br; NHSO2NR5R6; NHSO2R8; 피리딜; 또는 메틸로 치환될 수 있는 이미다졸릴이고; R5및 R6이 각각 독립적으로 H , 메틸 또는 에틸이거나 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 모르폴리노, 4-(NR9)-피페라지닐 또는 이미다졸릴기(이 기는 메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있음)이고; R7이 H 또는 t-부틸이고; R8이 메틸 또는 CH2CH2CH2NR5R6이고; R9가 H, 메틸, 벤질, 2-하이드록시에틸 또는 아세틸이며, 단, R1이 메틸 또는 에틸이고, R2가 메틸이며, R3이 C2-C3알킬이면, R4는 메틸, 에틸 또는 Br일 수 없는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸이고; R2가 n-프로필이고; R3이 에틸 또는 n-프로필이고; R4가 CH2NR5R6, CH2OCH2CH2NR5R6, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2OH, COCH2NR5R6, CH(OH)CH2NR5R6, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHCO2R, CO2H, CONR5R6, Br, NHSO2NR5R6, NHSO2CH2CH2CH2NR5R6, 2-피리딜, 1-이미다졸릴 또는 1-메틸-2-이미다졸릴이고; R5및 R6이 그들이 결합된 질소 원자와 함께 피페리디노, 4-하이드록시피페리디노, 모르폴리노, 4-(NR9)-1-피페라지닐 또는 2-메틸-1-이미다졸릴기이고, R7이 H 또는 t-부틸이고, R9가 H, 메틸, 벤질, 2-하이드록시에틸 또는 아세틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 5-[2-에톡시-5-(1-메틸-2-이미다졸릴)페닐]-1-메틸
    -3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[5-(4-아세틸-1-피페라지닐)아세틸-2-에톡시페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(2-에톡시-5-모르폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 및 5-(5-모르폴리노아세틸-2-n-프로폭시페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 및 제약상 허용되는 그의 염 중에서 선택되는 화합물.
  5. 제1 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 안정성, 불안정성 및 변형(프린즈메탈) 앙기나, 고혈압, 폐동맥 고혈압, 울혈성 심장 마비, 아테롬성 동맥경화증, 발작증, 말초 혈관 질환, 혈관 개방성 감소 증상, 만성 천식, 기관지염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 및 장운동성 장해를 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
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ZA (1) ZA925084B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100963644B1 (ko) * 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
GB9218322D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) * 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
GB9423911D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) * 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
CZ358598A3 (cs) 1996-05-10 1999-03-17 Icos Corporation Karbolinové deriváty
EP0985671B1 (en) * 1996-05-31 2003-04-02 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIDOCARBAZOLE DERIVATIVES HAVING cGMP-PDE INHIBITORY EFFECT
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
HRP970348A2 (en) * 1996-07-17 1998-04-30 Bayer Ag New nitropyrazole esters, process for their preparation and their use for the preparation of nytropyrazolamides
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
AU722480B2 (en) * 1996-11-01 2000-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5874437A (en) * 1996-11-01 1999-02-23 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
DE19701277A1 (de) * 1997-01-16 1998-07-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
CZ299633B6 (cs) * 1997-04-25 2008-09-24 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinony, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární kompozice na jejich bázi
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
US6403597B1 (en) 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
US6037346A (en) * 1997-10-28 2000-03-14 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US5919474A (en) * 1997-10-28 1999-07-06 Vivus, Inc. Transurethral administration of vasoactive agents to treat peripheral vascular disease, related vascular diseases, and vascular impotence associated therewith
US6156753A (en) * 1997-10-28 2000-12-05 Vivus, Inc. Local administration of type III phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6127363A (en) * 1997-10-28 2000-10-03 Vivus, Inc. Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
AU734734B2 (en) * 1997-10-28 2001-06-21 Vivus, Inc. Local administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US6472425B1 (en) 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
EP2295436A1 (de) * 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US20030040514A1 (en) * 1999-11-12 2003-02-27 Wyllie Michael G. Combination effective for the treatment of impotence
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
TW542719B (en) * 1998-02-23 2003-07-21 Pfizer Res & Dev Method of treating impotence due to spinal cord injury
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
HUP0102543A3 (en) * 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19829616A1 (de) 1998-07-02 2000-01-05 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
DE19837067A1 (de) 1998-08-17 2000-02-24 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-pyrazol-5-carbonsäureestern
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
IL132406A0 (en) * 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
CA2349330C (en) * 1998-12-23 2009-09-29 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US7258850B2 (en) * 1999-05-04 2007-08-21 Aradigm Corporation Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6428769B1 (en) * 1999-05-04 2002-08-06 Aradigm Corporation Acute testosterone administration
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
IL137429A0 (en) * 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
AP2002002455A0 (en) * 1999-10-11 2002-06-30 Pfizer 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-yl)-dIhydropyrazolo[4,3-D] pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors.
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
DE10010067A1 (de) * 2000-03-02 2001-09-06 Bayer Ag Neue Imidazotriazinone und ihre Verwendung
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
BR0208078A (pt) * 2001-03-16 2004-03-02 Pfizer Compostos pirazol[4,3-d]pirimidinona como inibidores de cgmp pde
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
GB0107751D0 (en) * 2001-03-28 2001-05-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6794387B2 (en) 2001-03-28 2004-09-21 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
PL363679A1 (en) * 2001-05-09 2004-11-29 Bayer Healthcare Ag Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones
HUP0202719A3 (en) * 2001-08-21 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual dysfunctions
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
EP1312363A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-21 Pfizer Products Inc. Methods of treatment and kits comprising a growth hormone secretagogue
CA2465893A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
HU228316B1 (en) 2001-12-13 2013-03-28 Daiichi Sankyo Company Pyrazolopyrimidinone derivatives having pde7-inhibitory activity
GB0202282D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Pfizer Ltd Treatment of male sexual dysfunction
US7342884B2 (en) * 2002-03-13 2008-03-11 Harmonic, Inc. Method and apparatus for one directional communications in bidirectional communications channel
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
JP2006509000A (ja) * 2002-11-26 2006-03-16 ファイザー・プロダクツ・インク 移植片拒絶反応の処置の方法
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US20040242457A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Ashby Charles R. Use of anti-glaucoma drugs to treat visual defects associated with the use of a GABAergic agent
EP3342420A1 (en) 2003-06-13 2018-07-04 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
CN102417508A (zh) 2003-07-14 2012-04-18 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
DOP2006000009A (es) 2005-01-13 2006-08-15 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres de pirazolo [3,4-d] pirimidina
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
ATE412648T1 (de) 2005-03-21 2008-11-15 Pfizer Ltd Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
WO2007017752A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
EP1931797A2 (en) * 2005-09-29 2008-06-18 Bayer HealthCare AG Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
KR20100029762A (ko) * 2007-06-13 2010-03-17 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 청력 장애 치료용 ｐｄｅ 억제제
CN102089279A (zh) * 2007-11-21 2011-06-08 解码遗传Ehf公司 用于治疗炎症的联芳基pde4抑制剂
EP2674417A3 (en) * 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
CN102134242B (zh) * 2011-01-21 2013-08-28 浙江大德药业集团有限公司 一种用于治疗阳痿的快速长效的化合物
WO2013067309A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Xion Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PT3310760T (pt) 2015-06-22 2022-11-10 Arena Pharm Inc Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH367510A (de) * 1957-11-27 1963-02-28 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonamide
NL6914072A (ko) * 1969-09-17 1971-03-19
US4052390A (en) * 1973-06-12 1977-10-04 May & Baker Limited Azapurinones
GB1561345A (en) * 1976-10-22 1980-02-20 May & Baker Ltd 8 - azapuring - 6 - ones
US4666908A (en) * 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
CA1303037C (en) * 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
GB8809481D0 (en) * 1988-04-21 1988-05-25 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DE68908786T2 (de) * 1988-06-16 1994-03-17 Smith Kline French Lab Condensierte Pyrimidinderivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
GB8814352D0 (en) * 1988-06-16 1988-07-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US4923874A (en) * 1988-07-21 1990-05-08 G. D. Searle & Co. Use of 8-azapurin-6-one derivatives for control of hypertension
GB8817651D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
AU626575B2 (en) * 1988-08-23 1992-08-06 Rembrandt, Astrid Diana The holoscopic trioptical transceiver
GB8827988D0 (en) * 1988-11-30 1989-01-05 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) * 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100963644B1 (ko) * 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법

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Publication number Publication date
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EP0526004B1 (en) 1997-10-08
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