NO180750B - Pyrazolopyrimidinoner som antianginale midler - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse vedrører en serie av pyrazolo[4,3-d]pyri-midin-7-oner, hvilke er kraftige og selektive nemmere av cyklisk guanosin-3'5'-monofosfatfosfodiesterase (cGMP PDE), som har anvendelse på flere terapeutiske områder inklusive behandling av forskjellige kardiovaskulære lidelser såsom angina, hypertensjon, hjertesvikt og aterosklerose.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utøver selektivitet for hemming av cGMP PDE og ikke av cykliske adenosin-3'5'-mono-fosfatfosfodiesteraser (cAMP PDE) og, som en følge av denne selektive PDE-hemming, heves cGMP-nivåene, som i sin tur kan forårsake fordelaktig antiblodplate-, antineurofil-, antivasospastisk og vasodilatorisk aktivitet, samt forsterkning av effektene av endotelavledet relakserende faktor (EDRF) og nitrovasodilatorer. Således har forbindelsene anvendelse ved behandling av et antall lidelser, inklusive stabil, ustabil og variantangina (Prinzmetal), hypertensjon, pulmonær hypertensjon,

kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, tilstander med minsket blodkarpatens f.eks. postperkutan transluminal koronaer angioplastikk (post-PTCA) , perifer vaskulær sykdom, slag, bronkitt, kronisk asthma, allergisk asthma, allergisk rhinitt, glaukom og sykdommer kjennetegnet ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten, f.eks. irritabelt mavesyndrom (IBS).

Europa-patentsøknad EP-A-0201188 beskriver visse pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-oner som adenosinreseptorantagonister og PDE-inhibitorer, som er nyttige ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser såsom hjertesvikt eller kardiaer insuffisiens. Derimot beskrives disse forbindelser hverken som spesielt potente PDE-inhibitorer eller selektive inhibitorer av cGMP PDE.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har formel

(I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

hvor R<1>betyr C1-C3-alkyl;

R<2>betyr Cj-g-alkyl;

R<3>betyr Cj-Cg-alkyl;

R<4>betyr C^-C^-alkyl eventuelt substituert med OH, NR<5>R<6>, CN, CONR5R<6>eller C02R<7>; C2-<C>4-alkenyl eventuelt substituert med CN,CONR<5>R<6>eller C02R<7>; C2-C4-alkanoyl eventuelt substituert med NR<5>R<6>; hydroksy-C2-C4-alkyl eventuelt substituert med NR<5>R<6>; (C2-C3-alkoksy) CJ-C2-alkyl eventuelt substituert med OH eller NR<5>R<6>;

CONR5R<6>; C02R<7>; halogen; NHS02NR<5>R<6>;NHS02R<8>; pyridyl;

eller imidazolyl eventuelt substituert med metyl;

R<5>ogR<6>betyr hver uavhengig H eller C1-C4-alkyl, eller sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundne, danner de en pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, 4-(NR<9>)-piperazinyl- eller imidazolylgruppe hvor nevnte gruppe eventuelt er substituert med metyl eller hydroksy;

R<7>betyr H eller C1-C4-alkyl;

R<8>betyr C1-C3-alkyl eventuelt substituert med NR<5>R<6>; og R<9>betyr H; Cj-Cj-alkyl eventuelt substituert med

fenyl; hydroksy-C2-C3-alkyl; eller C1-C4-alkanoyl, under det forbehold at nårR<1>betyr C1-C3-alkyl,R<2>betyr metyl og R<3>betyr C^Cg-alkyl, da kan R<4>ikke bety C1-C4-alkyl eller halogen.

I ovennevnte definisjon, hvis intet annet er definiert, kan alkylgrupper med tre eller flere karbonatomer være rette eller forgrenede kjeder. Videre kan alkenyl- eller alkynyl-grupper med fire eller flere karbonatomer, eller alkoksy-grupper med tre karbonatomer, være rette eller forgrenede kjeder. Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod, imens heterocyklyl utvelges fra gruppen tienyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, oksazolyl, tiazolyl eller pyrimidinyl.

Forbindelsene med formel (I) kan inneholde et eller flere asymmetriske sentere, og således kan de eksistere som enan-tiomerer eller diastereoisomerer. Ennvidere kan visse forbindelser med formel (I) som inneholder alkenylgrupper, eksistere som cis- eller trans-isomerer. I hvert tilfelle omfatter oppfinnelsen både blandinger og adskilte enkeltisomerer.

Forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i tautomere former, og oppfinnelsen omfatter både blandinger og separate enkelttautomerer.

Likeledes inkludert i oppfinnelsen er radiomerkede derivater av forbindelsene med formel (I) som er egnet for biologiske studier.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) som inneholder et basisk senter er syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler inkluderer hydroklorid-, hydrobromid-, sulfat- eller bisulfat-, fosfat- eller hydrogenfosfat-, acetat-, benzoat-, suksinat-, fumarat-, maleat-, laktat-, citrat-, tartrat-, glukonat-, metansulfonat-, benzensulfonat- og p-toluensulfonatsaltene. Forbindelsene med formel (I) kan også danne farmasøytisk akseptable metallsalter, særlig alkalimetallsalter, med baser. Eksemper inkluderer natrium- og kaliumsaltene.

En foretrukken gruppe av forbindelser med formel (I) er gruppen hvor R<1>betyr H, metyl eller etyl; R<2>betyr ^-03-alkyl;R<3>betyr<C>2-C3-alkyl;R4 betyr C1-C2-alkyl eventuelt substituert med OH,NR<5>R<6>,CONR5R<6>eller C02R<7>; acetyl eventuelt substituert med NR<5>R<6>; hydroksyetyl substituert med NR<5>R<6>; etoksymetyl eventuelt substituert med OH eller NR<5>R<6>; CH=CHCN; CH=CHCONR5R6;CH=CHC02R<7>; C02H; CONR<5>R6;Br; NHS02NR<5>R6;NHS02R<8>; pyridyl; eller imidazolyl eventuelt er substituert med metyl; R<5>og R<6>hver uavhengig betyr H, metyl eller etyl, eller sammen med nitrogenatomet, som de er knyttet til, danner de en piperidino-, morfolino-,4-(NR<9>)-1-piperazinyl- eller imidazolylgruppe hvor nevnte gruppe eventuelt er substituert med metyl eller hydroksy;R<7>betyr H eller t-butyl; R<8>betyr metyl eller CH2CH2CH2NR<5>R<6>;ogR<9>betyr H, metyl, benzyl, 2-hydroksyetyl eller acetyl, under det forbehold at hvis R<1>betyr metyl eller etyl,R<2>betyr metyl og R<3>betyr C2-C3-alkyl, da kanR<4>ikke bety metyl, etyl eller Br.

En særlig foretrukken gruppe av forbindelser med formel (I) er gruppen hvor R<1>betyr metyl;R<2>betyr n-propyl;R<3>betyr etyl eller n-propyl; R<4>betyr CH2<N>R<5>R<6>, CH2OCH2CH2NR<5>R6, CH2OCH2CH3, CH2OCH2HC2OH, COCH2NR<5>R<6>, CH (OH) CH2NR<5>R<6>, CH=CHCON(CH3)2, CH=CHC02R<7>, C02H, CONR<5>R<6>, Br, NHS02NR<5>R<6>, NHS02CH2C<H>2CH2NR<5>R<6>, 2-pyridyl, 1-imidazolyl eller l-metyl-2-imidazolyl; R<5>og R<6>sammen med nitrogenatomet, som de er knyttet til, danner en piperidin-, 4-hydroksypiperidino-, morfolino-, 4-(NR<9>)-1-piperazinyl- eller 2-metyl-l-imidazolylgruppe; R<7>betyr H eller t-butyl; og R<9>betyr H, metyl, benzyl, 2-hydroksyetyl eller acetyl.

Spesielt foretrukne enkeltforbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: 5-[2-etoksy-5-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyl]-l-metyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; 5-[2-etoksy-5-(4-metyl-l-piperazinylkarbonyl)fenyl]-1- metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;

5-[5-(4-acetyl-l-piperazinyl)acety1-2-etoksyfenyl]-1-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on;

5-(2-etoksy-5-morfolinoacety1fenyl)-1-metyl-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; og 5-(5-morfolinoacetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on.

Avhengig av R*' s natur kan forbindelsene med formel (I) fremstilles med et stort antall metoder fra en forbindelse med formel (II): ; hvorR<1>,R<2>ogR<3>er som definert tidligere. For eksempel, når R<4>er C2-C4-alkanoyl, kan det ønskede produkt erholdes ved konvensjonell Friedel-Crafts-acylering, hvorved (II) omsettes med ca. et 2-foldig overskudd av et acylhalogenid med formel (C1-C3-alkyl)COY/hvor Y er halogen, foretrukket klor eller brom, i nærvær av ca. et 3-foldig overskudd av en Lewissyre, såsom aluminiumklorid eller aluminiumbromid, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved ca. 0°C til reak-sjonsmediets tilbakeløpstemperatur. Når R<4>er C2-C4-alkanoyl substituert medNR<5>R6, hvorR<5>ogR<6>er som tidligere definert, erholdes produktet fra (II) via mellomproduktet av det tilsvarende halogenketon, dvs. en forbindelse av formel (I), hvor R<*>er CO(C1-C3-alkylen)X og X er halogen, foretrukket klor eller brom, ved omsetning av det egnede halogenketon med det nødvendige amin med formel R<5>R<6>NH i nærvær av minst en ekvivalent base for å fjerne det frigitte syrebiprodukt (HX), i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved ca. værelsestemperatur. Basen kan være et uorganisk salt såsom et

vannfritt kaliumkarbonat, et tertiært amin såsom trietylamin, eller et overskudd av reaktantamin. I tilfeller hvor enten R<5>eller R<6>er H, kan det være fordelaktig å anvende et beskyttet amin med formel R<5>NHP eller R<6>NHP, hvor P er en kompatibel beskyttende gruppe, f.eks. benzyl, som deretter kan fjernes

ved katalytisk hydrogenering. Når både R<5>og R6 er H, kan en ammoniakkekvivalent med formel P'2NH, hvor P' er en beskyttende gruppe såsom t-butoksykarbonyl, med fordel anvendes. I dette tilfelle anvendes kaliumsaltet av det ikke-basiske amineringsreagens for omsetning med halogenketonet; avblok-keringen skjer ved acidolyse med f.eks. hydrogenklorid, hvilket gir bekvem isolering av det ønskede aminoketon som dets saltsyresalt. Det intermediære halogenketon erholdes også via Friedel-Crafts-kjemi, som beskrevet ovenfor, i dette tilfelle mellom (II) og det egnede halogenacylhalogenid med formel X(C1-C3-alkylen)COY, hvor X og Y er som definert ovenfor.

Ovennevnte ketoner med den generelle formel (IA):

hvor R<10>er enten H eller NR5R6, ogR<1>,R<2>,R<3>,R<5>og R6 er som definert ovenfor, kan reduseres og gir det tilsvarende alko-holderivat med den generelle formel (IB):

hvor R<1>, R<2,>R3 og R<10>er som definert ovenfor. Reduksjonsmid-delet er fortrinnsvis natriumborhydrid, og reaksjonen kan foregå i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etanol, ved ca. værelsestemperatur.

En forbindelse med formel (I) hvor R<4>er hydroksymetyl ogR<1>, R<2>og R3 er som definert ovenfor, kan fremstilles ved å under-kaste en forbindelse med formel (II), standard klormetyla-sjonsbetingelser, f.eks. paraformaldehyd og konsentrert saltsyre, ved fra ca. værelsestemperatur til ca. 120°C, for å gi det intermediære klormetylderivat med formel (III), som deretter behandles med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, i et egnet løsnings-middel såsom en etylenglykol-dimetylsulfoksyd-blanding ved fra ca. værelsestemperatur til ca. 100"C.

Ovennevnte klormetylderivater (III), hvorR<1>,R<2>ogR<3>er som definert ovenfor, er verdifulle mellomprodukter i syntesen av ytterligere forbindelser med formel (I). For eksempel gir behandling av (III) med C2- eller C3-alkanol i nærvær av ca. en ekvivalent av et alkalimetall, fortrinnsvis natrium, ved ca. værelsestemperatur, de tilsvarende C2- eller C3-alkoksy-metylderivater respektive. På lignende måte, når C2- eller C3-diol anvendes, erholdes de analoge hydroksy(C2- eller C3-alk-oksy)metylforbindelser. Sistnevnte kan videre transformeres ved aktivering av den terminale hydroksygruppe, f.eks. ved konvensjonell mesylering med ca. et 10% overskudd av mesyl-klorid, i pyridin som løsningsmiddel, ved fra ca. 0°C til ca. værelsestemperatur, etterfulgt av omsetning av mesylatet med f.eks. et amin med formel R<5>R<6>NH. Fortrinnsvis utføres reaksjonen med inntil et 5-foldig overskudd av amin i et egnet løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, ved tilbakeløpstempera-turen for reaksjonsmediet. Som omtalt ovenfor, når enten R<5>eller R6 er H eller begge er H, kan en aminbeskyttelses-av-beskyttelsesstrategi med fordel anvendes. Således fremkommer forbindelser med formel (I) hvor R<4>er (C2-C3)-alkoksymetyl eventuelt substituert med enten OH ellerNR<5>R<6>, ogR<1>,R<2>,R<3>,R<5>og R6 er som definert ovenfor.

De høyere homologer av ovennevnte forbindelser, dvs. de forbindelser med formel (I) hvor R<4>betyr (C2-C3)alkoksyetyl eventuelt substituert med enten OH eller NR<5>R<6>, kan syntetise-res ved lignende fremgangsmåter fra 2-kloretyl-, 2-brometyl-eller 2-mesyloksyetylanalogene av (III) som i sin tur kan avledes fra den tilsvarende 2-hydroksyetylforløper ved standardmetoder. Denne forløper kan fremstilles f.eks. fra en forbindelse med formel (I), hvor R<4>er brom ogR<1>,R<2>og R3 er som definert ovenfor (formel (IV)), ved litiumbrom-utbytte med n-butyllitium, etterfulgt av omskriving av aryllitium-mellomproduktet (se nedenfor), med etylenoksyd.

Klormetylintermediatene med formel (III) kan også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R<4>er CH2NR<5>R<6>ogR<1>,R2,R<3>,R<5>og R<6>er som definert ovenfor, ved omsetning med det egnede amin med formel R<5>R<6>NH (eller beskyttet versjon derav - se ovenfor). Fortrinnsvis utføres omset-ningen med ca. et 3-foldig overskudd amin i et egnet løs-ningsmiddel, f.eks. 2-butanon, ved fra ca. 0°C til tilbake-løpstemperaturen av reaksjonsmediet. Analogt kan forbindelsene med formel (I) hvor R<4>er (C2-C4-alkylen)NR5R<6>, med letthet erholdes fra den egnede klor-, brom-, eller mesyloksyforløper som i sin tur kan avledes fra den tilsvarende alkohol (se ovenfor for syntetisk fremstilling av 2-hydroksyetylanalogen). 3-hydroksypropyl- og 4-hydroksybutylanalogene kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av alkenolene som erholdes når den ovennevnte bromforbindelse med formel (IV) underkastes Heck-reaksjonsbetingelser (se nedenfor) med allylalkohol eller 3-buten-l-ol respektivt.

Klormetylmellomprodukter kan ennvidere anvendes for å gi de tilsvarende metylderivater, dvs. forbindelser med formel (I) hvorR4 er CH3ogR<1>,R<2>og R<3>er som tidligere definert. Dette kan oppnås ved katalytisk hydrogenering med en palladium på trekull-katalysator, i et egnet løsningsmiddel såsom etylacetat, ved ca. 50 psi (3,45 bar) og værelsestemperatur. Analogt, når R<4>er etyl, n-propyl eller n-butyl, kan slike forbindelser med formel (I) også erholdes fra de tilsvarende alkylklorider som i sin tur er avledet fra de passende alko-holer nevnt ovenfor ved standardmetoder. Andre alkohol-derivater, f.eks. det tilsvarende brom eller mesylat, kan også anvendes.

De ovennenvte bromderivater (IV), hvilke er verdifulle mellomprodukter i syntesen av enon ytterligere forbindelser med formel (I), kan fremstilles fra en forbindelse med formel (II) ved direkte bromering i et egnet løsningsmiddel. Dette kan oppnås f.eks., enten med ca. 60% overskudd av N-bromsuksinimid i dimetylformamid ved værelsestemperatur eller med et lignende overskudd brom i iseddik ved fra ca. værelsestemperatur til ca. 100°C. Alternativt kan (IV) og de tilsvarende fluor-, klor- og jodanaloger erholdes fra det primære amin (se nedenfor) via klassiske sekvensiale diazotiserings-halogeneringsmetoder inklusive f.eks. Schiemann-, Sandmeyer-og Gattermanreaksj onene.

Ved benyttelse av Hecks metodologi kan brommellomproduktet (IV) omdannes til forbindelser med formel (I), hvor R<4>er CH=CHCN, CH=CHCONR5R6 eller CH=CHC02R<7>ogR<1>, R2, R3,R<5>, R6 og R7 er som definert tidligere, ved anvendelse av acrylnitril eller det passende akrylsyreamid eller esterderivat. Reaksjonen utføres vanligvis med ca. 50% overskudd av både alken-reagenset og et tertiært amin såsom trietylamin, i nærvær av ca. 0,1 ekvivalent av et tertiært arylfosfin, fortrinnsvis tri-o-tolylfosfin, og ca. 0,05 ekvivalent palladium(II)-acetat, i et egnet løsningsmiddel såsom acetonitril, ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet. De resulterende akrylestere kan hydrolyseres hvis ønsket, f.eks. ved å anvende vandig natriumhydroksyløsning, med metanol som ko-løs-ningsmiddel, for å gi de tilsvarende kanelsyrer. Videre kan alle alkenylprodukter således syntetisert underkastes katalytisk hydrogenering, f.eks. ved å anvende 5% palladium på trekull i et egnet løsningsmiddel ved ca. 15 psi (1,0 bar) og værelsestemperatur, for å fremstille forbindelser med formel (I) hvor R<4>er CH2CH2CH, CH2CH2CONR5R6 eller CH2CH2C02R<7>og R<1>,

R<2>,R<3>,R<5>,R<6>ogR<7>er som tidligere definert for formel (I). En alternativ reduksjonsstrategi, hvor akrylnitrilderivatet (kanelnitrilanaloget) hydrogeneres uttømmende med Raney-nikkel i iseddik, gir en forbindelse med formel (I) hvor R<4>er 3-aminopropyl og R<1>,R<2>ogR<3>er som definert ovenfor.

De høyere homologer, dvs. forbindelser med formel (I) hvorR<4>er enten C3-C4-alkyl eller C3-C4-alkenyl substituert med CN,C0NR<5>R<6>eller C02R<7>, eller er 4-aminobutyl, kan avledes fra de ovennevnte alkenoler erholdt fra Hecks reaksjoner mellom bromforbindelsen med formel (IV) og enten allylalkohol eller

3-buten-l-ol. De konvensjonelle fremgangsmåter som er nødven-dige for omdannelsen av den terminelle hydroksylgruppe via et egnét reaktivt derivat, f.eks. det tilsvarende klorid, bromid eller mesylat, til de nødvendige funksjonelle grupper, vil være velkjent for en fagmann, og vil være like anvendelige for 2-hydroksyetylanalogen (se ovenfor) og derved gi et alternativ for Hecks metode. Forbindelser med formel (I), hvor R<4>betyr CH2CN, CH2CONR<5>R<6>, CH2<C>02R<7>eller CH2CH2NH2, kan erholdes fra klormetylmellomproduktene med formel (III) ved omsetning med et alkalimetallcyanid, f.eks. natriumcyanid eller kaliumcyanid, etterfulgt av standardomdannelser av det resulterende nitril.

Som et generelt alternativ til den ovennevnte Hecks reak-sjons -metode, kan de ønskede alkener (og avledede alkaner via katalytisk hydrogenering) erholdes ved anvendelse av en Wittig-Horner-strategi hvor et aldehyd med formel (I), hvor R<4>er CHO ogR<1>,R<2>og R3 er som definert ovenfor, omsettes med det egnede fosfoniumsalt eller fosfonat i nærvær av en egnet base. Aldehydet i seg selv kan erholdes ved formylering, f.eks. med dimetylformamid, av det tidligere beskrevne aryl-litiumderivat av (IV) og er analogt også en fordelaktig forløper til forbindelser med formel (I) hvor R<4>er C2-C4-alkenyl eller C2-C4-alkyl ogR1,R<2>ogR<3>er som definert ovenfor.

Dette aryllitium-mellomprodukt er også nyttig ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R<4>betyr CONR<5>R<6>eller C02R<7>og R<1>,R<2>,R<3>,R<5>, R<6>ogR<7>er som definert ovenfor. For eksempel gir litiering av (IV) i tørt tetrahydrofuran ved ca. -78°C med ca. et 5-foldig overskudd av en løsning av n-butyllitium i heksan, avkjøling av det resulterende aryllitium med karbondioksyd til ca. -40°C og vandig opparbeidel-se ved ca. 0°C inklusive forsiktig surgjøring til pH 3, det tilsvarende benzosyrederivat. Syren kan aktiveres under milde betingelser, som i peptidbindingsdannelse via aminosyrekob-lingsmetoder, og omdannes til et ester eller amidderivat som ønsket. For eksempel gir aktivering av benzosyren med en karbodiimid/l-hydroksybenzotriazol-kombinasjon i nærvær av det nødvendige amin med formel R<5>R<6>NH eller alkohol med formel R70H, i et egnet løsningsmiddel såsom diklormetan ved ca. 0°C til værelsestemperatur, det tilsvarende amid eller ester respektive.

Brommellomproduktene med formel (IV) er også nyttige i syntesen av forbindelser med formel (I), hvor R<4>er f enyl eller heterocyklyl, av hvilke hver er eventuelt substituert med metyl, ogR<1>,R2 ogR<3>er som definert ovenfor. NårR<4>betyr fenyl eller C-bundet heterocyklyl, kan den innføres via palladium-katalysert kobling av sinkatderivatet som normalt dannes in situ fra det tilsvarende fenyllitium- eller hetero-cyklyllitiummellomprodukt; sistnevnte kan i sin tur erholdes fra enten heterocyklusen eller halogenheterocyklusen som nødvendig ved behandling med n-butyllitium. Således behandles for eksempel fenyllitium eller heterocyklyllitium (i nærvær av ca. 1 ekstra ekvivalent n-butyllitium for å akkomodere det aktive hydrogenatom i pyrazolopyrimidinonsubstratet) med ca. 2 ekvivalenter vanfritt sinkklorid i tørt tetrahydrofuran ved ca. -78°C, etterfulgt, ved ca. værelsestemperatur, av (IV) og palladiumkatalysatoren, foretrukket tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O). Reaksjonsblandingen kan oppvarmes til tilbake-løpstemperaturen ved tilsetning av inntil ca. 2 ytterligere ekvivalenter vannfritt sinkklorid hvis nødvendig. Når R<4>er N-bundet heterocyklyl kan reaksjonen utføres med inntil ca. et 5-foldig overskudd av den passende heterocyklus i nærvær av et ca. 10% overskudd base, f.eks. vannfritt kaliumkarbonat, for å fjerne hydrogenbromidbiproduktet, sammen med ca. et 10% overskudd kobberbronse og ca. 0,25 ekvivalent jodkatalysator i et egnet løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, ved ca. tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet.

Forbindelser med formel (I), hvor R4 er NHS02NR5R6 eller NHS02R<8>ogR<1>,R<2>,R<3>,R<5>,R<6>ogR<8>er som definert ovenfor, kan synte-tiseres fra det tilsvarende primære amin, hvilket i sin tur erholdes ved nitrering av (II) med f.eks. en konvensjonell konsentrert salpetersyre/konsentrert svovelsyre-kombinasjon, etterfulgt av reduksjonen av nitroarenet ved katalytisk hydrogenering med konvensjonelle metoder. Reaksjonen utføres generelt med ekvimolare mengder åv det primære amin med formel (I), hvorR<4>er NH2ogR1, R2 ogR<3>er som definert ovenfor, og enten det nødvendige sulfamoylhalogenid eller alkylsulfonylhalogenid (foretrukket kloridene) med formel R<5>R<6>NS02halogen eller R<8>S02halogen respektivt, i nærvær av overskytende tertiært amin såsom trietylamin eller pyridin for å fjerne syrebiproduktet, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. diklormetan, ved fra ca. 0°C til ca. værelsestemperatur. Pyridin kan med fordel fungere som både base og løs-ningsmiddel når det er ønskelig, og reaksjonen kan eventuelt katalyseres ved tilsetning av ca. 0,1 til 0,2 ekvivalenter 4- t-aminopyridin såsom 4-dimetylaminopyridin. Når både R<5>og R<6>er H, kan det ønskede produkt også erholdes ved omsetning av det primære amin med sulfamid i et egnet løsningsmiddel, f.eks. 1,4-dioksan, ved ca. 100°C.

NårR<3>ved omdannelse av forbindelser med formel (II) til forbindelser med formel (I), er en gruppe som lett reagerer eller fjernes under de spesielle betingelser anvendt for å innføre R<4>, kan R<3->gruppen i seg selv innføres i det sluttlige trinn av syntesen. Således tjener en fenol med formel (II), hvor R3 er H, og R<1>og R2 er som definert ovenfor, hvilken kan erholdes f.eks. ved Pd-mediert avbeskyttelse av 0-allyl-analogen, f.eks. en forbindelse med formel (II) hvor R<3>er allyl, ogR<1>og R2 er som tidligere definert, som substrat for de påfølgende reaksjoner involvert i innføringen av de forskjellige R<4->substituenter. En sluttlig O-alkylering av fenol-gruppen er deretter nødvendig for å fremstille en forbindelse med formel (I), hvorR<1>,R<2>, R3 og R<4>er som definert ovenfor. Dette kan oppnås under standardbetingelser med det egnede alkylklorid, bromid eller sulfonat i nærvær av en base såsom vannfritt kaliumkarbonat, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. 2-butanon, ved tilbakeløpstemperaturen av reaksjonsblandingen. Alternativt kan alkyleringen utføres under typiske Mitsunobu-reaksjonsbetingelser.

En forbindelse med formel (II) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (V):

hvorR<1>, R<2>og R3 er som definert ovenfor, ved anvendelse av kjente cykliseringsmetoder for pyrimidinonringdannelse. Således kan f.eks. cykliseringen utføres ved behandling av (V) med en base såsom natriumhydroksyd eller kaliumkarbonat, eventuelt i nærvær av hydrogenperoksyd, i et etanol-vann-medium ved tilbakeløpstemperaturen. Under disse betingelser kan det beslektede nitril med formel (VI), hvorR<1>, R2 ogR<3>er som definert ovenfor, også anvendes som forløper til (IV).

I en alternativ cykliseringsmetode kan forbindelsene med formel (II) erholdes ved behandling av (V) med polyfosforsyre ved ca. 140°C.

Forbindelser med formel (V) og (VI) kan fremstilles fra forbindelser med formlene (VII) og (VIII) respektive: hvor R<1>ogR<2>er som definert ovenfor, ved reaksjon med en forbindelse med formel (IX):

hvor R<3>og Y er som definert ovenfor.

Reaksjonen utføres generelt under anvendelse av et overskudd (IX) i nærvær av et overskudd av et tertiært amin såsom trietylamin for å virke som fjerner av syrebiproduktet (HY), eventuelt i nærvær av en katalysator såsom 4-dimetylaminopyridin, i et inert løsningsmiddel såsom diklormetan ved fra ca. 0°C til værelsestemperatur.

Forbindelser med formel (I) kan erholdes mer direkte fra en forbindelse med formel (X):

hvorR<3>, R<4>og Y er som definert tidligere, når slike acyl-halogenider er lett tilgjengelige, ved omsetning med enten (VII) eller (VIII) og påfølgende ringlukning av produktet som beskrevet ovenfor. Denne alternative syntetiske metode vil uten tvil bare være anvendelig når R<4>er kompatibel med reak-sjonsbetingelsene anvendt i begge trinn, f.eks. når R<4>er acetyl, som illustrert ved eksempel 17.

Aminopyrazolene med formel (VII) og (VIII), acylhalidene med formlene (IX) og (X), og mellomproduktene anvendt for innfø-ring av de diverse R<4->substituentene i forbindelser med formel (II) for å gi forbindelser med formel (I) kan når de ikke er kommersielt tilgjengelige eller beskrevet i det følgende, erholdes ved konvensjonelle syntetiske metoder, i samsvar med tidligere litteratur, fra lett tilgjengelige utgangs-materialer under anvendelse av egnede reagenser og reaksjonsbetingelser.

Visse forbindelser med formel (I), hvor R<9>er som definert ovenfor, men ikke er hydrogen, kan fremstilles direkte fra den tilsvarende 4-N-usubstituerte piperazinanalog, dvs. forløperen hvor R<9>er hydrogen, under anvendelse av egnede standard syntetiske metoder.

Alle ovennevnte reaksjoner er fullstendig konvensjonelle, og de nødvendige reagenser og betingelser for deres virkning kan med letthet fastslås ved henvisning til standard lærebøker og til eksemplene som er beskrevet nedenfor. Alternativer og variasjoner vil også være åpenbare for fagfolk slik at alle forbindelser definert med formel (I) kan bli fremstilt.

De biologiske aktiviteter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved følgende testmetoder.

Fosfodiesteraseaktivitet

Forbindelsenes affinitet for cGMP og cAMP PDE bestemmes ved undersøkelse av deres IC50-verdier (konsentrasjonen av hemmer som er nødvendig for 50% hemming av enzymaktiviteten). PDE-enzymene isoleres fra kaninblodplater og rottenyre, ialt vesentlig ved metoden beskrevet av W.J. Thompson et al.

(Biochem., 1971, IQ., 311). De kalcium/kalmodulin (Ca/CAM)-uavhengige cGMP PDE-enzymer og de cGMP-hemmede cAMP PDE-enzymer erholdes fra kaninblodplater, imens man av de fire viktigste PDE-enzymer av rottenyre isolerer det Ca/CAM-avhen-gige cGMP PDE-enzym (fraksjon I). Bestemmelsene utføres med en modifisering av "batch11-metoden beskrevet av W.J. Thompson og M.M. Appleman (Biochem., 1979, IB., 5228). Resultater fra disse tester viser at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er sterke og selektive hemmere av begge cGMP PDE-enzymer .

Antiaggregerende aktivitet i blodplater

Dette undersøkes ved måling av en forbindelses evne til å hemme blodplateaggregasjon in vitro indusert ved den blod-plateaktiverende faktor (PAF), og til å forsterke den antiaggregerende virkning i blodplater in vitro av aktivatorer av guanylatcyklase såsom nitroprussid og EDRF. Vaskede blodplater fremstilles ialt vesentlig ved metoden beskrevet av J.F. Mustard et al. (Methods in Enyzmol., 1989, 169, 3) og aggregasjonen bestemmes med standard turbidimetriske teknik-ker som beskrevet av G.V.R. Born (J. Physiol. (lond), 1962, 16<2>r 67P).

Antihvpertensiv aktivitet

Dette bestemmes etter intravenøs eller oral administrering av en forbindelse til spontant hypertensive rotter. Blodtrykket nedtegnes via en kanyle innplantert i karotidarterien på enten bevisste eller bedøvede dyr.

For administrering til menneske for kurerende eller profylak-tisk behandling av angina, hypertensjon eller kongestiv hjertesvikt, vil orale doseringer av forbindelsen normalt være i området fra 4-800 mg daglig for en gjennomsnittlig voksen (70 kg). Således inneholder for en typisk voksen pasient, hver enkelt tablett eller kapsel fra 2-400 mg aktiv forbindelse, i et egnet farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff eller bærerstoff, for administrering i enkle eller multiple doser, en gang eller flere ganger daglig. Dosering for intra-venøs, bukkal eller sublingual administrering vil normalt være innenfor området fra 1-400 mg per enkelt dose etter behov. I praksis vil legen fastslå den aktuelle doseringskur som vil være best egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen hos den enkelte pasient. De ovennevnte doseringer er veiledende for det gjennomsnittlige tilfelle, men det kan være tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder kan være påkrevet, og slike er innenfor omfanget for foreliggende oppfinnelse.

For anvendelse på mennesker kan forbindelsene med formel (I) administreres allene, men vil generelt bli administrert sammen med et farmasøytisk bærerstoff utvalgt med hensyn til den tiltenkte administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. For eksempel kan de administreres oralt, bukkalt eller sublingualt, i form av tabletter som inneholder eksipienser såsom stivelse eller laktose, eller i kapsler eller ovuler, enten allene eller i blanding med eksipienser, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder aroma-eller farvestoffer. Forbindelsene kan også injiseres parente-ralt, for eksempel intravenøst, intramuskulært, subkutant eller intrakoronært. For parenteral administrering er de mest fordelaktig i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre substanser, f.eks. salter, eller monosakkarider såsom mannitol eller glukose, for å gjøre løsningen isotonisk med blod.

Således frembringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøy-tisk akseptabelt fortynnings- eller bærerstoff.

Oppfinnelsen frembringer også en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farma-søytisk sammensetning inneholdende en av entitetene, for medisinsk anvendelse.

Oppfinnelsen frembringer videre anvendelsen av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning som inneholder en av entitetene, for fremstilling av et medikament for behandling av stabil, ustabil eller variantangina (Prinzmetal), hypertensjon, pulmonær hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, periferal vaskulær sykdom, tilstander med forminsket blodkarpatens f.eks. post-PTCA, kronisk asthma, bronkitt, allergisk asthma, allergisk rhinitt, glaukom, eller sykdommer som kjennetegnes ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten, f.eks. IBS.

I et ytterligere aspekt frembringer oppfinnelsen en metode for å behandle eller forebygge stabil, ustabil og variantangina (Prinzmetal), hypertensjon, pulmonær hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, aterosklerose, slag, periferal vaskulær sykdom, tilstander med nedsatt blodkarpatens f.eks. post-PTCA, kronisk asthma, bronkitt, allergisk asthma, allergisk rhinitt, glaukom, eller sykdommer som kjennetegnes ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten, f.eks. IBS, i et pattedyr (inkludert mennesker), hvilken omfatter administrering til pattedyret av en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammensetning som inneholder en av entitetene.

Oppfinnelsen omfatter også ethvert nytt mellomprodukt med formlene (II), (III) og (IV) beskrevet her.

Syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og av mellomprodukter for anvendelse deri illustreres ved følgende eksempler og fremstillinger. Forbindelsenes renhet ble rutinemes-sig overvåket ved tynnskiktskromatografi (TLC) under anvendelse av Merck Kieselgel 60 F254-plater.<1>H-kjernemagnetiske resonansespektra ble nedtegnet under anvendelse av enten et Nicolet QE-300- eller et Bruker AC-300-spektrometer, og de var i alle tilfeller i samsvar med de antatte strukturer.

Eksempel 1

5- f2- etoksY- 5- pi peridinoacetYlfenyl)- l-metYl- 3- n- propyl- l. 6-dihydro-7H-p yrazolo T 4.3-dlpYrimidin-7-on

Piperidin (0,22 ml, 0,0022 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 5-(5-bromacetyl-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (fremstilling 8, 0,95 g, 0,0022 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (0,6 g, 0,0044 mol) i acetonitril (50 ml) ved værelsestemperatur. Etter 18 timer ble blandingen inndampet under vakuum, residuet ble oppløst i vann (50 ml) og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De organiske ektrakter ble kombinert, vasket med saltvann (3 x 20 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Det resulterende gule faste stoff ble kromatografert på kiselgel (12 g), med en metanol i diklormetan-elueringsgradient (0-2% metanol), hvilket gav et hvitaktig fast stoff. Krystallisasjon fra etylacetat-heksan gav tittelforbindelsen som et hvitaktig pulver (0,27 g, 28%), smp. 149-151°C. Funnet: C: 66,13; H: 6,90; N: 15,95. Beregnet for C24H31N505: C: 65,88; H: 7,14; N: 16,01%.

Eksempler 2- 8

Følgende eksempler ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1 under anvendelse av det egnede amin.

Eksempel 9

5- r 2-etoksy-5-Tl-hydroksy-2-(1-piperazinyl)etvl1 fenyl1-1-me-tyl-3-n-pro pYl- l. 6- dihydro-7H-pYrazQlor4r3-d1pyri midin- 7- on Natriumborhydrid (0,01 g, 0,0027 mol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 5-[2-etoksy-5-(1-piperazinylacetyl)-fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on (0,12 g, 0,0027 mol) i etanol (10 ml), og den resulterende løsning ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping under vakuum, residuet ble suspendert i mettet vandig natrium-karbonatløsning (50 ml), og denne blanding ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum og gav en olje. Trituering med eter gav et hvitt fast stoff, og krystallisasjon av dette fra etylacetat-heksan gav tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,050 g, 42%), smp. 139-140°C. Funnet: C: 62,55; H: 7,44; N: 18,79. Beregnet for C23H32N603: C: 62,71; H: 7,32; N: 19,08%.

Eksempler 10- 13

Følgende eksempler ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 9 under anvendelse av de egnede ketoner (eksempler 3, 4, 5 og 1 respetive).

Eksempel 14

l-Metyl-5-( 5- morf ollnoacetyl-2-n-propoksyf enyl )-3-n-propyl-1. 6- dihydro- 7H- pyrazolor4.3-dlpyrimidin-7-on

Denne forbindelse ble fremstilt fra morfolin og 5-(5-bron-acetyl-2-n-propoksyfenyl) -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (fremstilling 11), ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, og ble erholdt som hvite krystaller (47%), smp. 128-129°C. Funnet: C: 63,62; H: 7,07; N: 15,53. Beregnet for C24H31N504: C: 63,56; H: 6,89; N: 15,44%.

Eksempel 15

1-Metyl-5-\ 5-( 4- metyl- l- pi perazinylacetyl)- 2- n- propoksy-fenyll-3-n-propyl-lr 6-dihydro-7H-pYrazolor4.3-d1pyrimidin-7-on

Denne forbindelse ble fremstilt fra 4-metylpiperazin og 5-(5-bromacetyl-2-n-propoksyfenyl) -l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (fremstilling 11), ifølge fremgangsmåten i eksempel 1, og den ble erholdt som et hvitt fast stoff (27%), smp. 125-125°C Funnet: C: 63,96; H: 7,19; N: 17,80. Beregnet for C25H34N503: C: 64,36; H. 7,34; N: 18,01%.

Eksempel 16

5-T5-( l-HYdro ksy- 2- morfolinoetYl)- 2- n-propoks yfenyn- l- metyl-3- n- propyl- l f 6- dihydro- 7H- pyrazolo f 4 r 3- dl pyrimidin- 7- on Denne forbindelse ble fremstilt fra l-metyl-5-(5-morfolino-acetyl - 2 -n-propoksyf eny 1) -3-n-propyl-l, 6 -dihydro- 7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on, ifølge fremgangsmåten i eksempel 9, og den ble erholdt som et hvitt fast stoff (28%), smp. 104-105°C. Funnet: C: 62,90; H: 7,50; N: 15,48. Beregnet for C24H33N504: C: 63,28; H: 7,30; N: 15,37%.

Eksempel 17

5-f 5-Acetyl-2-etoksYfenvl ^-l-metvl-3-n-propyl- l r 6- dihydro- 7H-pyrazolor4.3-dlpyrimidin-7-on

Tittelforbindelsen ble erholdt fra 4-(5-acetyl-2-etoksybenz-amido)-l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] - pyrimidin-7-on (fremstilling 16), ifølge fremgangsmåten i fremstilling 7, og den ble erholdt som et hvitt fast stoff (77%), smp. 196-198°C. Funnet: C: 64,35; H: 6,16; N: 15,85. Beregnet for C19H22N403: C: 64,39; H: 6,26; N: 15,81%.

Eksempel 18

5-( 5- Brom- 2- n- propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-pro pyl- l f6 - dihydro-7H- pyrazolor4.3-d1pyrimidin-7-on

N-Bromsuksinimid (2,6 g, 0,016 mol) i dimetylformamid (40 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 5-(2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on (fremstilling 10, 4,0 g, 0,010 mol) i dimetylformamid (40 ml) ved værelsestemperatur. Etter 7 timer ble løsningsmiddelet fjernet ved inndamping under vakuum, residuet ble suspendert i mettet vandig natriumkarbonatløsning, og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Triturering av residuet med eter, etterfulgt av krystallisering fra etylacetat-heksan, gav tittelforbindelsen som hvite krystaller (3,39 g, 68%), smp. 117-119°C. Funnet: C: 53,15; H: 5,30; N: 13,78. Beregnet for C18H21BrN402: C: 53,34; H: 5,22M; N: 13,82%.

Eksempel 19

( E\- 3-( l- Metyl-7-okso-3-n-propyl-l.6-dihydro-7H-pyrazolo-\ A r3- d1pyrimidin-5-yl1-4-n-propoksykanelsyre-t-butylester Til en løsning av 5-(5-brom-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (1,0 g, 0,025 mol) og trietylamin (0,38 g, 0,0038 mol) i acetonitril (2 ml), ble det tilsatt palladium(II)acetat (0,03 g, 0,0038 mol) tri-o-tolylfosfin (0,076 g, 0,00025 mol) og t-butyl-akrylat (0,48 g, 0,0038 mol). Blandingen ble oppvarmet under vakuum i 4 timer, deretter avkjølt og inndampet under vakuum. Residuet ble suspendert i vann (30 ml), og det ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi et gulgrønt fast stoff. Kromatografi på kiselgel (12 g),

under anvendelse av en metanol i diklormetan eulerings-gradient (0-2% metanol), etterfulgt av krystallisering fra etylacetat-heksan gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,65 g, 58%), smp. 167-168°C. Funnet: C: 66,47; H: 7,00; N: 12,31. Beregnet for C25H32N404: C: 66,35; H: 7,13; N: 12,38%.

Eksempel 20

( E)- 3-( l- Metyl- 7- okso- 3- n- propyl- 1. 6- dihydro- 7H- pyrazolo-T 4. 3- dlpyrimidin-5-yl)-4-n-propoksykanelsyre

2N Vandig natriumhydroksydløsning (2,28 ml, 0,0046 mol) ble tilsatt til en løsning av (E)-3-(l-metyl-7-okso-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-n-propoksy-kanelsyre-t-butylester (0,40 g, 0,00088 mol) i metanol (2,3 ml), og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Metanolen ble fjernet ved inndamping under vakuum, residuet ble oppløst i vann (25 ml), og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (4x 15 ml). Den vandige fase ble separert, gjort sur til pH 1 med saltsyre og deretter ekstrahert med en blanding av metanol og etylacetat (3:97, 4 x 20 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuu, deretter ble resiudet krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,27 g, 77%), smp. 229-230°C. Funnet: C: 63,64; H: 5,98; N: 14,14. Beregnet for C21H25N404: C: 62,46; H: 6,34; N: 14,10%.

Eksempel 21

5- f 5- Brom- 2- etoksyfenyl)- l- metyl- 3- n- pro pyl-lr 6-dihydro-7H-pyrazolor4f 3- d] pyrimidin- 7- on

Brom (0,93 g, 0,0058 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 5-(2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (fremstilling 7, 1,1 g, 0,00352 mol) i iseddik (20 ml). Blandingen ble omrørt ved 100°C i 6,5 timer, og løsningsmiddelet ble deretter fjernet ved inndamping under vakuum. Residuet ble oppløst i en 9:1-blanding av metanol i diklormetan (50 ml),og løsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsnig (50 ml), vann (50 ml) og mettet saltvann (50 ml), deretter tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel (15 g) ved eluering med en blanding av metanol og diklormetan (1:99) for å gi, etter krystalliserting fra acetonitril, tittelforbindelsen (0,62 g, 45%), smp. 157-159°C. Funnet: C: 52,41; H: 5,25; N: 14,01. Beregnet for C17H19BrN402: C: 52,18; H: 4,89; N: 14,32%.

Eksempel 22

( E)- 4- Etoksy- 3-( 1- metyl-7-okso-3-n-prop yl- 1r 6- dihydro- 7H-pyra2olor4.3-d1pyrimidin-5-Yl) kanelsvre- t- butYlester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-(5-brom-2-etoksy-fenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on ifølge fremgangsmåten i eksempel 19, og den ble erholdt som et hvitt krystallinsk fast stoff (31%), smp. 179-180°C. Funnet c: 65,83; H: 6,90; N: 12,75. Beregnet for C24H30N404: C: 65,89; H: 6,68; N: 12,81%.

Eksempel 23

f E)-4-Etoksy-3-f l-met:Yl-7-okso-3-n-propYl-l. 6-d ihydro- 7H-pyrazolor4.3-d1pyrimidin-5-yl )kanelsyre

Titelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-4-etoksy-l-(l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-kanelsyre-t-butylester ifølge fremgangsmåten i eksempel 20, og den ble erholdt som hvite krystaller (66%), smp. 234-236°C. Funnet: C: 63,01; H: 5,59; N: 14,62. Beregnet for C20H22N4O4: C: 62,82; H: 5,80; N: 14,65%.

Eksempel 24

3- r4- Etoksy- 3-( l- metyl- 7-okso-3-n-propyl- l. 6- dihydro- 7H-pyrazolo f 4 r3-d1pyrimidin-5-yl)fenyl1propansyre En løsning av (E)-4-etoksy-3-(l-metyl-7-okso-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)kanelsyre (0,426 g, 0,0011 mol) i en blanding av metanol (28,5 ml), etylacetat (100 ml) og vann (1,5 ml), ble omrørt med 5% palladium på trekull-katalysator (0,05 g) under en hydrogenatmosfære ved

værelsestemperatur og omgivelsestrykk i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmiddele ble fjernet ved inndamping under vakuum. Krystallisasjon av residuet fra etylacetat-heksan gav tittelforbindelsen som beige krystaller (0,23 g, 54%), smp. 165-167°C. Funnet: C: 62,24; H: 6,17; N: 14,09. Beregnet for C20H24N4O4: C: 62,39; H: 5,33; N: 14,41%.

Eksempel 25

( E)- 4- Etoksy- 3-( l- metyl- 7- okso- 3- n- proDvl- l. 6- dihvdro- 7H-pyrazolor4r 3- d] pyrimidin- 5- yl) kanel syredimetylamid Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N,N-dimetylakrylamid og 5- (5-brom-2-etoksyf enyl) -1-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ifølge fremgangsmåten i eksempel 19, og den ble erholdt, etter krystallisasjon fra etylacetat-heksan, som farveløse krystaller (38%), smp. 219-221°C. Funnet: C: 64,15; H: 6,46; N: 16,96. Beregnet for C22<H>27N503: C: 64,53; H: 6,65; N: 17,10%.

Eksempel 26

3- r4- Etoksy- 3- l- metyl- 7- okso- 3- n- pro pyl- l. 6- dihydro- 7H- pyra-zolo r 4 r3- d1pyrimidin- 5- yl) fenyl1propansyre-dimetylamid Tittelforbindelsen ble fermstilt fra (E)-4-etoksy-3-(1-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4, S-dlpyrimidin^-onJ-kanelsyredimetylamid ifølge fremgangsmåten i eksempel 24, og etter krystallisasjon fra etylacetat-heksan ble den erhold som farveløst krystaller /74%), smp. 155-157°C. Funnet: C: 64,09; H: 7,04; N: 16,71. Beregnet for C22H29H503: C: 64,21; N: 7,10; N: 17,02%.

Eksempel 27

( E)- 4- Etoksy- 3- fl- metyl- 7- okso- 3- n- pro pyl- lr 6- dihydro- 7H-pyrazoloT4 r 3- dlpyrimidin-5-yl)kanelnitril

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra akrylnitril og 5-(5-brom-2-etoksyfenyl )-l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyra-zolo[4,3-d]pyrimidin-7-on ifølge fremgangsmåten i eksempel 19, og den ble erholdt som hvitaktige krystaller (33%). Funnet: C: 65,99; H: 5,52; N: 19,07. Beregnet for C20H21N502: C: 66,10; H: 5,82; H: 19,27%.

Eksempel 28

5 -( 5 -( 3- Amonopro pyl)- 2- etoksyfenyn- 1- metyl- 3- n- propyl- lr 6-dihydro- 7H- pyrazolo f 4 f 3- d] pyrimidin- 7- on

En løsning av (E)-4-etoksy-3-(l-metyl-7-okso-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)kanelnitril (0,25 g, 0,00064 mol) i iseddik (25 ml) ble omrørt med Raney-nikkel-katalysator (25 mg) under hydrogen ved værelsestemperatur og ved 50 psi (0,34 bar) i 3 timer. Den resulterende blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble fordelt mellom mettet vandig natriumkarbonatløsning (50 ml) og diklormetan (30 ml), skiktene ble separert, og den vandige fase ble videre ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De organiske løsninger ble kombinert, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket gav et brunt fast stoff, og krystallisasjon av dette fra heksan-etylacetat gav tittelforbindelsen som lysebrune krystaller (96 mg, 38%), smp. 115-117°C. Funnet: C: 65,29; H: 7,35; N: 18,66. Beregnet for C20<H>27<N>5O2: C: 65,02; H: 7,37; N: 18,96%.

Eksempel 29

4- Etoksy- 2-( l-metyl-7-okso-3-n-propyl- l. 6- dihydro- 7H- pyra-zolor4 r 3- dlpyrimidin-5-yl)benzoesvre

n-Butyllitium (2,5M løsning i heksan, 1,53 ml, 0,0038 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 5-(5-brom-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,60 g, 0,00074 mol) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) ved -78°C under en tørr nitrogenatmosfære. Etter 0,3 time ved -78°C fikk løsningen bli oppvarmet til

-40°C, og karbondioksyd-gass ble boblet gjennom løsningen. Den resulterende løsning fikk oppvarmes til værelsestemperatur, og den ble deretter helt i vann; surgjøringen til pH 3 med 2N saltsyre og ekstrahering med en 9:l-blanding av diklormetan og metanol (4 x 50 ml) ble deretter utført. De

organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket gav et farveløst fast stoff. Kromatografering av dette faste stoff på kiselgel (20 g), med metanol i diklormetan-elueringsgradient (2-5% metanol) gav et fast stoff hvilket ble oppløst i en 9:l-blanding av diklormetan og metanol (50 ml); denne løsning ble deretter vasket med mettet vandig natriumkarbonatløsning (50 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,144 g, 26%), smp. 285-288°C. Funnet: C: 60,74%; H: 5,72; N: 15,61. Beregnet for C18H20N404: C: 60,66; H: 5,66; N: 15,72%.

Eksempel 30

5- r2- Etoksy- 5-( 4- metylpiperazinylkarbonyl) fenyl]- l- metyl- 3- n-<p>ropyl-1.6-dihydro-7H-pyrazolor4.3-d1p<y>rimidin-7-on En løsning av 4-etoksy-3-(l-metyl-7-okso-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)benzoesyre f(0,095 g, 0,00027 mol), 1-metylpiperazin (0,265 g, 0,00265 mol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-saltsyre (0,077 g, 0,0004 mol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,054 g, 0,0004 mol) i diklormetan (25 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsløsningen ble vasket med vann (25 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum, og deretter ble det resulterende residuum krystallisert fra etylacetat-heksan for å gi tittelforbindelsen som farveløse krystaller (0,03 g, 25%),

smp. 196-197°C. Funnet: C: 63,12; H: 6,81; N: 18,96. Beregnet for C23H30N603: C: 62,99; H: 6,90; N: 19,16%.

Eksempel 31

5- r2- Etoksy- 5-( 1- imidazolyl) fenyl]- l- metyl- 3- n- propyl- lf 6-dihydro- 7H- pyrazolor4r3- dlpyrimidin- 7- on

En løsning av 5-(5-brom-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,20 g, 0,00051 mol), imidazol (0,172 g, 0,0025 mol), vannfritt kaliumkarbonat (0,077 g, 0,00056 mol), kobberbronse (0,036 g, 0,00057 mol) og jod (0,015 g, 0,00012 mol) i dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 4,5 timer, avkjølt og helt i vann (50 ml). Denne blanding ble ekstrahert med en 9:l-blanding av diklormetan og metanol (6 x 50 ml), og ekstraktene ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum for å gi en lysebrun olje. Denne olje ble kromatografert på kiselgel (20 g), ved eluering med en blanding av diklormetan, metanol og trietylamin (97,8:2:0,2), hvilket av et gult fast stoff, krystallisasjon av hvilket fra etylacetatheksan gav tittelforbindelsen som et kremfarget fast stoff (0,073 g, 38%), smp. 193-194°C. Funnet: C: 63,61; H: 5,97; N: 22,03. Beregnet for C20H22N602: C: 63,48; H: 5,86; N: 22,21%.

Eksempel 32

5- f2- Etoksy- 5-( l- metyl- 2- imidazolyl) fenyll- l- metyl- 3- n- propyl- 1r 6- dihydro- 7H- pyrazolor4.3-d1pyrimidin-7-on n-Butyllitium (1,6M løsning i heksan, 9,6 ml, 0,0153 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 1-metylimidazol (0,628 g, 0,0077 mol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) ved -78°C, og den resulterende løsning ble omrørt i 0,25 time. En løsning av vannfritt sinkklorid (2,08 g, 0,0153 mol) i tørt tetrahydrofuran (15 ml) ble tilsatt, blandingen fikk oppvarmes til værelsestemperatur, deretter tilsattes 5-(5-brom-2-etoksy-fenyl)-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on (1,0 g, 0,0026 mol) og tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(O) (0,036 g, 0,031 mmol) ble tilsatt, og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. En ytterligere andel vanfritt sinkklorid (2,08 g, 0,0153 mol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 60 timer, deretter avkjølt; metanol (2 ml) ble tilsatt, og løsningsmiddelet fjernet ved inndamping under vakuum. Residuet ble oppvarmet med en løsning av dinatriumetylendiamintetraeddisyredihydrat (23,0 g, 0,0618 mol) i vann (100 ml) til 100°C i 0,2 time, deretter ble den resulterende løsning gjort basisk til pH 8 med mettet vandig natriumkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan (6 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi et gult fast stoff, renset

ved kromatografi på kiselgel (13 g), under anvendelse av en metanol-diklormetanelueringsgradient (0-3% metanol, etterfulgt av krystallisasjon fra etylacetat, gav tittelforbindelsen som et hvitaktig fast stoff (0,542 g, 53%), smp. 199-202 °C. Funnet: 64,45; H: 6,27; N: 21,56. Beregnet for C21H24N602: C: 64,27; H: 6,16; N: 21,42%.

Eksempel 33

5- r2- Etoksy- 5-( 2- pYridyllfenYl1-l-metYl-3-n-propYl-lr 6-dihydro- 7H- pyrazolo T 4. 3- dl pyrimidin-7-on

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-brompyridin og 5-(5-brom-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyra-zolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32, og ble erholdt som et hvitaktig fasrt stoff (33%), smp. 216-218°C. Funnet: C: 67,61; H: 5,81; N: 17,63. Beregnet for C22H23<N>502: C: 67,85; H: 5,95; N: 17,98%.

Eksempel 34

l- Metyl- 5-( 5- morfolinometyl- 2- n- propoksyfenyl)- 3- n- propyl-1r 6- dihydro- 7H- pyrazolor4r 3- d1pyrimidin- 7- on

En løsning av 5-(5-klormetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (fremstilling 16, 0,60 g, 0,0016 mol) i 2-butanon (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av morfolin (0,42 g, 0,0048 mol) i 2-butanon (40 ml) ved 0°C. Løsningen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt og inndampet under vakuum. Residuet ble suspendert i vann (50 ml) og suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, vaske t med saltvann (2 x 30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuu. Residuet ble krlomatografert på kiselgel (12 g) under anvendelse av en elueringsgradient av metanol i diklormetan (0-2% metanol), hvilket gav en olje som stivnet etter triturering med heksan. Krystallisasjon fra etylacetat-heksan gav tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (0,36 g, 53%), smp. 106-107°C. Funnet: C: 64,76; H: 7,34; N: 16,36. Beregnet for C23<H>31N503: C: 65,68; H: 7,81; N: 19,16%.

Eksempel 35 l- Metyl- 5- T 5- f 4- metYl-l-plperazinvlmetvl)-2-n-propoksvfenyl) - 3- n- pro pyl- l. 6- dihYdro- 7H- pyrazolor4.3-d1pyrlmidin-7-on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-(5-klormetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on og 1-metylpiperazin, ifølge fremgangsmåten i eksempel 34, og den ble erholdt som et farveløst fast stoff (36%), smp. 149-150°C. Funnet: C: 65,68; H: 7,83; N: 19,10. Beregnet for C24H34N602: C: 65,73; H: 7,81; N: 19,16%.

Eksempel 36

l- Metyl- 5- ( 5- metyl- 2- m- pro poksyf enyl) -3-n-propyl-l r 6-dihydro-7H- pyrazolor4.3-d1pyrimidin-7-on

En løsning av 5-( 5-klormetyl-2-n-propoksyfenyl-l-metyl-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,5 g, 0,0013 mol) i etylacetat (50 ml) ble omrørt med 10% palladium på trekull-katalysator under en hydrogenatmosfæré ved 50 psi (0,34 bar) og værelsestemperatur. Etter 1 time ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet under vakuum, hvilket gav et lysegrønt fast stoff. Kromatografering på kiselgel (4

g) under anvendelse av en metanol i diklormetan-elueringsgradient gav et hvitt fast stoff, hvilket ble krystallisert

fra heksan-etylacetat, hvilket gav tittelforbindelsen som farveløse nåler (0,12 g, 26%), smp. 115-116°C. Funnet: C: 66,06; H: 7,12; N: 16,55. Beregnet for C19H24N402: C: 67,04; H: 7,11; N: 16,46&.

Eksempel 37

5- f 5- Hydroksymetyl- 2- n- propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l.6-dihydro- 7H- pyrazolo f 4 f 3- dlpyrimidin- 7- on

Til en løsning av 5-(5-klormetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,5 g, 0,0013 mol) i dimetylsulfoksyd (10 ml) ble det tilsatt natriumhydroksyd (0,26 g, 0,0065 mol) og etylenglykol (0,41 g, 0,0065 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i 6 timer, fikk avkjøles ob ble helt i vann (50 ml), deretter ble den vandige blanding ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De kombinerte ekstrakter ble filtrert, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi en olje hvilke ble renset ved kromatografering på kiselgel (6 g), under anvendelse av en metanol i diklormetan-elueringsgradient (0-3% metanol) Det faste stoff ble krystallisert fra heksan-etylacetat, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (2%), smp. 174-175°C. Funnet: C: 63,97; H: 6,66; N: 15,57. Beregnet for C19<H>24N403: C: 64,03; H: 6,79; N: 15,72%.

Eksempel 38

5 -( 5- Etoksymetyl- 2- n-porpoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-lr6-dihydro- 7H- pyrazolo[ 4 f 3- d] pyrimidin- 7- on

Natrium (0,15 g, 0,0013 mol) ble tilsatt porsjonsvis til etanol (40 ml) i 1 time. 5-(5-Klormetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,5 g, 0,0013 mol) bel deretter tilsatt til løsningen, og etter 3 dager ved værelsestemperatur ble løsningsmiddelet fjernet ved inndamping under vakuum. Det gjenblivende faste stoff ble suspendert i vann (50 ml), og suspensjonen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Ekstraktene ble deretter slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket gav et grønt fast stoff. Kromatografering på kiselgel (6 g) under anvendelse av en metanol i diklormetan-elueringsgradient gav, etter krustallisasjon av det nødvendige produkt fra heksan-etylacetatblanding, tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,20 g, 39%), smp. 89-90°C. Funnet: C: 65,87; H: 7,57; N: 14,66. Beregnet for C21H28N403: C: 65,60; H: 7,05; N: 13,99%.

Eksempel 39

5- [ 5- f 2- Hydroksyetoksymetyl )- 2- n- propoksyfenyl1 - 1- metyl- 3- n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pYrazolor4.3-dlpYrimidin-7-on Denne forbindelse ble fremstilt fra 5-(5-klormetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d] - pyrimidin-7-on og etylenglykol ifølge fremgangsmåten i eksempel 38, ob den ble erholdt som et hvitt fast stoff (45%),

smp. 101-102°C. Funnet: C: 63,13; H: 6,88; N: 13,98. Beregnet for C21H28N404: C: 62,98; H: 7,05; N: 13,99%.

Eksempel 40

l-Metyl-5-T5-(2-morfolinoetoksvmety l)- 2- n- pro poksyfenyl1- 2- n-propyl-lr 6-dihydro-7H-pyrazo lor4r3- dlpyrlmidin- 7- on (a) Metansulfonylklorid (0,56 g, 0,00049 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 5-[5-(2-hydroksyetoksymetyl)-2-n-propoksyfenyl]l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on (1,8 g, 0,0045 mol) i ppyridin (25 ml) ved 0°C. Etter 18 timer ved værelsestemperatur ble løsnings-middelet fjernet ved inndamping under vakuum, og residuet ble fordelt mellom 2N saltsyre (30 ml) og diklormetan (30 ml). Det vandige skikt ble separert og ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml), deretter ble de organiske løsninger slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum fo å gi en brun olje. Kromatografi på kiselgel (12 g) under anvendelse

av en metanol i diklormetan-elueringsgradient (0-3% metanol) gav en olje, hvilken ble triturert med heksan, etterfulgt av krystallisasjon fra heksan-etylacetat, hvilket gav det ønskede mesylat som hvite krystaller (0,19 g, 9%), smp. 74-76°C. Funnet: C: 55,71; H: 6,25; N: 11,69. Beregnet for C22H30N406S: C: 55,21; H: 6,32; N: 11,71%.

(b) Morfolin (0,19 g, 0,0021 mol) ble tilsatt til en løs-ning av ovenstående mesylat, nemlig 5-[5-(2-metansulfonyl-oksyetoksymetyl)-2-n-propoksyfenyl]-1-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,20 g, 0,00042 mol) i acetonitril (25 ml), og den omrørte blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping under vakuum, residuet ble oppløst i mettet vandig natriumkarbonatløsning, og løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, og residuet ble kromatografert på kiselgel (4 g) under anvendelse av en elueringsgradient av metanol i diklormetan (0-2% metanol). Inndamping under vakuum av de egnede fraksjoner, etterfulgt

av krystallisasjon fra heksan, gav tittelforbindelsen som hvite krystaller (0,098 g, 48%), smp. 65-66°C. Funnet: C: 64,17; H: 7,69; N: 14,69. Beregnet for C25H35N505: C: 63,94; H: 7,51; N: 14,91%.

Eksempel 41

5-(2-Etoksy-5-metansul fonamidofenyl)- l- metyl- 3- n- propyl- lr 6-dihYdro-7H-pyr azolor4r3- d1pyrimidin- 7- on

Metansulfonylklorid (0,157 g, 0,00137 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 5-(5-amin-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,45 g, 0,00137 mol) i tørr pyridin (30 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved værelsestemperatur og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble suspendert i mettet vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml), og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket med saltvann (2 x 30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble triturert med eter, kromatografert på kiselgel (12 g) ved eluering med en 98,5:1, 5-blanding ab diklormetan og metanol, og det nødvendi-ge produkt ble krystallisert fra etylacetat-heksan, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,32 g, 58%), smp. 205-206°C. Funnet: C: 53,63; H: 5,66; N: 17,24. Beregnet for C18H23N504S: C: 53,32; H: 5,72; N: 17,27%.

Eksempel 42

5-r2-Etoksy-5-f3-morf olinopropYlsulfonamido^ fenyll- l- metyl- 3-n- propyl- lf 6- dihydro- 7H- pyrazolor4f 3- d] pyrimidin- 7- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-(5-amino-2-etoksy-fenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-on og 3-morfolinopropylsulfonylklorid, ifølge fremgangsmåten i eksempel 41, og ble erholdt som brune krystaller (14%), smp. 157-159°C. Funnet: C: 55,42; H: 6,53; N: 16,01. Beregnet for C24H34N605S: C: 55,58; H: 6,61; N: 16,21%.

Eksempel 43

5-r2-etoksY-5-( 4- metYl- l- piperazinYl) sulfonamidofenyn- l-metyl-3-n-propyl-l.6-dihYdro-7H-pYrazolor4.3-dlpy rimidln- 7- on Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-metyl-l-piperazinyl-suflonylklorid og 5-(5-amino-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, ifølge fremgangsmåten i eksempel 41, og ble erholdt som et orange pulver (13%), smp. 152-152°C. Funnet: C: 54,32; H: 6,38; N: 19,88. Beregnet for C22H31N704S: C: 53,97; H: 6,38; N: 20,03%.

Eksempel 44

5- r 5- f 4- Benzyl- l- piperazinylsulfonamidofenyl)- 2- etoksyl- 1-metyl- 3- n- propyl-lr 6-dihydro-7H-pyrazolor4r3-dlpyri midin- 7- on 4-Benzyl-l-piperazinylsulfonylklorid (fremstilling 19, 0,9 g, 0,0029 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 5-(5-amino-2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,94 g, 0,0029 mol), 4-dimetylaminopyridin )0,50 g, 0,00041 mol) og trietylamin (1,09 g, 0,0108 mol) i diklormetan (50 ml). Løsningen ble omrørt ved værelsestemperatur i 48 timer og deretter inndampet under vakuum. Residuet ble suspendert i mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (50 ml), og suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 30 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, vasket etter hverandre med mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 20 ml) og saltvann (3 x 20 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Reskiduet ble kromatografert på kiselge (20 g) under anvendelse av en metanol i diklormetan-elueringsgradient (0-4% metanol), og det nødvendige produkt ble krystallisert fra etylacetat-heksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig pulver (0,185 g, 11 %). Funnet: C: 58,30; H. 6,20; N: 16,80. Beregnet for C28H35N70O4S; 0,5 H20: C: 58,52; H: 6,31; N: 17,06%.

Fremstilling 1 l- Metyl- 3- n- propylpyrazon-5-karboksylsyreet ylester En blanding av 3-n-propylpyrazol-5-karboksylsyreetylester (24,1 g, 0,132 mol) (fremstilt ved metoden beskrevet i Chem. Pharm. Bull., 1984, 3J2, 1568) og dimetylsulfat (16,8 g, 0,133 mol) ble oppvarmet til 90°C i 2,5 timer. Blandingen ble oppløst i diklormetan, og løsningen ble vasket med vandig natriumkarbonatløsning. Den organiske fase ble separert, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi et fast stoff. Kromatografi på kiselgel (300 g), under eluering med diklormetan, gab produktet som en farveløs olje (20,4 g, 79%). Rf 0,8 (kisel; diklormetan, metanol, eddiksyre; 80:20:1).

Fremstilling2

l-Metyl-3-n-pro pylpyrazol-5-karboksYlsyre l-Metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboksylsyreetylester (20,2 g, 0,10 mol) ble suspendert i 6N vandig natriumhydroksydløsning (50 ml, 0,30 mol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 2 timer og deretter fortynnet med vann (50 ml) og surgjort med konsentrert saltsyre (25 ml). Filtrering gav karboksylsyren som blekt brune krystaller (12,3 g, 71%), smp. 150-154°C. Funnet: 56,99; H. 7,25; N: 16,90. Beregnet for C8H12N202: C: 57,13; H: 7,19; N: 16,66%. Fremstilling 3 l-Me-hyl-4-nit: ro- 3- n- propylpyrazol-5-karboksylsyre l-Metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboksylsyre (12,1 g, 0,072 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av rykende svovelsyre (13 ml) og rykende salpetersyre (11 ml), idet man holdt temperaturen under 60°C. Etter tilsetningen, ble blandingen oppvarmet til 60°C over natten og deretter avkjølt til værelsestemperatur før den ble helt på is; filtrering gav deretter nitropyrazolen som et hvitt fast stoff (11,5 g, 75%), smp. 124-127°C. Funnet: C: 45,43; H: 5,22; N: 19,42. Beregnet for C8HUN304: C: 45,57; H: 5,20; N: 19,71%. Fremstilling 4 l- Metyl- 4- nitro- 3- n- pro pyl pyrazol- 5- karboksamid l-Metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboksylsyre (11,3 g, 0,053 mol) ble tilsatt til tionylklorid (50 ml), og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpstempera-turen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, og overflødig tionylklorid ble fjernet ved inndamping under vakuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i aceton (50 ml), og løsningen ble forsiktig tilsatt til en blanding av is (50 g) og konsentrert vandig ammoniumhydroksydløsning (50 ml). Felningen ble samlet ved filtrering, hvilket gav pyrazol-karboksamidet som et blekt gult fast stoff (8,77 g, 78%), smp. 141-143°C. funnet: C: 45,22; H: 5,71; N: 26,12. Beregnet for C8H12N403: C: 45,28; H: 5,70; N: 26,40%.

Fremstilling 5

4- Amino- l- metyl- 3- n- pro pyl pyrazol- 5- karboksamid l-Metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboksamid (3,45 g, 16,2 mmol) og tinn(II)kloriddihydrat (18,4 g, 82 mmol) ble suspendert i etanol, og blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i 2 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt til værelsestemperatur, gjort basisk til pH 9 ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksydløsning, og ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Triturering av residuet med eter gav aminopyrazolen som et hvitaktig fast stoff (2,77 g, 94%), smp. 98-101°C. Funnet: C: 52,84; H: 7,81; N: 30,38. Beregnet for CBH14N40: C: 52,73; H: 7,74; N: 30,75%.

Fremstilling 6

4- C 2- Etoksybenzomido)- l- metyl- 3- n- propylpyrazol- 5- karboksamid En løsning av 2-etoksybenzoylklorid (6,1 g, 33,0 mmol) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-amino-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboksamid (3,0 g, 16,4 mmol), 4-dimetylaminopyridin (0,02 g, 0,164 mmol) og trietylamin (3,34 g, 33,0 mmol) i diklormetan (50 ml= ved 0°C. Den resulterende blanding fikk anta værelsestemperatur, og ble omrørt i ytterligere 2 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet under vakuum, residuet ble oppløst i en 19:1-blanding av diklormetan og metano (250 ml), og deretter ble løsningen

vasket med IN saltsyre (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet under vakuum. Råmaterialet ble kromatografert på kiselgel (200 g), ved eluering med en 97:3-blanding av diklormetan og metano, hvilket gav et lyserødt fast stoff; krystallisasjon fra etylacetat-heksan gav pyrazol-5-karboksamidet som et blekt lyserødt fast stoff (2,2 g, 40%), smp. 153-153°C. Funnet: C: 61,66; H: 6,77; N: 16,95. Beregnet for C17H22N403: C: 61,80; H: 6,71; N: 16,96.

Fremstilling 7

5-( 2- Etoksyfenyl)- l- metyl- 3- n- propyl- l. 6- dihydro-7H-pYrazolo-f4 r 3- dlpyrimidin-7-on

4-(2-Etoksybenzamido)-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboksamid (223 g, 0,676 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av natriumhydroksyd (54 g, 1,35 mol) og 30% hydrogenperoksyd-løsning (224 ml) i vann (2000 ml). Etanol (700 ml) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbake-løpstemperaturen i 2,5 timer, avkjølet, deretter inndampet under vakuum. Det resulterende faste stoff ble behandlet med 2N saltsyre (380 ml), ved ekstern kjøling, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (lx 700 ml, 3 x 200 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket etter hverandre med mettet vandig natriumkarbonatløsning (3 x 400 ml) og saltvann (300 ml), deretter tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum.

Kromatografering av residuet på kiselgel (1000 g), under anvendelse av en metanol i diklormetan-elueringsgradient (0-1% metanol), etterfulgt av triturering av tåproduktet med eter (300 ml), gav titelforbindelsen som et farveløst fast stoff (152,2 g, 72%), smp. 143-146°C. Funnet: C: 65,56; H: 6,44; N: 18,14. Beregnet for C17H20N4O2: C: 65,36; H: 6,45; N: 17,94%.

Fremstilling 8

5-( 5- Bromacetyl- 2- etoksyfenyl)- l- metyl- 3- n- propyl- l. 6- dihydro- 7H- pyrazolor4. 3- dl pyrimidin- 7- on

Aluminiumtriklorid (12,8 g, 0,096 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time til en omrørt løsning av 5-(2-etoksy-f enyl) -1 -metyl-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo [ 4,3-d] - pyrimidin-7-on (10,0 g, 0,032 mol) og bromacetylbromid (5,6 ml, 0,064 mol) i diklormetan (150 ml) ved 0°C. Etter 18 timer ved værelsestemperatur, helles reaksjonsblandingen i is og vann (400 g), og den resulterende blanding blir omrørt kraf-tig. Den organiske fase ble separert, og den vandige fase ytterligere ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). De organiske løsninger ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuu, for å gi et hvitaktig fast stoff, hvilket ble triturert fra eter, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,19 g, 59%), smp. 111-114°C. Funnet: C: 66,26; H: 6,26; N: 17,15. Beregnet for C18H22N402: C: 66,23; H: 6,80; H: 17,17%.

Fremstilling 11

5- ( 5- bromacetyl- 2- n- pro poksyfenyl)- 1- metyl- 3- n- pro pyl- 1, 6-dihydro- 7H- pyrazolo F 4 r 3- dl pyrimidin-7-on

Aluminiumtriklorid (6,0 g, 0,045 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt løsning av 1-metyl-5-(2-n-propoksyfenyl)-3-n-propyl-l, 6-dihydro-7H-pyrazolo [4, 3-d] pyrimidin-7-on (5,0 g, 0,0153 mol) og 2-bromacetylklorid (2,5 ml, 0,0303 mol) i diklormetan (100 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk anta værelsestemperatur, ble omrørt i 18 timer, oppvarmet under tilbaekløp i 3 timer og ble deretter tilsatt forsiktig til is og vann (100 g). Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time go ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (2 x 50 ml), tørket (Na2S04), deretter inndampet under vakuum, hvilket gav et hvitaktig fast stoff som ble triturert med eter, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (4,1 g, 60%). En liten prøve ble krystallisert fra etylacetat, hvilket gav det rene produkt, smp. 136-137°C. Funnet: C: 53,82; H: 5,24; N: 12,57. Beregnet for C20H23BrN4O3: C: 53,70; H: 5,18; N: 12,52%.

Fremstilling 12

5-Acet<y>l-2-etoksybenzoes<y>remetylester

Jodetan (16,4 g, 0,105 mol) ble tilsatt til en omrørt blanding av 5-acetyl-2-hydroksybenzoesyremetylester (10 g, 51,5 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (14,4 g, 0,104 mol) i 2 butanon (200 mol), og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 dager. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping under vakuum, og residuet ble fordelt mellom vann (100 ml) og etylacetat (100 ml). Den vandige fase ble fjernet og ekstrahert med videre etylacetat (4 x 100 ml). De organiske løsninger ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel (130

g), under anvendelse av en metanol i diklormetan-elueringsgradient (0-1% metanol), for å gi tittelforbindelsen som

farveløse krystaller (10,15 g, 89%), smp. 50-55°C. Funnet: C: 64,88; H: 6,38. Beregnet for C12H1404: C: 64,85; H. 6,35%.

Fremstilling 13

5-Acet<y>l-2-etoks<y>benzoes<y>re

En blanding av 5-acetyl-2-etoksybenzoesyremetylester (9,6 g, 0,043 mol), 5M vandig natriumhydroksydløsning (44 ml, 0,217 mol), vann (80 ml) og 1,4-dioksan (80 ml) ble omrørt ved værelsestemperatur i 18 timer. Løsningsmdidelet ble fjernet ved inndamping under vakuum, residuet ble oppløst i vann (100 ml), og den resulterende løsning ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat (4 x 100 ml), og de sammenslåtte ekstrakter ble tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum. Det resulterende faste stoff ble krystallisert fra etylacetat, hvilket gav tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (5,4 g, 60%), smp. 122-125°C. Funnet: C: 63,20; H. 5,81. Beregnet for ciiHi2°4: C: 63,45; H:5,81%.

Fremstilling 14

5- Acetyl- 2- etoksybenzoylklorid

Oksalylklorid (3,66 g, 0,029 mol) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 5-acetyl-2-etoksybenzoesyre (3,0 g, 0,014 mol) i diklormetan (15 ml) og dimetylformamid (0,1 ml). Etter 3 timer ved værelsestemperatur ble løsningsmiddelet fjernet ved inndamping under vakuum, og residuet ble destillert azeotropt med heksan (3 x 30 ml), hvilket gav tittelforbindelsen som ble anvendt uten videre rensing.

Fremstilling 15

4- ( 5- Acetyl- 2- etoksybenzamido)- 1- metyl- 3- n- pro pylpyrazol- 5-karboksamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-acetyl-2-etoksybenzoylklorid og 4-amikno-l-metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboksamid ifølge fremgangsmåten i fremstilling 6, og den ble erholdt som et hvitt fast stoff (60%), smp. 225-227°c. Funnet: C: 61,35; H: 6,25; N: 15,07. Beregnet for C19H24N404: C: 61,28; H: 6,50; N: 15,04%.

Fremstilling 16

5- ( 5- Klormetyl- 2- n- pro poksyfenyl)- 1- metyl- 3- n- pro pyl- 1r 6-dihydro- 7H- pyrazolo T 4 f 3- dlpyrimidin- 7- on

1-Metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,80 g, 0,00246 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt konsentrert saltsyre (10 ml) ved værelsestemperatur. Paraformaldehyd (0,20 g, 0,00246 mol) ble deretter tilsatt, og den resulterende løsning ble omrørt ved 120°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt i is og vann (50 g), deretter ble den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De organiske ekstrakter ble slått sammen, tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum, hvilket gav et hvitt stoff. Triturering med eter, etterfulgt av krystallisasjon fra etylacetat-heksan, gav tittelforbindelsen fom farve-løse krystaller (0,65 g, 70%), smp. 102-104°C. funnet: C: 60,91; H: 6,14; H: 14,94. Beregnet for C19H23CIN402: C: 60,88; H: 6,18; N: 14,95%.

Fremstilling 17

5- f 2- Etoksy- 5- nitrofenyl)- l- metyl-3-n-propyl-l.6-dihvdro-7H-pyrazolo T4 r 3- d] pyrimidin-7-on

Kons. salpetersyre (0,5 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 5-(2-etoksyfenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (2,0 g, 0,0064 mol) i konsentrert svovelsyre (10 ml) ved 0°c, og den resulterende organge løsning ble deretter tilsatt dråpevis til omrørt is og vann (200 g), og den faste feining ble samlet ved filtrering. Dette faste stoff ble deretter oppløst i diklormetan (50 ml), og løsningen vasket etter hverandre med saltvann (2 x 30 ml) og vann (30 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under vakuum for å gi et gult fast stoff. Krystallisasjon fra acetonitril gav tittelforbindelsen som gule nåler (1,40 g, 61%), smp. 214-216°C. Funnet: C: 57,36; H. 5,21; N: 19,49. Beregnet for C17H19N504. C: 57,13; H: 5,36; N: 19,60%.

Fremstilling 18

5- f 5- Amino- 2- etoksyfenyl)- l- metyl- 3- n- propyl- lr 6- dihydro- 7H-pyrazolo T 4. 3- dlpyrimidin- 7- on

5-(2-Etoksy-5-nitrofenyl)-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (0,64 g, 0,0018 mol) ble opp-løst i etanol (50 ml), og løsningen ble omrørt med 5% palladium på trekull-katalysator (0,050 g) under hydrogen ved værelsestemperatur og 50 psi (0,34 bar) trykk i 4 timer. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, filtratet ble inndampet under vakuum, og residuet ble triturert med eter, hvilket gav tittelforbindelsen som et hvitaktig fast stoff (0,56 g, 95%), smp. 147-148°C. Funnet: C: 62,63; H: 6,60; N: 21,57. Beregnet for C17H21N502: C: 62,36; H: 6,47; N: 21,39%.

Frem stilling 19

4- Benzyl- 1- pi perazinylsulfonylklorid

En løsning av 1-benzylpiperazin (20,0 g, 0,114 mol) i acetonitril (45 ml) ble tilsatt til en løsning av sulfonylklorid (28 ml, 0,346 mol) i acetonitril (50 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 17 timer, deretter avkjølt. Løsningsmiddelet ble fjernet ved inndamping under vakuum, deretter ble residuet triturert med eter (2 x 50 ml), hvilket gav tittelforbindelsen (27,8 g, 89%), hvilket ble anvendt uten ytterligere rensing.

Biologisk aktivitet

Følgende tabell illustrerer in vitro-aktivetieten for en rekke forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Sikkerhetsprofil

Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er blitt testet ved terapeutiske doser på inntil 1 mg/kg i.v. og inntil 3 mg/kg p.o. i rotter uten at det ble observert noen ugunstig akutt toksisitet. I mus fant ingen død sted etter doser inntil 100 mg/k i.v.

Claims (6)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R <1> betyr C1 -C3 -alkyl; R<2> betyr C^ -alkyl; R<3> betyr C^ -Cg-alkyl; R <4> betyr Cj-C^alkyl eventuelt substituert med OH, NR<5>R<6> , CN, CONR 5R<6> eller C02 R <7> ; C2 -C4 -alkenyl eventuelt substituert med CN, CONR<5>R<6> eller C02 R <7> ; C2 -C4 -alkanoyl eventuelt substituert med NR <5> R <6> ; hydroksy-C2 -C4 -alkyl eventuelt substituert med NR <5> R <6> ; (C2-C3-alkoksy) Cj-C2-alkyl eventuelt substituert med OH ellerNR<5>R<6> ; CONR 5R<6> ; C02 R <7> ; halogen; NHS02 NR <5> R <6> ;N HS02<R8> ; <py> ridyl; eller imidazolyl eventuelt substituert med metyl; R<5> ogR<6> betyr hver uavhengig H eller C1 -C4 -alkyl, eller sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundne, danner de en pyrrolidinyl-, piperidino-, morfolino-, 4-(NR <9> )-piperazinyl- eller imidazolylgruppe hvor nevnte gruppe eventuelt er substituert med metyl eller hydroksy; R<7> betyr H eller Cj -C^ alkyl; R<8> betyr C1 -C3 -alkyl eventuelt substituert medNR<5>R<6> ; og R <9> betyr H; C1 -C3 -alkyl eventuelt substituert med f enyl; hydroksy-C2 -C3 -alkyl; eller Cj - <C> ^alkanoyl, under det forbehold at når R <1> betyr C1 -C3 -alkyl, R <2> betyr metyl ogR<3> betyr Cj -Cg-alkyl, da kanR<4> ikke bety C1 -C4 -alkyl eller halogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> betyr metyl eller etyl; R <2> betyr C1 -C3 -alkyl;R<3> betyr C2 - <C>3 -alkyl;R<4> betyr C1 -C2 -alkyl eventuelt substituert med OH,NR<5>R<6> ,CONR<5>R<6> eller C02 R <7> ; acetyl eventuelt substituert med NR<5>R 6; hydroksyetyl substituert medNR<5>R<6>; etoksyitietyl eventuelt substituert med OH ellerNR<5>R<6> ; CH=CHCN; CH=CHCONR 5R 6; CH=C HC02 R <7> ; C02 H; CONR<5>R 6; Br; NHS02 NR <5> R <6> ; NHS02 R <8> ; pyridyl; eller imidazolyl eventuelt substituert med metyl; R <5> og R <6> hver uavhengig betyr H, metyl eller etyl, eller sammen med nitrogenatomet, som de er knyttet til, danner de en piperidino-, morfolino-,4 -(NR <9> )-l-piperazinyl- eller imidazolylgruppe hvor nevnte gruppe eventuelt er substituert med metyl eller hydroksy; R <7> betyr H eller t-butyl; R <8> betyr metyl eller CH2 CH2 CH2NR<5>R 6; og R <9> betyr H, metyl, benzyl, 2-hydroksyetyl eller acetyl, under det forbehold at hvis R <1> betyr metyl eller etyl, R <2> betyr metyl og R <3> betyr C2 -C3 -alkyl, da kan R <4> ikke bety metyl, etyl eller Br.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved atR<1> betyr metyl; R <2> betyr n-propyl; R <3> betyr etyl eller n-propyl;R<4> betyr CH2 NR <5>R<6> ,C H2<O> CH2 CH2 NR <5> R <6> , CH2 0CH2 CH3 , CH2 OCH2 HC2 OH, COC <H>2NR 5R <6> , CH (OH) CH2NR5R6, CH=CHCON (CH3) 2, CH=CHC02 R <7> , C02 H, CONR<5>R 6, Br, NHS02 NR <5> R <6> ,N HS02 CH2 CH2 CH2 NR <5> R <6> , 2-pyridyl, 1-imidazolyl eller l-metyl-2-imidazolyl; R <5> og R <6> sammen med nitrogenatomet, som de er knyttet til, danner en piperidin-, 4-hydroksypiperidino-, morfolino-, 4-(NR <9> )-1-piperazinyl- eller 2-metyl-l-imidazolylgruppe; R <7> betyr H eller t-butyl; og R <9> betyr H, metyl, benzyl, 2-hydroksyetyl eller acetyl.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen 5-[2-etoksy-5-(l-metyl-2-imidazolyl)fenyl]-l-metyl-3- n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; '5-[2-etoksy-5-r (4-metyl-l-piperazinylkarbonyl) fenyl]-1- * .. 'metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyri-midin-7-on; - ; 5-[5-(4-acetyl-l-piperazinyl)acetyl-2-etoksyfenyl]-1- • metyl-3-n-propy1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyri-midin-7-on; -' 5-(2-etoksy-5-morfolinoacetylfenyl)-l-metyl-3-n-pro pyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on; og 5-(5-morfoiinoacetyl-2-n-propoksyfenyl)-l-metyl-3-n- propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, og farmasøytisk akseptable salter derav.

5. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en forbindelse med formel (I), eller et.farmasøytisk akseptabelt salt derav, som krevet i et av kravene 1 til 4, sammen med et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel eller bærerstoff.

6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en farmasøytisk sammmensetning som inneholder en av entitetene, som krevet i et av kravene 1 til 5, for fremstilling av et medikament for.behandling av stabil, ustabil og variantangina (Prinzmetal) , hypertensjon, pulmonær hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, atherosklerose, slag, perifer vaskulær sykdom, tilstander med redusert blodplatepatens, kronisk asthma, bronkitt, allergisk asthma, allergisk rhinitt, glaukom eller sykdommer som kjennetegnes ved forstyrrelser i tarmbevegeligheten.