BR112021014456A2 - Inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase - Google Patents

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Zhuming Zhang
Aihua Wang
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Abstract

inibidores de di-hidro-orotato desidrogenase. a presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições médicas que são afetados pela modulação de dhodh. modalidades desses compostos são representadas pela fórmula (i), conforme exposto, sendo que r1, r2, r3, r4, r5a, r5b, x e y são aqui definidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE DI-HIDRO-OROTATO DESIDROGENASE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do pedido provisório de patente US 62/802.319, depositado em 7 de fevereiro de 2019, que está aqui incorporado a título de referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a compostos inovadores que são inibidores da di-hidro-orotato desidrogenase (DHODH). Esses compostos podem ser úteis para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição médica onde haja uma vantagem na inibição da DHODH. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais desses compostos, a processos para preparar tais compostos e composições, e ao uso de tais compostos ou composições farmacêuticas para o método de tratamento de câncer e de doenças, síndromes e distúrbios autoimunes e inflamatórios.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A leucemia mielogênica aguda (LMA) é uma doença clonal do sangue e da medula óssea, resultante de mutações que ocorrem em células-tronco hematopoiéticas normais. A LMA é uma doença heterogênea, pelo fato de que apresentar-se com uma gama de características citogenéticas, morfológicas e imunofenotípicas, e é caracterizada por um acúmulo de células progenitoras mieloides clonais anormais, conhecidas como mieloblastos. Essas células demonstram ruptura da diferenciação mieloide normal e proliferação excessiva, resultando na formação diminuída de células hematopoiéticas. A remissão da doença pode ser obtida com quimioterapia de indução padrão, mas a doença refratária e recidivante permanece um desafio devido à persistência de células-tronco leucêmicas. Portanto, a LMA representa uma necessidade médica não atendida com >20.000 novos casos por ano nos EUA, com sobrevida global de 5 anos abaixo de 30% (Stein ET et al., Health Qual Life Outcomes 16: 193, 2018).
[004] A terapia de diferenciação é considerada uma abordagem atraente para o tratamento de LMA, com base no conhecimento de que diferenciação e perda de auto-renovação de células-tronco estão associadas em células normais. O tratamento de leucemia promielocítica aguda, a qual representa 10 a 15% de todos os casos de AML, com ácido all-trans-retinoico é o paradigma para terapia de diferenciação. O ácido retinoico tem como alvo a proteína de fusão de proteína da leucemia promielocítica (PML)-receptor-α de ácido retinoico (RAR-α), codificada por uma translocação cromossômica t(15,17). O direcionamento do PML-RAR especificamente levanta o bloqueio de diferenciação transcricionalmente mediado induzido pela proteína de fusão, e testes clínicos precoces com agente único ATRA demonstraram remissão hematológica completa em todos os pacientes tratados (McCulloch D et al. Onco Targets Ther 2017; 10: 1585–1601; Nowak D et al. Blood 113: 3655, 2009).
[005] Embora a terapia de diferenciação seja bem-sucedida, ela só é aplicável a uma pequena população de pacientes com LMA. Esforços de pesquisa têm tido como objetivo a identificação de agentes indutores de diferenciação adicionais, porém com sucesso limitado. Recentemente, a di-hidro-orotato desidrogenase (DHODH) surgiu como um alvo de diferenciação com aplicação potencialmente mais ampla em uma triagem fenotípica destinada a identificar moléculas pequenas que superam o bloqueio da maturação de células primárias de medula óssea murina que expressam a proteína homeobox HoxA9. Essa proteína é um fator de transcrição chave envolvido no equilíbrio da manutenção/diferenciação de células-tronco, sendo normalmente expressa em células progenitoras hematopoiéticas e regulada negativamente mediante indução de diferenciação, e descobriu-se que ela é amplamente superexpressa na LMA (Sykes et al., Cell 167: 171, 2016).
[006] A DHODH é uma flavoproteína de mononucleotídeo de flavina (FMN), situada na membrana mitocondrial interna, que catalisa a oxidação de di-hidro-orotato para orotato, a quarta etapa na rota de biossíntese de novo da pirimidina. A inibição da DHODH leva à síntese diminuída de pirimidina em precursores importantes para a síntese de nucleotídeos, mas também à biossíntese de glicoproteína e fosfolipídeo (Reis RAG et al., Archives Biochem Biophysics 632: 175, 2017; Vyas VK et al., Mini Rev Med Chem 11: 1039, 2011). A DHODH é um alvo validado para o tratamento de doenças autoimunes, com os inibidores de DHODH de molécula pequena leflunomida e teriflunomida aprovados pelo FDA para artrite reumatoide e esclerose múltipla, respectivamente (Lolli ML et al., Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery 13: 86, 2018).
[007] Desde a primeira observação por Sykes et al. demonstrando que a inibição da DHODH conduz a diferenciação in vitro de LMA, conforme evidenciado pela regulação positiva dos marcadores de diferenciação CD11b e CD14, e resulta em efeitos antileucêmicos dependentes de dose, menor número de células-tronco leucêmicas e sobrevida prolongada in vivo, surgiram evidências adicionais de demonstrando que inibidores de DHODH de molécula pequena medeiam a atividade antiproliferativa contra células de LMA com a concomitante interrupção do ciclo celular, regulação positiva de CD11b e CD14, e indução de apoptose (Wu D et al. Haematologica 103: 1472, 2018; Sainas S et al., J Med Chem 61: 6034, 2018; Cao L et al., Mol Cancer Ther, publicação eletrônica ahead of print em 23 de outubro). Além disso, modelos de tumor sólido pré-clínico in vitro e in vivo demonstraram a eficácia da inibição da DHODH, e a DHODH foi identificada como uma letalidade sintética em tumores sólidos mutantes PTEN e KRAS (Pharmacology and Therapeutics, publicação eletrônica em 19 de outubro de 2018; Mathur D et al., Cancer Discovery 7: 1, 2017: Cell Chemical Biology 25: 1, 2018).
[008] Dessa forma, existe uma necessidade por inibidores de DHODH que forneçam um benefício terapêutico aos pacientes sofrendo de câncer e/ou de doenças inflamatórias e imunológicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] As modalidades da presente invenção referem-se a compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparo e purificação dos mesmos, métodos de uso dos mesmos como inibidores da atividade enzimática da DHODH e métodos para uso dos mesmos no tratamento de um indivíduo que sofra de, ou que tenha sido diagnosticado com, uma doença, distúrbio ou condição médica, como distúrbios autoimunes ou inflamatórios, ou doenças como câncer.
[0010] As modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I), sendo que
[0011] X é CH ou N;
[0012] Y é CH ou N;
[0013] R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros halo; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila;
[0014] R2 é ; sendo que
[0015] Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6;
[0016] Rc é selecionado do grupo consistindo em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6;
[0017] R3 é H ou F;
[0018] R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que
[0019] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; e O-alquila C1-6;
[0020] Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[0021] Rf é selecionado do grupo que consiste em: H; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila
C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[0022] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; e
[0023] n é 1 ou 2; ou
[0024] um sal, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0025] A presente invenção fornece, adicionalmente, métodos para tratamento ou alívio de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio em um indivíduo, inclusive um mamífero e/ou ser humano no qual a doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetada pela inibição da atividade enzimática da DHODH, incluindo mas não se limitando a câncer e/ou doenças inflamatórias ou imunológicas, com o uso de um composto da Fórmula (I) ou um sal, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0026] Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0027] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado comumente entendido pelo versado na técnica. Conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, exceto onde especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado de modo a facilitar o entendimento da presente invenção.
[0028] As formas singulares "um", "uma", "o" e "a" abrangem referências no plural, a menos que o contexto claramente indique em contrário.
[0029] Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" refere-se à situação na qual mais que um substituinte é possível, os substituintes podendo ser iguais ou diferentes entre si.
[0030] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção especificada apresenta um ou mais substituintes. O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência.
[0031] A menos que qualificado especificamente em determinados casos de uso, o termo "alquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados. O termo "alquila C1-6" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia. O termo "alquila C1-4" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia.
[0032] O termo "alquenila" inclui grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, mas que contêm ao menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "alquenila" inclui grupos alquenila de cadeia linear (por exemplo etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila etc.). O termo alquenila inclui, adicionalmente, grupos alquenila que incluem átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre ou fósforo substituindo um ou mais carbonos da cadeia principal de hidrocarboneto. Em certas modalidades, um grupo alquenila de cadeia linear ou ramificada tem 6 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C2-6 para cadeia linear, C3-6 para cadeia ramificada).
[0033] O termo "cicloalquila" se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido ou espiro policíclico tendo de 3 a 12 com átomos de anel por carbociclo. "C3-6" refere-se a um carbociclo tendo de 3 a 6 átomos no anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas: ,
[0034] O termo "halogênio" ou "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0035] O termo "haloalquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. O termo "haloalquila C1-6", como usado aqui, se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente substituindo hidrogênios por halogênios. O termo "haloalquila C1-4", como usado aqui, se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente substituindo hidrogênios por halogênios. Os exemplos de grupos "haloalquila" incluem trifluorometila (CF3), difluorometila (CF2H), monofluorometila (CH2F), pentafluoroetila (CF2CF3), tetrafluoroetila (CHFCF3), monofluoroetila (CH2CH2F), trifluoroetila (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletila (CF(CF3)2), e grupos que, à luz do versado comum na técnica e dos ensinamentos aqui proporcionados, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.
[0036] O termo "arila" se refere a um carbociclo aromático monocíclico (estrutura de anel tendo átomos de anel que são todos carbono) que tem 6 átomos por anel. (Os átomos de carbono nos grupos arila são hibridizados em sp2.)
[0037] O termo "fenila" representa a seguinte porção: .
[0038] Os termos "heterocicloalquila de 4 a 8 membros" e "heterocicloalquila de 4 a 6 membros" significam um heterociclo saturado monocíclico, bicíclico ou em ponte com 4, 5, 6, 7 ou 8 ou, respectivamente, 4, 5 ou 6 átomos de anel no total, que contém um ou dois heteroátomos de anel idênticos ou diferentes das séries N, O e S, sendo possível que o dito grupo heterocicloalquila seja fixado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se estiver presente e não for de outro modo excluído, um átomo de nitrogênio. Os exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:
[0039] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heterocicloalquila, cicloalquila e arila mencionadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos também podem ser selecionadas.
[0040] O termo "piridinila" ou "piridila" representa a seguinte porção: 1
N 6 2 5 3 4
[0041] A porção piridinila ou piridila pode ser fixada através de um dos átomos de carbono na posição 2, 3, 4, 5 ou 6.
[0042] O termo "imidazolila" representa a seguinte porção:
[0043] A porção imidazolila pode ser fixada através de um dos átomos de carbono na posição 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0044] O termo "heteroarila" se refere a um heterociclo monocíclico ou bicíclico (estrutura de anel com átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 9 átomos de anel por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:
[0045] O termo "tautomérica" ou "forma tautomérica" se refere a isômeros estruturais com diferentes energias que são interconversíveis através de barreiras de baixa energia. Por exemplo, tautômeros protônicos (também conhecidos como tautômeros de próton) incluem interconversões através da transferência de prótons, como isomerização ceto-enol e imina-enamina. Os tautômeros de valência incluem interconversões mediante a reestruturação de alguns elétrons de ligação.
[0046] Por exemplo, a hidroxipiridina ou a piridona tautomérica é representada abaixo.
[0047] Por exemplo, tautômeros de pirazol são representados abaixo.
[0048] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heterocicloalquila, cicloalquila, heteroarila e arila mencionadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos também podem ser selecionadas.
[0049] O termo "quiral" refere-se a uma molécula que tem a propriedade de não ser sobreponível a um parceiro de imagem em espelho, enquanto o termo "aquiral" refere-se a uma molécula que é sobreponível a seu parceiro de imagem em espelho.
[0050] O termo "estereoisômero" refere-se a compostos que têm a mesma configuração química, mas diferem em relação à disposição de átomos ou grupos no espaço.
[0051] O termo "enantiômero", como usado aqui, se refere a dois estereoisômeros de um composto.
[0052] O termo "atropoisômero" significa que a rotação em torno de uma ligação simples dentro de uma molécula é impedida ou muito atrasada como resultado da interação estérica com o restante da molécula, e substituições em ambas as extremidades de uma ligação simples, estereoisômeros conformacionais que ocorrem quando um grupo é assimétrico, isto é, a atividade óptica ocorre sem a necessidade de estereocentros ou centros de carbono assimétricos. Se a barreira de rotação em torno de uma ligação simples for alta o suficiente e a interconversão entre conformações for lenta o suficiente, a separação e o isolamento de espécies isoméricas podem ser possíveis. Os atropoisômeros são enantiômeros que não têm um único átomo assimétrico. Os atropoisômeros ocorrem quando a barreira à interconversão é alta o suficiente para permitir que o atropoisômero seja submetido a pouca ou nenhuma interconversão em temperatura ambiente durante ao menos uma semana, de preferência ao menos um ano. É considerado estável. Em algumas modalidades, um atropoisômero da presente invenção é o atropoisômero oposto em temperatura ambiente durante uma semana, quando o atropoisômero está em uma forma substancialmente pura (geralmente no estado sólido). Nenhuma interconversão excede cerca de 5%. Em algumas modalidades, os compostos atropoisoméricos da invenção não sofrem uma interconversão maior que cerca de 5% para o atropoisômero oposto em temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante 1 ano. De preferência, os compostos atropoisoméricos da presente invenção são suficientemente estáveis para sofrer não mais que cerca de 5% de interconversão em formulações farmacêuticas aquosas mantidas a 0 °C durante ao menos 1 semana.
[0053] O termo "ponto de ligação variável" significa que um grupo pode ser ligado em mais de uma posição alternativa em uma estrutura. A ligação sempre substituirá um átomo de hidrogênio em um dos átomos do anel. Em outras palavras, todas as permutações de ligação são representadas pelo diagrama único, conforme mostrado nas ilustrações abaixo.
[0054] Os versados na técnica reconhecerão que se mais de um desses substituintes estiver presente para um dado anel, a ligação de cada substituinte é independente de todas as outras. Os grupos listados ou ilustrados acima não são exaustivos.
[0055] Como usado na presente invenção, o termo "ou" significa "e/ou", exceto onde especificado em contrário.
[0056] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados em seu sentido aberto e não limitador.
[0057] Como usado aqui, o termo "composição" tem por objetivo abranger um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto, que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0058] Como usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer doença, condição, ´síndrome ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a atenuar a doença, condição, síndrome ou distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou de ao menos um dos sintomas clínicos da doença). Em uma outra modalidade, "tratar", "tratando" ou "tratamento" se refere a aliviar ou melhorar ao menos um parâmetro fisiológico ou bioquímico associado a ou causador da doença, condição, síndrome ou distúrbio, inclusive aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em uma modalidade adicional, "tratar" ou "tratamento" se refere a modular a doença, condição, síndrome ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda uma outra modalidade, "tratar" ou "tratamento" se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença, condição, síndrome ou distúrbio.
[0059] Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados de forma intercambiável na presente invenção, e podem se referir a um animal,
de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser humano.
[0060] Como usado aqui, os termos composto ativo, agente farmacêutico e ingrediente ativo são usados de forma intercambiável para se referir a um composto farmaceuticamente ativo. Outros ingredientes em uma composição de fármaco, como veículos, diluentes ou excipientes, podem ser substancial ou completamente farmaceuticamente inertes. Uma composição farmacêutica (também chamada na presente invenção de composição ou formulação) pode compreender o ingrediente ativo em combinação com um ou mais veículos e/ou um ou mais excipientes e/ou um ou mais diluentes.
[0061] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" (usado de forma intercambiável na presente invenção com "quantidade eficaz") se refere a uma quantidade (por exemplo, de um composto ativo ou agente farmacêutico, como um composto da presente invenção) a qual induz a resposta biológica ou médica, em um sistema tecidual animal ou humano, que esteja sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, inclusive redução ou inibição de uma enzima ou de uma atividade de proteína, ou melhora de sintomas, alívio de condições, retardo ou atraso na progressão da doença, ou prevenção de uma doença. Dito de outra forma, o termo quantidade terapeuticamente eficaz pode se referir a uma quantidade que, quando administrada a um indivíduo específico, obtém um efeito terapêutico mediante a inibição, o alívio ou a cura de uma doença, condição, síndrome ou distúrbio no indivíduo, ou ao inibir, prevenir ou atrasar profilaticamente o início de uma doença, condição, síndrome ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade que alivia até certo ponto um ou mais sintomas de uma doença, condição, síndrome ou distúrbio em um indivíduo; e/ou retorna parcial ou completamente ao normal um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados ou causadores da doença, condição, síndrome ou distúrbio; e/ou reduz a probabilidade de início da doença, condição, síndrome ou distúrbio, ou de um ou mais sintomas dos mesmos.
[0062] "Farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquilo que é aceitável para uso farmacêutico veterinário, bem como humano.
[0063] Um "sal farmaceuticamente aceitável" se destina a significar um sal de um ácido ou base de um composto representado pela Fórmula (I) (bem como compostos de Fórmula (IA) e (IB)) que é não tóxico, biologicamente tolerável ou, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, para uma referência geral, S.M, Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 e o Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurique, Suíça, 2002. Os sais farmacologicamente aceitáveis preferenciais são aqueles farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas.
[0064] Exemplos não limitadores de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino- 1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos,
sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
[0065] Um composto da Fórmula (I) pode ter um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagir com inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[0066] Os compostos da Fórmula (I) podem conter ao menos um nitrogênio básico, assim os sais farmaceuticamente aceitáveis desejados podem ser preparados por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam considerados equivalentes.
[0067] Os compostos da Fórmula (I) podem conter uma porção de ácido carboxílico, um sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquer mistura de bases compatível, como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas que sejam consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, piperazina, N-metil-glucamina e trometamina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[0068] Cada composto usado na presente invenção pode ser discutido de forma intercambiável em relação a sua fórmula química, seu nome químico, abreviação, etc.
[0069] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mesmos, são considerados dentro do escopo da tal fórmula. Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais compostos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) -ou (S) individuais ou como uma mistura dos mesmos. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais de suas formas diastereoméricas, e misturas dos mesmos. Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a referir- se também a qualquer um dentre: hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente mencionadas.
[0070] O termo "R" em um estereocentro designa que o estereocentro é puramente da configuração-R como definido na técnica; de modo semelhante, o termo "S" significa que o estereocentro é puramente da configuração-S. Como aqui usado, o termo "RS" se refere a um estereocentro que está presente como uma mistura das configurações -R e -S.
[0071] Os compostos que contêm um estereocentro extraído sem uma designação de ligação estéreo consistem em uma mistura de 2 enantiômeros. Os compostos que contêm 2 estereocentros ambos extraídos sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura de 4 diastereoisômeros. Os compostos com 2 estereocentros ambos identificados como "RS" e extraídos com designações de ligação estéreo consistem em uma mistura de 2 componentes com estereoquímica relativa conforme extraído. Os estereocentros não identificados representados sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura das configurações-R e -S. Para estereocentros não identificados representados com designações de ligação estéreo, a estereoquímica absoluta é como representada.
[0072] Exceto onde indicado em contrário, a descrição ou nomenclatura de um composto específico no relatório descritivo e nas reivindicações destina-se a incluir os enantiomêros individuais e as misturas, racêmicas ou caso contrário, dos mesmos. Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[0073] Referência a um composto, na presente invenção, representa uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma mencionada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado ao ser nomeado.
Por exemplo, a referência na presente invenção a um composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre: por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R-COOH(s) se refere ao composto sólido, já que poderia estar, por exemplo, em um tablete ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) se refere à forma não dissociada do composto em um solvente; e R-COO-(sol) se refere à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R-COOH, a partir de um sal do mesmo ou a partir de qualquer outra entidade que gere R-COO- mediante dissociação no meio sendo considerado.
Em outro exemplo, uma expressão como "expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH" se refere à exposição dessa entidade à forma ou às formas, do composto R-COOH que existe ou existem no meio em que essa exposição ocorre.
Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH" se refere à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre.
Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R- COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso", de acordo com seu significado convencional na química e bioquímica.
Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não tem intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é meramente uma ilustração. Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desprotonação. Não são fornecidos na presente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transformações em um dado meio são conhecidas pelo versado na técnica.
[0074] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não identificadas como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados em uma forma enriquecida. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção em uma forma que excede as abundâncias na natureza incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, como 2H (ou símbolo químico D), 3H (ou símbolo químico T), 11 C, 13 C, 14 15 18 17 31 32 35 18 36 125 C, N, O, O, P, P, S, F, Cl e I, respectivamente. Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos 14 metabólicos (de preferência, com C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto 18 11 marcado com F ou C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H ou D) pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente marcados dessa invenção podem geralmente ser preparados mediante a realização de procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível, por um reagente não isotopicamente marcado.
[0075] O termo alquila Cn-m se refere a uma cadeia alifática, linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaz a inequação n ≤ N ≤ m, com m > n.
[0076] Quando a mesma pluralidade de substituintes é atribuída a vários grupos, a atribuição de substituinte individual específica a cada um de tais grupos destina-se a ser feita independentemente em relação às atribuições de substituinte individual específico aos grupos restantes. A título de ilustração, mas não como uma limitação, se cada um dos grupos Q e R puder ser H ou F, a escolha de H ou F para Q é feita independentemente da escolha de H ou F para R, então a escolha de atribuição para Q não determina ou condiciona a escolha de atribuição para R, ou vice-versa, a menos que seja expressamente indicado de outro modo. A menção de reivindicação ilustrativa nesse sentido seria lida como "cada um dentre Q e R é independentemente H ou F", ou "cada um dentre Q e R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e F".
[0077] Em um outro exemplo, um composto zwitteriônico seria abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwitteríon, ainda que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwitteriônica.
Termos como zwitteríon, zwitteríons e seu(s) composto(s) zwitteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos.
Nesse sentido, o nome zwitteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo Dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI ou Chemical Entities of Biological Interest) de entidades moleculares.
Como é geralmente bem conhecido, um zwitteríon ou composto zwitteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto.
Às vezes, esses compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado.
Como um exemplo específico, o ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwitteríon +H3NCH2COO-. Os zwitteríons, compostos zwitteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria em qualquer caso apreciado pelos elementos versados na técnica.
Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwitteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui.
Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção.
Nenhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.
[0078] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a seleção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fórmula, exceto onde especificado em contrário.
[0079] A título de um primeiro exemplo na terminologia de substituinte, se o substituinte S1exemplo for um de S1 e S2, e o substituinte S2exemplo for um de S3 e S4, então, essas atribuições se referem às modalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S1exemplo é S1 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S1 e S2exemplo é S4; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S4; e equivalentes de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "S1exemplo é uma dentre S1 e S2, e S2exemplo é uma dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.
[0080] Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadas independentemente, bem como equivalentes das mesmas. A título de um segundo exemplo sobre a terminologia dos substituintes, se for aqui descrito que o substituinte Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3, esta listagem se refere a modalidades desta invenção para as quais Sexemplo é S1; Sexemplo é S2; Sexemplo é S3; Sexemplo é um dentre S1 e S2; Sexemplo é um dentre S1 e S3; Sexemplo é um dentre S2 e S3; Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3; e Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.
[0081] A nomenclatura "Ci-Cj" ou "Ci-j", com j > i, quando aqui aplicada a uma classe de substituintes, se destina a fazer referência a modalidades da presente invenção para as quais todo e qualquer número de membros de carbono, de i a j, inclusive i e j, é independentemente realizado. A título de exemplo, o termo C1-C3 se refere independentemente a modalidades que têm um membro de carbono (C1), modalidades que têm dois membros de carbono (C2), e a modalidades que têm três membros de carbono (C3).
[0082] As modalidades da invenção são os compostos de Fórmula (I), sendo que
[0083] X é CH ou N;
[0084] Y é CH ou N;
[0085] R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros halo; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila;
[0086] R2 é ; sendo que
[0087] Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6;
[0088] Rc é selecionado do grupo consistindo em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6;
[0089] R3 é H ou F;
[0090] R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que
[0091] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; e O-alquila C1-6;
[0092] Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[0093] Rf é selecionado do grupo que consiste em: H; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila
C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[0094] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; e
[0095] n é 1 ou 2;
[0096] ou sais, isótopos, N-óxidos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos isótopos, N-óxidos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos.
[0097] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que X é CH.
[0098] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que X é N.
[0099] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que Y é N.
[00100] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que Y é CH.
[00101] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (I), sendo que R1 é selecionado do grupo que consiste em: R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros F; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; tetra-hidropiran-4-ila; e fenila.
[00102] Uma modalidade adicional da invenção é um composto de Fórmula (I), sendo que R1 é alquila C1-4; cicloalquila C3-6 ou C3-6 heterocicloalquila; ; ; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; tetra-hidropiran-4-ila; ou cicloalquila C3-6.
[00103] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da
Fórmula (I), sendo que Y é N e R1 é CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)CH2CH2CH3, CH(CH3)(CF3), CH(CH3)CH2OCH3, , , ciclopropila, ciclobutila, , , ou .
[00104] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que Y é CH e R1 é
[00105] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) em que
[00106] R2 é , sendo que
[00107] Rb é alquila C1-4 substituída com OH, halo, CN, O-alquila C1- 4, O-haloalquila C1-4 ou O-cicloalquila C3-6; e Rc é alquila C1-4, haloalquila C1-4 ou cicloalquila C3-6.
[00108] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R2 é .
[00109] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R3 é H.
[00110] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R3 é F.
[00111] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da
Fórmula (I), sendo que R4 é , sendo que
[00112] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH, OCH3; e O-alquila C1-4;
[00113] Re é H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e
[00114] n é 1 ou 2.
[00115] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R4 é .
[00116] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R4 é , , , ou ; sendo que
[00117] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e O-alquila C1-4;
[00118] Re é H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e
[00119] n é 1 ou 2.
[00120] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R4 é
[00121] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R4 é , , ou , sendo que
[00122] Rd é H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; ou O-alquila C1-4;
[00123] Re é H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e
[00124] Rf é H; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH, ou OCH3.
[00125] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R4 é .
[00126] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que cada um dentre R5a e R5b é H.
[00127] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que cada um dentre R5a e R5b é CH3.
[00128] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da
Fórmula (I), sendo que R5a é H, e R5b é CH3.
[00129] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), sendo que R5a e R5b se unem para formar =O.
[00130] Modalidades adicionais da presente invenção são selecionadas dentre compostos conforme mostrado abaixo na Tabela 1, e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: Tabela 1 Exemplo Nome do composto n° 1 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 2 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 3 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,2-dimetil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 4 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropilquinazolino-2,4(1H,3H)-diona. 5 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona; 6 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 7 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona; 8 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 9 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona; 10 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3- fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 11 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 12 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica;
Exemplo Nome do composto n° 13 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 14 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3- fluorofenil)-4-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 15 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 16 (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 17 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(1-ciclo-hexiletil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 18 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isobutil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 19 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 20 1-butil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 21 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 22 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-propil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 23 (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 24 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 25 2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 26 7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 27 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6- fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)-5- fluoronicotinonitrilo; 28 3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 29 3-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona;
Exemplo Nome do composto n° 30 3-(3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 31 (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 32 3-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 33 (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7-fluoro-4- isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; 34 (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7-fluoro-4- isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; 35 (R*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7-fluoro-4-isopropil- 2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; 36 (S*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 37 (R*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 38 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro- 2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica; 39 (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 40 (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 41 (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 42 (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 43 (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 44 (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 45 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica; 46 (S*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 47 (R*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
Exemplo Nome do composto n° 48 (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 49 (R*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 50 Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 51 Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 52 Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 53 Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 54 Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 55 Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 56 Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 57 Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 58 Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 59 Atropoisômero 1, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 60 Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 61 Atropoisômero 2, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 62 Atropoisômero 1, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
Exemplo Nome do composto n° 63 Atropoisômero 1, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 64 Atropoisômero 2, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 65 Atropoisômero 2, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 66 (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 67 (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 68 (R*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 69 (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 70 (S*)-4-((RS)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 71 (R*)-4-((S*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 72 (R*)-4-((R*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 73 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica; 74 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- fluorofenil)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona; e 75 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona;
ou sais, isótopos, N-óxidos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos isótopos, N-óxidos, solvatos ou estereoisômeros dos mesmos.
[00131] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), tendo a estrutura de Fórmula (IA): sendo que
[00132] X é CH ou N;
[00133] R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros F; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila;
[00134] Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6;
[00135] Rc é selecionado do grupo consistindo em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6;
[00136] R3 é H ou F;
[00137] R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que
[00138] cada Rd é independentemente um membro selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e O-alquila C1-4;
[00139] Re é um membro selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; e haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3;
[00140] n é 1 ou 2; e
[00141] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O.
[00142] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) tendo a Fórmula (IA), sendo que
[00143] R1 é
[00144] Rb é CH2CH3;
[00145] Rc é CH2OH;
[00146] X é CH ou N;
[00147] R3 ser F;
[00148] R4 é selecionado do grupo que consiste em: e
[00149] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O.
[00150] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I), tendo a estrutura de Fórmula (IB): sendo que
[00151] X é CH ou N;
[00152] R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros F; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila;
[00153] Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6;
[00154] Rc é selecionado do grupo consistindo em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6;
[00155] R3 é H ou F;
[00156] R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que
[00157] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e O-alquila C1-4; e
[00158] Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; e haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3;
[00159] n é 1 ou 2; e
[00160] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O.
[00161] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) tendo a Fórmula (IB), sendo que
[00162] R1 é
[00163] Rb é CH2CH3;
[00164] Rc é CH2OH;
[00165] X é CH;
[00166] R3 é H ou F;
[00167] R4 é selecionado do grupo que consiste em: e
[00168] R5a e R5b são H.
[00169] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) tendo a Fórmula (IA), sendo que X é N.
[00170] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) tendo a Fórmula (IA), sendo que X é CH.
[00171] Uma modalidade adicional da invenção é um composto da Fórmula (I) tendo a Fórmula (IB), sendo que X é CH.
[00172] Também estão dentro do escopo da invenção os enantiômeros e os diastereômeros dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)). Também estão dentro do escopo da invenção os sais, N-óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)). Também estão dentro do escopo da invenção os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)), e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)).
[00173] Também estão dentro do escopo da invenção as variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)) como, por exemplo, compostos deuterados da Fórmula (I). Também estão dentro do escopo da invenção os sais, N-óxidos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)). Também estão dentro do escopo da invenção os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)) e metabólitos farmaceuticamente ativos das variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB)).
[00174] Muito embora os compostos das modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, os mesmos serão, em geral, administrados em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável selecionados de acordo com a via de administração pretendida e práticas padrão farmacêuticas ou veterinárias.
[00175] Portanto, as modalidades específicas da presente invenção se referem a composições farmacêuticas e veterinárias que compreendem compostos de Fórmula (I) e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. A título de exemplo, nas composições farmacêuticas das modalidades da presente invenção, os compostos de Fórmula (I) podem ser misturados com qualquer (quaisquer) aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente (s) de revestimento, agente(s) solubilizante(s) adequado(s) e combinações dos mesmos.
[00176] Uma modalidade da invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de ao menos um composto selecionado dentre os compostos da Fórmula (I), e sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, de acordo com qualquer modalidade aqui descrita; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00177] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo:
[00178] uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecionado dentre os compostos da Fórmula (I) sendo que
[00179] X é CH ou N;
[00180] Y é CH ou N;
[00181] R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros halo; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila;
[00182] R2 é ; sendo que
[00183] Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6;
[00184] Rc é selecionado do grupo consistindo em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6;
[00185] R3 é H ou F;
[00186] R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que
[00187] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; e O-alquila C1-6;
[00188] Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[00189] Rf é selecionado do grupo que consiste em: H; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[00190] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; e
[00191] n é 1 ou 2;
[00192] ou sais, isótopos, n-óxidos, solvatos ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula (I);
[00193] e (B) ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00194] Uma modalidade adicional da invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto mostrado na Tabela 1 (por exemplo, um composto selecionado dentre os Exemplos 1 a 75), ou um sal, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do composto da Tabela 1, um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto da Tabela 1, ou um metabólito farmaceuticamente ativo do composto da Tabela 1; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00195] As formas sólidas de dosagem oral, como comprimidos ou cápsulas, contendo um ou mais compostos da presente invenção, podem ser administradas em pelo menos uma forma de dosagem de cada vez, conforme for adequado. Também é possível administrar os compostos em formulações de liberação prolongada.
[00196] Formas orais adicionais nas quais os presentes compostos da invenção podem ser administrados incluem elixires, soluções, xaropes e suspensões; cada um contendo opcionalmente agentes flavorizantes e agentes corantes.
[00197] Alternativamente, os um ou mais compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, eles podem ser incorporados em um creme que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em uma emulsão aquosa de poli(glicóis etilênicos) ou parafina líquida. Também podem ser incorporados, a uma concentração de entre cerca de 1% e cerca de 10%, em peso, do creme, em uma pomada que compreende, que consiste em, e/ou consistindo essencialmente em uma cera ou base de parafina macia juntamente com quaisquer estabilizantes e conservantes como pode ser necessário. Um meio alternativo de administração inclui administração transdérmica utilizando-se um emplastro dérmico ou transdérmico.
[00198] As composições farmacêuticas da presente invenção (bem como os compostos da presente invenção sozinhos) também podem ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamente ou intratecamente. Nesse caso, as composições incluirão, também, ao menos um entre um veículo adequado, um excipiente adequado e um diluente adequado.
[00199] Para administração parenteral, as composições farmacêuticas da presente invenção são mais bem usadas sob a forma de uma solução estéril aquosa que possa conter outras substâncias, por exemplo, sais e monossacarídeos suficientes para constituir a solução isotônica com o sangue.
[00200] Para administração bucal ou sublingual as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas sob a forma de comprimidos ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.
[00201] Por meio de exemplos adicionais, as composições farmacêuticas, que contêm ao menos um dos compostos da Fórmula (I) como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando-se o(s) composto(s) com um veículo farmaceuticamente aceitável, um diluente farmaceuticamente aceitável, e/ou um excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional. O veículo, o excipiente e o diluente podem assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral, etc.). Dessa forma, para preparações orais líquidas como, suspensões, xaropes, elixires e soluções, veículos adequados, excipientes e diluentes incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas como, pós, cápsulas e tabletes, os transportadores, excipientes e diluentes adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem, também, ser opcionalmente revestidas com substâncias como, açúcares ou ser entericamente revestidas de forma a modular o sítio de absorção principal e a desintegração. Para administração parenteral, o veículo, o excipiente e o diluente incluirão, em geral, água estéril, e outros ingredientes podem ser adicionados com a finalidade de aumentar a solubilidade e a preservação da composição. As suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando os veículos aquosos juntamente com aditivos adequados como solubilizadores e conservantes.
[00202] De acordo com modalidades específicas, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo pode compreender uma faixa de dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 3.000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa específica dentro da mesma, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa específica dentro da mesma ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg ou qualquer quantidade ou faixa específica dentro da mesma, de ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a cerca de 4 vezes ao dia para um ser humano médio (70 kg); embora seja evidente para o versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para um composto da Fórmula (I) irá variar, assim como as doenças, síndromes, condições e distúrbios sendo tratados.
[00203] Para administração oral, uma composição farmacêutica pode ser fornecida sob a forma de um ou mais comprimidos contendo cerca de 1,0, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 ou cerca de 500 miligramas de um composto da Fórmula (I).
[00204] Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração oral, que compreende um composto da Fórmula (I) em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg.
[00205] Vantajosamente, um composto da Fórmula (I) pode ser administrado em uma única dose diária, ou a dosagem total diária pode ser administrada em doses divididas em duas, três e quatro vezes ao dia.
[00206] As dosagens ideais de um composto da Fórmula (I) a ser administrado podem ser prontamente determinadas e variarão de acordo com o composto particular usado, o modo de administração, a concentração da preparação e o avanço da doença, síndrome, condição ou distúrbio. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, incluindo o sexo, idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível terapêutico adequado e o efeito terapêutico desejado. As dosagens acima mencionadas são, portanto, exemplificadoras do caso médio. Naturalmente, podem existir casos individuais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encontram-se no escopo da presente invenção.
[00207] Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em qualquer uma das supracitadas composições e regimes de dosagem, ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica, sempre que o uso de um composto de Fórmula (I) for administrado a um indivíduo que esteja precisando do mesmo.
[00208] De acordo com modalidades específicas, um ou mais compostos da Fórmula (I) são úteis em métodos para tratar, melhorar e/ou prevenir uma doença, uma síndrome, uma condição ou um distúrbio que seja afetado pela inibição da atividade enzimática de DHODH.
[00209] Uma modalidade adicional da invenção refere-se ao uso de compostos da Fórmula (I), por exemplo mediante a inibição da atividade enzimática da di-hidro-orotato oxigenase, no tratamento de distúrbios como distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes ou câncer; sendo que
[00210] X é CH ou N;
[00211] Y é CH ou N;
[00212] R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros halo; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila;
[00213] R2 é ; sendo que
[00214] Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6;
[00215] Rc é selecionado do grupo consistindo em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6;
[00216] R3 é H ou F;
[00217] R4 é selecionado do grupo que consiste em:
em que
[00218] cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; e O-alquila C1-6;
[00219] Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[00220] Rf é selecionado do grupo que consiste em: H; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3;
[00221] cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; e
[00222] n é 1 ou 2;
[00223] ou sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00224] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para inibir ou alterar a atividade enzimática da di-hidro-orotato desidrogenase (DHODH), sendo que o método compreende colocar a DHODH em contato com qualquer composto da Fórmula (I), aspecto ou modalidade aqui revelado, inibindo assim ou, de outro modo, alterando a atividade enzimática da DHODH.
[00225] Uma modalidade adicional da presente invenção fornece métodos para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições médicas mediadas ou, de outro modo, afetadas pela atividade enzimática de di-hidro-orotato desidrogenase (DHODH), compreendendo a administração de um composto de Fórmula (I) a um indivíduo que esteja precisando do mesmo.
[00226] Como usado aqui, o termo "inibidor de DHODH" pode se referir a um agente que inibe ou reduz a atividade de DHODH.
[00227] Em uma modalidade, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" (ou "quantidade eficaz") se refere à quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) ao menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio, ou uma doença (i) mediada pela atividade enzimática da DHODH; ou (ii) associada à atividade enzimática da DHODH; ou (iii) caracterizada pela atividade (normal ou anormal) da enzima DHODH; ou (2) reduzir ou inibir a atividade da enzima DHODH; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de DHODH; ou (4) modificar os níveis de proteína de DHODH. Sem se ater a uma teoria específica, acredita-se que os inibidores de DHODH atuem mediante a inibição da síntese de ácido nucleico, interrupção do ciclo celular ou alteração da glicosilação pós-traducional de proteínas envolvidas na regulação da diferenciação mieloide no interior de células progenitoras tumorais.
[00228] Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com, uma doença, distúrbio ou condição médica mediada ou, de outro modo, afetada pela atividade enzimática da DHODH, compreendendo administrar, a um indivíduo precisando de tal tratamento, uma quantidade eficaz de ao menos um composto selecionado dentre: compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB), como um composto da Tabela 1), enantiômeros e diastereoisômeros dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB), como um composto da Tabela 1), variações isotópicas dos compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB), como um composto da Tabela 1) e sais farmaceuticamente aceitáveis de todos os anteriormente mencionados. Dito de outra forma, de acordo com uma modalidade, um método de tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com, uma doença, distúrbio ou condição médica, como câncer, compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de ao menos um composto selecionado dentre: compostos da Fórmula (I) (bem como das Fórmulas (IA) e (IB), como um composto da Tabela 1), e sais farmaceuticamente aceitáveis de todos os anteriormente mencionados (por exemplo, inibindo ou, de outro modo, alterando a atividade enzimática da di-hidro-orotato oxigenase no indivíduo).
[00229] Em uma outra modalidade, os inibidores de DHODH da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças imunológicas incluindo, mas não se limitando a, transtornos autoimunes e inflamatórios, por exemplo, artrite, doença inflamatória intestinal, gastrite, espondilite anquilosante, colite ulcerativa, pancreatite, doença de Crohn, doença celíaca, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, febre reumática, gota, rejeição de orgão ou transplante, rejeição crônica de aloenxerto, doença do enxerto versus hospedeiro aguda ou crônica, dermatite incluindo atópica, dermatomiosite, psoríase, doenças de Behcet, uveíte, miastenia grave, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Sjogren, distúrbios bolhosos, síndrome de vasculite mediada por anticorpos, vasculitídeos de complexo imune, distúrbios alérgicos, asma, bronquite,
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística, pneumonia, doenças pulmonares inclusive edema, embolismo, fibrose, sarcoidose, hipertensão e enfisema, silicose, insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda, doença BENTA, beriliose e polimiosite.
[00230] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "afeta" ou "afetado" (quando se referindo a uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetado pela inibição ou alteração da atividade enzimática de DHODH) inclui uma redução na frequência e/ou gravidade de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio; e/ou inclui a prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio ou o desenvolvimento da doença, condição, síndrome ou distúrbio.
[00231] Uma modalidade adicional da invenção fornece um método de tratamento de câncer que compreende administrar, a um indivíduo que esteja precisando do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00232] De acordo com uma modalidade, o câncer é selecionado dentre, mas não se limita a, linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas.
[00233] Uma modalidade adicional da invenção fornece o uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal, isótopo, N-óxido, solvato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento de um ou mais tipos de câncer.
[00234] De acordo com modalidades específicas, os usos e métodos de tratamento aqui descritos são direcionados ao tratamento de câncer, sendo que o câncer é selecionado dentre, mas não se limita a:
[00235] leucemias incluindo, mas não se limitando a, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia de células T (aguda), leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mielomonocítica B bifenotípica, leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas, e também síndrome mielodisplásica (SMD), a qual pode progredir para leucemia mieloide aguda,
[00236] linfomas incluindo, mas não se limitando a, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (LNH), linfoma não Hodgkin de células T (LNH-T), subtipos de LNH como linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), LDGCB de células B ativadas, LDGCB de células B centrais germinativas, linfoma double-hit e linfoma duplo expressor; linfoma anaplásico de grandes células, linfoma de células B da zona marginal e linfoma primário de células B do mediastino, linfoma imunoblástico de grandes células, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, doença de Hodgkin, linfoma de células do manto (LCM), linfoma linfoplasmático, linfoma linfoblástico de células B precursoras, linfoma do sistema nervoso central, linfoma linfocítico de pequenas células (LLPC) e leucemia linfocítica crônica (LLC); LNH de células T, como leucemia/linfoma linfoblástico de células T precursoras, linfoma de células T periférico (LCTP), linfoma de células T cutâneo (LCTC), linfoma de células T angioimunoblástico, linfoma extranodal de células T/natural killer, linfoma de células T do tipo enteropatia, linfoma subcutâneo de células T similar a paniculite, linfoma anaplásico de grandes células;
[00237] sarcomas incluindo, mas não se limitando a, sarcoma do tecido mole, gliossarcoma, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma; e
[00238] outros cânceres, como tumores sólidos, incluindo, mas não se limitando a, câncer de mama, carcinoma colorretal, câncer gástrico, gliossarcoma, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, mieloma múltiplo, neuroblastoma, câncer de ovário, câncer pancreático, câncer de próstata, carcinoma de células renais e sarcoma.
[00239] Em uma modalidade, cânceres que podem se beneficiar de um tratamento com inibidores de DHODH da presente invenção incluem, mas não se limitam a, linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas (por exemplo, linfoma não Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), linfoma de células do manto (LCM), linfoma folicular (LF), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiplo, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/de cólon, câncer de próstata, câncer de pulmão inclusive de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer de fígado, câncer de rim, carcinoma de célula escamosa, câncer de ovário, sarcoma, osteossarcoma, câncer de tireoide, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST ("Gastrointestinal Stromal Tumor" - tumor estromal gastrointestinal).
[00240] Em uma outra modalidade da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente com um ou mais agentes anticâncer, por exemplo agentes quimioterápicos, antiproliferativos ou imunomoduladores, ou com adjuvantes em terapia de câncer, por exemplo agentes imunossupressores ou anti-inflamatórios. Exemplos não limitadores adicionais de agentes anticâncer que podem ser administrados em combinação com um composto da presente invenção incluem compostos biológicos, como anticorpos monoclonais (por exemplo, que medeiam a função efetora ao ocorrer a ligação a antígenos associados a células cancerosas, ou bloqueiam a interação de um receptor expresso em células cancerosas com um ligante solúvel ou ligado à célula), anticorpos biespecíficos que medeiam o redirecionamento de células imunes etc. De acordo com uma modalidade, um método de tratamento de câncer compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (por exemplo, selecionado dentre os compostos da Fórmula (I), como um composto mostrado na Tabela 1, sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos) e uma quantidade eficaz de um ou mais agentes anticâncer adicionais, sendo que o método compreende administrar o composto da presente invenção e os um ou mais agentes anticâncer adicionais simultaneamente (por exemplo, como parte da mesma composição farmacêutica) ou sequencialmente. De acordo com uma modalidade, uma composição farmacêutica compreende uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção (por exemplo, selecionado dentre compostos da Fórmula (I), como um composto mostrado na Tabela 1, sais, isótopos, N-óxidos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), uma quantidade eficaz de um ou mais agentes anticâncer adicionais e, opcionalmente, um ou mais excipientes.
[00241] Uma modalidade adicional da invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), ou sais, isótopos, N-óxidos, solvatos, ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como parte de regimes quimioterápicos para o tratamento de cânceres, linfomas e leucemias, sozinhos ou em combinação com compostos antitumorais clássicos bem conhecidos pelo versado na técnica. Métodos sintéticos gerais
[00242] Exemplos de compostos úteis em métodos da invenção serão agora descritas por referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto a sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam levados através dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que possa ser carreado através dos esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Exceto onde especificado em contrário, as variáveis são conforme definido acima em referência à Fórmula (I). As reações podem ser realizadas entre o ponto de fusão e a temperatura de refluxo do solvente, e de preferência entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente. As reações podem ser aquecidas utilizando aquecimento convencional ou aquecimento por micro-ondas. As reações podem, também, ser conduzidas em recipiente de pressão lacrado acima da temperatura de refluxo normal do solvente.
[00243] As abreviações usadas no relatório descritivo da presente invenção, particularmente, nos esquemas e exemplos, são conforme apresentado a seguir na Tabela 2: Tabela 2. Abreviação Nome CAN ou MeCN acetonitrila regulador de contrapressão
ABPR automatizado AcOH ácido acético glacial AcOK acetato de potássio AlMe3 trimetil alumínio
Abreviação Nome aq. aquoso Bn ou Bzl benzila Boc ter-butil oxicarbonil (Boc)2O dicarbonato de di-terc-butila Celite ® terra diatomácea Cu(OAc)2 acetato de cobre(II) conc. concentrado Cy2NMe N,N-diciclo-hexilmetilamina DCM diclorometano DIPEA ou DIEA di-isopropil-etil amina DCIP dicloroindofenol DMA dimetilanilina DHO di-hidro-orotate DMP Periodinano de Dess-Martin DMAP 4-dimetilamino piridina DME dimetóxi etano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etila ESI Ionização por eletroaspersão EtOAc ou EA acetato de etila EtOH etanol FCC Cromatografia de Coluna Rápida FMN mononucleotídeo de flavina cromatografia gasosa com
GCMS espectrometria de massa h hora ou horas HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de lítio MeOH metanol MHz megahertz min minuto ou minutos MS espectrometria de massa cloreto de metanossulfonila ou cloreto MsCl de mesila NIS N-iodossuccinimida
Abreviação Nome NMP N-metil-2-pirrolidona RMN ressonância magnética nuclear Pd(OAc)2 acetato de paládio(II) PdCl2(PPh3)2 dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) PE éter de petróleo PTSA ou pTsO, ou ácido tosílico ou TsOH ou ácido tósico ácido p-toluenossulfônico Py piridina RP fase reversa rt ou RT temperatura ambiente Rt tempo de retenção s segundo ou segundos TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamônio TBDPS terc-butil difenil clorossilano TBS terc-butil dimetil silila cloro[(tri-terc-butilfosfina)-2-(2- tBu3P-Pd-G2 aminobifenil)] paládio(II) TES trietilsilano TIPS tri-isopropil silano TEA ou Et3N ou NEt3 trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano CCF cromatografia de camada fina Exemplos preparatórios
[00244] Compostos exemplificadores úteis em métodos da invenção serão agora descritos com referência aos esquemas sintéticos ilustrativos quanto à sua preparação geral, abaixo, e os seguintes exemplos específicos. ESQUEMA 1
[00245] De acordo com o ESQUEMA 1, um composto de 1,2,4-
triazol-5(4H)-ona de Fórmula (V), onde PG é Bn, é preparado a partir de 2-(benzilóxi)acetato de etila em três etapas. Em uma primeira etapa, 2- (benzilóxi)aceto-hidrazida é preparada por meio da reação de 2- (benzilóxi)acetato de etila com hidrato de hidrazina, em um solvente adequado, como EtOH e similares; a temperaturas na faixa de 70 a 85°C. Reação da hidrazida com um isocianato de fórmula Rc-NCO, onde Rc é alquila C1-6, em um solvente adequado como água e similares; fornece a semicarbazida correspondente. A ciclização subsequente da semicarbazida com uma base adequada, como NaOH, em um solvente adequado, como água, fornece um composto da Fórmula (V), onde PG é Bn.
[00246] A troca de grupo protetor de um composto da Fórmula (V) onde PG é Bn para um composto da Fórmula (V) onde PG é TBDPS, é obtida em duas etapas, empregando metodologias estabelecidas, como aquelas descritas em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, John Wiley & Sons, 1999. Em uma primeira etapa, a desproteção do grupo benzila é obtida sob condições hidrogenolíticas conhecidas pelo versado na técnica, que fornecem o álcool. Por exemplo, a desproteção é obtida empregando- se um catalisador de paládio, como Pd/C e similares; sob H 2; em um solvente adequado, como EtOH, MeOH, EtOAc ou uma mistura dos mesmos, de preferência EtOH; com ou sem a presença de HCl; durante um período de 4 a 72 horas. Em uma segunda etapa, a proteção do álcool correspondente como o éter silílico é obtida com cloreto de terc- butildimetilsilila, uma base adequada como imidazol, dimetilaminopiridina, piridina e similares; em um solvente como DMF, DCM e similares; a temperaturas na faixa de 0 °C até a temperatura ambiente; produz um composto da Fórmula (V) onde PG é TBDPS. ESQUEMA 2
[00247] De acordo com o ESQUEMA 2, 4-bromo-2,5- difluorobenzonitrila é reagido com uma amina de fórmula R1-NH2, onde R1 é alquila C1-6; na presença de uma base adequada, como DIPEA e similares; em um solvente adequado, como NMP e similares; para fornecer um composto da fórmula (VI), em que R1 é alquila C1-6. ESQUEMA 3
[00248] De acordo com o ESQUEMA 3, 6-bromoisoquinolin-1(2H)- ona é tratada com um reagente halogenante, como N-iodossuccinimida (NIS) e similares; em um solvente aprótico adequado, como acetonitrila e similares; sob condições de aquecimento; produz o composto halogenado da Fórmula (VII), onde HAL é I. Um composto de fórmula R1-B(OH)2; é reagido sob condições de acoplamento de Suzuki, conhecidas pelo versado na técnica, com um composto da Fórmula (VII), para produzir um composto da Fórmula (VIII). Por exemplo, um composto da Fórmula (VII), em que HAL é I, é reagido com um ácido borônico (ou éster borônico) comercialmente disponível ou sinteticamente acessível, como R1-B(OH)2, em que R1 é uma alquenila ou arila opcionalmente substituída, conforme definido na reivindicação 1; um catalisador de paládio, como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio(II) e similares; uma base adequada, como um fosfato de potássio, Cs2CO3, e similares; em um solvente adequado, como dioxano, água, etanol ou uma mistura dos mesmos; para fornecer um composto da Fórmula (VIII). Um composto da Fórmula (VIII) é reagido com um composto da fórmula R4-B(OH)2; sob condições de acoplamento de Chan-Lam mediadas por cobre(II), conhecidas pelo versado na técnica, para fornecer um composto da Fórmula (IX). Por exemplo, a reação de um composto da Fórmula (VIII) com um composto da fórmula R4-B(OH)2, em que R4 é conforme definido na reivindicação 1; com um catalisador como acetato de cobre(II) e similares; uma base, como piridina, NEt3 e similares; em um solvente adequado, como DCM, ACN, dioxano, THF e similares; resulta em um composto de Fórmula (IX). ESQUEMA 4
[00249] De acordo com o ESQUEMA 4, aminação redutora de um composto de Fórmula (X), com um aldeído β-insaturado como 3- metilbut-2-enal; empregando TiCl4; uma base, como trietilamina; em um solvente aprótico adequado, como diclorometano (DCM) e similares; fornece um intermediário de enamina que é subsequentemente reduzido empregando-se um agente redutor, como NaBH4 e similares; para produzir um composto da Fórmula (XI), em que R4 é conforme definido na reivindicação 1. Um composto da Fórmula (XI) é acoplado com cloreto de 4-bromo-2-iodobenzoíla empregando-se uma base, como trietilamina e 4-dimetilaminopiridina (DMAP); em um solvente aprótico, como diclorometano (DCM) e similares; resulta em um composto de Fórmula (XII). O tratamento de um composto da Fórmula (XII) com acetato de paládio(II), brometo de tetrabutilamônio e acetato de potássio, sob condições de reação de Heck com aquecimento, produz o composto ciclizado intramolecular da Fórmula (XIII), sendo que
R1 é uma alquenila opcionalmente substituída, conforme descrito na reivindicação 1.
ESQUEMA 5
[00250] De acordo com o ESQUEMA 5, um composto da Fórmula (VI), onde R1 é isopropila; com um composto nucleófilo comercialmente disponível ou sinteticamente acessível da Fórmula (V), como triazolonas adequadamente protegidas, onde PG é selecionado dentre: benzila, 4- metóxi benzila ou um alquil ou aril silano, como TPDPS, TBS, TES ou TIPS, e Rc é etila; na presença de uma base como K3PO4, Cs2CO3 e similares; na presença de KI; um catalisador adequado como CuI e similares; um ligante adequado como N1,N2-dimetilciclo-hexano-1,2- diamina e similares; em um solvente adequado, como 1,4-dioxano e similares; em temperaturas elevadas, de preferência 100 °C; resulta em um composto de Fórmula (XIV).
[00251] A hidrólise do composto nitrilo da Fórmula (XIV), na presença de uma base adequada, como NaOH, LiOH e similares; em um solvente adequado, como etanol, metanol, THF e similares; em temperatura elevada, de preferência 100 °C; resulta em um composto de Fórmula (XV).
[00252] Reação do composto da Fórmula (XV); com trifosgênio,
carbonil di-imidazol e similares; em um solvente adequado, como DCM, DFM, THF e similares; em temperatura ambiente ou reduzida, de preferência 0 °C; resulta em um composto de Fórmula (XVI).
[00253] Um composto da Fórmula (XVI) é reagido com a solução resultante de um composto da fórmula R4-NH2, em que R4 é 2-cloro-6- fluorofenila, o qual foi reagido com trimetil alumínio, em um solvente adequado como diclorometano, tolueno ou uma mistura dos mesmos; para produzir um composto da Fórmula (XVII), em que R1 é isopropila, Rc é etila e PG é benzila. ESQUEMA 6
[00254] De acordo com o ESQUEMA 6, um composto da Fórmula (XVII) é reagido com um aldeído, como formaldeído ou acetaldeído, ou com um acetal como 2,2-dimetoxipropano, 1,2,3-trioxano, ou formaldeído dimetil acetal; na presença ou na ausência de um ácido adequado como ácido p-toluenossulfônico (PTSA ou pTsO, ou ácido tosílico, ou TsOH) e similares; em um solvente adequado, como etanol, água, tolueno e similares; resulta em um composto de Fórmula (XVIII).
[00255] A clivagem do grupo protetor benzila de um composto da Fórmula (XVIII) é obtida de acordo com procedimentos conhecidos pelo versado na técnica e empregando metodologias estabelecidas, como aquelas descritas em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição, John Wiley & Sons, 1999. Por exemplo, quando PG é benzila, a desproteção é obtida com o uso de
Pd/C; sob H2; em um solvente adequado, como EtOH, MeOH, EtOAc ou uma mistura dos mesmos, de preferência EtOH; com ou sem a presença de HCl, de preferência 0,75 equiv durante 4 a 72 horas, para produzir um composto da Fórmula (I). Adicionalmente, quando PG é benzila, a desproteção pode ser empregada com o uso de ácido trifluoroacético como solvente.
[00256] Alternativamente, um composto da Fórmula (I) é preparado primeiro pela conversão de um composto da Fórmula (XVII) em um composto da Fórmula (XIX) usando as condições de desproteção detalhadas acima; seguido da conversão de um composto de (XIX) em um composto da Fórmula (I), com o uso das condições de ciclização descritas acima. ESQUEMA 7
[00257] De acordo com o ESQUEMA 7, 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de isopropila está comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de acordo com os métodos conforme descritos em WO2016097862, publicado em 23 de junho de 2016. Reação de 2,6- dicloronicotinato de isopropila com um composto nucleofílico comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de Fórmula (V), em que PG é benzila e Rc é alquila C1-6; na presença de uma base como K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, trietilamina e similares; em um solvente adequado como sulfóxido de metila (DMSO), DMF, THF, ACN e similares; resulta em um composto de Fórmula (XX).
[00258] Um composto de fórmula R4-NH2, em que R4 é conforme definido na reivindicação 1; é reagido com trimetil alumínio; em um solvente adequado, como diclorometano, tolueno ou uma mistura dos mesmos; a solução resultante é combinada com um composto da Fórmula (XX); para fornecer um composto da fórmula (XXI). ESQUEMA 8
[00259] De acordo com o ESQUEMA 8, a reação do composto de Fórmula (XXI) com uma amina de fórmula R1-NH2, em que R1 é isopropila, trifluoroisopropila, tetra-hidrofuranila, ciclobutila e ciclopropila; CsF; com uma base, como TEA e similares; em um solvente adequado, como sulfóxido de dimetila (DMSO), dimetilformamida (DMF) ou MeCN; em temperaturas elevadas, como 120 °C, produz um composto da Fórmula (XXII). A ciclização e desproteção de um composto da Fórmula (XXII), de acordo com os procedimentos anteriormente descritos, como aqueles no ESQUEMA 6; fornece um composto de Fórmula (I). ESQUEMA 9
[00260] De acordo com o ESQUEMA 9, a reação do composto da Fórmula (IX), em que R1a é isopropenila e R4 é fluorofenila; com um composto nucleofílico comercialmente disponível ou sinteticamente acessível de Fórmula (V); como triazolonas adequadamente protegidas, em que PG é selecionado dentre: benzila, 4-metóxi benzila ou um alquil ou aril silano como TBDPS, TBS, TES ou TIPS; na presença de uma base como K2CO3, Cs2CO3, NaHCO3, trietilamina e similares; em um solvente adequado como sulfóxido de metila (DMSO), DMF, THF, ACN e similares; resulta em um composto de Fórmula (XXIII). Em um método preferencial, PG é TBDPS, e Rc é alquila C1-6.
[00261] Um composto de Fórmula (XXIII), em que PG é TBDPS, é desprotegido empregando-se condições conhecidas pelo versado na técnica, de preferência, com TBAF em um solvente adequado, como THF e similares; então, subsequentemente reduzido na presença de gás hidrogênio, na presença de um catalisador como paládio em carbono (Pd/C), para produzir um composto da Fórmula (I). ESQUEMA 10
[00262] De acordo com o ESQUEMA 10, um composto da Fórmula (XIII), em que R1 é isopropenila e R4 é fluorofenila ou 2-cloro-6- fluorofenila; é reagido com uma triazolona de Fórmula (V), onde Rc é etila e PG é TBDPS, empregando as condições anteriormente descritas no ESQUEMA 9, para produzir um composto da fórmula (XXIV). Um composto de Fórmula (XXIV) é desprotegido e reduzido empregando- se condições anteriormente descritas, por exemplo as condições conforme descritas no ESQUEMA 9, para produzir um composto da Fórmula (I). ESQUEMA 11
[00263] De acordo com o ESQUEMA 11, ácido 4,5-difluoro-2- iodobenzoico é alquilado na presença de 1-bromo-3-metilbut-2-eno, empregando-se uma base como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, trietilamina e similares; em um solvente adequado como sulfóxido de metila (DMSO), DMF, THF, ACN e similares; para produzir 4,5-difluoro-2-iodobenzoato de 3-metilbut-2-en-1-ila.
O 4,5-difluoro-2-iodobenzoato de 3-metilbut-2- en-1-ila é reagido com um composto de Fórmula (V), em que PG é Bn, em uma reação de SNAr na presença de um solvente adequado, como sulfóxido de dimetila (DMSO), DMF, THF, ACN e similares; resulta em um composto de Fórmula (XXV). Um composto da Fórmula (XXV) é ciclizado na presença de um catalisador de paládio, como tBu3P-Pd-G2, Cy2NMe, Pd(OAc)2 e similares; em um solvente adequado, como tolueno, benzeno e similares; a uma temperatura de cerca de 80 °C, durante um período de 18 a 36 horas; para produzir um composto da Fórmula (XXVI), puro ou sob a forma de uma mistura de isômeros olefínicos.
ESQUEMA 12
[00264] De acordo com o ESQUEMA 12, um composto da Fórmula (XXVI) é reagido com a solução de um composto da fórmula R4-NH2 (em que R4 é definido na reivindicação 1, que foi pré-reagido com trimetil alumínio); em um solvente adequado, como diclorometano, tolueno ou uma mistura dos mesmos; resulta em um composto de Fórmula (XXVII). Um composto de Fórmula (XXVII) é ciclizado por meio de tratamento de um agente ativador de álcool adequado, como MsCl, cloreto de p- toluenossulfonila e similares, na presença de uma base adequada, como trietilamina, di-isopropiletilamina, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3 e similares, na presença de DMAP; em um solvente adequado, como CH2Cl2, THF, DMF e similares; a uma temperatura na faixa de 0 °C até a temperatura ambiente; durante um período de 18 h; para produzir um composto de Fórmula (XXIV).
[00265] Os compostos da Fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais correspondentes com o uso de métodos conhecidos por um versado na técnica. Por exemplo, uma amina da Fórmula (I) é tratada com ácido trifluoroacético, HCl ou ácido cítrico em um solvente como Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, clorofórmio ou isopropanol para produzir a forma de sal correspondente. Alternativamente, sais de ácido trifluoro acético ou de ácido fórmico são obtidos como um resultado de condições de purificação por HPLC em fase reversa. As formas cristalinas dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidas sob a forma cristalina por recristalização a partir de solventes polares (incluindo misturas de solventes polares e misturas aquosas de solventes polares) ou a partir de solventes não polares (incluindo misturas de solventes não polares).
[00266] Onde os compostos têm, de acordo com esta invenção, ao menos um centro quiral, os mesmos devem existir adicionalmente como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[00267] Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como formas únicas, como enantiômeros únicos, por síntese específica quanto à forma ou por resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem ser alternativamente obtidos como misturas de várias formas, como misturas racêmicas (1:1) ou não racêmicas (não 1:1). Nos casos em que são obtidas misturas racêmicas e não racêmicas de enantiômeros, os enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de métodos de separação convencionais conhecidos por um versado na técnica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérico, derivatização em adutos diasteroméricos, biotransformação ou transformação enzimática. Nos casos em que forem obtidas misturas regioisoméricas ou diastereoméricas, conforme aplicável, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos convencionais como cromatografia ou cristalização.
[00268] Os exemplos específicos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais. Exemplos
[00269] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.
[00270] Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram agitadas magneticamente à temperatura ambiente (ta) sob uma atmosfera de nitrogênio. Quando as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem com um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.
[00271] Cromatografia em gel de sílica de fase normal (FCC) foi realizada em gel de sílica (SiO2) usando cartuchos pré-empacotados.
[00272] A cromatografia líquida de alta eficiência preparativa de fase reversa (RP HPLC) foi executada em:
[00273] MÉTODO A. Uma HPLC semipreparativa Gilson GX-281 com Phenomenex Synergi C18 (10 µm, 150 x 25 mm), ou Boston Green ODS C18(5 µm, 150 x 30 mm), e fase móvel de 5 a 99% de ACN em água (com 0,225% FA) durante 10 min e, então, mantido a 100% de ACN durante 2 min, a uma vazão de 25 mL/min. ou
[00274] MÉTODO B. Uma HPLC semipreparativa Gilson GX-281 com Phenomenex Synergi C18 (10 µm, 150 x 25 mm), ou Boston Green ODS C18(5 µm, 150 x 30 mm), e fase móvel de 5 a 99% de ACN em água (0,1% TFA) durante 10 min e, então, mantido a 100% de ACN durante 2 min, a uma vazão de 25 mL/min. ou
[00275] MÉTODO C. Uma HPLC semipreparativa Gilson GX-281 com Phenomenex Synergi C18 (10 µm, 150 x 25 mm), ou Boston Green ODS C18(5 µm, 150 x 30 mm), e fase móvel de 5 a 99% de ACN em água (0,05% HCl) durante 10 min e, então, mantido a 100% de ACN durante 2 min, a uma vazão de 25 mL/min. ou
[00276] MÉTODO D. Uma HPLC semipreparativa Gilson GX-281 com coluna Phenomenex Gemini C18 (10 µm, 150 x 25 mm), AD (10 µm, 250 mm x 30 mm), ou Waters XBridge C18 (5 µm, 150 x 30 mm), fase móvel de 0 a 99% de ACN em água (com 0,05% de hidróxido de amônia v/v) durante 10 min e, então, mantido a 100% de ACN durante 2 min, a uma vazão de 25 mL/min. ou
[00277] MÉTODO E. Uma HPLC semipreparativa Gilson GX-281 com coluna Phenomenex Gemini C18 (10 µm, 150 x 25 mm), ou Waters XBridge C18 (5 µm, 150 x 30 mm), fase móvel de 5 a 99% de ACN em água (10 mM NH4HCO3) durante 10 min e, então, mantido a 100% de ACN durante 2 min, a uma vazão de 25 mL/min.
[00278] A cromatografia líquida de alta eficiência preparativa com fluido supercrítico (SFC) foi executada em um sistema Thar 80 Prep- SFC ou em um sistema Waters 80Q Prep-SFC disponível junto à Waters. O ABPR foi ajustado para 100 bar para manter o CO2 em condições de SF, e a vazão pode verificar-se de acordo com as características do composto, com uma vazão na faixa de 50 g/min a 70 g/min. A temperatura da coluna era a temperatura ambiente.
[00279] Os espectros de massa (EM) foram obtidos em um equipamento SHIMADZU LCMS-2020 MSD ou Agilent 1200\G6110A MSD com o uso de ionização por eletroaspersão (ESI - "Electrospray Ionization") em modo positivo, exceto onde indicado em contrário. A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.
[00280] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo AVIII 400. As definições para multiplicidade são as seguintes: s = singleto, d = dubleto, t= tripleto, q = quarteto, m = multipleto, br = largo. Será entendido que para compostos compreendendo um próton cambiável, o referido próton pode ou não ser visível em um espectro de RMN dependendo da escolha do solvente usado para executar o espectro de RMN e a concentração do composto na solução.
[00281] Os nomes químicos foram gerados usando o software ChemDraw Ultra 17.1 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA, USA) ou OEMetaChem V1.4.0.4 (Open Eye).
[00282] Os compostos designados como R* ou S* são compostos enantiopuros, em que a configuração absoluta não foi determinada. Exemplo 1: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona.
[00283] Etapa A. 2-(benzilóxi)aceto hidrazida. A uma solução de 2- (benzilóxi)acetato de etila (55 g, 283,17 mmol) em EtOH (500 mL) adicionou-se NH2NH2 • H2O (28,3 g, 566 mmol, 27,5 mL). A mistura foi aquecida em refluxo a 78 °C, agitada durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto do título (52 g, bruto) obtido sob a forma de um óleo incolor, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00284] Etapa B. 3-((benzilóxi)metil)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)- ona. A uma solução de 2-(benzilóxi)aceto-hidrazida (52 g, 288 mmol) em H2O (500 mL) adicionou-se por gotejamento isocianato etano (25,1 g, 346 mmol, 27,9 mL) a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 12 h. À mistura adicionou-se H2O (20 mL) e uma solução aquosa de NaOH (57,7 g, 1,44 mol, em 120 mL de H2O). A mistura foi agitada a 95°C durante 12 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com HCl (12 M) a 0°C e ajustada para pH 6. O sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para se obter o produto do título
(61 g, 261 mmol, 91% de rendimento) sob a forma de um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 9,23 - 9,09 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 5H), 4,58 - 4,53 (m, 2H), 4,45 - 4,42 (m, 2H), 3,82 - 3,75 (m, 2H), 1,33 - 1,29 (m, 3H).
[00285] Etapa C. 4-Bromo-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzonitrila. A uma solução de 4-bromo-2,5-difluorobenzonitrila (10 g, 45,9 mmol) em NMP (50 mL) adicionou-se DIPEA (8,89 g, 68,8 mmol, 12,0 mL) e propan-2-amina (4,07 g, 68,8 mmol, 5,91 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 100/1) para se obter o produto do título (9,8 g, 37,7 mmol, 83% de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C10H10BrFN2, 256,0; m/z encontrada, 257,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 6 H).
[00286] Etapa D. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzonitrilo. Uma mistura de 4-bromo-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzonitrila (3 g, 11,7 mmol), 3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (3,27 g, 14,0 mmol), Cs2CO3 (6,84 g, 21,0 mmol), KI (1,36 g, 8,17 mmol), (1S,2S)-N1,N2- dimetil ciclo-hexano-1,2-diamina (995 mg, 7,00 mmol) e CuI (1,11 g, 5,83 mmol) e em dioxano (120 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=5:1 placa 1) para se obter o produto do título (4,2 g, 10,26 mmol, 87,91% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C22H24FN5O2, 409,2; m/z encontrada, 410,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,43 - 7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,34 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 3,75 - 3,63 (m, 1H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00287] Etapa E. Ácido 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzoico. A uma solução de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzonitrila (4,2 g, 10,26 mmol) em EtOH (20 mL) adicionou-se uma solução aquosa de NaOH (1,86 g, 10,3 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover EtOH. O resíduo resultante foi ajustado para pH ~6 com 1 N HCl, e extraído com EtOAc (80 mL×2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto do título (4,17 g, 9,73 mmol, 95% de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 6,94 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00288] Etapa F. 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-1H-benzo[d][1,3]oxazino-2,4- diona. A uma solução de ácido 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzoico (2 g, 4,67 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se uma solução de trifosgênio (2,77 g, 9,34 mmol) em DCM (15 mL) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de H2O (80 mL) a 0 °C e, então, extraída com DCM (50 mL × 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto do título (2,18 g, bruto) sob a forma de um óleo amarelo, o qual foi usado diretamente para a etapa seguinte.
[00289] Etapa G. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2- (isopropilamino)benzamida. A uma solução de 2-cloro-6-fluoro-anilina (1,02 g, 7,00 mmol) em tolueno (50 mL) adicionou-se AlMe3 (2 M, 7,00 mL) a 0°C sob N2, e a mistura foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. Então, foi adicionada uma solução de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-1H-benzo[d][1,3]oxazino- 2,4-diona (2,18 g, bruto) em toluene (20 mL). A mistura foi agitada a 50 °C durante 12 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de 1 N HCl (30 mL) a 0°C e, então, extraída com EtOAc (30 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL × 1), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo:acetato de etila=1:0 a 3:1) para produzir o produto do título (1,8 g, 3,24 mmol, 69,32% de rendimento) sob forma de um sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,78 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 6,94 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,87 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (m, 1H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[00290] Etapa H. 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma mistura de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4- etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5- fluoro-2-(isopropilamino)benzamida (60 mg, 108 µmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se HCHO (88 mg, 1,08 mmol, 80 µL, 37% de pureza), e então a mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h sob atmosfera de N2. A mistura foi vertida em água (25 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL×2). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel (SiO2, éter de petróleo:acetato de etila=1:1) para se obter o produto do título (53 mg, 93,3 µmol, 86% de rendimento) sob a forma de um sólido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 7,22 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,87 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00291] Etapa I. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00292] A uma mistura de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil- 2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona (53 mg, 93,3 µmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se Pd/C (5 mg, 10% de pureza) e HCl (12 M, 5,7 µL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas sob atmosfera de H 2 (15 psi) e Pd/C (1 mg, 10% de pureza) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25°C durante 5 h sob H2 (15 psi). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MÉTODO A) para se obter o produto do título (11,4 mg, 23,6 µmol, 25% de rendimento), que foi obtido sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H22ClF2N5O3, 477,2; m/z encontrada, 478,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,32 (br d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,79 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,68 (br s, 2H), 4,07 - 3,98 (m, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 2H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,33 - 1,24 (m, 6H). Exemplo 2: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-
di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00293] Etapa A: 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil- 2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma mistura de 4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzamida (100 mg, 179,86 µmol) em EtOH (10 mL) adicionou-se acetaldeído (158 mg, 3,60 mmol, 202 µL), e então a mistura foi agitada a 80 °C durante 24 h sob atmosfera de N2. Acetaldeído (79 mg, 1,80 mmol, 101 µL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Acetaldeído (79 mg, 1,80 mmol, 101 µL) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada a 80°C durante 48 horas. A mistura foi vertida em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL×2). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica-gel (SiO2, éter de petróleo:acetato de etila=1:1) para se obter o produto do título (59 mg, 101 µmol, 56% de rendimento) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C 30H30ClF2N5O3, 581,2; m/z encontrada, 582,4 [M+H]+.
[00294] Etapa B: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa I, exceto pelo uso de 7-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-
cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona na Etapa A. EM (ESI): massa calculada para C23H24ClF2N5O3, 491,2; m/z encontrada, 492,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 1H), 5,11 - 5,02 (m, 1H), 4,68 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,12 - 3,98 (m, 1H), 3,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 1,45 - 1,24 (m, 12H). Exemplo 3: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,2-dimetil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00295] Etapa A: 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,2- dimetil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma solução de 4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzamida (100 mg, 179 µmol) em EtOH (10 mL) adicionou-se Pd/C (10 mg, 10% de pureza) e HCl (12 M, 11 µL). A mistura foi agitada a 25°C sob H2 (15 psi) durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto do título (80 mg, 160 µmol, 89% de rendimento, 93% de pureza) sob a forma de um sólido amarelo.
[00296] Etapa B: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,2-dimetil- 2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma solução de N-(2-cloro-6-
fluorofenil)-4-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-5-fluoro-2-(isopropilamino)benzamida (28 mg, 60 µmol) em 2,2- dimetoxipropano (1,42 g, 13,63 mmol, 1,67 mL) adicionou-se uma solução de ácido 4-metilbenzenossulfônico (1 mg, 6 µmol) em tolueno (1,5 mL), e a mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi bruscamente resfriada mediante adição de H2O (10 mL) a 0 °C e, então, extraída com EtOAc (10 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MÉTODO D) para render o composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H26ClF2N5O3, 505,2; m/z encontrada, 506,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,19 - 7,07 (m, 1H), 4,69 (br s, 2H), 4,15 (td, J = 6,7, 13,7 Hz, 1H), 3,92 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 6H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (dd, J = 6,8, 12,2 Hz, 6H). Exemplo 4: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropilquinazolino- 2,4(1H,3H)-diona.
[00297] A uma solução de N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2- (isopropilamino)benzamida (40 mg, 86 µmol) em THF (2 mL) adicionou- se trifosgênio (51,0 mg, 172 µmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e mantida a 0~5°C. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa
(MÉTODO D) para obter o produto do título (10 mg, 20 µmol, 23% de rendimento, 97% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C22H20ClF2N5O4, 491,1; m/z encontrada, 492,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,20 (br d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 2H), 4,79 - 4,67 (m, 3H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 2,15 (s, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 5: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00298] Etapa A. Cloreto de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinoíla. A uma solução de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (20 g, 95 mmol) em THF (200 mL) adicionou-se (COCl)2 (12,7 g, 10,0 mmol, 8,75 mL) e DMF (69,6 mg, 952 µmol, 73 µL) a 0°C, por gotejamento. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, então aquecida até 25°C e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desejado (21,7 g, bruto) sob a forma de um óleo incolor, o qual foi usado sem purificação adicional.
[00299] Etapa B. 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de isopropila. A uma mistura de propan-2-ol (8,56 g, 142 mmol, 10,9 mL) e solução de piridina (9,02 g, 114 mmol, 9,20 mL em 200 mL de THF) adicionou-se uma solução de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinoíla (21,7 g, 96,0 mmol) em THF (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h. A mistura foi vertida em água (300 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (300 mL). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/1 a 10:1) para produzir o composto do título (21 g, 82,48 mmol, 86,82% de rendimento, 99% de pureza). EM (ESI): massa calculada para C9H8Cl2FNO2, 250,1; m/z encontrada, 252,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,97 - 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,32 - 5,25 (m, 1H), 1,58 - 1,39 (m, 6H).
[00300] Etapa C. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-5-fluoronicotinato de isopropila. A uma mistura de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de isopropila (4 g, 15,87 mmol) em DMSO (40 mL) adicionou-se 3-((benzilóxi)metil)-4-etil-1H-1,2,4- triazol- 5(4H)-ona (3,89 g, 16,66 mmol) e K2CO3 (3,29 g, 23,80 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 3 h. A mistura foi diluída com H2O (30 mL) e extraída com EtOAc (50 mL*3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 1:1) para produzir o composto do título (5,7 g, 12,67 mmol, 79,86% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C21H22ClFN4O4, 448,1; m/z encontrada, 449,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,31 (m, 5H), 5,30 (td, J = 6,3, 12,5 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,37 - 1,31 (m, 3H).
[00301] Etapa D. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)-2-cloro-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoronicotinamida. A uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-5-fluoronicotinato de isopropila (200 mg, 0,466 mmol) e 2-cloro-6-fluoro-anilina (129 mg, 0,891 mmol) em DCM (2 mL), resfriada até 0 °C, adicionou-se trimetil alumínio (2 M em THF, 0,091 mL, 1,8 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e a 60°C durante 18 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de MeOH (1 mL) a 0°C, concentrada e purificada por cromatografia em coluna (SiO2, heptano:EtOAc 1:0 a 1:1) para produzir o produto do título (189 mg, 0,354 mmol, 79%) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H19Cl2F2N5O3, 534,1; m/z encontrada, 534,1 [M+H]+.
[00302] Etapa E. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2- (isopropilamino)nicotinamida. A uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2-cloro-N-(2-cloro-6- fluorofenil)-5-fluoronicotinamida (189 mg, 0,354 mmol) em DMSO (18,9 mL) adicionou-se isopropilamina (209 mg, 3,54 mmol), TEA (0,147 mL, 1,06 mmol), e CsF (161 mg, 1,06 mmol). A reação foi aquecida em um micro-ondas a 130 °C durante 3 horas. A reação foi diluída em EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (3 x 75 mL). Os componentes orgânicos foram submetidos a secagem, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO 2, heptano/acetato de etila=1/0 a 100/1) para produzir o produto do título (108 mg, 0,194 mmol, 55%) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C27H27ClF2N6O3, 557,0; m/z encontrada, 557,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (br d, J = 6,85 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,27-7,41 (m, 6H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,22-4,35 (m, 1H), 3,79 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,21-1,31 (m, 9H).
[00303] Etapa F. 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. A uma solução de 6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(isopropilamino)nicotinamida (43 mg, 0,077 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (7,3 mg, 0,039 mmol) e 1,3,5-trioxano (300 mg, 3,33 mmol). A reação foi aquecida até refluxo durante 2 horas. A reação foi diluída em EtOAc (75 mL) e lavada com salmoura (2 x 30 mL). Os componentes orgânicos foram submetidos a secagem, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, heptano/acetato de etila=1/0 a 2/3) para produzir o produto do título (108 mg, 0,194 mmol, 55%) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C28H27ClF2N6O3, 569,0; m/z encontrada, 569,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 7H), 7,07-7,21 (m, 1H), 4,92-5,00 (m, J = 6,80, 6,80, 13,70 Hz, 1H), 4,79-4,92 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,86 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,28-1,31 (m, J = 6,80 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,85 Hz, 3H).
[00304] Etapa G. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. Uma solução de 7-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2- cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona (44 mg, 0,077 mmol) em TFA (2 mL) foi aquecida a 70 °C durante 18 horas. A reação foi concentrada e diluída com DCM (4 mL) e 1 N de NaOH (4 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 4 mL). Os componentes orgânicos foram submetidos a secagem, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, heptano/acetato de etila=1/0 a 1/5) para produzir o produto do título (17 mg, 0,036 mmol, 37%) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C21H21ClF2N6O3, 478,9; m/z encontrada, 479,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,12-7,20 (faixa, 1H), 4,96 (td, J = 6,66, 13,57 Hz, 1H), 4,77-4,90 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,91 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,27-1,31 (m, 3H), 1,25 (s, 1H), 1,23 (d, J = 6,36 Hz, 3H).
Exemplo 6: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00305] Etapa A. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)amino)nicotinamida. O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos representativos do Exemplo 5, Etapa E, exceto pelo uso de tetra-hidro-2H-piran-4-amina ao invés de isopropilamina. EM (ESI): massa calculada para C29H29ClF2N6O4, 599,0; m/z encontrada, 599,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,83 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,31-7,44 (m, 6H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,06-7,19 (m, 1H), 4,61 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,06-4,23 (m, 2H), 3,74- 3,91 (m, 5H), 3,63-3,73 (m, 2H), 1,92-2,14 (m, 4H), 1,35 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
[00306] Etapa B. 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa F, exceto pelo uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro- 2-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)nicotinamida em vez de tetra-hidro- 2H-piran-4-amina para 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2- (isopropilamino)nicotinamida. EM (ESI): massa calculada para
C30H29ClF2N6O4, 611,0; m/z encontrada, 611,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,30-7,41 (m, 7H), 7,12-7,25 (m, 1H), 4,83-4,93 (m, 2H), 4,70-4,83 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,99-4,06 (m, 2H), 3,85 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,48-3,58 (m, 2H), 1,78- 1,90 (m, 3H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,36 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
[00307] Etapa C. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa G, exceto pelo uso de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)- 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona. EM (ESI): massa calculada para C23H23ClF2N6O4, 520,9; m/z encontrada, 521,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,13-7,24 (m, 1H), 4,82- 4,93 (m, 2H), 4,71-4,82 (m, 1H), 4,69 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 3,98-4,09 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,49-3,60 (m, 2H), 2,25 (t, J = 6,36 Hz, 1H), 1,81-1,89 (m, 3H), 1,61-1,80 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
[00308] Exemplo 7: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00309] Etapa A. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(ciclobutilamino)-5- fluoronicotinamida
[00310] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos representativos do Exemplo 5, Etapa E, exceto pelo uso de ciclobutilamina amina ao invés de isopropilamina. EM (ESI): massa calculada para C28H27ClF2N6O3, 569,0; m/z encontrada, 569,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (s, 1H), 8,30-8,37 (m, 1H), 8,06 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,52 (s, 3H), 3,52-3,74 (m, 2H), 2,29-2,47 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 2H), 1,06-1,20 (m, 3H).
[00311] Etapa B. 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa F, exceto pelo uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(ciclobutilamino)-5- fluoronicotinamida ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2- (isopropilamino)nicotinamida. EM (ESI): massa calculada para C29H27ClF2N6O3, 581,0; m/z encontrada, 581,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,29-7,46 (m, 7H), 7,08-7,21 (m, 1H), 5,25-5,33 (m, 1H), 4,82-4,83 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,68-4,82 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,07-4,18 (m, 1H), 3,78-3,92 (m, 2H), 2,26-2,45 (m, 2H), 2,06-2,25 (m, 2H), 1,63-1,82 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,18-1,30 (m, 2H).
[00312] Etapa C. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa G, exceto pelo uso de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil -6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)-
4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. EM (ESI): massa calculada para C22H21ClF2N6O3, 490,9; m/z encontrada, 591,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,31- 7,37 (m, 2H), 7,10-7,24 (m, 1H), 4,85-4,91 (m, 2H), 4,72-4,84 (m, 1H), 4,68 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 2,26-2,41 (m, 2H), 2,06-2,24 (m, 3H), 1,66-1,77 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,34 Hz, 3H). Exemplo 8: (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00313] Etapa A. (S)-6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-((1,1,1- trifluoropropan-2-il)amino)nicotinamida. A uma solução de 6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-2-cloro-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoronicotinamida (20 mg, 0,037 mmol) em DMSO (0,5 mL) adicionou-se fluoreto de césio (8 mg, 0,055 mmol), e (S)-2- amino-1,1,1-trifluoropropano (200 mg, 1,77 mmol). A reação foi aquecida a 120°C durante 18 horas. A reação foi diluída em EtOAc (100 mL) e lavada com salmoura (3 x 75 mL). Os componentes orgânicos foram submetidos a secagem, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna (SiO2, heptano/acetato de etila=1/0 a 3/2) para produzir o produto do título (15,5 mg, 0,254 mmol, 68 %) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C27H24ClF5N6O3, 611,0; m/z encontrada, 611,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 7,29-7,43 (m, 5H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,09-
7,16 (m, 1H), 5,11 (qd, J = 7,32, 15,22 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,62 (sxt, J = 7,53 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,13 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
[00314] Etapa B. (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa F, exceto pelo uso de (S)-6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2- il)amino)nicotinamida ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2- (isopropilamino)nicotinamida. EM (ESI): massa calculada para C28H24ClF5N6O3, 623,0; m/z encontrada, 623,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,34-7,41 (m, 6H), 7,08-7,28 (m, 2H), 5,49-5,63 (m, 1H), 4,86-5,05 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,50-4,57 (m, 2H), 3,86 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 1,49 (dd, J = 7,34, 17,61 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,34 Hz, 3H).
[00315] Etapa C. (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa D, exceto pelo uso de (S)-7-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2- cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. EM (ESI): massa calculada para C21H18ClF5N6O3, 532,9; m/z encontrada, 533,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (br d, J = 8,80 Hz, 1H),
7,38-7,58 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 1H), 5,55-5,71 (m, 1H), 5,13-5,30 (m, 1H), 4,97-5,12 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,82-4,02 (m, 2H), 1,51 (br dd, J = 7,09, 16,63 Hz, 3H), 1,34-1,45 (m, 3H). Exemplo 9: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00316] Etapa A. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(ciclopropilamino)-5- fluoronicotinamida.
[00317] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos representativos do Exemplo 5, Etapa E. EM (ESI): massa calculada para C27H25ClF2N6O3, 554,2; m/z encontrada, 555,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (br s, 1H) 7,93 (d, J = 9,29 Hz, 1H) 7,82 (br d, J = 3,91 Hz, 1H) 7,31 - 7,42 (m, 5H) 7,13 (t, J = 8,56 Hz, 1H) 4,61 (s, 2H) 4,53 (s, 2H) 3,75 (br d, J = 6,85 Hz, 2H) 2,95 (br d, J = 3,42 Hz, 1H) 1,25 (t, J = 7,34 Hz, 3H) 0,76 (br d, J = 6,85 Hz, 2H) 0,47 - 0,58 (m, 2H).
[00318] Etapa B. 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos representativos do Exemplo 5, Etapa F. EM (ESI): massa calculada para C28H25ClF2N6O3, 566,2; m/z encontrada, 567,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,36 - 7,40 (m, 4H) 7,33 (q, J = 2,93 Hz, 3H) 7,11 - 7,19 (m, 1H) 4,92 - 4,99 (m, 1H) 4,83 - 4,88 (m, 1H) 4,62 (s, 2H) 4,54 (s, 2H) 3,86 (q, J = 7,34 Hz, 2H) 2,62 - 2,73 (m, 1H) 1,64 (br s, 1H) 1,36 (t, J =
7,09 Hz, 3H) 1,20 - 1,31 (m, 3H) 0,93 - 1,01 (m, 1H) 0,85 - 0,92 (m, 2H) 0,82 (br d, J = 2,93 Hz, 2H).
[00319] Etapa C. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 5, Etapa G. EM (ESI): massa calculada para C21H19ClF2N6O3, 476,1; m/z encontrada, 477,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,37 (m, 2H) 7,15 (s, 1H) 4,93 - 4,98 (m, 1H) 4,84 - 4,88 (m, 1H) 4,69 (d, J = 6,36 Hz, 2H) 3,91 (q, J = 7,01 Hz, 2H) 2,62 - 2,71 (m, 1H) 2,00 - 2,06 (m, 1H) 1,42 (t, J = 7,09 Hz, 3H) 0,81 (br s, 4H). Exemplo 10: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica.
Etapa A. 4-etil-5-(hidroximetil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona.
[00320] A uma solução de 5-[(benzilóxi)metil]-4-metil-2,4-di-hidro- 3H-1,2,4-triazol-3-ona (8 g, 34,3 mmol, 1,0 eq.) em metanol (200 mL) adicionou-se Pd/C (2 g). A mistura resultante foi mantida sob hidrogênio e agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Então a mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto cru 4-etil-5-(hidroximetil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona sob a forma de um sólido branco (4,3 g, 88% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,52 (s, 1H), 5,55 (t, J = 5,50 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 3,64 (q, J = 6,97 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 6,97 Hz, 3H) Etapa B. 5-(((tert-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-etil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-
triazol-3-ona.
[00321] A uma solução de 4-etil-5-(hidroximetil)-2,4-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona (2,40 g, 16,8 mmol, 1,0 eq.) em DCM (50 mL) adicionou-se terc-butil clorodifenil silano (6,9 mL, 25 mmol, 1,5 eq.) e imidazol (2,28 g, 33,5 mmol, 1,1 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (50 a 80% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir a 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-2,4-di-hidro-3 H-1,2,4-triazol-3-ona sob a forma de um sólido branco (4,9 g, 76% de rendimento). LCMS (ES-API): massa calculada para C21H27N3O2Si, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 7,61-7,72 (m, 4H), 7,32-7,54 (m, 6H), 4,54 (s, 2H), 3,84 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H)
[00322] Etapa C. 6-Bromo-4-iodoisoquinolin-1(2H)-ona. A uma suspensão de 6-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (2,90 g, 12,9 mmol) em acetonitrila anidra (50 mL) adicionou-se N-iodosuccinimida (NIS) (4,40 g, 19,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida e agitada sob nitrogênio a 80 °C durante 2 h e, em seguida, resfriada até 25 °C. A mistura foi filtrada através de um funil sinterizado, e o precipitado foi coletado, lavado com água, e seco sob vácuo para produzir o produto desejado (3,5 g, bruto, 77%) sob a forma de um sólido castanho, o qual foi usado bruto na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS (ES-API): massa calculada para C9H5BrINO, 348,9; m/z encontrada, 349,8 [M+H]+.
[00323] Etapa D. 6-Bromo-4-(prop-1-en-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona. A uma mistura de 6-bromo-4-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (0,7 g, 2 mmol) e Cs2CO3 (3,3 g, 10 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), etanol (20 mL) e água
(10 mL), adicionou-se dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,7 g, 1 mmol) e éster pinacol de ácido isopropenilborônico (1,3 g, 4 mmol) respectivamente. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e, então, agitada a 25 °C durante 24 horas. A mistura foi vertida em água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com éter etílico (100 mL) e acetato de etila (EtOAc) (100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 10 a 70% de acetato de etila em heptano) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,12 g, 23% de rendimento). LCMS (ES-API): massa calculada para C12H10BrNO, 263,0; m/z encontrada, 264,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,15 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,62 (br dd, J = 1,59, 8,42 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 2,11 (s, 3H) ppm.
[00324] Etapa E. 6-Bromo-2-(3-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2- il)isoquinolin-1(2H)-ona. A uma mistura de 6-bromo-4-(prop-1-en-2- il)isoquinolin-1(2H)-ona (120 mg, 0,45 mmol) e ácido 3- fluorofenilborônico (191 mg, 1,4 mmol) em diclorometano (DCM) (20 mL) e trietilamina (3 mL) adicionou-se acetato de cobre(II) (82,5 mg, 0,45 mmol) e piridina (0,11 mL, 1,36 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 18 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de sílica-gel e lavada com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 20 a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o produto bruto desejado sob a forma de um óleo (118 mg, 72%). LCMS (ES-API): massa calculada para C18H13BrFNO, 358,0; m/z encontrada, 358,0 [M]+.
[00325] Etapa F 6-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2- il)isoquinolin-1(2H)-ona. A uma mistura de 6-bromo-2-(3-fluorofenil)-4- (prop-1-en-2-il)isoquinolin-1(2H)-ona (114 mg, 0,32 mmol) e K3PO4 (338 mg, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano anidro (6 mL) adicionou-se 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (304 mg, 0,8 mmol), CuI (60 mg, 0,32 mmol), e trans-N,N'-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (45 mg, 0,32 mmol), respectivamente. A mistura foi lentamente aquecida e agitada sob nitrogênio a 95 °C durante 2 h, então resfriada até 25 °C e bruscamente arrefecida com adição de água. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mLx2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, submetido a secagem com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (20 a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de um sólido branco (125 mg, 60%). LCMS (ES-API): massa calculada para C39H39FN4O3Si, 658,3; m/z encontrada, 659,4 [M+H]+.
[00326] Etapa G: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2-il)isoquinolin-1(2H)- ona. A uma solução de 6-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2- il)isoquinolin-1(2H)-ona (92 mg, 0,14 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (10 mL) adicionou-se uma solução de tetra-hidrofurano (THF) (1 M) de fluoreto de tetrabutilamônio (0,14 mL, 0,14 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. A mistura foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com acetato de etila (50 mLx2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (20 mL), seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (30 a 100% de EtOAc em heptano) e, então, adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 10 a 90% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (35 mg, rendimento de 60%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H21FN4O3, 420,2; m/z encontrada, 421,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δδ8,40 (br s, 2H), 8,15 (br d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,55- 7,59 (m, 1H), 7,49 (br d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,25-7,42 (m, 3H), 5,40 (br s,
1H), 5,17 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,81 (q, J = 6,87 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,29 (br t, J = 6,87 Hz, 3H) ppm.
[00327] Etapa H: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica. A uma solução de 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2- il)isoquinolin-1(2H)-ona (35 mg, 0,08 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se Pd/C (18 mg, 10%). A mistura foi desgaseificada e purgada com gás hidrogênio por 3 vezes. A mistura de reação foi, então, agitada sob atmosfera de hidrogênio (15 psi) a 25 °C durante 12 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 10 a 90% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (15 mg, rendimento de 42%). LCMS (ES- API): massa calculada para C23H25FN4O3, 424,2; m/z encontrada, 425,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94-8,10 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,31 (br d, J = 11,12 Hz, 1H), 7,26 (br d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,11 (br t, J = 8,34 Hz, 1H), 5,82 (br s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (br d, J = 10,61 Hz, 1H), 3,59-3,98 (m, 3H), 1,92-2,16 (m, 1H), 1,28 (br t, J = 6,82 Hz, 3H), 0,92 (br d, J = 6,57 Hz, 3H), 0,88 (br d, J = 6,57 Hz, 3H) ppm. Exemplo 11: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica.
[00328] Etapa A. N-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-metilbut-2-en-1-imina. A uma solução de 2-cloro-6-fluoroanilina (2,9 g, 20 mmol) e 3-metil-2- butenal (2 g, 23,9 mmol) em diclorometano anidro (50 mL) a 0 °C adicionou-se trietilamina (8,3 mL, 60 mmol), seguido da adição de TiCl4 (3 g, 16 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, então aquecida até 25 °C e agitada durante 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de Celite®, e o filtrado foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4 e concentrado para fornecer o produto bruto desejado sob a forma de um óleo amarelo (3,3 g, 78%), o qual foi usado bruto na etapa seguinte, sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 2,20, 9,66 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,94-7,09 (m, 2H), 6,32 (br d, J = 9,66 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 2,00 (s, 6H).
[00329] Etapa B. 2-cloro-6-fluoro-N-(3-metilbut-2-en-1-il)anilina. A uma solução de N-(2-cloro-6-fluorofenil)-3-metilbut-2-en-1-imina bruta (3,3 g, 15,6 mmol) em metanol (25 mL) adicionou-se NaBH4 (0,59 g, 15,6 mmol) a 25 °C e, após um intervalo de 1 h, um outro lote de NaBH4 (0,59 g, 15,6 mmol) foi adicionado. Foi adicionado um total de três equivalentes de NaBH4 (1,8 g, 47 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 16 h. A mistura foi concentrada até secar. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (5 a 25% de EtOAc em heptano) para fornecer o produto desejado sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 1,9 g, 57%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (br d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,83-6,97 (m, 1H), 6,55-6,73 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 3,91 (br d, J = 6,57 Hz, 2H), 3,82 (br s, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,68 (s, 3H)
ppm.
[00330] Etapa C. 4-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-iodo-N-(3- metilbut-2-en-1-il)benzamida. A um frasco carregado com ácido 4- bromo-2-iodobenzoico (2,5 g, 7,7 mmol) foi adicionado SOCl2 (7 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 15 minutos, então resfriada até 25 °C e concentrada para produzir o cloreto de 4-bromo-2-iodobenzoíla bruto, sob a forma de um sólido branco-sujo. O cloreto de 4-bromo-2- iodobenzoíla bruto foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e, então, adicionado lentamente por gotejamento a uma solução de diclorometano pré-resfriada (20 mL) de 2-cloro-6-fluoro-N-(3-metilbut-2- en-1-il)anilina (1,1 g, 5,1 mmol) e trietilamina (2,1 mmol, 15 mmol) a 0°C, seguido pela adição de uma quantidade catalítica de 4- dimetilaminopiridina (DMAP) (6 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 25 °C durante 3 horas. A reação foi bruscamente arrefecida mediante a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, seco com MgSO4, e concentrado para produzir o produto bruto desejado sob a forma de um óleo castanho (2,4 g, 89%). LCMS (ES-API): massa calculada para C18H15BrClFINO, 520,9; m/z encontrada, 522,0 [M+H]+.
[00331] Etapa D: 6-Bromo-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma mistura de 4-bromo- N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-iodo-N-(3-metilbut-2-en-1-il)benzamid)-ona (1,2 g, 2,3 mmol), brometo de tetrabutilamônio (2,2 g, 6,9 mmol) e acetato de potássio (0,45 g, 4,6 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (20 mL) adicionou-se acetato de paládio(II) (0,51 g, 2,3 mmol) a 25 °C. A mistura de reação foi aquecida e agitada sob nitrogênio a 80 °C durante 2 h, então resfriada até 25 °C, e foi adicionada água (100 mL). A mistura foi extraída com éter etílico (100 mL) e acetato de etila (100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, submetido a secagem com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (30 a 60% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de um sólido branco (395 mg, 43%). LCMS (ES-API): massa calculada para C18H14BrClFNO, 393,0; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,55 (br d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 1H), 5,16 (br d, J = 1,47 Hz, 1H), 4,87, 4,77 (2 s, 1H), 3,76-4,04 (m, 3H), 1,84, 1,81 (2 s, 3H) ppm.
[00332] Etapa E: 6-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma mistura de 6-bromo- 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica (330 mg, 0,84 mmol) e K3PO4 (532 mg, 2,5 mmol) em 1,4- dioxano anidro (8 mL) adicionou-se 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- etil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (638 mg, 1,7 mmol), CuI (159 mg, 0,84 mmol), e trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (119 mg, 0,84 mmol), respectivamente. A mistura de reação foi lentamente aquecida e agitada sob nitrogênio a 95 °C durante 3 h, então resfriada até 25 °C e bruscamente arrefecida com adição de água (40 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mLx2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, submetido a secagem com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (0 a 40% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de uma espuma branca (290 mg, 50%). LCMS (ES-API): massa calculada para C39H40ClFN4O3Si, 694,3; m/z encontrada, 695,4 [M+H]+. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (br d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,94 (br d, J = 4,55 Hz, 2H), 7,69 (br d, J = 7,07 Hz, 4H), 7,37-7,51 (m, 7H), 7,29 (br d, J = 7,07 Hz, 2H), 7,11 (br t, J = 7,58 Hz, 1H), 5,14 (br d, J = 4,04 Hz, 1H), 4,86, 4,75 (2 s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,84-4,05 (m, 5H), 1,87, 1,84 (2 s, 3H),
1,37 (br t, J = 6,82 Hz, 4H), 1,09 (s, 9H) ppm.
[00333] Etapa F 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma solução de 6-(3-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (2-cloro-6-fluorofenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica (280 mg, 0,4 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (10 mL) adicionou-se uma solução em tetra-hidrofurano (THF) (1 M) de fluoreto de tetrabutilamônio (0,4 mL, 0,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A mistura foi diluída com H 2O e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (50 a 100% de EtOAc em heptano) e, então, adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 20 a 80% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (130 mg, rendimento de 70%). LCMS (ES- API): massa calculada para C23H22ClFN4O3, 456,1; m/z encontrada, 457,2[M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (br d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,98 (br s, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 1H), 5,15 (br d, J = 4,04 Hz, 1H), 4,85, 4,75 (2 s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,97-4,07 (m, 1H), 3,84-3,95 (m, 4H), 1,87, 1,84 (2 s, 3H), 1,40 (br t, J = 7,07 Hz, 3H) ppm. Exemplo 12: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica.
[00334] A uma solução de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica (Exemplo 2, 60 mg, 0,13 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se Pd/C (28 mg, 10%). A mistura foi desgaseificada e purgada com gás hidrogênio por 3 vezes. A mistura de reação foi, então, agitada sob atmosfera de hidrogênio (15 psi) a 25 °C durante 6 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por primeira cromatografia (30 a 100% de EtOAc em heptano) e, então, adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 20 a 80% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (23 mg, rendimento de 41%). LCMS (ES- API): massa calculada para C23H25FN4O3, 424,2; m/z encontrada, 425,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (br d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 2H), 7,11-7,23 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,23 (br d, J = 12,63 Hz, 1H), 3,90 (br q, J = 6,91 Hz, 2H), 3,78 (br d, J = 12,63 Hz, 1H), 2,63 (br s, 1H), 2,14-2,29 (m, 1H), 1,41 (br t, J = 6,91 Hz, 3H), 1,04 (br d, J = 6,57 Hz, 3H), 0,89 (br d, J = 6,57 Hz, 3H) ppm. Exemplo 13: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica.
[00335] Na preparação de 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica (Exemplo 3), o composto do título foi obtido como o segundo produto: um sólido branco (21 mg, rendimento de 35%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H24ClFN4O3, 458,2; m/z encontrada, 459,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16-8,23 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (br d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,04-7,19 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,08-4,36 (m, 1H), 3,80-3,99 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 1H), 2,55-2,77 (m, 1H), 2,21-2,50 (m, 1H), 1,41 (br t, J = 7,07 Hz, 3H), 1,06 (br d, J = 6,57 Hz, 3H), 0,94 (br d, J = 6,57 Hz, 3H) ppm. Exemplo 14: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica.
[00336] Etapa A. 6-Bromo-4-fenilisoquinolin-1(2H)-ona. A uma mistura de 6-bromo-4-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 1 Etapa A, 0,55 g, 1,7 mmol) e Cs2CO3 (1,3 g, 3,9 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL) adicionou-se dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,22 g, 0,31 mmol) e ácido fenilborônico (0,29 g, 2,4 mmol), respectivamente. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio e, então, aquecida a 85 °C. A mistura foi resfriada até 25 °C e filtrada através de um bloco curto de sílica gel. A sílica-gel foi lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 10 a 70% de acetato de etila em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de um sólido branco (0,16 g, 33% de rendimento). LCMS (ES-API): massa calculada para C15H10BrNO, 299,0; m/z encontrada, 298,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (br d, J = 4,04 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,71 (br d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 7,18 (br d, J = 5,56 Hz, 1H) ppm.
[00337] Etapa B. 6-Bromo-2-(3-fluorofenil)-4-fenilisoquinolin-1(2H)- ona. A uma mistura de 6-bromo-4-fenilisoquinolin-1(2H)-ona (160 mg, 0,53 mmol) e ácido 3-fluorofenilborônico (224 mg, 1,6 mmol) em diclorometano (DCM) (20 mL) e trietilamina (2 mL), adicionou-se acetato de cobre(II) (48 mg, 0,26 mmol) e piridina (0,13 mL, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 48 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de sílica gel, e a sílica-gel foi lavada com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2, 20 a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o produto bruto desejado sob a forma de uma goma amorfa amarela (180 mg, 86%). LCMS (ES-API): massa calculada para C21H13BrFNO, 393,0; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+.
[00338] Etapa C: 6-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenilisoquinolin- 1(2H)-ona. A uma mistura de 6-bromo-2-(3-fluorofenil)-4- fenilisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) e K3PO4 (161 mg, 0,7 mmol) em 1,4-dioxano anidro (6 mL) adicionou-se 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (194 mg, 0,5 mmol), CuI (48 mg, 0,25 mmol), e trans-N,N'-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (36 mg, 0,25 mmol), respectivamente. A mistura foi lentamente aquecida e agitada sob nitrogênio a 95 °C durante 2 h, então resfriada até 25 °C e bruscamente arrefecida com adição de água. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mLx2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, submetido a secagem com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (20 a 50% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de um sólido branco (120 mg, 68%). LCMS (ES-API): massa calculada para C42H39FN4O3Si, 694,3; m/z encontrada, 695,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,15 (br d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,66 (br d, J = 7,07 Hz, 4H), 7,34-7,53 (m,
12H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,88 (br q, J = 6,82 Hz, 2H), 1,34 (br t, J = 6,82 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H) ppm.
[00339] Etapa D: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenilisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução de 6-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenilisoquinolin-1(2H)-ona (120 mg, 0,17 mmol) em tetra-hidrofurano (THF) (10 mL) adicionou-se uma solução de tetra-hidrofurano (THF) (1 M) de fluoreto de tetrabutilamônio (0,17 mL, 0,17 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. A mistura foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com acetato de etila (50 mLx2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (20 mL), seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (30 a 100% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (50 mg, rendimento de 63%). LCMS (ES-API): massa calculada para C26H21FN4O3, 456,2; m/z encontrada, 457,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55- 8,65 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,20 (br d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,39-7,56 (m, 6H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 4,64 (br d, J = 6,19 Hz, 2H), 3,86 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 6,19 Hz, 1H), 1,37 (br t, J = 7,07 Hz, 3H) ppm.
[00340] Etapa E: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica. A uma solução de 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenilisoquinolin-1(2H)-ona (20 mg, 0,04 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se Pd/C (23 mg, 10%). A mistura foi desgaseificada e purgada com gás hidrogênio por 3 vezes. A mistura de reação foi, então, agitada sob atmosfera de hidrogênio (15 psi) a 25 °C durante 18 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 20 a 80% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (7 mg, rendimento de 35%). LCMS (ES-API): massa calculada para C26H23FN4O3, 458,2; m/z encontrada, 459,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24-8,35 (m, 1H), 8,07 (br d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 4H), 7,18 (br d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,84-6,98 (m, 3H), 4,64 (s, 2H), 4,45 (br s, 1H), 4,29-4,39 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 5,56, 12,13 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 7,24 Hz, 2H), 1,36 (t, J = 7,24 Hz, 4H) ppm. Exemplo 15: (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00341] Etapa A. (S)-4-Bromo-5-fluoro-2-(pentan-2- ilamino)benzonitrila. A uma solução de 4-bromo-2,5-difluorobenzonitrila (1 g, 4,59 mmol) em NMP (5 mL) adicionou-se (S)-pentan-2-amina (850,63 mg, 6,88 mmol, sal de HCl) e DIPEA (1,78 g, 13,76 mmol, 2,40 mL). A mistura foi agitada a 100 °C durante 24 h. A mistura foi vertida em água (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL×2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL×3), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 1/0) para produzir o composto do título (1,6 g, 3,93 mmol, 43% de rendimento, 70% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C12H14BrFN2, 284,0; m/z encontrada, 285,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,67 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 1H), 1,56 - 1,37 (m, 3H), 1,21 (d, J =
6,2 Hz, 3H), 1,00 - 0,95 (m, 3H).
[00342] Etapa B. (S)-4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)benzonitrila. A uma solução de (S)-4-bromo-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)benzonitrila (1,4 g, 3,44 mmol) em dioxano (40 mL) adicionou-se 3-((benzilóxi)metil)-4-etil- 1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (Exemplo 1, Etapa B, 1,04 g, 4,47 mmol), Cs2CO3 (2,02 g, 6,19 mmol), KI (399,35 mg, 2,41 mmol), trans-N1,N2- dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (293,31 mg, 2,06 mmol) e CuI (327,26 mg, 1,72 mmol). A mistura foi desgaseificada e purgada com N2 e agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por RP HPLC (Condição A) para produzir o composto do título (1,2 g, 2,22 mmol, 64,64% de rendimento, 81% de pureza) sob a forma de um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C24H28FN5O2, 437,2; m/z encontrada, 438,2 [M+H]+.
[00343] Etapa C. Ácido (S)-4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)benzoico. A uma solução de (S)-4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)benzonitrila (1,2 g, 2,22 mmol) em EtOH (10 mL) adicionou-se solução de NaOH (4,04 g, 22,2 mmol, 22%). A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e HCl (1 N) foi adicionado até pH=6. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL×2), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10/1 a 2/1) para render o composto do título (730 mg, 1,60 mmol, 72% de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C24H29FN4O4, 456,2; m/z encontrada, 457,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,70 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,26
(m, 5H), 6,87 (br d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,79 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,53 - 3,44 (m, 1H), 1,60 - 1,32 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,22 - 1,14 (m, 3H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00344] Etapa D. (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-1H-benzo[d][1,3]oxazino- 2,4-diona. A uma solução de ácido (S)-4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(pentan-2- ilamino)benzoico (350 mg, 766,69 µmol) em DCM (3 mL) adicionou-se trifosgênio(455,03 mg, 1,53 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida até 30 °C e agitada a 30 °C durante 18 horas. A mistura foi vertida em água (100 mL) e HCl (1 N) foi adicionado até pH=6. A mistura foi rapidamente purificada por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10/1 a 2/1) para produzir o composto do título (170 mg, 281,86 µmol, 37% de rendimento, 80% de pureza) sob a forma de um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C25H27FN4O5, 482,2; m/z encontrada, 483,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,91 (br d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 5H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,89 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 - 2,15 (m, 1H), 1,94 - 1,81 (m, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,41-1,28 (m, 6H), 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00345] Etapa E. (S)-4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(pentan-2- ilamino)benzamida. A uma solução de 2-cloro-6-fluoro-anilina (61,54 mg, 422,80 µmol) em tolueno (2 mL) adicionou-se AlMe3 (2 M, 281,86 µL) a 15 °C sob N2. A mistura foi agitada a 15°C durante 0,5 h. Então foi adicionado (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-1H-benzo[d][1,3]oxazino-2,4-diona (170 mg, 281,86 µmol) em tolueno (1 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi vertida em HCl (1 N, 20 mL) e agitada durante 3 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL×2), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10/1 a 4/1) para produzir o composto do título (127 mg, 217,45 µmol, 77% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um sólido ciano. EM (ESI): massa calculada para C30H32ClF2N5O3, 583,2; m/z encontrada, 584,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 7H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,85 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (br s, 1H), 1,59 - 1,57(m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
[00346] Etapa F. (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)- 2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma solução de (S)-4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)benzamida (107 mg, 183,20 µmol) em EtOH (1 mL) adicionou-se HCHO (148,67 mg, 1,83 mmol, 136,40 µL, 37% de pureza). A mistura foi agitada a 110 °C durante 3 h em tubo de micro-ondas. A mistura foi vertida em água (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL×2), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (170 mg, bruto) sob a forma de um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C31H32ClF2N5O3, 595,2; m/z encontrada, 596,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 7H), 7,20 - 7,06 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,71 - 3,69 (m, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 2H), 1,38 - 1,34 (m, 3H), 1,26 - 1,24 (m, 3H), 0,95 - 0,88 (m, 3H).
[00347] Etapa G. (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1- (pentan-2-il)-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. Uma mistura de (S)-7-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2- cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona (170 mg, bruto) em TFA (1,5 mL) foi agitada a 80 °C durante 12 h. A mistura foi concentrada e purificada por RP HPLC (método A) para render o composto do título (20,94 mg, 41,39 µmol, 100% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H26ClF2N5O3, 505,2; m/z encontrada, 506,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 1,8, 5,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 4,83 - 4,70 (m, 2H), 4,67 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 2,13 (br s, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 6H), 1,23 (dd, J = 6,8, 19,4 Hz, 3H), 0,94 - 0,88 (m, 3H). Exemplo 16: (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00348] Etapa A. Cloreto de 2,4,5-trifluorobenzoíla. A uma solução de ácido 2,4,5-trifluorobenzoico (4 g, 22,72 mmol) em DCM (35 mL) adicionou-se DMF (17 µL) e uma solução de (COCl)2 (4,32 g, 34,07 mmol, 2,98 mL) em DCM (5 mL) a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até obter-se o composto do título (4,4 g, bruto) sob a forma de um sólido amarelo, o qual foi usado diretamente para a etapa seguinte.
[00349] Etapa B. N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,4,5-trifluorobenzamida. A uma mistura de 2-cloro-6-fluoro-anilina (3,86 g, 26,53 mmol) e piridina (8,74 g, 110,53 mmol) em DCM (45 mL) adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,5-trifluorobenzoíla (4,30 g, 22,11 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de H2O (70 mL). A mistura foi extraída com DCM (60 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (10:1,30 mL) para produzir o composto do título (5,6 g, 18,44 mmol, 83,43% de rendimento) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C13H6ClF4NO, 303,0; m/z encontrada, 304,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,06 (ddd, J =7,2, 8,9, 10,4 Hz, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 2H).
[00350] Etapa C. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,5-difluorobenzamida. A uma mistura de N-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-2,4,5-trifluoro-benzamida (500 mg, 1,65 mmol) e 3-(benziloximetil)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5-ona (423,38 mg, 1,82 mmol) em DMSO (10 mL) adicionou-se K2CO3 (274 mg, 1,98 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 28 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de 1 N HCl (20 mL) a 0 °C, e então extraída com EtOAc (30 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL × 2), secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10/1~3/1) para produzir o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C25H20ClF3N4O3, 516,1; m/z encontrada, 517,2 [M+H]+.
[00351] Etapa D. (S)-4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(sec-butilamino)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-
fluorobenzamida. Uma mistura de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,5- difluorobenzamida (416 mg, 804 µmol) em (2S)-butan-2-amina (1 g, 13,67 mmol, 1,37 mL) foi aquecida a 140 °C durante 16 h em tubo vedado. A mistura foi bruscamente arrefecida mediante adição de H2O (20 mL), e então extraída com EtOAc (25 mL×2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10/1 a 3/1) para produzir o composto do título (272 mg, 343,56 µmol, 42,72% de rendimento, 72% de pureza) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C29H30ClF2N5O3, 569,2; m/z encontrada, 570,2 [M+H]+.
[00352] Etapa E. (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-2,3- di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma solução de (S)-4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(sec- butilamino)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluorobenzamida (120 mg, 151 µmol) em EtOH (2 mL) adicionou-se formaldeído (123,02 mg, 1,52 mmol, 112,86 µL, 37% de pureza). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (SiO 2, éter de petróleo:acetato de etila=1:1) para produzir o composto do título (75 mg, 100,51 µmol, 66,31% de rendimento, 78% de pureza) sob a forma de um óleo incolor. EM (ESI): massa calculada para C30H30ClF2N5O3, 581,2; m/z encontrada, 582,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,92 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 5H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 4,92 - 4,66 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,56 - 4,49 (m, 2H), 3,87 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,76 - 3,62 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,30 - 1,10 (m, 6H), 1,00 (td, J =7,4, 11,6 Hz, 2H), 0,92 (t, J =7,6 Hz, 2H).
[00353] Etapa F. (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma solução de (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6- fluorofenil)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona (75 mg, 100,51 µmol) em DCM (2 mL) adicionou-se BCl3 (1 M, 301 µL) a -78 °C durante 2 h sob N2. Outro BCl3 (1 M, 201 µL) foi adicionado a -78 °C durante 0,5 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de H2O (15 mL) a 0°C, e então extraída com DCM (10 mL × 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP HPLC (Condição A) para produzir o composto do título (20,3 mg, 41,19 µmol, 41% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C 23H24ClF2N5O3, 491,2; m/z encontrada, 492,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,91 (d, J =10,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 4,84 - 4,71 (m, 2H), 4,69 (br s, 2H), 3,92 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,74 (td, J =7,0, 14,0 Hz, 1H), 2,09 (br s, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 2H), 1,43 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,24 (dd, J =6,7, 19,6 Hz, 3H), 0,99 (td, J =7,4, 11,6 Hz, 3H). Exemplo 17: (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(1-ciclo-hexiletil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00354] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 16, porém usando (S)-1-ciclo-hexiletanamina ao invés de (2S)- butan-2-amina na Etapa D.
[00355] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,90 (d, J =10,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 4,84 - 4,73 (m, 2H), 4,69 (br d, J =4,3 Hz, 2H), 3,92 (q, J =7,2 Hz, 2H), 3,58 - 3,34 (m, 1H), 2,16 - 1,94 (m, 2H), 1,85 - 1,62 (m, 4H), 1,43 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,30 - 1,09 (m, 6H), 1,05 - 0,88 (m, 2H). Exemplo 18: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isobutil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona.
[00356] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 16, porém usando 2-metilpropan-1-amina ao invés de (2S)- butan-2-amina na Etapa D. EM (ESI): massa calculada para C23H24ClF2N5O3, 491,2; m/z encontrada, 492,4 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 2H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 3,93-3,88 (m, 2H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,01-0,98 (m, 6H). Exemplo 19: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00357] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 16, porém usando ciclobutanamina ao invés de (2S)-butan-2- amina na Etapa D. EM (ESI): massa calculada para C 23H22ClF2N5O3, 489,1; m/z encontrada, 490,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 2H), 4,72- 4,66 (m, 2H), 3,98-3,87 (m, 3H), 2,33-2,29 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H). Exemplo 20: 1-butil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona.
[00358] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 16, porém usando butan-1-amina ao invés de (2S)-butan-2- amina na Etapa D. EM (ESI): massa calculada para C23H24ClF2N5O3, 491,2; m/z encontrada, 492,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 4,85 - 4,73 (m, 2H), 4,67 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41 - 3,28 (m, 2H), 2,12 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 5H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 21: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00359] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 16, porém usando ciclo-hexil metanamina ao invés de (2S)- butan-2-amina na Etapa D. EM (ESI): massa calculada para C26H28ClF2N5O3, 531,2; m/z encontrada, 532,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,88 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 4,86 - 4,72 (m, 2H), 4,67 (br d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,13 (br s, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,76 - 1,64 (m, 4H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,29 - 1,13 (m, 3H), 1,02 - 0,90 (m, 2H). Exemplo 22: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-propil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona.
[00360] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 16, porém usando propan-1-amina ao invés de (2S)-butan-2- amina na Etapa D. EM (ESI): massa calculada para C 22H22ClF2N5O3, 477,1; m/z encontrada, 478,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 4,86 - 4,74 (m, 2H), 4,67 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,38 - 3,25 (m, 2H), 2,16 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 23: (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00361] Etapa A. (S)-benzil (1-oxopropan-2-il)carbamato. A uma mistura de (S)-benzil (1-hidroxipropan-2-il)carbamato (2 g, 9,56 mmol) em DCM (80 mL) adicionou-se DMP (4,46 g, 10,51 mmol, 3,26 mL) a 0°C. Então a mistura foi agitada a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução saturada de tiossulfato de sódio (100 mL), e então diluída com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), e extraída com acetato de etila (100 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL × 1), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título (2,14 g, bruto) sob a forma de um óleo branco.
[00362] Etapa B. (S)-benzil (1-(1,3-dioxan-2-il)etil)carbamato. A uma solução de (S)-benzil (1-oxopropan-2-il)carbamato (2,14 g, 10,33 mmol) e propano-1,3-diol (1,89 g, 24,78 mmol) em DCM (80 mL) adicionou-se ácido p-toluenossulfônico (ácido tósico, PTSA ou pTsOH) (711,32 mg, 4,13 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e extraída com DCM (50 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=50/1 a 1/1) para produzir o composto do título (1,75 g, 6,53 mmol, 63,24% de rendimento, 99% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C14H19NO4, 265,1; m/z encontrada, 266,3 [M+H]+.
[00363] Etapa C. (S)-1-(1,3-dioxan-2-il)etanamina. A uma solução de N-[(1S)-1-(1,3-dioxan-2-il)etil]carbamato de benzila (1,7 g, 6,41 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se Pd/C (170 mg) sob atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 por três vezes. A mistura foi agitada sob H2 a 25 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a 25 °C para render 4 mL de solução de THF, a qual foi diretamente usada na etapa seguinte.
[00364] Etapa D. (S)-2-((1-(1,3-dioxan-2-il)etil)amino)-6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoronicotinamida. A uma mistura de 6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro- N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoronicotinamida (200 mg, 374,29 µmol) e (S)-1-(1,3-dioxan-2-il)etanamina (6,40 mmol, 4 mL de solução de THF) em DMSO (4 mL) adicionou-se CsF (227,42 mg, 1,50 mmol), seguido de DIPEA (145,12 mg, 1,12 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com EtOAc (15 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 mLmL×5), secas com Na2SO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=100/1 a 10/1) para produzir o composto do título (140 mg, 218,11 µmol, 58,27% de rendimento, 98% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C30H31F2N6O5Cl, 628,2; m/z encontrada, 629,3 [M+H]+.
[00365] Etapa E. (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-7-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. Uma solução de (S)-
2-((1-(1,3-dioxan-2-il)etil)amino)-6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5- fluoronicotinamida (120 mg, 190,76 µmol) e HCHO (57,28 mg, 1,91 mmol, 52,55 µL) foi adicionada a um tubo de micro-ondas em EtOH (1,5 mL). O frasco vedado foi aquecido a 110 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover solvente. O resíduo foi diluído com água (20 mL) e extraído com EtOAc (20 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=50/1 a 1/1) para produzir o composto do título (90 mg, 127,76 µmol, 66,97% de rendimento, 91% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C31H31F2O5Cl, 640,2; m/z encontrada, 641,2 [M+H]+.
[00366] Etapa F. (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-3-(2-cloro-6- fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. A uma solução de (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona (90 mg, 140,39 µmol) em EtOAc (30 mL), adicionou-se Pd/C (5 mg) sob atmosfera de N2. Uma quantidade adicional de Pd/C (10%, 25 mg) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 25°C durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com metanol (100 mL). Então, a solução orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP HPLC (Condição D) para produzir o composto do título (18 mg, 32,67 µmol, 23% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C24H25F2N6O5Cl, 550,1; m/z encontrada, 551,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,17 - 7,12
(m, 1H), 5,10 - 5,04 (m, 1H), 4,96 - 4,75 (m, 3H), 4,68 (br s, 2H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 2H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 2H), 2,13 (br s, 1H), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 - 1,28 (m, 4H). Exemplo 24: (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00367] Etapa A. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)nicotinato de (S)- isopropila. A uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-cloro-5-fluoronicotinato de isopropila (1 g, 2,23 mmol) em DMSO (12 mL) adicionou-se (2S)-pentan-2-amina (302,95 mg, 2,45 mmol, sal de HCl), DIPEA (863,78 mg, 6,68 mmol) e CsF (1,35 g, 8,91 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 6 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL × 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (40 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 10/1) para render o composto do título (800 mg, 1,59 mmol, 71% de rendimento, 99% de pureza) sob a forma de um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C 26H34FN5O4, 499,3; m/z encontrada, 500,3 [M+H]+.
[00368] Etapa B. (S)-6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(pentan-2- ilamino)nicotinamida. A uma solução de 2-cloro-6-fluoroanilina (349,65 mg, 2,40 mmol) em DCM (4 mL) adicionou-se por gotejamento AlMe3 (2 M, 1,60 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a essa temperatura durante 0,5 hora. Então, uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)nicotinato de (S)-isopropila (400 mg, 800,68 µmol) em DCM (2 mL) foi adicionada à mistura. A mistura resultante foi aquecida até 60 °C durante 12 h. Outra quantidade de Al(CH3)3 (2 M, 1,60 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 60 °C durante mais 24 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com HCl (2 M, 10 mL) a 20 °C e, então, diluída com H2O (20 mL). A mistura foi extraída com 60 mL de EtOAc (20 mL ×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 5/1) para produzir o composto do título (240 mg, 340,49 µmol, 42,52% de rendimento, 83% de pureza) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C29H31ClF2N6O3, 584,2; m/z encontrada, 585,2 [M+H]+.
[00369] Etapa C. (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)- 2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. A uma solução de (S)-6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-(pentan-2-ilamino)nicotinamida (100 mg, 170,93 µmol) em EtOH (8 mL) adicionou-se HCHO (138,71 mg, 1,71 mmol, 127 µL, 37% de pureza). A mistura foi agitada a 80 °C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em HCHO (2,5 mL, 37% de pureza) e EtOH (0,5 mL). O recipiente de reação foi vedado e aquecido a 110 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com EtOAc (15 mL × 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por CCF preparativa (SiO2, PE:EtOAc = 3:2) para produzir o composto do título (82 mg, 104,38 µmol, 61,07% de rendimento, 76% de pureza) sob a forma de um óleo amarelo. EM (ESI): massa calculada para C30H31ClF2N6O3, 596,2; m/z encontrada, 597,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,42 - 7,29 (m, 7H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 4,97 - 4,81 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,92 - 3,82 (m, 2H), 3,77 - 3,62 (m, 1H), 1,39 - 1,34 (m, 4H), 1,29 - 1,22 (m, 6H), 0,94 - 0,89 (m, 3H).
[00370] Etapa D. (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1- (pentan-2-il)-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona. A uma mistura de (S)-7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1- il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona (80 mg, 133,99 µmol) e em DCM (3 mL) adicionou- se BCl3 (1 M, 401,97 µL) em uma porção a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com H 2O (10 mL) e extraída com DCM (10 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP HPLC (Condição A) para produzir o composto do título (20 mg, 39,06 µmol, 29,15% de rendimento, 99% de pureza) sob a forma de um sólido branco-sujo. EM (ESI): massa calculada para C23H25ClF2N6O3, 506,2; m/z encontrada, 507,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 4,93 - 4,83 (m, 2H), 4,81 - 4,71 (m, 1H), 4,68 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 1,69 - 1,57 (m, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 6H), 1,23 (dd, J = 6,8, 19,8 Hz, 3H), 0,94 - 0,89 (m, 3H). Exemplo 25: 2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica.
[00371] Etapa A: 4,5-difluoro-2-iodo-benzoato de 3-metilbut-2-enila. A uma solução de ácido 4,5-difluoro-2-iodo-benzoico (11,5 g, 40,49 mmol) e 1-bromo-3-metil-but-2-eno (5,91 g, 39,68 mmol, 4,58 mL) em MeCN (240 mL) adicionou-se K2CO3 (11,19 g, 80,99 mmol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 16 h. O resíduo foi diluído com água (300 mL) e extraído com EtOAc (200 mL × 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render o composto do título (12 g, 34,08 mmol, 84 16% de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,80 (dd, J 1= 7,6 Hz, J 2= 9,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J 1 = 8,0 Hz, J 2 = 10,8 Hz, 1H), 5,50 - 5,45 (m, 1H), 4,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 (d, J = 8,0 Hz, 6H).
[00372] Etapa B: 4-[3-(benziloximetil)-4-etil-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]- 5-fluoro-2-iodo-benzoato de 3-metilbut-2-enila. A uma solução de 4,5- difluoro-2-iodo-benzoato de 3-metilbut-2-enila (5 g, 14,20 mmol) e 3- (benziloximetil)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5-ona (4,97 g, 21,30 mmol) em MeCN (100 mL) e DMF (50 mL) adicionou-se K2CO3 (3,93 g, 28,40 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL × 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL × 4), secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel de 1.000 Mesh, éter de petróleo/acetato de etila=6/1 a 3/1) para produzir o composto do título (7,3 g, 12,51 mmol, 88,11% de rendimento, 96 9% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM
(ESI): massa calculada para C24H25FIN3O4, 565,1; m/z encontrada, 566,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 10,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,23 (m, 5H), 5,51 - 5,49 (m, 1H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 3,84 (dd, J1= 11,2 Hz, J2= 14,4 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 8,0 Hz, 6H), 1,53 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
[00373] Etapa C: 5-((benzilóxi)metil)-4-etil-2-(7-fluoro-1-oxo-4-(prop- 1-en-2-il)isocroman-6-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona. Uma mistura de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoato de 3-metilbut-2-en-1-ila (4 g, 6,86 mmol), tBu3P-Pd-G2 (351 28 mg, 685 µmol), N-ciclo-hexil-N-metil-ciclo- hexanamina (1,47 g, 7,54 mmol, 1,60 mL) em tolueno (200 mL) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes. A mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h sob atmosfera de N2. N-ciclo-hexil-N-metil-ciclo- hexanamina (669,60 mg, 3,43 mmol) e cloro[(tri-terc-butilfosfina)-2-(2- aminobifenil)]paládio(II) (tBu3PPdG2) (175,64 mg, 342 µmol) foram adicionados à mistura a 15 °C. A mistura foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e foi agitada a 80°C durante 16 horas sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover tolueno e, então, diluída com H2O (200 mL) e extraída com EtOAc (150 mL × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL × 2), secas com Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel de 1.000 Mesh, éter de petróleo/acetato de etila=5/1 a 3/1) para produzir o composto do título (1,2 g, 2,68 mmol, 39,09% de rendimento, 97,7% de pureza) sob a forma de um óleo amarelo e 3-((benzilóxi)metil)-4-etil-1-(7-fluoro-4-isopropil-1- oxo-1H-isocromen-6-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (1,1 g, 2,40 mmol, 34,95% de rendimento, 95,3% de pureza) sob a forma de um óleo amarelo. Composto do título: 5-((benzilóxi)metil)-4-etil-2-(7-fluoro-1- oxo-4-(prop-1-en-2-il)isocroman-6-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-
ona: EM (ESI): massa calculada para C24H24FN3O4, 437,2; m/z encontrada, 438,5 [M+H]+: EM (ESI): massa calculada para C24H24FN3O4, 437,2; m/z encontrada, 438,5 [M+H]+. EM (ESI): massa calculada para C24H24FN3O4, 437,2; m/z encontrada, 438,5 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)δ = 7,96 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 5H), 5,09 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,58 - 4,56 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,85 (dd, J 1= 7,2 Hz, J 2= 14,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00374] Etapa D. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3- metilbut-3-en-2-il)benzamida. A uma solução de 4-cloro-2-metil-piridin- 3-amina (191 mg, 1,34 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se Al(CH3)3 (2 M, 692,33 µL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 minutos e a 15 °C durante 15 minutos, e então resfriada até 0 °C. Uma solução de 5-((benzilóxi)metil)-4-etil-2-(7-fluoro-1-oxo-4-(prop-1-en-2-il)isocroman- 6-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (200 mg, 446,67 µmol) em DCM (2 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 15 °C durante 18,5 h. A mistura de reação foi lentamente adicionada a solução aquosa de HCl (1 N), e então extraída com EtOAc (40 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura anidra (20 mL × 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/1 a 0/1) para produzir o composto do título (250 mg, 99,58% de pureza) sob a forma de um sólido amarelo. EM (ESI): massa calculada para C30H31ClFN5O4, 579,2; m/z encontrada, 580,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,38 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,44 - 7,38 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 1H), 3,80 - 3,33 (m, 3H), 2,52 (m, 3H), 1,63(m, 3H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00375] Etapa E. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução de 3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-1-(7-fluoro-1-oxo-4-(prop-1-en-2-il)isocroman-6- il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (0,2 g, 343,35 µmol) em DCM (6 mL) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (59,00 mg, 515,03 µmol, 39,86 µL), TEA (104,23 mg, 1,03 mmol, 143,37 µL) e DMAP (4,19 mg, 34,34 µmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida até 15 °C e, então, agitada a 15 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em H2O (10 mL) e, então, extraída com EtOAc (10 mL×3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL×2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/2) para produzir o composto do título (152 mg, 86,6% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C30H29ClFN5O3, 561,2; m/z encontrada, 562,3[M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H,), 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 6H), 5,19 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,62 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 4,08 - 4,05 (m, 1H), 3,89 - 3,84 (m, 3H), 3,78 - 3,73 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00376] Etapa F. 2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona (90 mg, 138,68 µmol) em DCM (1 mL) adicionou-se BCl3 (1 M, 832,05 µL) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em H2O (10 mL) e, então, diluída e extraída com DCM (10 mL×6). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL×2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por RP HPLC (Condição D) para produzir o composto do título (4,63 mg) obtido sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C23H23ClFN5O3, 471,2; m/z encontrada, 472,2[M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H,), 7,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,69 - 4,68 (m, 3H), 4,07 - 4,03 (m, 1H), 3,94 - 3,91 (m, 3H), 3,78 - 3,7 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 26: 7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00377] Etapa A: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)óxi)nicotinato de (S)-isopropila. A uma solução de 2-fluoro-5-metilanilina (74 µL, 1,109 g/mL, 0,66 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se uma solução de bis(trimetilsilil)amida de potássio em THF (LiHMDS 1 M em THF) (880 µL, 1 M, 0,88 mmol) a -78°C sob fluxo de N2. A mistura foi agitada a -78 °C durante 0,5 h, então uma solução de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2H- benzo[d][1,3]oxazina-2,4(1H)-diona (Exemplo 1, Etapa F, 100 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 h, e então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi vertida em HCl. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na4SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (fase estacionária: SiOH irregular 15 a 40 µm, 12 g, fase móvel: gradiente de 100% de heptano a 20% de heptano, 80% de EtOAc) para produzir o composto do título (30 mg, rendimento de 25,455%). EM (ESI): massa calculada para C29H31F2N5O3, 535,2; m/z encontrada, 536 [M+H]+.
[00378] Etapa B: 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00379] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 1, Etapa H, exceto pelo uso de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)- 6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona. EM (ESI): massa calculada para C30H31F2N5O3, 547,2; m/z encontrada, 548,3 [M+H]+.
[00380] Etapa C: 7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona. A uma mistura de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4- etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5- metilfenil)-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona (31 mg, 0,0566 mmol) em DCM (0,465 mL) adicionou-se por gotejamento tricloreto de boro (1 M em cloreto de metileno (0,170 mL) a -78 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 h. Poucas gotas de MeOH foram adicionadas à mistura. A mistura foi diluída com DCM e água. A camada aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cromatografia em sílica-gel de fase normal
(FCC) foi executada em sílica-gel (SiO2) com o uso de cartucho pré- empacotado), gradiente de fase móvel de 100% de heptano a 70% de heptano, 30% de EtOAc) para produzir o produto desejado (18 mg, rendimento de 35%). EM (ESI): massa calculada para C23H25F2N7O3, 457,2; m/z encontrada, 458,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,91 (d, J =10,76 Hz, 1 H) 7,24 (s, 2 H) 7,14 - 7,20 (m, 1 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 4,79 (s, 2 H) 4,68 (d, J =6,36 Hz, 2 H) 3,75 - 3,99 (m, 3 H) 2,35 (s, 2 H) 1,42 (t, J =7,34 Hz, 3 H) 1,18 - 1,30 (m, 5 H). Exemplo 27: 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)-5- fluoronicotinonitrilo.
[00381] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-ciano-5-fluoropiridin-4-il)-5-fluoro-2- (isopropilamino)benzamida. A uma solução de ácido 4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro- 2-(isopropilamino)benzoico (Exemplo 1, Etapa E, 150 mg, 350 µmol) em THF (0,5 mL), adicionou-se TEA (243 µL, 1,75 mmol) e anidrido propilfosfônico (T3P) (50%, em peso, de solução em THF) (408 µL, 0,7 mmol) respectivamente. Após 1 minuto, o intermediário derivado de ácido carboxílico ativado foi adicionado à solução de 4-amino-5- fluoronicotinonitrila (72 mg, 525 µmol) em THF (1,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 18 horas, período após o qual foi concentrada e, então, diluída com EtOAc e água. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (cromatografia em sílica-gel de fase normal (FCC) foi executada em sílica-gel (SiO2) com o uso de cartucho pré-empacotado), fase móvel: gradiente de 100% de heptano a 70% de heptano, 30% de EtOAc) para produzir o composto do título (43 mg, rendimento de 22,4%). EM (ESI): massa calculada para C28H27F2N7O3, 547,2; m/z encontrada, 548 [M+H]+.
[00382] Etapa B: 4-(7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin- 3(2H)-il)-5-fluoronicotinonitrila. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 1, Etapa H, exceto pelo uso de 4-(7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin- 3(2H)-il)-5-fluoronicotinonitrila ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. EM (ESI): massa calculada para C29H27F2N7O3, 559,2; m/z encontrada, 560,3 [M+H]+.
[00383] Etapa C: 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin- 3(2H)-il)-5-fluoronicotinonitrilo. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 26, Etapa C, exceto pelo uso de 2-amino-3-fluorobenzonitrila ao invés de 2-fluoro-5- metilanilina (10 mg, 27% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H21F2N7O3, 469,2; m/z encontrada, 470,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,93 (d, J =10,76 Hz, 1 H) 7,54 - 7,63 (m, 1 H) 7,46 (s, 2 H) 4,88 (s, 2 H) 4,68 (d, J =6,36 Hz, 2 H) 3,99 - 4,09 (m, 1 H) 3,94 - 4,13 (m, 1 H) 3,85 - 3,95 (m, 1 H) 3,91 (d, J =7,34 Hz, 2 H) 1,42 (t, J =7,34 Hz, 3 H) 1,32 (d, J =6,36 Hz, 3 H) 1,26 (d, J =6,85 Hz, 3 H). Exemplo 28: 3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-
hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00384] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-5-fluoro-2- (isopropilamino)benzamida. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 27, Etapa A, exceto pelo uso de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina ao invés de 4-amino- 5-fluoronicotinonitrila. EM (ESI): massa calculada para C28H30ClFN6O3, 552,2; m/z encontrada, 553,0 [M+H]+.
[00385] Etapa B: 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3- di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 1, Etapa H, exceto pelo uso de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3- di-hidroquinazolin-4(1H)-ona ao invés de 7-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-fluoro- 1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona. EM (ESI): massa calculada para C29H30ClFN6O3, 564,2; m/z encontrada, 565,2 [M+H]+.
[00386] Etapa C: 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin- 3(2H)-il)-5-fluoronicotinonitrilo.
[00387] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento representativo do Exemplo 26, Etapa C, exceto pelo uso de 2-amino-3-fluorobenzonitrila ao invés de 2-fluoro-5-metilanilina (27 mg, 23% de rendimento). EM (ESI): massa calculada para C22H24ClFN6O3, 474,2; m/z encontrada, 475,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,27 (d, J =4,89 Hz, 1 H) 7,91 (d, J =10,76 Hz, 1 H) 7,21 (d, J =5,38 Hz, 1 H) 7,17 (d, J =5,87 Hz, 1 H) 4,93 (d, J =9,78 Hz, 1 H) 4,69 (s, 2 H) 4,52 (d, J =10,27 Hz, 1 H) 4,06 - 4,16 (m, 1 H) 3,92 (q, J =7,34 Hz, 2 H) 2,33 (s, 3 H) 1,43 (t, J =7,34 Hz, 3 H) 1,28 (d, J =6,36 Hz, 6 H). Exemplo 29: 3-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00388] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 26, Etapas A a C, exceto pelo uso de 3-cloro-5-fluoropiridin-4- amina ao invés de 2-fluoro-5-metilanilina na Etapa A. EM (ESI): massa calculada para C21H21ClF2N6O3, 478,1; m/z encontrada, 479,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,57 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 7,91 (d, J = 10,76 Hz, 1 H) 7,27 (br s, 1 H) 4,83 (s, 2 H) 4,69 (d, J =6,36 Hz, 2 H) 3,98 - 4,06 (m, 1 H) 3,91 (q, J =7,17 Hz, 2 H) 1,43 (t, J =7,34 Hz, 3 H) 1,29 (d, J =6,85 Hz, 3 H) 1,24 (d, J =6,85 Hz, 3 H). Exemplo 30: 3-(3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00389] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Intermediário 26, Etapas A a C, exceto pelo uso de 2-amino-3-cloro-6- metoxipiridina ao invés de 2-fluoro-5-metilanilina na Etapa A. EM (ESI): massa calculada para C22H24ClFN6O4, 490,2; m/z encontrada, 491,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,95 (d, J =10,76 Hz, 1 H) 7,66 (d, J =8,80 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 6,69 (d, J =8,31 Hz, 1 H) 4,87 - 5,07 (m, 2 H) 4,68 (d, J =6,36 Hz, 2 H) 3,94 - 4,00 (m, 1 H) 3,93 - 3,99 (m, 2 H) 3,92 (s, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,90 (s, 1 H) 3,90 - 3,91 (m, 1 H) 1,42 (t, J =7,34 Hz, 3 H) 1,28 (br d, J =6,36 Hz, 6 H). Exemplo 31: (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona.
[00390] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 5, Etapas D a G, exceto pelo uso de (S)-butan-2-amina ao invés de isopropilamina na Etapa E. EM (ESI): massa calculada para C21H21ClF2N6O3, 492,2; m/z encontrada, 493,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,14 (d, J =9,29 Hz, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,12 - 7,18 (m, 1 H) 4,84 - 4,94 (m, 1 H) 4,70 - 4,81 (m, 2 H) 4,68 (d, J =6,85
Hz, 2 H) 3,91 (d, J =7,34 Hz, 2 H) 2,13 (s, 1 H) 1,58 - 1,69 (m, 1 H) 1,50 - 1,56 (m, 1 H) 1,42 (t, J =7,34 Hz, 3 H) 1,22 (dd, J =19,56, 6,85 Hz, 3 H) 0,91 - 1,02 (m, 3 H). Exemplo 32: 3-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1- isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona.
[00391] O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 27, Etapas A a C, exceto pelo uso de 3-cloro-2-metóxi-5- metilpiridin-4-amina ao invés de 4-amino-5-fluoronicotinonitrila na Etapa A. EM (ESI): massa calculada para C23H26ClFN6O4, 504,2; m/z encontrada, 505,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,01 (s, 1 H) 7,90 (d, J =10,76 Hz, 1 H) 7,16 (d, J =5,87 Hz, 1 H) 4,89 (d, J =10,27 Hz, 1 H) 4,68 (d, J =6,36 Hz, 2 H) 4,52 (d, J =10,27 Hz, 1 H) 4,04 - 4,11 (m, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 3,91 (d, J =7,34 Hz, 2 H) 2,18 (s, 2 H) 1,42 (t, J =7,09 Hz, 3 H) 1,26 (dd, J =6,60, 1,71 Hz, 6 H). Exemplo 33: (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona.
[00392] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2- il)benzamida. A uma solução de 2-cloroanilina (205 mg, 1,61 mmol) em 1,5 mL de DCM a 4 °C adicionou-se trimetil alumínio em tolueno (2,0 M, 0,78 mL, 1,6 mmol). Após agitação durante 27 minutos a 4 °C, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e novamente resfriada até 4 °C. À mistura foi adicionada uma solução de 5-((benzilóxi)metil)-4-etil-2-(7-fluoro-1- oxo-4-(prop-1-en-2-il)isocroman-6-il)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (Exemplo 25, Etapa C, 234 mg, 0,530 mmol) em DCM (2 mL) e agitada a 4 °C durante 50 min. A mistura de reação foi lentamente vertida em uma mistura de gelo e 1,5 mL de 2 N HCl, e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna (20 a 70% de EtOAc em heptano) e então RF HPLC (Gemini C18 110A, 5 µM 100x30 mm, 20 a 100% de CH3CN em água com 10 mM de NH4OH, 60 mL/min) para render o composto do título (164 mg, 54%). LCMS (ES-API): massa calculada para C30H30ClFN4O4, 564,19; m/z encontrada, 565,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,30 (m, 7H), 7,14 (dt, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,22 – 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 1H), 3,96 - 3,76 (m, 4H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,35 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00393] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma mistura de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4- etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-clorofenil)-5-fluoro-2- (1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)benzamida (128 mg, 0,230 mmol) e DMAP (4,0 mg, 0,033 mmol) em DCM (3,5 mL) a 4 °C adicionou-se MsCl (30 µL, 0,39 mmol) e Et3N (0,10 mL, 0,72 mmol), e a mistura foi agitada a 4 °C até a temperatura ambiente durante 15 h. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (20 a 70% EtOAc em heptano) para render o composto do título (110 mg, 89%). LCMS (ES-API): massa calculada para C30H28ClFN4O3, 546,18; m/z encontrada, 547,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 - 7,90 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,28 (m, 8H), 5,13 (s, 1H), 4,84 (s, 0,3 H), 4,72 (s, 0,7H), 4,61 (s, 2H), 4,56 - 4,45 (m, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 1H), 3,96 - 3,74 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,42 - 1,30 (m, 3H).
[00394] Etapa C: 2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4- etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (82 mg, 0,15 mmol) em DCM (2,5 mL) a -78 °C adicionou-se uma solução de 1,0 M de tricloreto de boro em DCM (0,50 mL, 0,50 mmol). A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h, e algumas gotas de MeOH foram adicionadas. Após aquecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre solução aquosa de NH4Cl e DCM. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por RF HPLC (Gemini C18 110 A, 100x30 mm 5 µM, CH3CN 20 a 100% em água com NH4OH 10 mM, 60 mL/min) para produzir o composto do título (63 mg, 92%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H22ClFN4O3, 456,14; m/z encontrada, 457,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 7,91 (m, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,26 (m, 3H), 5,13 (s, 1H), 4,82 (s, 0,3H), 4,71 (s, 0,7H), 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,19 - 3,97 (m, 1H), 3,97 - 3,67 (m, 4H), 2,76 (br s, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00395] Exemplo 34: (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4- triazol-1-il]-7-fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1- ona.
[00396] Uma purificação de 2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (49 mg) foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 70% CO2, 30% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título (24 mg, 49%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H22ClFN4O3, 456,14; m/z encontrada, 457,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 7,92 (m, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,21 (m, 3H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 0,3H), 4,70 (s, 0,7H), 4,66 - 4,50 (m, 2H), 4,18 - 3,97 (m, 1H), 3,95 - 3,72 (m, 4H), 3,14 – 2,86 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 35: (R*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona.
[00397] O composto do título (24 mg, 49%) foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral de 2-(2- clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (49 mg, Exemplo 33, Etapa C). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H22ClFN4O3, 456,14; m/z encontrada, 457,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,91 (m, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,21 (m,
3H), 5,12 (s, 1H), 4,82 (s, 0,3H), 4,70 (s, 0,7H), 4,60 (s, 2H), 4,17 - 3,99 (m, 1H), 3,97 - 3,74 (m, 4H), 3,11 – 2,84 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 36: (S*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona.
[00398] Uma mistura de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 33, Etapa B, 249 mg, 0,460 mmol) e 10% Pd/C (48 mg, 0,046 mmol) em EtOAc (50 mL) foi hidrogenada sob 13 psi de H2 durante 6 horas. Após remover o sólido por filtragem através de um bloco de Celite®, o filtrado foi concentrado. para render uma mistura (202 mg) de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-isopropil- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona e 2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona em uma razão de 3:1.
[00399] Essa mistura de dois compostos (158 mg) em TFA (1 mL) foi aquecida a 75°C durante 10 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de THF e tratado com 1 mL de 2 N K2CO3 durante 2 h. Após a remoção dos solventes, o resíduo foi particionado entre DCM e água. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por RF HPLC (Gemini C18 110A, 5 µM 100x30 mm, 20 a 100% de CH3CN em água com 10 mM de NH4OH, 60 mL/min) para render o racemato 2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-
hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona sob a forma de uma espuma branca (124 mg, ~90%). Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 70% CO2, 30% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título (52 mg, 39%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H24ClFN4O3, 458,18; m/z encontrada, 459,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 7,44 - 7,28 (m, 3H), 4,64 (br s, 2H), 4,28 (dd, J = 3,9, 13,2 Hz, 0,6H), 4,16 (dd, J = 3,9, 12,2 Hz, 0,4H), 3,90 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,85 - 3,73 (m, 0,4H), 3,70 - 3,59 (m, 0,6H), 2,77 - 2,49 (m, 2H), 2,46 - 2,26 (m, 0,4H), 2,26 - 2,09 (m, 0,6H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,10 - 1,01 (m, 3H), 1,01 - 0,85 (m, 3H). Exemplo 37: (R*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona.
[00400] O composto do título (52 mg, 39%) foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral de 2-(2- clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES- API): massa calculada para C23H24ClFN4O3, 458,18; m/z encontrada, 459,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,28 (m, 3H), 4,66 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 3,9, 12,7 Hz, 0,6H), 4,16 (dd, J = 4,2, 12,5 Hz, 0,4H), 3,91 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 2,4, 12,7 Hz, 0,4H), 3,66 (dd, J = 2,4, 12,7 Hz, 0,6H), 2,60 - 2,60 (m, 0,6H), 2,60 - 2,51 (m, 0,4H), 2,48 - 2,29 (m,
1,4H), 2,26 - 2,10 (m, 0,6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,00 (m, 3H), 1,00 - 0,83 (m, 3H). Exemplo 38: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica.
[00401] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-(1-hidróxi-3- metilbut-3-en-2-il)benzamida. O composto do título (340 mg, 85%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de 2-fluoro-5-metilanilina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H32F2N4O4, 562,24; m/z encontrada, 563,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 - 9,09 (m, 1H), 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 5H), 7,06 - 6,82 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,23 - 4,03 (m, 1H), 4,03 - 3,73 (m, 4H), 3,46 – 3,04 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[00402] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução de 4-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-N-(2-fluoro-5- metilfenil)-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)benzamida (280 mg, 0,500 mmol) em THF (50 mL) sob argônio a 4 °C adicionou-se Ph3P (166 mg, 0,630 mmol) seguido de azodicarboxilato de di-isopropila (0,12 mL, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 4 °C durante 2 h e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (0 a 60% de EtOAc em heptano) para produzir o composto do título sob a forma de um óleo incolor (81 mg, 30%). LCMS (ES-API): massa calculada para C31H30F2N4O3, 544,23; m/z encontrada, 545,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 5H), 7,18 - 6,98 (m, 3H), 5,09 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 4,9, 12,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00403] Etapa C: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. O composto do título (98 mg, 98%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H24F2N4O3, 454,18; m/z encontrada, 455,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,17 - 6,99 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,06 (dd, J = 4,9, 12,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 3H), 3,85 - 3,73 (m, 1H), 2,76 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 39: (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00404] Uma purificação de 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (87 mg) foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 60% CO2, 40% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título (34 mg, 39%). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H24F2N4O3, 454,18; m/z encontrada, 455,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 - 6,97 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,69 - 4,57 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 4,9, 12,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 3H), 3,85 - 3,74 (m, 1H), 2,72 – 2,51 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 40: (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00405] O composto do título (37 mg, 43%) foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral de 6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2- fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (87 mg, Exemplo 38, Etapa C). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H24F2N4O3, 454,18; m/z encontrada, 455,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,18 - 6,98 (m, 3H), 5,08 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,62 (br s, 2H), 4,05 (dd, J = 4,9, 12,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 2,83 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 41: (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona.
[00406] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)-N-(o- tolil)benzamida. O composto do título (433 mg, 87%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de o-toluidina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H33FN4O4, 544,25; m/z encontrada, 545,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 - 8,40 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 4H), 7,33 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,09 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,86 (m, 1H), 3,83 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,10 - 2,89 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00407] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título (179 mg, 58%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, etapa B, com o uso de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5- fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)-N-(o-tolil)benzamida ao invés de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N- (2-clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H31FN4O3, 526,24; m/z encontrada, 527,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (dd, J
= 2,2, 11,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,21 (m, 8H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 5,15 (s, 0,6H), 5,11 (s, 0,4H), 4,75 (s, 0,6H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 0,4H), 4,52 (s, 2H), 4,22 - 4,05 (m, 1H), 3,97 - 3,68 (m, 4H), 2,27 (s, 1,7H), 2,22 (s, 1,3H), 1,85 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00408] Etapa C: (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (139 mg, 94%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro- 4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)- 2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 20x250 mm, fase móvel: 70% CO2, 30% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título (56 mg, 40%). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25FN4O3, 436,19; m/z encontrada, 437,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 3,4, 6,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 3H), 7,22 - 7,09 (m, 1H), 5,14 (s, 0,6H), 5,11 (s, 0,4H), 4,74 (s, 0,6H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,57 (s, 0,4H), 4,14 (dd, J = 4,6, 12,5 Hz, 0,4H), 3,97 - 3,77 (m, 4H), 3,76 - 3,68 (m, 0,6H), 2,32 – 2,25 (m, 1H), 2,27 (s, 2H), 2,22 (s, 1H), 1,84 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 42: (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona.
[00409] O composto do título (62 mg, 45%) foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral de 6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (139 mg). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25FN4O3, 436,19; m/z encontrada, 437,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 3,9, 6,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 3H), 7,21 - 7,09 (m, 1H), 5,15 (s, 0,5H), 5,11 (s, 0,5H), 4,75 (s, 0,5H), 4,67 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,57 (s, 0,5H), 4,14 (dd, J = 5,1, 12,5 Hz, 0,5H), 3,99 - 3,77 (m, 4H), 3,72 (t, J = 4,4 Hz, 0,5H), 2,27 (s, 1,5H), 2,22 (s, 1,5H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,84 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 43: (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona.
[00410] Uma mistura de (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 41, Etapa C, 34 mg, 0,078 mmol) e 10% de Pd/C (9,0 mg, 0,0085 mmol) em EtOAc (20 mL) foi hidrogenada sob balão de 1 atm de H2 durante 16 h. Após remover o sólido por filtragem através de um filtro de seringa, o filtrado foi concentrado e purificado por RF-HPLC (Gemini C18 110A, 5 µM 100x30 mm, 20 a 100% CH3CN em água com 10 mM NH4OH, 60 mL/min) para render o composto do título sob a forma de uma espuma branca (29 mg, 85%). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H27FN4O3, 438,21; m/z encontrada, 439,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 3H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 4,66 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,24 (dd, J = 3,7, 12,5 Hz, 0,5H), 4,07 (dd, J = 4,2, 13,0 Hz, 0,5H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (dt, J = 2,9, 12,5 Hz, 1H), 2,67 - 2,57 (m, 0,5H), 2,57 - 2,47 (m, 0,5H), 2,40 - 2,29 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 44: (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona.
[00411] Uma mistura de (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1 H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 42, 36 mg, 0,082 mmol) e 10% de Pd/C (10 mg, 0,0094 mmol) em EtOAc (20 mL) foi hidrogenada sob balão de 1 atm de H2 durante 16 h. Após remover o sólido por filtragem através de um filtro de seringa, o filtrado foi concentrado e purificado por RF-HPLC (Gemini C18 110A, 5 µM 100x30 mm, 20 a 100% CH3CN em água com 10 mM NH4OH, 60 mL/min) para render o composto do título sob a forma de uma espuma branca (25 mg, 69%). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H27FN4O3, 438,21; m/z encontrada, 439,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,51
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,09 (m, 4H), 4,59 (br s, 2H), 4,23 (dd, J = 3,9, 12,7 Hz, 0,4H), 4,07 (dd, J = 3,9, 12,7 Hz, 0,6H), 3,89 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,19 - 2,97 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 0,6H), 2,58 – 2,47 (m, 0,4H), 2,31 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 45: 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica.
[00412] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3- metilbut-3-en-2-il)benzamida. O composto do título (253 mg, 62%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de 3-amino-2-cloro-4-metilpiridina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES- API): massa calculada para C30H31ClFN5O4, 579,20; m/z encontrada, 580,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,54 - 9,37 (m, 1H), 8,18 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 5H), 7,20 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,81 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,40 (br s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 2,01 (s, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00413] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título (54 mg, 59%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, etapa B, com o uso de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)- N-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2- il)benzamida ao invés de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3- en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C30H29ClFN5O3, 561,19; m/z encontrada, 562,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 7,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (dd, J = 6,4, 12,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00414] Etapa C: 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título (108 mg, 92%) foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C23H23ClFN5O3, 471,15; m/z encontrada, 472,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 5,1, 12,5 Hz, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 3H), 3,71 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 46: (S*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00415] Uma purificação de 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (128 mg) foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 20x250 mm, fase móvel: 70% CO2, 30% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título (59 mg, 46%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H23ClFN5O3, 471,15; m/z encontrada, 472,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 - 8,18 (m, 1H), 8,06 – 7,96 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 1H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 5,18 (d, 1H), 4,74 - 4,60 (m, 3H), 4,27 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,83 (m, 3H), 3,78 - 3,64 (m, 0,5H), 3,51 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 0,5H), 2,56 (br s, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 47: (R*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00416] O composto do título (56 mg, 44%) foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral de 2-(2-cloro-4- metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-
triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (128 mg, Exemplo 45, Etapa C). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H23ClFN5O3, 471,15; m/z encontrada, 472,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 - 8,19 (m, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 5,23 - 5,12 (m, 1H), 4,71 - 4,59 (m, 3H), 4,25 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,81 (m, 3H), 3,78 - 3,63 (m, 1H), 3,12 (br s, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,29 (s, 2H), 1,91 - 1,70 (m, 3H), 1,40 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 48: (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00417] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-2-(1- hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)benzamida. A uma suspensão de 5-cloro-3- metil-4-amino-1H-pirazol (186 mg, 1,41 mmol) em 2,5 mL de DCM a 4 °C adicionou-se trimetil alumínio em tolueno (2,0 M, 0,76 mL, 1,5 mmol), e a suspensão se tornou uma solução límpida. Após agitação durante 1,5 h a 4 °C, adicionou-se à mistura uma solução de 5-((benzilóxi)metil)- 4-etil-2-(7-fluoro-1-oxo-4-(prop-1-en-2-il)isocroman-6-il)-2,4-di-hidro- 3H-1,2,4-triazol-3-ona (250 mg, 0,570 mmol) em DCM (2,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, então, aquecida a 60°C durante 12 horas. Foi adicionado gelo à mistura de reação, seguido de 1,8 mL de 2 M HCl, lentamente. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash em coluna (30 a 100%
de EtOAc em heptano) para fornecer o composto do título sob a forma de um óleo transparente. LCMS (ES-API): massa calculada para C28H30ClFN6O4, 568,20; m/z encontrada, 569,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 – 8,93 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 3,4, 10,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 4H), 4,99 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,26 – 4,17 (m, 1H), 4,17 – 4,08 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 - 3,76 (m, 3H), 2,32 - 2,16 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00418] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 38, etapa B, com o uso de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N- (5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2- il)benzamida ao invés de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-N-(2-fluoro-5-metilfenil)-2-(1-hidróxi-3- metilbut-3-en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C28H28ClFN6O3, 550,19; m/z encontrada, 551,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,28 (m, 5H), 5,10 (s, 1H), 4,67 – 4,54 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,92 - 3,79 (m, 3H), 3,79 - 3,61 (m, 2H), 2,25 - 2,11 (m, 4H), 1,84 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00419] Etapa C: (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 2-(5-cloro-3- metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-
3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4- etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 80% CO2, 20% MeOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C21H22ClFN6O3, 460,14; m/z encontrada, 461,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,86 - 3,63 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00420] Exemplo 49: (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil- 3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00421] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do 2-(5-cloro-3-metil-1H- pirazol-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C21H22ClFN6O3, 460,14; m/z encontrada, 461,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,01 - 9,58 (m, 1H), 8,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,68 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,84 – 3,66 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 – 2,10 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[00422] Exemplo 50: Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-
metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)-N-(2-metóxi-4- metilpiridin-3-il)benzamida. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de 2-metóxi-4- metilpiridin-3-amina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H34FN5O5, 575,25; m/z encontrada, 576,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 5H), 6,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 5H), 3,84 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,01 (br s, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,69 (s, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00423] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa B, com o uso de 4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro- 2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)-N-(2-metóxi-4-metilpiridin-3- il)benzamida ao invés de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3- en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H32FN5O4, 557,24; m/z encontrada, 558,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 7,93 (m, 2H), 7,54 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 6,89 - 6,74 (m, 1H), 5,15 (s, 0,2H), 5,11 (s, 0,8H), 4,94 (s, 0,2H), 4,61 (s, 2H), 4,57 - 4,42 (m, 2,8H), 4,21 (dd, J = 4,6, 12,5 Hz, 0,8H), 4,16
- 4,04 (m, 0,2H), 3,99 - 3,90 (m, 3H), 3,86 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 (br t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 4,9, 12,7 Hz, 0,8H), 3,48 (dd, J = 5,4, 0,2 Hz), 2,26 (s, 0,7H), 2,21 (s, 2,3H), 1,84 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00424] Etapa C: (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2- metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4- etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 75% CO2, 25% iPrOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H26FN5O4, 467,20; m/z encontrada, 468,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 7,94 (m, 2H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,16 - 4,02 (m, 1H), 4,01 - 3,82 (m, 6H), 3,48 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 2,78 – 2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 51: Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00425] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4- metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H26FN5O4, 467,20; m/z encontrada, 468,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 - 7,92 (m, 2H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,67 - 4,57 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,20 (dd, J = 4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,00 - 3,81 (m, 5H), 3,73 (br t, J = 4,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 4,4, 12,7 Hz, 1H), 3,17 – 3,01 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 52: Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00426] O composto do título foi isolado como o terceiro pico proveniente da purificação por CFS quiral do 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4- metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H26FN5O4, 467,20; m/z encontrada, 468,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 6H), 3,48 (dd, J = 4,9, 12,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,57 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 53: Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-
(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00427] O composto do título foi isolado como o quarto pico proveniente da purificação por CFS quiral do 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4- metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H26FN5O4, 467,20; m/z encontrada, 468,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 - 7,92 (m, 2H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,61 (br s, 2H), 4,52 (s, 1H), 4,20 (dd, J = 4,4, 12,7 Hz, 1H), 4,00 - 3,79 (m, 5H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4,4, 12,7 Hz, 1H), 3,16 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 54: Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00428] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)-N-(2-metóxi- 3,5-dimetilpiridin-4-il)benzamida. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de 2-metóxi-3,5- dimetilpiridin-4-amina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES-API):
massa calculada para C32H36FN5O5, 589,27; m/z encontrada, 590,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,30 – 9,16 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 5,00 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 4,00 - 3,85 (m, 4H), 3,79 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70 – 3,52 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[00429] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona, Atropoisômeros 1 e 2. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa B, com o uso de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)-N-(2- metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)benzamida ao invés de 4-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2- clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C32H34FN5O4, 571,26; m/z encontrada, 572,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 5H), 5,17 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 - 3,81 (m, 3H), 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00430] Etapa C: Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5- dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin- 4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-
(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 60% CO2, 40% MeOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C25H28FN5O4, 481,21; m/z encontrada, 482,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,65 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,01 - 3,83 (m, 6H), 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66 (br t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 55: Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00431] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do racemato 6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2- metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C25H28FN5O4, 481,21; m/z encontrada, 482,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,01 - 3,82 (m, 6H), 3,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,38 (br t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,11 (s, 6H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 56: Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00432] Etapa A: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi isolado como a segunda fração proveniente da mesma reação no Exemplo 54, Etapa B. LCMS (ES-API): massa calculada para C32H34FN5O4, 571,26; m/z encontrada, 572,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 5,18 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 - 3,81 (m, 3H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00433] Etapa B: Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5- dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin- 4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6- (3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2- clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 70% CO2, 30% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C25H28FN5O4, 481,21; m/z encontrada, 482,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,64 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,01 - 3,82 (m, 6H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 57: Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00434] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do racemato 6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2- metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C25H28FN5O4, 481,21; m/z encontrada, 482,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,03 - 3,83 (m, 6H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 2,59 (br s, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 58: Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6- (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-
4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00435] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi- 3-metilbut-3-en-2-il)benzamida. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de 2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-amina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H33ClFN5O4, 593,22; m/z encontrada, 594,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,49 - 9,31 (m, 1H), 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,46 - 7,29 (m, 5H), 7,10 - 6,97 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 3,98 – 3,84 (m, 1H), 3,80 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73 - 3,53 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,95 - 1,78 (m, 1H), 1,55 - 1,51 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[00436] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, etapa B, com o uso de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N- (2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3-en-2- il)benzamida ao invés de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut-3- en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H31ClFN5O3, 575,21; m/z encontrada, 576,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 -
7,30 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,21 - 4,05 (m, 1H), 3,97 - 3,78 (m, 3H), 3,69 (dd, J = 6,1, 12,5 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00437] Etapa C: Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin- 3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 75% CO2, 25% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O3, 485,16; m/z encontrada, 486,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,74 - 4,57 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 5,1, 12,5 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,69 (dd, J = 6,4, 12,7 Hz, 1H), 2,78 – 2,62 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 59: Atropoisômero 1, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6- (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00438] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do racemato 2-(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O3, 485,16; m/z encontrada, 486,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,66 (br d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,12 (dd, J = 4,9, 12,2 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,69 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 1H), 2,71 – 2,48 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 60: Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6- (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00439] Etapa A: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en- 2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi isolado como a segunda fração proveniente da mesma reação no Exemplo 58, Etapa B. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H31ClFN5O3,
575,21; m/z encontrada, 576,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,01 (m, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 7,06 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 5,4, 10,3 Hz, 1H), 3,86 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00440] Etapa B: Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin- 3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2- (2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 75% CO2, 25% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título (8 mg, 23%). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O3, 485,16; m/z encontrada, 486,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 5,4, 9,8 Hz, 1H), 3,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 2,70 – 2,43 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 61: Atropoisômero 2, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6- (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00441] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do racemato 2-(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O3, 485,16; m/z encontrada, 486,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,23 - 4,09 (m, 1H), 3,98 (dd, J = 5,4, 10,3 Hz, 1H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 2,88 – 2,61 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 62: Atropoisômero 1, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4- il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00442] Etapa A: 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-5-fluoro-2-(1- hidróxi-3-metilbut-3-en-2-il)benzamida. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa A, com o uso de
3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-amina ao invés de 2-cloroanilina. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H33ClFN5O5, 609,22; m/z encontrada, 610,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 - 9,50 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 5H), 4,98 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,26 - 4,05 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 - 3,73 (m, 3H), 3,58 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
[00443] Etapa B: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-cloro -2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, etapa B, com o uso de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)- N-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3-metilbut- 3-en-2-il)benzamida ao invés de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(1-hidróxi-3- metilbut-3-en-2-il)benzamida. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H31ClFN5O4, 591,20; m/z encontrada, 592,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 7,94 (m, 2H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 5H), 5,16 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,08 (dd, J = 4,9, 12,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 - 3,80 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[00444] Etapa C: Atropoisômero 1, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- metilpiridin-4-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-
1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 30x250 mm, fase móvel: 60% CO2, 40% EtOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O4, 501,16; m/z encontrada, 502,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,77 - 4,59 (m, 3H), 4,07 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,3 Hz, 3H), 3,70 (dd, J = 6,8, 12,2 Hz, 1H), 2,48 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 63: Atropoisômero 1, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4- il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00445] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do racemato 2-(3-cloro-2- metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O4, 501,16; m/z encontrada, 502,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,74 - 4,60 (m, 3H), 4,14 - 3,97 (m, 4H), 3,90 (q, J = 7,0 Hz, 3H), 3,70 (dd, J = 6,6, 12,5 Hz, 1H), 2,54 (br t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Exemplo 64: Atropoisômero 2, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4- il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00446] Etapa A: 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-cloro -2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O composto do título foi isolado como a segunda fração proveniente da reação no Exemplo 62, Etapa B. LCMS (ES-API): massa calculada para C31H31ClFN5O4, 591,20; m/z encontrada, 592,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,29 (m, 5H), 5,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 10,3, 12,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 3,86 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 5,4, 12,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,43 - 1,31 (m, J = 7,1 Hz, 3H).
[00447] Etapa B: Atropoisômero 2, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. O racemato 2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona foi preparado de maneira análoga ao Exemplo 33, Etapa C, com o uso de 6-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- metilpiridin-4-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona ao invés de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-clorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-
hidroisoquinolin-1(2H)-ona. Uma purificação desse racemato foi executada por meio de CFS quiral (fase estacionária: Lux Cellulose-4 20x250 mm, fase móvel: 70% CO2, 30% MeOH) para produzir o primeiro pico como o composto do título. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O4, 501,16; m/z encontrada, 502,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 7,93 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,21 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 4H), 3,90 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 5,1, 12,0 Hz, 1H), 2,40 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 65: Atropoisômero 2, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4- il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00448] O composto do título foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral do racemato 2-(3-cloro-2- metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona. LCMS (ES-API): massa calculada para C24H25ClFN5O4, 501,16; m/z encontrada, 502,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 - 7,94 (m, 2H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,20 - 4,06 (m, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 4H), 3,90 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 5,1, 12,0 Hz, 1H), 2,64 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 66: (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00449] Uma mistura de 2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (racemato, Exemplo 62, Etapa C, 170 mg, 0,340 mmol) e 10% de Pd/C (38 mg, 0,036 mmol) em EtOAc (80 mL) foi hidrogenada sob balão de 1 atm de H2 durante 3 h.
Após remover o sólido por filtragem através de um bloco de Celite®, o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash em coluna (30 a 70% de EtOAc em heptano) e CFS quiral (fase estacionária: CHIRACEL AD-H 20x250 mm, fase móvel: 88% CO2, 12% MeOH) para render o primeiro pico como o composto do título (51 mg, 30%). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H27ClFN5O4, 503,17; m/z encontrada, 504,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 - 7,91 (m, 2H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 3,9, 12,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 3,9, 12,7 Hz, 1H), 2,83 - 2,70 (m, 1H), 2,33 – 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 67: (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00450] O composto do título (67 mg, 39%) foi isolado como o segundo pico proveniente da purificação por CFS quiral de 2-(3-cloro-2- metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona (Exemplo 66). LCMS (ES-API): massa calculada para C24H27ClFN5O4, 503,17; m/z encontrada, 504,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,98 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 4,2, 12,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 4,4, 12,7 Hz, 1H), 2,82 – 2,66 (m, 2H), 2,33 – 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 68: (R*)-2-(2-Cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00451] Etapa A. 4,5-difluoro-2-iodobenzoato de terc-butila. Ácido 4,5-difluoro-2-iodobenzoico (3 g, 10,56 mmol) foi dissolvido em THF (30 mL), então Boc2O (4,6 g, 21,13 mmol) foi adicionado, seguido por DMAP (645 mg, 5,28 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro sob N2 e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com 100 mL de acetato de etila, e então lavado com salmoura (20 mL × 2). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição gradiente: 0 a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) para render o composto do título (2,85 g, 8,38 mmol, 79,33% de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo.
[00452] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,77 (dd, J =7,6, 9,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J =8,1, 10,8 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) δ = -131,13 - -131,55 (m, 1F), -136,65 - -136,97 (m, 1F).
[00453] Etapa B. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoato de terc-butila. Uma mistura de 4,5-difluoro-2-iodobenzoato de terc-butila (3,18 g, 9,35 mmol), 3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (2,62 g, 11,22 mmol) e Cs2CO3 (6,09 g, 18,70 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada a 75 °C durante 1 hora, e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de Celite® e o sólido foi enxaguado com 200 mL de acetato de etila. O filtrado foi lavado com água (50 mL× 3). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição gradiente: 0 a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para render o composto do título (4,98 g, 9,00 mmol, 96,25% de rendimento) sob a forma de um material pegajoso incolor. EM (ESI): massa calculada para C23H25FIN3O4, 553,1; m/z encontrada, 554,1 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,16 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,84 (q, J =7,1 Hz, 2H), 1,63 (s, 9H), 1,35 (t, J =7,2 Hz, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CD3OD) δ = -119,09 (br, dd, J = 7,0, 10,6 Hz, 1F).
[00454] Etapa C. Ácido 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoico. TFA (10 mL) foi lentamente adicionado a uma solução de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoato de terc- butila (4,98 g, 9,00 mmol) em DCM (50 mL), e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi triturado com 60 mL de éter de petróleo à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com 20 mL de éter de petróleo. O sólido foi coletado e seco sob vácuo para produzir o composto do título (4,05 g, 8,15 mmol, 90,50% de rendimento) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C19H17FIN3O4, 497,0; m/z encontrada, 498,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,16 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J =11,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 4,60 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,74 (q, J =7,2 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H); RMN de 19F (376 MHz, DMSO-d6) δ -119,91 (s, 1F);
[00455] Etapa D. Cloreto de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoil. Uma solução de ácido 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1- il)-5-fluoro-2-iodobenzoico (3,5 g, 7,04 mmol) em SOCl2 (14 mL) foi agitada sob refluxo durante 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi coevaporado com tolueno anidro (25 mL × 2) para produzir o composto do título (3,63 g bruto, 7,04 mmol) sob a forma de um material pegajoso amarelo, o qual foi diretamente usado para a etapa seguinte.
[00456] Etapa E. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-iodo-N-(3-metilbut- 2-en-1-il)benzamida. O cloreto de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoíla (3,63 g bruto, 7,04 mmol) foi dissolvido em DCM (7 mL), e lentamente adicionado por gotejamento a uma solução pré-resfriada de 2-cloro-6-fluoro-N-(3- metilbut-2-en-1-il)anilina (1 g, 4,68 mmol) e Et3N (1,42 g, 14,04 mmol) em DCM (14 mL) a 0 °C com banho de gelo, seguido da adição de DMAP (57 mg, 466,57 µmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi lentamente adicionada a 100 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 mL × 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição gradiente: 0 a 70% de acetato de etila em éter de petróleo) para render o composto do título (3,14 g, 4,53 mmol, 96,83% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um material pegajoso amarelo. EM (ESI): massa calculada para C30H28ClF2IN4O3, 692,1; m/z encontrada, 693,1 [M+H]+.
[00457] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,13 - 7,97 (m, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 6H), 7,21 - 6,90 (m, 3H), 5,36 - 5,18 (m, 1H), 4,81 (dd, J =6,8, 14,3 Hz, 1H), 4,65 - 4,55 (m, 2H), 4,54 - 4,44 (m, 2H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 2H), 1,64 (d, J =16,3 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 - 1,30 (m, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) δ -110,71 (br s, 1F), -118,52 -119,88 (m, 1F).
[00458] Etapa F. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução de 4-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)- N-(2-cloro-6-fluorofenil)- 5-fluoro-2-iodo-N-(3-metilbut-2-en-1-il)benzamida (3,34 g, 4,82 mmol) em DMF (35 mL) adicionou-se brometo de tetrabutilamônio (4,66 g, 14,46 mmol), acetato de potássio (946 mg, 9,64 mmol) e Pd(OAc)2 (1,08 g, 4,82 mmol) respectivamente, e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro sob N2. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e então filtrada através de um bloco de Celite®. O sólido foi enxaguado com 200 mL de acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura (50 mL × 3), submetido a secagem com Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição gradiente: 0 a 70% de acetato de etila em éter de petróleo). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: YMC-Triart Prep C18, 7 µm, 150 x 40 mm; fase móvel: H2O (0,05% NH3H2O) (A) - MeCN
(B), eluição isocrática: 73% de B em A durante 11 min, vazão: 25 mL/min) para produzir o composto do título (1,2 g, 2,12 mmol, 44% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um sólido branco. EM (ESI): massa calculada para C30H27ClF2N4O3, 564,2; m/z encontrada, 565,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,03 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 5H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 5,14 (d, J =1,3 Hz, 1H), 4,90 - 4,78 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,95 - 3,82 (m, 4H), 1,84 (d, J =11,8 Hz, 3H), 1,36 (t, J =7,3 Hz, 3H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) δ -115,83 (s, 3H), -116,65 (s, 3H), -120,75 (s, 9H), -120,82 (s, 9H).
[00459] Etapa G. (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona e (R)-2-(2-cloro-6- fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. Uma solução de 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona (1,2 g, 2,12 mmol) em TFA (12 mL) foi agitada a 70 °C de um dia para o outro sob N2. A mistura foi concentrada e dissolvida em MeOH (10 mL), e então adicionou-se K2CO3 (800 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite® e a torta do filtro foi lavada com 30 mL de MeOH. O filtrado foi concentrado. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição: 0 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo). O produto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: diol Welch, 5 µm, 150 x 25 mm; fase móvel: Hexano (A) – EtOH (0,5% NH3H2O) (B), eluição gradiente: 5 a 95% de B em A durante 13 min, vazão: 30 mL/min) para produzir uma mistura de composto do título racêmico e um produto secundário isomérico, 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-
5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(propan-2-ilideno)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (500 mg, 1,05 mmol, 49% de rendimento) sob a forma de um sólido branco, e prosseguiu sem purificação adicional.
[00460] A mistura acima (400 mg) foi separada por CFS (fase estacionária: DAICEL CHIRALPAK IG, 10 µm, 250 x 50 mm; fase móvel: CO2 supercrítico (A) – EtOH (0,1% NH3H2O) (B), eluição isocrática: 35% de B em A, vazão: 80 mL/min) para render:
[00461] A primeira fração de eluição: mistura impura de (S)-2-(2- cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona (238 mg);
[00462] A segunda fração de eluição: título, composto, (R)-2-(2-cloro- 6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (150 mg, 315,86 µmol, 37,50% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um pó branco. EM (ESI): massa calculada para C23H21ClF2N4O3, 474,1; m/z encontrada, 475,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,04 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,90 - 4,79 (m, 1H), 4,68 (d, J =6,4 Hz, 2H), 4,05 - 3,96 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 4H), 2,07 (t, J =6,2 Hz, 1H), 1,84 (d, J =11,7 Hz, 3H), 1,42 (t, J =7,2 Hz, 3H); RMN de 19 F (376 MHz, CDCl3) δ = -115,84 - -115,90 (m, 1F), -116,69 (dd, J =11,0, 2,9 Hz, 1F), -120,85 - -120,98 (m, 1F). Exemplo 69: (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00463] A primeira fração de eluição do Exemplo 68, Etapa G (238 mg) foi separada por CFS (fase estacionária: Phenomenex-Cellulose-2, 5 µm, 250 x 30 mm; fase móvel: CO2 supercrítico (A) – MeOH (0,1% NH3H2O) (B), eluição isocrática: 35% de B em A, vazão: 60 mL/min) para render:
[00464] A primeira fração de eluição: (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- (4-etil-3-(hidroximetil)5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (140 mg, 294,81 µmol, 35,00% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um pó branco. EM (ESI): massa calculada para C23H21ClF2N4O3, 474,1; m/z encontrada, 475,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,04 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J =6,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J =6,4, 3,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,90 - 4,79 (m, 1H), 4,68 (d, J =6,4 Hz, 2H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 4H), 2,08 (t, J =6,6 Hz, 1H), 1,84 19 (d, J =11,7 Hz, 3H), 1,42 (t, J =7,2 Hz, 3H); RMN de F (376 MHz, CDCl3) δ = -115,84 - -115,90 (m, 1F), -116,69 (dd, J =11,0, 2,9 Hz, 1F), -120,85 - -120,99 (m, 1F). Exemplo 70: (S*)-4-((RS)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)- 6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00465] Etapa A. Etil 3-metilpent-2-enoato. A uma solução de 2-
butanona (51,74 g, 717,62 mmol) e (carbetoximetileno)trifenilfosforano (50 g, 143,52 mmol) em tolueno (65 mL) adicionou-se ácido benzoico (3,5 g, 28,71 mmol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura foi diluída com hexano (100 mL) e filtrada. A torta de filtro foi lavada com hexano (50 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo a 0 a 2°C. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição: 0 a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para render o composto do título (25 g de produto cru, 60% de pureza) sob a forma de um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 5,70 - 5,57 (m, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 2,62 (q, J =7,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 3H), 1,87 (d, J =1,2 Hz, 1H), 1,30 - 1,24 (m, 3H), 1,09 - 1,03 (m, 3H). Etapa B. 3-metilpent-2-en-1-ol.
[00466] Etapa B: 3-metilpent-2-en-1-ol. O hidreto de di- isobutilalumínio (solução a 1 M em tolueno, 118 mL, 118 mmol) foi resfriado até -78°C. O 3-metilpent-2-enoato de etila (20 g de produto cru, 70% de pureza) em tolueno (40 mL) foi adicionado por gotejamento sob N2. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 2 horas. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e lentamente vertida em 500 mL solução aquosa saturada de tartarato de potássio/sódio a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas e filtrada em Celite®. O sólido foi enxaguado com DCM/acetato de etila (v/v, 3/1, 300 mL), e o filtrado foi extraído com DCM (200 mL × 3). Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição: 0 a 100% de DCM em éter de petróleo, então 0 a 30% de acetato de etila em DCM) para render o composto do título (7 g, 69,89 mmol, 56,81% de rendimento de duas etapas) sob a forma de um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 5,46 - 5,35 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,76 - 1,67 (m, 3H), 1,06 - 0,98 (m, 3H).
[00467] Etapa C. 3-metilpent-2-enal. O periodinano de Dess-Martin
(10,2 g, 23,96 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-metilpent-2-en- 1-ol (2 g, 19,97 mmol) em DCM (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada em Celite® e o sólido foi enxaguado com 50 mL de DCM. O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL × 2). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo a 0 a 2°C. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição isocrática: DCM) para render o composto do título (1,5 g, 15,28 mmol, 76,54% de rendimento) sob a forma de um líquido incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 10,04 - 9,91 (m, 1H), 5,90 - 5,78 (m, 1H), 2,58 (q, J =7,6 Hz, 1H), 2,23 (d, J =7,3 Hz, 1H), 2,16 (s, 2H), 1,96 (d, J =1,1 Hz, 1H), 1,16 (t, J =7,6 Hz, 1H), 1,09 (t, J =7,4 Hz, 2H).
[00468] Etapa D. 2-cloro-6-fluoro-N-(3-metilpent-2-en-1- ilideno)anilina. Et3N (4,6 mL, 32,98 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-6-fluoroanilina (1,2 g, 8,24 mmol) e 3-metilpent-2-enal (971 mg, 9,89 mmol) em DCM (18 mL) sob N2 a 0 °C. TiCl4 (solução a 1 M em DCM, 5 mL, 5 mmol) foi, então, adicionado por gotejamento e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, antes de ser aquecida até a temperatura ambiente e agitada por mais 4 horas. A mistura foi vertida em 100 mL de solução aquosa saturada de NH4Cl. A mistura se tornou turva e foi filtrada através de um bloco de Celite®. O sólido foi enxaguado com DCM (100 mL). O filtrado foi separado e a camada aquosa foi extraída com DCM (50 mL × 3). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição gradiente: 0 a 5% de DCM em éter de petróleo) para render o composto do título (1,3 g, 5,76 mmol, 69,87% de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo pálido.
[00469] Etapa E. 2-cloro-6-fluoro-N-(3-metilpent-2-en-1-il)anilina. A uma solução de 2-cloro-6-fluoro-N-(3-metilpent-2-en-1-ilideno)anilina
(1,3 g, 5,76 mmol) em MeOH (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se NaBH4 (218 mg, 5,76 mmol) e, após um intervalo de 1 hora, um outro lote de NaBH4 (218 mg, 5,76 mmol) foi adicionado. Foi adicionado um total de NaBH4 (1,09 g, 28,80 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura adicionou-se NaBH4 (218 mg, 5,76 mmol), e após um intervalo de 1 h, um outro lote de NaBH4 (218 mg, 5,76 mmol) foi adicionado. Foi adicionado um total de NaBH4 (1,09 g, 28,80 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada até secar. A mistura foi diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL × 3). A camada orgânica foi lavada com 50 mL de salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluente: 0 a 5% de DCM em éter de petróleo) para render o composto do título (430 mg, 1,89 mmol, 32,78% de rendimento) sob a forma de um óleo amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,02 - 6,95 (m, 1H), 6,84 (ddd, J =1,3, 8,3, 12,2 Hz, 1H), 6,63 - 6,52 (m, 1H), 5,28 - 5,17 (m, 1H), 3,85 (d, J =5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 3H), 0,96 - 0,89 (m, 3H).
[00470] Etapa F. 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5-fluoro-2-iodo-N-(3- metilpent-2-en-1-il)benzamida. O cloreto de 4-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-fluoro-2-iodobenzoíla (917 mg bruto, 1,78 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL), e lentamente adicionado por gotejamento a uma solução pré-resfriada de 2-cloro-6- fluoro-N-(3-metilpent-2-en-1-il)anilina (270 mg, 1,19 mmol) e Et3N (360 mg, 3,56 mmol) em DCM (5 mL) a 0 °C com banho de gelo, seguido da adição de DMAP (14,5 mg, 118,69 µmol) sob N2. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi bruscamente arrefecida mediante adição de solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL × 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura (10 mL), seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluente: 0 a 40% de acetato de etila em éter de petróleo) para render o composto do título (730 mg, 947,35 µmol, 79,90% de rendimento, 92% de pureza) sob a forma de um material pegajoso amarelo. EM (ESI): massa calculada para C31H30ClF2IN4O3, 706,1; m/z encontrada, 707,1 [M+H]+.
[00471] Etapa G. 6-(3-((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-4-(but-1-en-2-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-fluoro-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução de 4-(3-((benzilóxi)metil)- 4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-5- fluoro-2-iodo-N-(3-metilpent-2-en-1-il)benzamida (730 mg, 947,35 µmol, 92% de pureza) em DMF (7,3 mL) adicionou-se TBAB (916 mg, 2,84 mmol), AcOK (186 mg, 1,90 mmol), Pd(OAc)2 (212,7 mg, 947,40 µmol), respectivamente, e a mistura de reação foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro sob N2. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e então filtrada através de um bloco de Celite®. O sólido foi enxaguado com 200 mL de acetato de etila. O filtrado foi lavado com salmoura (50 mL × 3), submetido a secagem com Na 2SO4, filtrado e concentrado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, eluição: 0 a 70% de acetato de etila em éter de petróleo). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: Boston Uni C18, 5 µm, 150 x 40 mm; fase móvel: água (0,04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) (A) - MeCN (B), eluição gradiente: 70 a 100% de B em A durante 8 min, vazão: 25 mL/min) para render o composto do título que estava contaminado com isômeros adicionais (290 mg, 500,83 µmol, 52,87% de rendimento) sob a forma de um sólido amarelo pálido. EM (ESI): massa calculada para
C31H29ClF2N4O3, 578,2; m/z encontrada, 579,1 [M+H]+.
[00472] Etapa H. 4-(sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona e 4-(sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoroisoquinolin-1(2H)-ona. A uma solução da mistura de 6-(3- ((benzilóxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(but-1- en-2-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona e isômeros (290 mg, 500,83 µmol) da etapa anterior, em acetato de etila (18 mL) adicionou-se Pd/C (10%, 133 mg, 124,98 µmol). A suspensão foi desgaseificada a vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada sob H2 (15 psi) à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: Boston Uni C18, 5 µm, 150 x 40 mm; fase móvel: água (0,04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3) (A) - MeCN (B), eluição gradiente: 45 a 75% de B em A durante 8 min, vazão: 25 mL/min) para resultar na mistura de 4-(sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona e 4-(sec-butil)-2-(2-cloro- 6-fluorofenil)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoroisoquinolin-1(2H)-ona (165 mg, 336,10 µmol, 67% de rendimento) sob a forma de um sólido branco. A mistura (154 mg, 313,69 µmol) foi separada por CFS (fase estacionária: DAICEL CHIRALPK AY-H, 5 µm, 250 x 30 mm; fase móvel: CO2 supercrítico (A) - EtOH (0,1% NH3.H2O) (B), eluição isocrática: 30% de B em A a 70 mL/min) para render a primeira fração de eluição (fração 1, 80 mg) e a segunda mistura de eluição (fração 2, 60 mg), ambas sob a forma de um sólido branco.
[00473] A fração 1 (80 mg) foi separada por CFS (fase estacionária: Phenomenex-Cellulose-2, 10 µm, 250 x 30 mm; fase móvel: CO2 supercrítico (A) - MeOH (0,1% NH3.H2O) (B), eluição isocrática: 30% de B em A a 60 mL/min) para render: (S*)-4-((RS)-sec-butil)-2-(2-cloro-6- fluorofenil)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (EXEMPLO 70, 55 mg, 112,03 µmol, 35,71% de rendimento, 100% de pureza) sob a forma de um pó branco.
[00474] EM (ESI): massa calculada para C24H25ClF2N4O3, 490,2; m/z encontrada, 491,2 [M+H]+.
[00475] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 4,66 (d, J =5,5 Hz, 2H), 4,28 - 4,04 (m, 1H), 3,91 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,79 - 3,63 (m, 1H), 2,97 - 2,65 (m, 1H), 2,48 (br t, J =5,3 Hz, 1H), 2,26 - 2,02 (m, 1H), 1,42 (t, J =7,3 Hz, 3H), 1,26 - 1,13 (m, 1H), 1,00 (dd, J =6,7, 12,7 Hz, 2H), 0,95 - 0,86 (m, 4H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) δ = -115,36 - -117,45 (m, 1F), -121,48 - -121,56 (m, 1F). Exemplo 71: (R*)-4-((S*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00476] A Fração 2 (Exemplo 70, Etapa H, 60 mg) foi separada por CFS (fase estacionária: DAICEL CHIRALPAK AY-H, 5 µm, 250 x 30 mm; fase móvel: CO2 supercrítico (A) - EtOH (0,1% NH3.H2O) (B), eluição isocrática: 30% de B em A a 70 mL/min) e o primeiro composto de eluição foi isolado e rendeu o composto do título (32 mg, 64,92 µmol, 20,69% de rendimento, 99,59% de pureza) sob a forma de um pó branco. EM (ESI): massa calculada para C24H25ClF2N4O3, 490,2; m/z encontrada, 491,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,99 (dd,
J =6,1, 10,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J =6,9, 9,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,18 - 7,11 (m, 1H), 4,68 (d, J =6,0 Hz, 2H), 4,29 - 4,07 (m, 1H), 3,92 (q, J =7,3 Hz, 2H), 3,73 - 3,63 (m, 1H), 2,97 - 2,73 (m, 1H), 2,24 (t, J =6,3 Hz, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,43 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,24 - 1,16 (m, 1H), 0,99 (d, J =6,8 Hz, 2H), 0,94 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) δ = -115,43 - -116,54 (m, 1F), -121,15 - -121,93 (m, 1F). Exemplo 72: (R*)-4-((S*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00477] O composto do título foi preparado conforme descrito no Exemplo 71, esperando que o segundo composto de eluição fosse isolado e rendesse o composto do título. EM (ESI): massa calculada para C24H25ClF2N4O3, 490,2; m/z encontrada, 491,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,99 (dd, J =3,8, 11,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 2H), 7,12 (dt, J =1,9, 8,5 Hz, 1H), 4,68 (d, J =3,8 Hz, 2H), 4,22 - 4,05 (m, 1H), 3,92 (q, J =7,3 Hz, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 1H), 2,86 - 2,66 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,25 - 2,13 (m, 1H), 1,43 (t, J =7,2 Hz, 3H), 1,24 - 1,11 (m, 1H), 1,02 (d, J =6,5 Hz, 2H), 0,94 - 0,87 (m, 4H); RMN de 19F (376 MHz, CDCl3) δ = -116,57 (br d, J =37,2 Hz, 1F), -121,48 - - 121,60 (m, 1F). Exemplo 73:2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica.
[00478] Etapa A. 4,4,4-Trifluoro-3-metilbut-2-enal. A uma solução de 3-(trifluorometil)crotonato de etila (4,9 g, 26,9 mmol) em éter etílico anidro (96 mL) a -78 °C, adicionou-se uma solução em hexano (1 M) de hidreto de di-isobutilalumínio (32,3 mL, 32,3 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 0,5 h, e então bruscamente arrefecida com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter etílico (50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, seco com MgSO4 e concentrado para fornecer o produto bruto desejado, sob a forma de um óleo incolor (rendimento de 2,05 g, 55%), o qual foi usado bruto na etapa seguinte, sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,11 (d, J = 6,61 Hz, 1H), 6,41 (br d, J = 6,61 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H) ppm.
[00479] Etapa B. N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2- en-1-imina. A uma solução de 2-cloro-6-fluoroanilina (1,8 g, 12,4 mmol) e 4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-enal (2,05 g, 14,8 mmol) em diclorometano anidro (30 mL) a 0°C adicionou-se trietilamina (5,2 mL, 37 mmol), seguido da adição lenta de TiCl4 (1,9 g, 9,9 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, então aquecida até 25°C e agitada durante 4 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de Celite®, e o filtrado foi particionado entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia ISCO (20 a 40% de EtOAc em heptano) para fornecer o produto desejado sob a forma de um óleo amarelo (rendimento de 1,8 g, 55%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 2,45, 9,29 Hz, 1H), 7,20-7,28 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 1H), 6,85-6,97 (m, 1H), 6,61 (dt, J = 5,62, 8,19 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 0,98 Hz, 3H) ppm.
[00480] Etapa C. 2-cloro-6-fluoro-N-(4,4,4-trifluoro-3-metilbut-2-en-1- il)anilina. A uma solução de N-(2-cloro-6-fluorofenil)-4,4,4-trifluoro-3- metilbut-2-en-1-imina (1,8 g, 6,8 mmol) em metanol (10 mL) adicionou- se NaBH4 (0,26 g, 6,8 mmol) a 25°C e, após um intervalo de 1 h, um outro lote de NaBH4 (0,26 g, 6,8 mmol) foi adicionado. Foi adicionado um total de três equivalentes de NaBH4 (0,77 g, 20 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 5 h. A mistura foi concentrada até secar. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (5 a 25% de EtOAc em heptano) para fornecer o produto desejado sob a forma de um óleo amarelo-claro (rendimento de 1,4 g, 77%). LCMS (ES-API): massa calculada para C11H10ClF4N, 267,0; m/z encontrada, 268,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,00-7,13 (m, 1H), 6,86-6,98 (m, 1H), 6,66- 6,78 (m, 1H), 6,52-6,69 (m, 1H), 6,17 (m, 1H), 4,01-4,07 (m, 2H), 1,82 (s, 3H) ppm.
[00481] Etapa D. 4-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-iodo-N-(4,4,4- trifluoro-3-metilbut-2-en-1-il)benzamida. A um frasco carregado com ácido 4-bromo-2-iodobenzoico (2,6 g, 7,8 mmol) foi adicionado SOCl 2 (7 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 15 minutos, então resfriada até 25°C e concentrada para produzir o cloreto de 4-bromo-2- iodobenzoíla bruto, sob a forma de um sólido branco-sujo. O cloreto de 4-bromo-2-iodobenzoíla bruto foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e, então, adicionado lentamente por gotejamento a uma solução de diclorometano pré-resfriada (20 mL) de 2-cloro-6-fluoro-N-(4,4,4-
trifluoro-3-metilbut-2-en-1-il)anilina (1,4 g, 5,2 mmol) e trietilamina (2,2 mmol, 16 mmol) a 0°C, seguido pela adição de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (6 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 25 °C durante 3 horas. A reação foi bruscamente arrefecida mediante a adição de solução aquosa saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, seco com MgSO4, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (10 a 30% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de um óleo castanho (2,7 g, 90%). LCMS (ES-API): massa calculada para C18H12BrClF4INO, 574,9; m/z encontrada, 576,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-8,02 (m, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 6,88-7,04 (m, 1H), 6,18-6,33 (m, 1H), 4,90 (br dd, J = 6,36, 15,16 Hz, 1H), 4,28 (br dd, J =7,34, 15,16 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H) ppm.
[00482] Etapa E: 6-bromo-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(3,3,3- trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma mistura de 4-bromo-N-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-iodo-N-(4,4,4- trifluoro-3-metilbut-2-en-1-il)benzamida (2,7 g, 4,7 mmol), brometo de tetrabutilamônio (4,5 g, 14 mmol) e acetato de potássio (0,92 g, 9,4 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (40 mL), adicionou-se acetato de paládio(II) (1,0 g, 4,7 mmol) a 25°C. A mistura de reação foi aquecida e agitada sob nitrogênio a 85°C durante 2 h, então resfriada até 25°C, e foi adicionada água (100 mL). A mistura foi extraída com éter etílico (100 mL) e acetato de etila (100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, submetido a secagem com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (25 a 30% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de um material amorfo (750 mg, 36%). LCMS (ES-API): massa calculada para C18H11BrClF4NO, 447,0; m/z encontrada, 448,0 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (dd, J = 5,87, 8,31 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,96, 8,31 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 2,45 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 1H), 6,09 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 5,21-5,31 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 4,40, 12,72 Hz, 1H), 4,07-4,16 (m, 1H), 3,70-3,87 (m, 1H) ppm.
[00483] Etapa F 6-(3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(3,3,3- trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma mistura de 6-bromo-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(3,3,3-trifluoroprop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica (750 mg, 1,62 mmol) e K3PO4 (1.065 mg, 5,0 mmol) em 1,4-dioxano anidro (8 mL) adicionou-se 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-2,4-di-hidro-3H- 1,2,4-triazol-3-ona (1.275 mg, 3,3 mmol), CuI (318 mg, 1,67 mmol), e trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (238 mg, 1,67 mmol), respectivamente. A mistura de reação foi lentamente aquecida e agitada sob nitrogênio a 95°C durante 3 h, então resfriada até 25°C e bruscamente arrefecida com adição de água (40 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mLx2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, submetido a secagem com Na2SO4 anidro e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (0 a 40% de EtOAc em heptano) para produzir o produto desejado sob a forma de uma espuma branca (720 mg, 57%). LCMS (ES-API): massa calculada para C39H37ClF4N4O3Si, 748,2; m/z encontrada, 749,3 [M+H]+. RMN de 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20-8,30 (m, 1H), 8,02-8,08 (m, 1H), 7,87-7,95 (m, 1H), 7,63-7,73 (m, 4H), 7,36-7,51 (m, 6H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,03- 7,17 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,20-5,25 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,35 (br dd, J = 4,65, 12,96 Hz, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 3,90 (q, J =7,01 Hz, 2H), 3,74 (br dd, J = 4,40, 12,72 Hz, 1H), 1,33-1,42 (m, 3H), 1,09 (s, 9H) ppm.
[00484] Etapa G: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-
3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica. A uma solução de 6-(3- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-etil-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica (680 mg, 0,9 mmol) em tetra- hidrofurano (THF) (20 mL), adicionou-se uma solução em tetra- hidrofurano (THF) (1 M) de fluoreto de tetrabutilamônio (0,9 mL, 0,9 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C durante 0,5 h. A mistura foi diluída com H2O e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (50 a 100% de EtOAc em heptano) e, então, adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 20 a 80% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (440 mg, rendimento de 94%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H19ClF4N4O3, 510,1; m/z encontrada, 511,2[M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16-8,24 (m, 1H), 8,01-8,11 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 2,20, 5,62 Hz, 1H), 7,29 (quin, J = 3,18 Hz, 2H), 7,06-7,16 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,21 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,36 Hz, 2H), 4,23-4,39 (m, 1H), 4,09 (td, J = 4,28, 12,96 Hz, 1H), 3,89 (q, J = 7,34 Hz, 2H), 3,67- 3,82 (m, 1H), 2,85 (td, J = 6,42, 10,15 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,34 Hz, 3H) ppm. Exemplo 74: 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
[00485] A uma solução de 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-
(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3- trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 73, 90 mg, 0,18 mmol) em metanol (10 mL) adicionou-se Pd/C (10%, 37 mg). A mistura foi desgaseificada e purgada com gás hidrogênio por 3 vezes. A mistura de reação foi, então, agitada sob atmosfera de hidrogênio (15 psi) a 25°C durante 15 h. A mistura foi filtrada através de um bloco curto de Celite®. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna C18, gradiente de MeCN 20 a 80% em água) para produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (25 mg, rendimento de 30%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H22F4N4O3, 478,2; m/z encontrada, 479,3 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 8,01-8,11 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 2H), 7,16-7,25 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,27 (br dd, J = 4,65, 13,45 Hz, 1H), 3,81-3,97 (m, 3H), 3,52 (br d, J = 3,91 Hz, 1H), 2,74-2,92 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 7,34 Hz, 3H) ppm. Exemplo 75: 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona.
[00486] Na preparação de (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona (Exemplo 74), o composto do título foi obtido como o segundo produto: um sólido branco (24 mg, rendimento de 27%). LCMS (ES-API): massa calculada para C23H21ClF4N4O3, 512,1; m/z encontrada, 513,2 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ
8,20-8,28 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,10-7,19 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,06-4,21 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,48 (br dd, J = 5,14, 11,00 Hz, 1H), 3,03 (br s, 1H), 1,42 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 7,09 Hz, 3H) ppm. Dados biológicos
[00487] Descobriu-se que os compostos da presente invenção demonstram atividade inibitória para DHODH. As atividades inibitórias para DHODH dos compostos dos Exemplos 1 a 75 foram avaliadas usando os ensaios a seguir. Os valores de metade dos valores da concentração inibitória máxima (IC50) estão resumidos na Tabela 3. Ensaios Biológicos Ensaio in vitro: Ensaio enzimático de DHODH
[00488] Para detectar as atividades enzimáticas da DHODH, dicloroindofenol (DCIP) é adicionado como o aceptor de elétrons final no ensaio. O DCIP pode aceitar elétrons da coenzima Q reduzida gerada no ensaio, ou do di-hidro-orotato (DHO), através de FMN mediante ligação presumivelmente ao bolso da ubiquinona. As soluções de DCIP são azuis, com uma absorbância intensa em torno de 600 nm, mas se tornam incolores ao ocorrer a redução (J. Biol. Chem. (1986) 261, 11386). O tampão de ensaio continha 50 nM de HEPES, pH 7,5, 150 mM de NaCl, 0,5 mM de EDTA e 0,1% de Triton X-100 em água MilliQ. O substrato, que consiste em 20 mM de DHO, 5 mM de CoQ6 e 1 mM de DCIP em tampão de ensaio, dá início à reação. O ensaio é executado em modo de ponto final por arrefecimento brusco da reação com o potente inibidor de DHODH brequinar. As medições de absorbância foram obtidas usando o espectrofotômetro de leitura de placas BMG Phera Star. A DHODH humana purificada foi adquirida junto à Proteros (n° de catálogo PR-0044). Os produtos químicos foram adquiridos junto à Sigma-Aldrich, Teknova e Avanti Polar Lipids. O manuseio de líquido foi executado com o uso de Labcyte Echo e
Formulatrix Tempest. Ensaio in vitro: Ensaio celular de MOLM-13
[00489] Células MOLM-13 foram obtidas junto à DSMZ e foram mantidas em RPMI 1640 + Glutamax + 25 mM HEPES (Invitrogen, número de catálogo 72400) suplementado com 10% de soro fetal bovino inativado por aquecimento (SFB; Invitrogen, número de catálogo 16140). No dia anterior à configuração do ensaio, as células foram peletizadas, ressuspensas em meio fresco, contadas, e colocadas em placas a 0,4 x 106 células/mL em um frasco T150. No dia do ensaio, as células foram peletizadas, ressuspensas em meio fresco, contadas e semeadas a 5.000 células/poço em microplacas brancas opacas de 96 poços tratadas para cultura de tecido (Perkin Elmer, número de catálogo 6005680). As células foram expostas a diferentes concentrações de compostos de teste a 37 °C, 5% CO2 durante 72 horas imediatamente após a semeadura. A viabilidade celular foi capturada em um leitor Perkin Elmer Envision 2104 Multilabel Reader, com o uso do ensaio CellTiter-Glo (Promega) de acordo com as instruções do fabricante. Tabela 3. Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 1 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 0,85 1,5 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 2 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 8,4 35 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-isopropil-2-metil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 3 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 440 1.040 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-isopropil-2,2-dimetil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 4 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 4,4 110 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-isopropilquinazolino-2,4(1H,3H)-diona. 5 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 1,2 1,4 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona;
Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 6 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 50 57 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 7 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3- 1,7 2,6 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona; 8 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- 1,7 < 0,5 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 9 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-(4-etil-3- 1,7 11 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin- 4(1H)-ona; 10 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 3,0 190 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-isopropil-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 11 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 1 1,7 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1- en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 12 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 58 140 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-isopropil-3,4- di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 13 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 7,2 20 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 14 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 758 1.030 1,2,4-triazol-1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 15 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- < 1,69 0,3 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 16 (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil- < 1,69 0,3 3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 17 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(1-ciclo-hexiletil)-7- < 1,69 0,1 (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona;
Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 18 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 3,99 2 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-isobutil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 19 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3- 2,57 3 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 20 1-butil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- 10,2 5 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 21 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-7-(4- 22,9 6 etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)- ona; 22 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5,49 4 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro- 1-propil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 23 (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-3-(2-cloro-6- 6,64 3 fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 24 (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- < 1,69 0,4 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 25 2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- 62,5 > 100 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 26 7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 27,5 20 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)- 1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; 27 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 48,1 30 1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di- hidroquinazolin-3(2H)-il)-5-fluoronicotinonitrilo; 28 3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-(4-etil-3- 36,1 20 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 29 3-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-7-(4-etil-3- 27,3 20 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 30 3-(3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)-7-(4-etil-3- 3,39 3 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona;
Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 31 (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil- 0,962 0,7 3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 32 3-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-(4-etil-3- 5,96 9 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 33 (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol- 1 1 1-il]-7-fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona; 34 (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol- 1,06 0,9 1-il]-7-fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona; 35 (R*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol- 7,59 4 1-il]-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di- hidroisoquinolin-1-ona; 36 (S*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 31,6 30 oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 37 (R*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 15,5 20 oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 38 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 36,3 30 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)- 4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica; 39 (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 14,1 20 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5- metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 40 (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 52,9 40 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5- metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 41 (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 1,99 1 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2- (o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 42 (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 6,79 4 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2- (o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 43 (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 15 20 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o- tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 44 (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro- 6,85 9 1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o- tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 45 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- 6,98 7 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 46 (S*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- 5,46 NT (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 47 (R*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3- 298 NT (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 48 (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- 0,834 20 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 49 (R*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- 2,28 10 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 50 Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 8,72 NT oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 51 Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 629 NT oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 52 Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 105 NT oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 53 Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 3,36 NT oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4-(prop-1-en-2-il)- 3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 54 Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 2,2 20 oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 55 Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 1.164 > 100 oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 56 Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 101 > 100 oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 57 Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- 29,7 > 100 oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2- (2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4-(prop-1-en-2- il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 58 Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6- 2,93 4 dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 59 Atropoisômero 1, (R*)-2-(2-cloro-4,6- 1.859 > 100 dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 60 Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6- 26,8 > 100 dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 61 Atropoisômero 2, (R*)-2-(2-cloro-4,6- 114 90 dimetilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 62 Atropoisômero 1, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- 0,793 2 metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 63 Atropoisômero 1, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- 359 > 100 metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 64 Atropoisômero 2, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- 15,3 60 metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 65 Atropoisômero 2, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5- 20,7 > 100 metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 66 (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4- 2,96 2 etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona;
Exemplo Nome do composto MOLM-13 hDHODH n° IC50 (nM) IC50 (nM) 67 (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4- 351 > 100 etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 68 (R*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- 4,66 2 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 69 (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- < 1,69 0,3 (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 70 (S*)-4-((RS)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- 14,5 6 (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 71 (R*)-4-((S*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- 4,3 4 (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 72 (R*)-4-((R*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6- 6,57 5 (4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 73 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 12,2 8 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3- trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica; 74 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H- 102 NT 1,2,4-triazol-1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona; e 75 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)- 16,1 NT 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona.
NT significa Não Testado

Claims (41)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (I): sendo que X é CH ou N; Y é CH ou N; R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros halo; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila; R2 é ; sendo que Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6; Rc é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6; R3 é H ou F; R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; e O-alquila C1-6; Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; Rf é selecionado do grupo que consiste em: H; alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-6; e haloalquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH e OCH3; cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; e n é 1 ou 2; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser CH; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser N; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Y ser N; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Y ser CH; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R1 ser selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros F; haloalquila C 1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; tetra- hidropiran-4-ila; e fenila; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R1 ser alquila C1-4; cicloalquila C3-6 ou C3-6heterocicloalquila; ; ; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; tetra-hidropiran-4-ila; ou cicloalquila C3-6; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Y ser N e R1 ser CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)CH2CH2CH3, CH(CH3)(CF3), CH(CH3)CH2OCH3, , , ciclopropila, ciclobutila, , , ou ; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Y ser CH e R1 ser ou ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R2 ser , sendo que Rb é alquila C1-4 substituída com OH, halo, CN, O-alquila C1- 4, O-haloalquila C1-4 ou O-cicloalquila C3-6; e Rc é alquila C1-4, haloalquila C1-4 ou cicloalquila C3-6; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R2 ser ; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R3 ser H; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R3 ser F; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R4 ser , sendo que cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH, OCH3; e O-alquila C1-4; Re é H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e n é 1 ou 2; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R4 ser ; ou ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R4 ser , , ou ; sendo que cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e O-alquila C1-4; Re é H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e n é 1 ou 2; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R4 ser ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R4 ser , , ou , sendo que Rd é H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; ou O-alquila C1-4; Re é H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e
Rf é H; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 ou OCF3; haloalquila C1-4; ou haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R4 ser ; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por cada um dentre R5a e R5b ser H; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por cada um dentre R5a e R5b ser CH3; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por R5a ser H e R5b ser CH3; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado por R5a e R5b se unirem para formar =O; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IA):
sendo que X é CH ou N; R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6; alquila C1-6 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros F; haloalquila C1-6; haloalquila C1-6 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila; Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6; Rc é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6; R3 é H ou F; R4 é selecionado do grupo que consiste em:
sendo que cada Rd é independentemente um membro selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e O-alquila C1-4; Re é um membro selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; e haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; n é 1 ou 2; e cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por R1 ser Rb ser CH2CH3; Rc ser CH2OH; X ser CH ou N; R3 ser F; R4 ser selecionado do grupo que consiste em: e cada um dentre R5a e R5b ser, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unirem para formar =O; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a estrutura da Fórmula (IB): sendo que X é CH ou N;
R1 é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, cicloalquila C3-6 ou heterocicloalquila C3-6; alquenila C2-6; alquenila C2-6 substituída com um, dois ou três membros F; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; cicloalquila C3-6; heterocicloalquila C3-6; e fenila; Rb é alquila C1-6 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, halo, CN, O-alquila C1-6, O-haloalquila C1-6 e O-cicloalquila C3-6; Rc é selecionado do grupo que consiste em: alquila C1-6, haloalquila C1-6 e cicloalquila C3-6; R3 é H ou F; R4 é selecionado do grupo que consiste em: sendo que cada Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em: H; halo; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com um membro selecionado do grupo que consiste em: OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; e O-alquila C1-4; e Re é selecionado do grupo que consiste em: H; halo; CN; alquila C1-4; alquila C1-4 substituída com OH, OCH3, SCH3 e OCF3; haloalquila C1-4; e haloalquila C1-4 substituída com OH ou OCH3; n é 1 ou 2; e cada um dentre R5a e R5b é, independentemente, H ou CH3; ou R5a e R5b se unem para formar =O; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por
R1 ser Rb ser CH2CH3; Rc ser CH2OH; X ser CH; R3 ser H ou F; R4 ser selecionado do grupo que consiste em: e R5a e R5b serem H; ou um sal, solvato, estereoisômero, variante isotópica ou N- óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado por X ser N.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado por X ser CH.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por X ser N.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por X ser CH.
32. Composto, caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona;
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,2-dimetil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropilquinazolino- 2,4(1H,3H)-diona. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica;
6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(1-ciclo-hexiletil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isobutil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 1-butil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-
di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-propil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)-5- fluoronicotinonitrilo; 3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-(4-etil-3-
(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1- isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; (R*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; (S*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (R*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-
triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona; (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona; 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; (S*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-
hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-
6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-4-((RS)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-4-((S*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-4-((R*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-
di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; e 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; e sais, solvatos, estereoisômeros, variantes isotrópicas e N- óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
33. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender: (A) uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, ou um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, variante isotópica ou N-óxido farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (B) ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
34. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 32; e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
35. Método para tratamento de um indivíduo que sofre de, ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma afecção médica, caracterizado por compreender inibir ou alterar a atividade enzimática da di-hidro-orotato oxigenase no indivíduo mediante a administração, ao indivíduo, de uma quantidade eficaz de ao menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 32.
36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o distúrbio, a doença ou a afecção médica ser selecionado do grupo que consiste em: distúrbios inflamatórios e distúrbios autoimunes.
37. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o distúrbio, a doença ou a afecção médica ser câncer.
38. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o distúrbio, a doença ou a afecção médica ser selecionado do grupo que consiste em: linfomas, leucemias, carcinomas e sarcomas.
39. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o distúrbio, a doença ou a afecção médica ser selecionado do grupo que consiste em: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células T (aguda), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia monocítica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia mielomonocítica B bifenotípica, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica crônica, leucemia mieloide crônica, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica granular grande, leucemia de células plasmáticas e também síndrome mielodisplásica, que pode se desenvolver a uma leucemia mieloide aguda.
40. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o distúrbio, a doença ou a afecção médica ser leucemia mieloide aguda.
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 35 a 40, caracterizado por o pelo menos um composto ser selecionado do grupo que consiste em: 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2-metil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,2-dimetil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona;
3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropilquinazolino- 2,4(1H,3H)-diona. 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-2,3- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidropirido[2,3- d]pirimidin-4(1H)-ona; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)- 2,3-di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclopropil-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona racêmica; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona racêmica;
6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(3-fluorofenil)-4-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(1-ciclo-hexiletil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isobutil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-ciclobutil-7-(4-etil-3-(hidroximetil)- 5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 1-butil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-(ciclo-hexilmetil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-propil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; (S)-1-(1-(1,3-dioxan-2-il)etil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3- di-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; (S)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-
4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-(pentan-2-il)-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 2-(4-cloro-2-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-6-fluoro-3-(2-fluoro-5-metilfenil)-1-isopropil-2,3-di-hidroquinazolin- 4(1H)-ona; 4-(7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-4-oxo-1,4-di-hidroquinazolin-3(2H)-il)-5- fluoronicotinonitrilo; 3-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; 3-(3-cloro-6-metoxipiridin-2-il)-7-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1-isopropil-2,3-di- hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S)-1-(sec-butil)-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-2,3-di- hidropirido[2,3-d]pirimidin-4(1H)-ona; 3-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-7-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6-fluoro-1- isopropil-2,3-di-hidroquinazolin-4(1H)-ona; (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; (S*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropenil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona;
(R*)-6-[4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-1,2,4-triazol-1-il]-7- fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona; (S*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (R*)-2-(2-clorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-fluoro-5-metilfenil)-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin- 1(2H)-ona; (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona; (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4- triazol-1-il)-7-fluoro-4-isopropil-2-(o-tolil)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)- ona; 2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-
4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; (S*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(2-cloro-4-metilpiridin-3-il)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5- oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(5-cloro-3-metil-1H-pirazol-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop- 1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-4-metilpiridin-3-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-
hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (S*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di- hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-2-(2-metóxi-3,5-dimetilpiridin-4-il)-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-2-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-6-(4- etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- (prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 1, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)- 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; Atropoisômero 2, (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-
6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7- fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(3-cloro-2-metóxi-5-metilpiridin-4-il)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4- isopropil-3,4-di-hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo- 4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-4-(prop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (S*)-4-((RS)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-4-((S*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; (R*)-4-((R*)-sec-butil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3- (hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-7-fluoro-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5- di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona racêmica; 6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol- 1-il)-2-(2-fluorofenil)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; e 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-6-(4-etil-3-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-
di-hidro-1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3,4-di- hidroisoquinolin-1(2H)-ona; e sais, solvatos, estereoisômeros, variantes isotrópicas e N- óxidos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
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