HUT68733A - Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them - Google Patents
Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT68733A HUT68733A HU9301920A HU9301920A HUT68733A HU T68733 A HUT68733 A HU T68733A HU 9301920 A HU9301920 A HU 9301920A HU 9301920 A HU9301920 A HU 9301920A HU T68733 A HUT68733 A HU T68733A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- thieno
- thiazine
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
A találmány u j, gyógyászati szempontból értékes tieno-tiazin-származékokra vonatkozik.
A 4 180 662 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ciklooxigenázt bénító tieno-tiazinszármazékok ismertek. E vegyületek piridinmagja szubsztituálatlan.
Uj, a piridinmagban szubsztituált tieno-tiazinszármazékokat fejlesztettünk ki, amelyek a ciklooxigenázbénitás messzemenő megtartása mellett jelentősen gátolják az 5rlipoxigenáz enzimet.
így találmányunk tárgyát /1/ általános képletű tieno-tiazin-származékok képezi, ahol
X egyes kötést, egyenes vagy elágazó láncú,
1-12 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, amely egy vagy több kettős vagy hármas kötést és/vagy egy vagy több heteroatomot tartalmazhat, )
Y egyes kötést és
R hidrogénatomot, mono- vagy policiklusos, adott esetben részlegesen hidráit aril-, heteroaril-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, aril-aza-, heteroaril-aza-, aril-tio- vagy ,heteroaril-tio-csoportot jelent, melyet adott esetben rövidszénláncu alkilcsoport, egyszeresen vagy többszörösen halogénezett rövidszénláncu alkilcsoport, • · ··· ··· • · · ♦ · · « · • · · ♦ · ··· • · ····· ····· ········ · · · *
- 3 perfluorozott rövidszénláncu alkilcsoport, alkoxicsoport vagy halogénatom szubsztituálhat, azzal a feltétellel, hogy R nem jelent hidrogénatomot, ha X és Y jelentése egyes kötés.
Előnyben részesítjük azokat a vegyületeket, melyekben az R szubsztituens a piridingyürü 6-helyzetéhez kapcsolódik.
A rövidszénláncu alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz ' és például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- és terc-butilcsoport lehet.
A heteroatomok körébe oxigén-, kén- és nitrogénatom tartozik.
Mono- vagy policilusos, adott esetben részlegesen hidráit aril- vagy heteroarilcsoportként 5-12 tagú, adott esetben részlegesen hidráit aromás vagy heteroaromás csoportok jönnek tekintetbe, például a fenil-, tienil-, furil-, pirrolil-, piridinil-, pirimidinil-, piranil-, tiadiazinil-, azepinil-, benzo-furil- vagy kinolinilcsoport.
A találmány tárgyát továbbá az /1/ általános képletű vegyületek előállítása képezi, mely szerint egy p /11/ általános képletű vegyületet - ahol R egyenes vagy elá.&zó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent - egy /111/ általános képletű vegyülettel - ahol X, Y és R jelentése a fenti - reagáltatunk és a kapott /1/ általános képletű vegyületet adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóvá • · · ·
- 4 alakítjuk át.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a/ egy /11/ általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, mint dietil-éterben, dioxánban, toluolban, benzolban vagy hasonlókban oldunk és -20° és 100°C közötti hőmérsékleten ekvivalens mennyiségű erős bázist, mint butil-litiumot vagy LDA-t adunk hozzá közömbös oldószerben, például hexánban, adott esetben közömbös gáz alatt; e sóoldathoz 1-10 ekvivalens, előnyösen 1-5 ekvivalens /111/ általános képletű vegyületet, majd legalább ekvivalens menynyiségü erős bázist adunk és 0,5 - 60 órái^ előnyösen 1-48 órán át -20° és 100°C, előnyösen 0° és 70°C közötti hőmérsékleten keverjük, vagy b/ a /11/ és a /111/ általános képletű vegyületet közömbös, magas forráspontu oldószerben, mint toluolban, xilolban, piridinben, kinolinban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban oldjuk és e keveréket 1-30 órán át 100°-200°C hőmérsékleten melegítjük.
A reakcióban képződött /1/ általános képletű vegyületek savasak és szokásos módon szervetlen vagy szerves bázisokkal gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítjuk át. A sóképzés például úgy történhet, hogy az /1/ általános képletü vegyületet alkalmas oldószerben, például vízben, rövid • «
- 5 szénláncu alifás alkoholban, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, dietil-éterben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk, ekvivalens mennyiségű kívánt bázist adunk hozzá, alaposan összekeverjük és a sóképződés megtörténte után az oldószert vákuumban lepároljuk. Adott esetben a sók izolálás után tovább tisztíthatok, például átkristályositás utján.
Gyógysxzerészetileg elfogadható sók például a fémsók, különösen alkálifémsck és alkáliföldfémsók, mint nátrium-, magnézium- vagy kalciumsók. Egyéb g.yógyszerészetileg elfogadható sók például a könnyen kristályosítható ammóniumsók. Az utóbbiak ammóniából vagy szerves aminokból, mint például mono-, di- vagy tri-/rövidszénláncu alkil/-, -cikloalkil- vagy -hidroxi -alkil-aminokból, /rövidszénláncu alkilén/-diaminokból, hidroxi-/rövidszénláncu alkil/- vagy aril-/rövidszénláncu alkil/-/rövidszénláncu alkil/-ammónium-bázisokból, például metil-aminból, dietil-aminból, trietil-aminból, diciklohexil-aminból, trietanol-aminból, etilén-diaminból, trisz/hidroxi-metil/-amino-metánból, benzil-trimetil-ammónium-hidroxidból és hasonlókból vezethetők le.
A /TL/ és /111/ általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek és szokásos eljárásokkal állíthatók elő.
A találmány szerinti /1/ általános képletű vegyületek és sóik orális utón adva hatékonyak, és összehasonlítva a piridinmagban szubsztituálatlan vegyületekkel, mint • *
- 6 például a 4 180 662 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ismert 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-/2-piridil/-2H-tieno/5,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxiddal /Lornixicam/, meglepő módon szignifikánsan nagyobb mértékben gátolják az 5-lipoxigenázt, miközben messzemenően megtartják ciklooxigenáz-gátló hatásukat. Ezért az 5-lipoxigenáz természetes terméke, a leukotrién-B^ közvetítette bántalmak, például allergiás asztma, izületi gyulladás, bőrallergia esetén előforduló gyulladás és fájdalom kezelésére különösen alkalmasak.
E farmakológiai tulajdonságaik alapján az uj vegyületek magukban vagy más hatóanyagokkal összekeverve, szokásos galénuszi készítmények formájában gyógyszerként használhatók olyan megbetegedések kezelésére, amelyek az 5-lipoxigenáz bénitása utján gyógyíthatók vagy enyhithetők.
A találmány továbbá gyógyszerkészítmények formájában használható olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek az /1/ általános képletű találmány szerinti vegyületeket és sóikat orális, enterális, parenterális vagy helyi kezelésre alkalmas gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen hordozóanyaggal, például vízzel, zselatinnal, arab mézgával, tejcukorral, keményítőkkel, magáézium-sztearáttal, talkummal , növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, vazelinnel és hasonlókkal együtt tartalmazzák.
A gyógyszerkészítmények szilárd formában, például • ·· ·· · · · • · · · · ··· • · · · · · · 4 · · · · ····♦·♦» · ·· ·
- 7 tabletták, filmtabletták, drazsék, kúpok, kapszulák, mikrokapszulák alakjában, vagy folyékony formában, például oldatok, injekciós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, vagy nyújtott hatóanyag-leadásu készítmények formájában állíthatók elő. Adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat, tartósító, stabilizáló vagy emulgeáló szereket, vagy ozmózisnyomást befolyásoló sókat vagy puffért tartalmazhatnak.
Különösen jelentősek az olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületeket más, gyógyászati szempontból értékes anyagokkal együtt tartalmazzák. E vegyületekkel és az említett segéd- és/vagy hordozóanyagokkal együtt a találmány szerinti vegyületek kombinált készítményekké formulálhatók.
Az uj vegyületek tömege a találmány szerinti készítményekben 4-200 mg/tabletta lehet, a fennmaradó részt pedig gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyag képezi.
A vegyületek előnyösen alkalmazható dózisa mintegy 4-200 mg/kg/nap, azonban a kezelendő beteg állapotától függően más dózisok is tekintetbe jönnek. Az uj vegyületek ismételt dózisokban és orális utón adagolhatok.
• 4 4 ·
- 8 ·♦··
1. példa
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/3-/2-fenil-etil/-2-piridil7-2H-tieno/5,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid
5,50 g /7,8 mmol/ 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno/2,3-e7-l ,2-tiazin-3-karbonsav metil-észtert és 7,04 g /35,5 mmol/ 3-/2-fenil-etil/-piridin-2-amint 150 ml abszolút xilolban oldunk és 5 órán át forraljuk. Eközben 40 ml folyadékot ledesztillálunk, melyet friss oldószerrel pótolunk. A lehűlt reakcióelegyet leszűrjük, a kapott kristályokat metilén-kloriddal és metanollal eldörzsöljük, 150 ml dimetil-formamidból átkristályositjuk és vákuumban 50°C-on megszáritjuk.
Kitermelés: 5,34 sárga kristály /az elméleti 63%-a/. Olvadáspont: 251-252°C /bomlás/.
1H-1JMR /Cí^COOD/: delta /ppm/ 7,97 /d, 1H, Py-H6s/; 7,22 /dd, 1H, Py-H5/; 6,96 /s, 1H, Th-H/; 6,93-6,62 /m, 5H, Bz-H2-6/; 2,90-2,55 /m, 4H, CHg-CHg/; 2,61 /s, 3H, N-CH^/.
13C-NMR /CF-jCOOD/: delta /ppm/ 171,5; 161,7; 151,8; 148,4; 145,5; 141,9; 139,4; 135,0; 133,4; ,32.,5; 131,6; 130,5; 126,5; 125,4; 112,7; 43,1; 37,8; 34,8.
- 9 • · ♦ · > · · · • · ···· · · ·· «« ♦··♦♦··» · »· ·
2. példa
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/4-/2-fenil-etil/-2-piridil7-2H-tieno/2,3-eTl,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid
0,96 /3,10 mmol/ 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno/2,3-e71,2-tiazin-3-karbonsav metil-észtert száraz nyitrogéngáz-atmoszféra alatt 21 ml abszolút toluolban oldunk és 2°C-on 1,24 ml /3,10 mmol/ n-hexánnal készült 2,5M butil-litium-oldatot adunk hozzá. Ezután 1,23 g /6,20 mmol/ 4-/2-fenil-etil/-piridin-2-amin 13 ml abszolút toluollal készült oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 25°C fölé. Ezután az anyagokat 15 percen át 50°C-ra melegítve feloldjuk és 20 percen belül 2,48 ml /6,20 mmol/ n-hexánnal készült 2,5M butil-litium-oldatot csepegtetünk az oldathoz 20-35°C-on.
A reakcióelegyet 2 órán át szobahámérsékleten,
1,5 érán át 55°C-on és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 0,37 g /6,20 mmol/ jégecetet adunk hozzá, 40 ml vízzel 1 órán át l°C-on keverjük, a kivált kristályokat leszűrjük és hideg vízzel mossuk. A kapott litiumsót 50 ml 2n sósavoldattal hidrolizáljuk, a vizes szuszpenziót 3 x 50 ml forró toluollal extraháljuk és a szerves kivonatokat bepároljuk. A kapott kristályokat mintegy 40 ml benzolból átkristályositjuk és 100°C-on vákuumban megszáritjuk.
Kitermelés: 1,01 g sárga kristály /az elméleti 68%-a/ Olvadáspont: 214-215°C /benzol; bomlás/.
Μ ··· ·«« ····· *«· • · ♦ · * ··» • · «·«* « A ···« •♦·· ··♦* * »« · ^-IMR /DMSO/: delta /ppm/ 8,17 /d, 1H, Py-H6/; 7,57 /s, 2H, Th-H, Py-H3/; 7,35-7,12 /m, 6H, Py-H5, Bz-H2-6/; 3,13-2,90 /m, 4H, CH2-CH2/; 2,90 /s, 3H, N-CH3/.
13C-fflR /DMSO/: delta /ppm/ 165,0; 164,2; 161,’2; 148,6; 143,2; 140,2; 137,1; 137,0; 134,3; 128,3; 126,1; 122,6; 118,6; 114,9; 107,6; 39,1; 36,6; 34,7.
3. példa
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/?-/2-fenil-etil/-2-piridil7-2H-tieno/2,3-e71,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid
1,93 g /6,2 mmol/ 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno/2,3-e?l,2-tiazin-3-karbonsav metil-észtert száraz nitrogénatmoszféra alatt 42 ml abszolút toluolban oldunk és 2°C-on 2,5 ml /6,2 mmol/ n-hexánnal készült 2,5M butil-litium-oldatot adunk hozzá. Ezután 2,47 g /6,20 mmol/ 5-/2-fenil-etil/-piridin-2-amin 23 ml abszolút toluollal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez 15 perc alatt 20-25°C-on, körülbelül 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük és 20 perc alatt 20-35°C-on 5,0 ml /12,5 mmol/ n-hexánnal készült 2,5M butil-litium-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml 2n sósavoldat hozzáadása után 30 percen át tovább ·· · · « ·· · *«··· 4·· • · · · * ··· • · ··«· · · ··♦♦ ·♦♦♦ *·«· » »« ·
- 11 keverjük, a kivált kristályokat leszűrjük és hideg vízzel mossuk. A vizes fázist 12 órán át 0°C-on hütjük, a még kivált kristályos terméket leszűrjük és hideg vízzel mossuk. Az egyesitett frakciókat 50°C-on vákuumban foszfor-pentaoxid felett szárítjuk, 170 ml etilénglikol-monometil-éterből átkristályositjuk és 100°0-on vákuumban megszáritjuk. Kitermelés: 1,89 sárga kristály /az elméleti 64%-a/. Olvadáspont: 224-227°C /etilénglikol-monometil-éter; bomlás/.
1H-WR /DMSO/: delta /ppm/ 8,21-8,03 /m, 2H, Py-H3, 6/; 7,69 /d, 1H, Py-H4/; 7,57 /s, 1H, Th-H/; 7,37-7,12 /m, 5H, BZ-H2-6/; 3,03-2,78 /m, 7H, CHg-CHg, N-CHy.
13C-NMR /CF^COOD/: delta /ppm/ 172,6; 161,8;
152,3; 149,2; 145,7; 142,4; 141,6; 139,5; 135,5; 132,2; 132,0; 130,2; 126,4; 120,0; 112,7; 43,1; 39,5; 37,0.
4. példa
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/2-fenil-etil/-2-piridll7-2H-tieno/2,3-eTl,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid
1,43 g /4,61 mmol/ 6-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno/2,3-e?l,2-tiazin-3-karbonsav metil-észtert száraz nitrogénatmoszféra alatt 34 ml abszolút toluolban oldunk és 2°C-on 1,85 ml /4,61 mmol/ n-hexánnal készült 2,5M butil-litium-oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyhez 1,83 g /9,23 mmol/ 6-/2-fenil-etil/-piridin-2-amin 17 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük hozzá 20 perc alatt, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 25°C-t.
percen át szobahőmérsékleten keverjük és 20 perc alatt, 20-35°C-on 3,70 ml /9,23 mmol/ n-hexánnal készült 2,5M butil-litium-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át 70°C-on melegítjük, majd lehűtjük, 0,55 g /9,23 mmol/ jégecetet adunk hozzá, 1 órán át 0°C-on keverjük és a kivált kristályokat leszűrjük és hideg vízzel mossuk. A kapott litiumsót 75 ml 2n sósavoldattal hidrolizáljuk, a vizes szuszpenziót 2 x 75 ml forró toluollal extraháljuk és a szerves kivonatokat bepároljuk. A kapott kristályokat mintegy 70 ml acetonitrilből átkristályositjuk és vákuumban 100°C-on megszáritjuk.
Kitermelés: 1,33 g sárga kristály /az elméleti 61%-a/. Olvadáspont: 2O6-2O8°C /acetonitril; bomlás/.
1H-NMR /CDC13/: delta /ppm/ 7,37-7,11 /m, 7H, Bz-H2-6, Py-H3-4/; 6,90 /d, 1H, Py-H5/; 3,17-2,93 /m, 7H, ch2-ch2, n-ch3/.
13NMR /DMSO/: delta /ppm/ 164,9; 162,3; 153,4; 149,6; 143,9; 142,2; 140,0; 137,0; 134,5; 128,3; 126,2; 122,6; 117,6; 113,3; 108,3; 39,2; 35,3; 34,2.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
- 13 ····· ··· • · · · · · · · • · ··♦· · · «·«« ·♦♦· ·«*· * r· ·
Vegyület
O.p. /°C/
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/2, 4-difluor-fenil-oxi-metil/_7-2-piridil-2H-tieno/5,3-e7~l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/2-furil/_7-2-piridil-2H-tieno/2,3-e7-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/S-fenil-etinil7-2-pirídil-2H--tieno/2,3“e7-1,2- •tiazin-3-kar boxamid-1,1-dioxid
174-177
207-209 /b./
222-229 /b./
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/3fenil-propiL7-2-piridil-2H-tieno/£,3-e7-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/4-fenil-butil/_7~2-piridil-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid1,1-dioxid
159-162
130-138 /b./
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/£-/4-fluor-fenoxi-metil/_7-2-piridil-2H-tieno/5,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
172-174 /b./
6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/4-fenoxi-metil/_-7-2-piridil-2H-tieno,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid-l,1dioxid
169-172 /b./
- 14 ·· ·· · ·· · * · ♦ · · · · · • · · · · · · « • · »··· · · ·♦·♦ ··♦-· «··· · ·· ·
| 12 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-/2-benzo/b/- furil/__7-2-piridil-2H-tieno/?,3-e7-l ,2- | ||
| -tiazin-3-karboxamid-1 , 1-dioxicL | 254-256 | /b./ | |
| 13 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-fenil- -metoxi/-2-piridil-2H-tieno/S', 3-θ7“ -1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid | 176-tól | /b./ |
| 14 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-I'I-/5-7/E/- -2-fenil-etenil/_7-2-piridil-2H-tieno/5,3-θ7-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid | 226-229 | /b./ |
| 15 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-fenil- -metil/-2-piridil-2H-tieno/5,3-e7- -1,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid | 176-180 | /b./ |
| 16 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-fenil/- -2-piridil-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiazin- -3-karboxamid-1,1-dioxid | 207-208 | /b./ |
| 17 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-propil/- -2-piridil-2H-tieno/£,3-e7-l»2-tiazin- -3-karboxamid-1,1-dioxid | 226-230 | /b./ |
| 18 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-etil/- -2-piridil-2H-tieno/?,3-e7-l,2-tiazin- -3-karboxamid-l,1-dioxid | 212-217 | /b./ |
| 19 | 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/6-metil/- -2-piridil-2H-tieno/5,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid | 225-227 | /b./ |
• · · ·· ·· ·« · ·· ♦ · · · · · • · · · · • · ···· · ··*· · ··· · ··
A. példa
A neutrofil leukociták prosztaglandin D2 /PGDg/ képzése a ciklooxigenáz aktivitás, és a leukotrién-B^ /LTB^/ képződés az 5-lipoxigenáz aktivitás mértékeként tekinthető.
Him Sprague Dawley patkányoknak /250-300 g/ intraperitoneálisan 0,5 ml desztillált vízben oldott 1 mg lambda-karragenint fecskendezünk be. 16 óra múlva a patkányokat dietil-éter narkózissal megöljük. Intraperitoneálisan 15 ml jéghideg Hanks* balanced salts oldatot /HBSS/ injiciálunk a patkányokba, a neutrofil leukocitákat leszívás utján összegyűjtjük /10 ml/, centrifugáljuk /5 perc, lOOg, 4°0/, a feüluszót dekantáljuk és a sejteket 4°C-on g annyi HBS-ben szuszpendáljuk, hogy a koncentráció 5*10 sejt/ml legyen. 400 ul sejtszuszpenziót /2*10 sejt/, DMSOban oldott 0,5 ul vegyületet és 49,5 ul HBSS-t 5 percen át 37°C-on inkubálunk. Ezután 50 ul A23187-et /2 umol per liter végkoncentráció/ adunk hozzá és ismét 37°C-on inkubáljuk. A reakciót centrifugálás utján /lOOOg, 3 sec/ leállítjuk és a felüluszót előhűtött plasztkcsövekbe visszük át, és a radioimmunassay-mérés elkezdése előtt jeges fürdőben legfeljebb 1 órán át állni hagyjuk. A PGD2-t és LTB^-et HBSSsel történő hígítás után kereskedelmi forgalomban levő RIAkészlet segítségével határozzuk meg. Referenciaanyagként 6-klór-4-hidroxi-2-metil-N-/2-piridil/-2H-tieno/5,3-e7- 16 444
44 44 ·4 ·
444· 8 ·4 · 4444444444 ··4 «4·« 4 44·
1,2-tiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot /Lornoxicam”, A. ve gyület/ használunk.
| Vegyület | pgd2 | IC50 Z_ura°i/i_7 ~ltb4 |
| A | 0,02 | 10 |
| 12 | 0,01'6 | 2,0 |
| 4. példa szerinti | 0,19 | 2,7 |
| 14 | 0,18 | 4,3 |
| 13 | 0,15 | 5,1 |
| 11 | 0,12 | 7,3 |
| 10 | 0,45 | 4,8 |
| 9 | 0,75 | 1,9 |
| 8 | 0,51 | 4,2 |
| 7 | 0,41 | 3,7 |
Az uj vegyületek a ciklooxigenáz bénitásán kívül gátolják az 5-lipoxigenázt, míg az A. vegyület csak a ciklooxigenázt gátolja. Ezért az uj vegyületek uj, tökéletesebb terápiás lehetőséget nyújtanak gyulladásos betegségek kezelése számára.
Claims (10)
1. /1/ általános képletű tieno-tiazin-származékok, ahol
Σ egyes kötést, egyenes vagy elágazó, 1-12 szénatomos szénhidrogén-láncot jelent, amely egy vagy több kettős vagy hármas kötést és/vagy egy vagy több heteroatomot tartalmazhat,
Y egyes kötést és
R hidrogénatomot, mono- vagy policiklusos, adott esetben részlegesen hidráit aril-, heteroaril-, aril-oxi-, heteroaril-oxi-, aril-aza-, heteroaril-aza-, aril-tio- vagy heteroaril-tio-csoportot jelent, melyet adott esetben rövidszénláncu alkilcsoport, egyszeresen vagy többszörösen halogénezett rövidszénláncu alkilcsoport, perfluorozott rövidszénláncu alkilcsoport, alkoxicsoport vagy halogénatom szubsztituálhat, azzal a feltétellel, hogy R nem jelent hidrogénatomot, ha X és Y jelentése egyes kötés.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, melyeknél a szubsztituensek a piridinmag 6-helyzetéhez kötődnek,
3. 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-6-/2-benzo/b/furil/- ·· Μ · ·· · • ·· · · · »· • · · · · · · · • · ·♦·· 4 · ···· ·«·····« · «· ·
- 18 -2-piridil-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid.
4. 6-Klór-4-hidroxi-2-metil-N-/3-/2-fenil-etil/-2-piridil7-2H-tieno/?,3-e7-l , 2-tiazin-3-karboxamid--l, 1-dioxid.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy egy /11/ általános képletű vegyületet - o
ahol R egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - egy /111/ általános képletű vegyülettel - ahol X, Y és R jelentése a fenti - reagáltatunk és az igy kapott /1/ általános képletű vegyületeket ' adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható sókká alakítjuk át.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót erős bázis jelenlétében hajtjuk végre.
7. Gyógyszerkészítmények, amelyek az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazzák szokásos galénuszi segéd- és/vagy hordozóanyagokkal együtt.
8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, melyekben az /1/ általános képletű vegyületeket más, gyógyászatilag értékes vegyületekkel, valamint segéd- és/vagy hordozóanyagokkal kombináljuk.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek hatóanyagokként való felhasználása gyulladások és fájdalommal járó állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerekben.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek mint gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0136092A AT399880B (de) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301920D0 HU9301920D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT68733A true HUT68733A (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=3512206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301920A HUT68733A (en) | 1992-07-03 | 1993-07-01 | Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5527796A (hu) |
| EP (1) | EP0576906A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06157543A (hu) |
| KR (1) | KR940005638A (hu) |
| CN (1) | CN1083066A (hu) |
| AT (1) | AT399880B (hu) |
| AU (1) | AU662229B2 (hu) |
| CA (1) | CA2097167A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ129693A3 (hu) |
| EE (1) | EE9400148A (hu) |
| FI (1) | FI932863A (hu) |
| HR (1) | HRP931016A2 (hu) |
| HU (1) | HUT68733A (hu) |
| IL (1) | IL105774A (hu) |
| LT (1) | LT3159B (hu) |
| LV (1) | LV10618B (hu) |
| MD (1) | MD940297A (hu) |
| MY (1) | MY109432A (hu) |
| NO (1) | NO932129L (hu) |
| NZ (1) | NZ247690A (hu) |
| SI (1) | SI9300356A (hu) |
| SK (1) | SK63893A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA933899B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT400845B (de) * | 1993-12-06 | 1996-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE4400867A1 (de) * | 1994-01-14 | 1995-07-20 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| US5703073A (en) * | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| US7045519B2 (en) | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| JP4533534B2 (ja) | 1998-06-19 | 2010-09-01 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター |
| WO2000025776A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
| CN111646987B (zh) * | 2020-06-05 | 2022-06-24 | 湖南师范大学 | 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| MC1135A1 (fr) * | 1976-02-23 | 1977-11-18 | Hoffmann La Roche | Derives de thiazine |
| LU78009A1 (de) * | 1977-08-22 | 1979-05-23 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten |
| AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| EP0103142B1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-04-22 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate |
| NZ226477A (en) * | 1987-10-29 | 1990-07-26 | Cl Pharma | Substituted thieno (2,3-e)-1,2 thiazine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1992
- 1992-07-03 AT AT0136092A patent/AT399880B/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-21 IL IL10577493A patent/IL105774A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-25 NZ NZ247690A patent/NZ247690A/en unknown
- 1993-05-25 MY MYPI93000980A patent/MY109432A/en unknown
- 1993-05-27 CA CA002097167A patent/CA2097167A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-03 ZA ZA933899A patent/ZA933899B/xx unknown
- 1993-06-10 NO NO932129A patent/NO932129L/no unknown
- 1993-06-16 EP EP93109574A patent/EP0576906A1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-21 SK SK638-93A patent/SK63893A3/sk unknown
- 1993-06-21 FI FI932863A patent/FI932863A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-06-29 CZ CZ931296A patent/CZ129693A3/cs unknown
- 1993-07-01 JP JP5163518A patent/JPH06157543A/ja not_active Withdrawn
- 1993-07-01 KR KR1019930012258A patent/KR940005638A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-07-01 HU HU9301920A patent/HUT68733A/hu unknown
- 1993-07-02 CN CN93108034A patent/CN1083066A/zh active Pending
- 1993-07-02 AU AU41726/93A patent/AU662229B2/en not_active Ceased
- 1993-07-02 SI SI9300356A patent/SI9300356A/sl unknown
- 1993-07-02 HR HRA1360/92A patent/HRP931016A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-03 LV LVP-93-983A patent/LV10618B/lv unknown
- 1993-07-03 LT LTIP760A patent/LT3159B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-02-18 US US08/198,781 patent/US5527796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-14 MD MD94-0297A patent/MD940297A/ro unknown
- 1994-11-22 EE EE9400148A patent/EE9400148A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA136092A (de) | 1994-12-15 |
| MY109432A (en) | 1997-01-31 |
| IL105774A0 (en) | 1993-09-22 |
| LTIP760A (en) | 1994-05-15 |
| LV10618B (en) | 1996-06-20 |
| AU662229B2 (en) | 1995-08-24 |
| JPH06157543A (ja) | 1994-06-03 |
| HU9301920D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU4172693A (en) | 1994-01-06 |
| FI932863A (fi) | 1994-01-04 |
| KR940005638A (ko) | 1994-03-22 |
| CA2097167A1 (en) | 1994-01-04 |
| US5527796A (en) | 1996-06-18 |
| IL105774A (en) | 1997-01-10 |
| SK63893A3 (en) | 1994-02-02 |
| NO932129L (no) | 1994-01-04 |
| NO932129D0 (no) | 1993-06-10 |
| CZ129693A3 (en) | 1994-01-19 |
| MD940297A (ro) | 1996-02-29 |
| AT399880B (de) | 1995-08-25 |
| EP0576906A1 (de) | 1994-01-05 |
| EE9400148A (et) | 1995-12-15 |
| LT3159B (en) | 1995-01-31 |
| LV10618A (lv) | 1995-04-20 |
| ZA933899B (en) | 1994-06-14 |
| SI9300356A (en) | 1994-03-31 |
| FI932863A0 (fi) | 1993-06-21 |
| CN1083066A (zh) | 1994-03-02 |
| HRP931016A2 (en) | 1997-04-30 |
| NZ247690A (en) | 1994-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910001136B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI65435C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av immunitet raglerande och arrit motstaoende 5-(4-pyridyl)-6-(4-fluorfenyl)-2,3-dihydr oiidazo-(2,1-b)tiazol | |
| AU656859B2 (en) | Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent | |
| NO166862B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere. | |
| CA2236683A1 (en) | Pyrido[2,3-d] pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH0146514B2 (hu) | ||
| KR870001144B1 (ko) | 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| HUT68733A (en) | Novel thienothiazine derivatives and process for preparing them | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPH0378854B2 (hu) | ||
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPS61152682A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| KR100780584B1 (ko) | 티에노피리딘 유도체, 이의 제조 및 용도 | |
| JPH07252260A (ja) | 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| CS250248B2 (en) | Method of imidazole's tricyclic derivatives production | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JP2963496B2 (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
| US4031103A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| EP0119541A1 (en) | Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3478022A (en) | 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines | |
| US4128647A (en) | Substituted thiazolo [3,2-a]-thiopyrano[4,3-d]pyrimidines | |
| WO2022051765A1 (en) | Agonists of stimulator of interferon genes sting | |
| JPS6399069A (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |