SI9300356A - New thienothiazin derivates, process for their preparation and use thereof - Google Patents

New thienothiazin derivates, process for their preparation and use thereof Download PDF

Info

Publication number
SI9300356A
SI9300356A SI9300356A SI9300356A SI9300356A SI 9300356 A SI9300356 A SI 9300356A SI 9300356 A SI9300356 A SI 9300356A SI 9300356 A SI9300356 A SI 9300356A SI 9300356 A SI9300356 A SI 9300356A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compounds
general formula
methyl
hydroxy
lower alkyl
Prior art date
Application number
SI9300356A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Josef Weinberger
Original Assignee
Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharm Forsch Gmbh filed Critical Chem Pharm Forsch Gmbh
Publication of SI9300356A publication Critical patent/SI9300356A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Novi tienotiazinski derivati, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba
Izum se nanaša na nove, terapevtsko pomembne tienotiazinske derivate.
Iz US 4,180,662 so znani tienotiazinski derivati, ki povzročajo inhibiranje ciklooksigenaze. Te spojine so na piridinskem jedru nesubstituirane.
Sedaj smo lahko odkrili nove, na piridinskem jedru substituirane tienotiazinske derivate, ki pri obsežnem ohranjanju inhibiranja ciklooksigenaze povzročijo znatno povišano inhibiranje 5-lipoksigenaze.
Predmet predloženega izuma so potemtakem tienotiazinski derivati s splošno formulo
O
Cl
R
OH v kateri
22884-06/93-D2-Re.
X pomeni enojno vez, nerazvejano ali razvejano ogljikovodično verigo z 1 - 12 C atomi v verigi, pri čemer lahko ta veriga vsebuje eno ali več dvojnih ali trojnih vezi in/ali enega ali več heteroatomov,
Y pomeni enojno vez in
R pomeni vodik, monocikličen ali policikličen, v danem primeru delno hidrogeniran arilni-, heteroarilni-, ariloksi-, heteroariloksi-, arilaza-, heteroarilaza-, ariltio- ali heteroariltio ostanek, ki je lahko v danem primeru substituiran z nižjim alkilom, enkrat ali večkrat halogeniranim nižjim alkilom, perfluoriranim nižjim alkilom, alkoksi ali halogenom, pod pogojem, da R ne pomeni vodik, kadar X in Y pomenita enojno vez.
Prednostne so takšne spojine, v katerih je substituent R vezan na položaju-6 priridina.
Nižji alkil pomeni alkilni ostanek z 1 - 4 C atomi, na primer metilni, etilni, propilni, i-propilni, butilni, i-butilni, t-butilni ostanek.
Izraz heteroatomi obsega O, S, N.
Kot mono- ali policiklični, v danem primeru delno hidrogenirani arilni- ali heteroarilni ostanki pridejo v poštev 5 - 12 členski, v danem primeru delno hidrogenirani aromatski ali heteroaromatski ostanki, kot na primer fenilni, tienilni, furilni, pirolilni, piridinilni, pirimidinilni, piranilni, tiadiazinilni, azepinilni ali benzofurilni ali kinolinilni ostanek.
Nadaljnji predmet predloženega izuma je postopek za pripravo spojin s splošno formulo I, označen s tem, da spojino s splošno formulo II
v kateri R2 pomeni nerazvejano ali razvejano alkilno skupino z 1 - 4 C atomi, presnovimo s spojino s splošno formulo III
22884-06/93-D2-Re.
Η2Ν
Υ.
v kateri imajo X, Υ, R zgoraj navedeni pomen, in tako pridobljene spojine s splošno formulo (I) v danem primeru pretvorimo v njihove farmacevtsko uporabne soli.
Postopek v smislu predloženega izuma lahko prednostno izvedemo na enega izmed naslednjih načinov, tako da
a) spojino s splošno formulo II raztopimo v inertnem topilu, kot je dietileter, dioksan toluol, benzol ali podoben, in pri temperaturi med -20°C in 100°C dodamo ekvivalent močne baze, kot je butillitij ali LDA, v inertnem topilu, npr. n-heksanu, v danem primeru pod inertnim plinom, k tej raztopini soli dodamo 1-10 ekvivalentov, prednostno 1-5 ekvivalentov spojine s splošno formulo III, dodamo vsaj 1 ekvivalent močne baze in mešamo med 0,5 in 60 ur, prednostno 1 - 48 ur pri - 20C do 100°C, prednostno 0°C do 70°C, ali
b) spojine s splošno formulo II in splošno formulo III raztopimo v inertnem topilu z visokim vreliščem, kot je toluol, ksilol, piridin, kinolin, dimetilformamid, dimetilsulfoksid ali triamid heksametilfosforjeve kisline in to mešanico segrevamo 1 - 30 ur na 100°C do 200°C.
Pri tej presnovi dobljene spojine s splošno formulo (I) so kisle spojine in jih lahko na običajen način z anorganskimi ali organskimi bazami pretvorimo v njihove farmacevtsko prenesljive soli.
Tvorbo soli lahko npr. izvedemo tako, da spojine s formulo (I) raztopimo v primernem topilu, npr. vodi, nižjem alifatskem alkoholu, tetrahidrofuranu, dioksanu, benzolu, dietiletru, dimetilformamidu ali dimetilsulfoksidu, dodamo ekvivalentno količino želene baze, poskrbimo za dobro premešanje in po končani tvorbi soli topilo v vakuumu odvzamemo. V danem primeru lahko soli po njihovi izolaciji nadalje prečistimo, npr. s prekristalizacijo.
22884-06/93-D2-Re.
Farmacevtsko prenesljive soli so npr. kovinske soli, še posebno soli alkalijskih kovin in soli zemljo alkalijskih kovin, kot natrijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli. Druge farmacevtske soli so npr. lahko kristalizabilne amonijeve soli. Zadnje so izvedene iz amoniaka ali organskih aminov, kot so npr. mono-, di- ali tri-nižji-(alkil-, cikloalkil- ali hidroksialkil-)amini, nižji alkilendiamini, (hidroksi-nižji alkil)- ali (aril-nižji alkil)-nižji alkil amonijeve baze, npr. metilamin, dietilamin, trietilamin, dicikloheksilamin, trietanolamin, etilendiamin, tris(hidroksi-metil-)aminometan, benziltrimetilamonijev hidroksid in podobnih.
Spojine s splošnima formulama (II) in (III) so znane iz literature ali jih lahko pripravimo analogno po običajnih in strokovnjaku znanih postopkih.
Spojine v smislu predloženega izuma s splošno formulo (I) in njihove soli so oralno učinkovite in kažejo v primerjavi s spojinami, ki na piridinskem jedru niso substituirane, kot je npr. iz US 4,180,662 znan 6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-(2piridil)-2H-tieno(2,3-e)l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid (Lornixicam) na presenetljiv način znatno višje inhibiranje 5-liposkigenaze pri zelo obsežnem ohranjanju inhibiranja ciklooksigenaze.
Zatorej so še posebno primerne za zdravljenje poškodb, ki jih povzroči naravni produkt 5-lipoksigenaze, namreč levkotrien-B4, kot je npr. vnetje in bolečina pri alergijski astmi, artitisu, kožni alregiji, itd..
Zaradi teh farmakoloških lastnosti lahko nove spojine uporabimo same ali v mešanici z ostalimi aktivnimi snovmi v obliki običajnih galenskih pripravkov kot zdravila za zdravljenje obolenj, ki jih zdravimo ali omilimo z inhibiranjem 5-lipoksigenaze.
Izum se nanaša nadalje na zdravila, ki jih lahko uporabimo npr. v obliki farmacevtskih preparatov, ki vsebujejo spojine v smislu predloženega izuma s splošno formulo (I) in njihove soli v mešanici s farmacevtskim, organskim ali anorganskim nosilnim materialom, ki je primeren za oralno, enteralno, parenteralno in lokalno dajanje, kot so npr. voda, želatina, gumiarabikum, mlečni sladkor, škrob, magnezijev stearat, smukec, rastlinska olja, polialkilenglikoli, vazelina in podobni.
Farmacevtski preparati lahko obstajajo v trdni obliki, npr. kot tablete, filmske tablete, dražeji, supozitoriji, kapsule, mikrokapsule, ali v tekoči obliki, npr. kot raz22884-06/93-D2-Re.
topine, injekcijske raztopine, suspenzije ali emulzije, ali v sestavkih z zadrževanim sproščanjem aktivne snovi.
V danem primeru jih lahko steriliziramo in/ali vsebujejo pomagala, kot so konzervirna, stabilizatorska in emulgatorska sredstva, soli za spremembo osmotskega tlaka ali pufri.
Še posebno lahko farmacevtski preparati vsebujejo spojine v smislu predloženega izuma v kombinaciji z drugimi terapevtsko pomembnimi snovmi. S temi lahko spojine v smislu predloženega izuma skupaj z zgoraj navedenimi pomagali in /ali nosilci, formuliramo v kombinacijske preparate.
Nove spojine lahko obstajajo v sestavkih v smislu predloženega izuma v deležu od 4 200 mg na tableto, pri čemer je ostanek farmacevtsko sprejemljivo polnilo.
Primerna doza za dajanje spojin znaša okoli 4 - 200 mg/kg na dan, čeprav pridejo v poštev, glede na stanje pacietna, ki naj ga zdravimo, tudi druge doze. Nove spojine lahko dajemo v več dozah in po oralni poti.
22884-06/93-D2-Re.
Primeri
Primer 1:
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[3-(2-feniletil)-2-piridil]-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin3-karboksamid-l, 1-dioksid
5,50 g (7,8 mMoI) metilestra 6-klor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-3karboksilne kisline in 7,04 g (35,5 mMol) 3-(2-feniletil)-piridin-2-amina raztopimo v 150 ml abs. ksilola in segrevamo 5 ur pri vretju. Pri tem oddestiliramo skupno 40 ml tekočine in tekoče nadomeščamo s svežim topilom. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, dobljeni kristalizat digeriramo z metilenkloridom in metanolom, prekristaliziramo iz 150 ml DMF in posušimo v vakuumu pri 50°C.
Dobitek: 5,34 g rumenih kristalov (63 % teoretičnega)
Tal.: 251 -252°C (DMF, razpad)
Ή-NMR: (CF3COOD) δ(ρρπι): 7,97 (d, IH, Py-H6‘); 7,86 (d, IH, Py-H4’); 7,22 (dd,lH, Py-H5); 6,96 (s, IH, Th-H); 6,93-6,62 (m, 5H, Bz-H2-6); 2,90-2,55 (m, 4H, CH2-CH2); 2,61 (s, 3H, N-CH3) 13C-NMR: (CF3COOD) δ (ppm): 171,5; 161,7; 151,8; 148,4; 145,5; 141,9; 139,4; 135,0; 133,4; 132,5; 131,6; 130,5; 126,5; 125,4; 112,7; 43,1; 37,8; 34,8;
Primer 2:
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[4-(2-feniletil)-2-piridil]-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin3-karboksamid-l,1-dioksid
0.96 g (3,10 mMol) metilestra 6-klor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-3karboksilne kisline raztopimo pod suho atmosfero dušika v 21 ml abs. toluloa in pri 2°C zmešamo z 1,24 ml (3,10 mMol) 2,5 M raztopine butillitija v n-heksanu. Takoj nato 15 minut dokapavamo 1,23 g (6,20 mMol) 4-(2-feniletil)-piridin-2-amina v 13 ml
22884-06/93-D2-Re.
abs. tolula, tako da temperatura ne prekorači 25°C, vse substance raztopimo s približno 15 minutnim segrevanjem na 50°C in v 20 minutah dokapamo 2,48 ml (6,20 mMol) 2,5 M raztopine butillitija v n-heksanu pri temperaturi od 20 - 35°C.
Reakcijsko zmes tako mešamo 2 uri pri sobni temperaturi, 1,5 ure pri 55°C in preko noči pri sobni temperaturi, jo zmešamo z 0,37 g (6,20 mMol) ledocta, mešamo 1 uro pri 1°C s 40 ml vode, izpadle kristale odfiltriramo in speremo s hladno vodo. Dobljeno litijevo sol sedaj hidroliziramo s 50 ml 2 N HCI, vodno suspenzijo ekstrahiramo trikrat s po 50 ml vročega toluola in organske ekstrakte uparimo. Dobljene kristale prekristaliziramo iz pribl. 40 ml benzola in jih pri 100°C v vakuumu posušimo.
Dobitek: 1,01 g rumenih kristalov (68 % teoretičnega) Tal.: 214 - 215°C (benzol, razpad) ‘H-NMR: (DMSO) δ(ρριη): 8,17 (d, IH, Py-H6); 7,57 (s, 2H, Th-H, Py-H3); 7,35-7,12 (m, 6H, Py-H5, Bz-H2-6); 3,13-2,90 (m, 4H, CH2-CH2); 2,90 (s, 3H, N-CH3) 13C-NMR: (DMSO) δ (ppm): 165,0; 164,2; 161,2; 148,6; 143,2; 140,2; 137,1; 137,0; 134,3; 128,3; 126,1; 122,6; 118,6; 114,9; 107,6; 39,1; 36,6; 34,7;
Primer 3:
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[5-(2-feniletil)-2-piridil]-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin3-karboksamid-l,l-dioksid
1.93 g (6,2 mMol) metilestra 6-klor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-3karboksilne kisline raztopimo pod suho atmosfero dušika v 42 ml abs. toluola in pri 2°C zmešamo z 2,5 ml (6,2 mMol) 2,5 M raztopine butillitija v n-heksanu. Takoj nato 15 minut pri 20 - 25°C dokapavamo 2,47 g (6,20 mM) 5-(2-feniletil)-piridin-2-amina v 23 ml abs. tolula, približno 15 minut mešamo pri sobni temperaturi in v 20 minutah pri temperaturi 20 - 35 °C dokapamo 5,0 ml (12,5 mMol) 2,5 M raztopine butillitija v n-heksanu.
22884-06/93-D2-Re.
Reakcijsko zmes sedaj mešamo preko noči pri sobni temperaturi, jo mešamo 30 minut s 100 ml 2 N HC1, izpadle kristale odfiltriramo in speremo s hladno vodo. Vodno fazo ohlajamo še 12 ur na 0°C in preostali izkristalizirani produkt odfiltriramo, speremo s hladno vodo. Združene frakcije posušimo pri 50°C v vakuumu preko fosforjevega pentoksida, prekristaliziramo iz 170 ml etilenglikolmonometiletra in posušimo pri 100°C v vakuumu.
Dobitek: 1,89 g rumenih kristalov (64 % teoretičnega)
Tal.: 224 - 227°C (etilenglikolmonometileter, razpad)
Ή-NMR: (DMSO)
S(ppm): 8,21-8,03 (m, 2H, Py-H3,6); 7,69 (d, IH, Py-H4); 7,57 (s, IH, Th-H); 7,377,12 (m, 5H, Bz-H2-6); 3,03-2,78 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3) 13C-NMR: (CF3COOD) δ (ppm): 172,6; 161,8; 152,3; 149,2; 145,7; 142,4; 141,6; 140,7; 139,5; 135,5; 132,2; 132,0; 130,2; 126,4; 120,0; 112,7; 43,1; 39,5; 37,0;
Primer 4:
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(2-feniletil)-2-piridil]-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin3-karboksamid-l,l-dioksid
1.43 g (4,61 mMol) metilestra 6-klor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno[2,3-e]l,2-tiazin-3karboksilne kisline raztopimo pod suho atmosfero dušika v 34 ml abs. toluola in pri 2°C zmešamo z 1,85 ml (4,61 mMol) 2,5 M raztopine butillitija v n-heksanu.Takoj nato 20 minut dokapavamo 1,83 g (9,23 mM) 6-(2-feniletil)-piridin-2-amina v 17 ml abs. tolula, tako da temperatura ne prekorači 25°C, 15 minut mešamo pri sobni temperaturi in v 20 minutah pri temperaturi 20 - 35 °C dokapamo 3,70 ml (9,23 mMol) 2,5 M raztopine butillitija v n-heksanu.
Reakcijsko zmes sedaj segrevamo 2 uri na 70°C, ohladimo, jo zmešamo z 0,55 g (9,23 mMol) ledocta, mešamo 1 uro pri 0°C in izpadle kristale odfiltriramo in jih speremo s hladno vodo. Dobljeno litijevo sol sedaj hidroliziramo s 75 ml 2 N HC1, vodno suspenzijo dvakrat ekstrahiramo s po 75 ml vročega toluola in organske ekstrakte uparimo. Dobljene kristale prekristaliziramo iz pribl. 70 ml acetonitrila in jih pri 100°C posušimo v vakuumu.
22884-06/93-D2-Re.
Dobitek: 1,33 g rumenih kristalov (61 % teoretičnega)
Tal.: 206 - 208°C (acetonitril, razpad)
Ή-NMR: (CDC13)
S(ppm): 7,37-7,11 (m, 7H, Bz-H2-6, Py-H3-4); 6,90 (d, IH, Py-H5); 3,17-2,93 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3) 13C-NMR: (DMSO) δ (ppm): 164,9; 162,3; 153,4; 149,6; 143,9; 142,2; 140,0; 137,0; 134,5; 128,3; 126,2; 122,6; 117,6; 113,3; 108,3; 39,2; 35,3; 34,2;
Na analogen način pripravimo naslednje spojine:
Primer Spojina
Tališče (°C)
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(2,4-difluorfeniloksi-metil]2-piridil-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid 174-177
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(2-furil)]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-feniletinil]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(3-fenilpropil)]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(4-fenilbutil)]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(4-fluorfenoksi-metil)]-2piridil-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(4-fenoksimetil)]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
207-209 (razp.)
222-229 (razp.)
159-162
130-138 (razp.)
172-174 (razp.)
169-172 (razp.)
22884-06/93-D2-Re.
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-(2-benzo(b)furil)]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid 254-256 (razp.)
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-fenilmetoksi]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid od 176 (razp.)
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-((E)-2-feniletenil)]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid 226-229 (razp.)
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-fenilmetil]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N - [6-f enil] -2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-propil]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-etil]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-[6-metil]-2-piridil2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid
176-180 (razp.)
207-208 (razp.)
226-230 (razp.)
212-217 (razp.)
225-227 (razp.)
Primer A:
Tvorbo prostaglandina D2 z nevtrofili uporabimo kot merilo za aktivnost ciklooksigenaze in tvorbo levkotriena B4, kot merilo za aktivnost 5-lipoksigenaze.
Sprague Dawley podganjim samcem (250-300 mg) injiciramo 1 mg lambda Caarageenan-a intraperitonealno (raztopljeno v 0,5 ml dest. vode).
Po 16 urah podgane usmrtimo z izpostavitijo v dietileteru. Intraperitonealno injiciramo 15 ml ledeno hladne hanksove uravnotežene solne raztopine (Hanks balanced salt solution - HBSS), nevtrofile z odsesovanjem poberemo (10 ml), centrifugiramo (5 min., 100
22884-06/93-D2-Re.
g, 4°C), nadstoječo raztopino dekantiramo in celice resuspendiramo pri 4 °C v HBSS do koncentracije 5 χ 106 celilc/ml.
400 gl celične suspenzije (2 χ 106 celic), 0,5 gl spojine raztopljene v DMSO in 49,5 gl HBSS inkubiramo 5 min pri 37°C. Nato dodamo 50 gl A23187 (2 gmol/1 končna koncentracija) in takoj nato ponovno inkubiramo 5 min pri 37°C.
Reakcijsko zmes s centrifugiranjem 10000 g 3s ustavimo, nadstoječo tekočino prenesemo v predhodno ohlajene plastične cevke in pred pričetkom meritve radioimunološke analize pustimo max. 1 h v ledeni kopeli.
PGD2 in LTB4 izmerimo po razredčenju s HBSS s pomočjo tržnih RIA kompletov.
Kot primerjalna substanca služi 6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-tieno(2,3-e)l,2-tiazin-3-karboksamid-l,l-dioksid (Lornoxicam, spojina A).
IC50 (gmol/1)
Spojina PGD2 LTB4
A 0,02 >10
12 0,016 2,0
po prim. 4 0,19 2,7
14 0,18 4,3
13 0,15 5,1
11 0,12 7,3
10 0,45 4,8
9 0,75 1,9
8 0,51 4,2
7 0,41 3,7
Nove spojine kažejo dodatno k inhibiranju ciklooksigenaze, inhibiranje 5-lipoksigenaze, medtem ko spojina A inhibira le ciklooksigenazo. Nove spojine nudijo zato novo, boljšo terapevtsko možnost za zdravljenje vnetnih bolezni.

Claims (10)

  1. Patentni zahtevki
    1. Tienotiazinski derivati s splošno formulo v kateri
    X pomeni enojno vez, nerazvejano ali razvejano ogljikovodično verigo z 1 - 12 C atomi v verigi, pri čemer lahko ta veriga vsebuje eno ali več dvojnih ali trojnih vezi in/ali enega ali več heteroatomov,
    Y pomeni enojno vez in
    R pomeni vodik, monocikličen ali policikličen, v danem primeru delno hidrogeniran arilni-, heteroarilni-, ariloksi-, heteroariloksi-, arilaza-, heteroarilaza-, ariltio- ali heteroariltio ostanek, ki je lahko v danem primeru substituiran z nižjim alkilom, enkrat ali večkrat halogeniranim nižjim alkilom, perfluoriranim nižjim alkilom, alkoksi ali halogenom, pod pogojem, da R ne pomeni vodik, kadar X in Y pomenita enojno vez.
  2. 2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da so substituenti vezani na 6-položaju piridinskega jedra.
  3. 3. 6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-6-(2-benzo(b)furil)-2-piridil-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin3-karboksamid-l,l-dioksid.
  4. 4. 6-klor-4-hidroksi-2-metil-N-(3-(2-feniletil)-2-piridil)-2H-tieno[2,3-e]-l,2-tiazin3-karboksamid-l,l-dioksid.
  5. 5. Postopek za pripravo spojin s splošno formulo (I) po zahtevku 1, označen s tem, da spojino s splošno formulo II
    22884-06/93-D2-Re.
    Ο
    W CH3
    Cl
    OH
    II v kateri pomeni nerazvejano ali razvejano alkilno skupino z 1 - 4 C atomi preš novimo s spojino s splošno formulo III
    R
    III v kateri imajo X, Y, R zgoraj navedeni pomen in tako dobljene spojine s splošno formulo (I) v danem primeru pretvorimo v njihove farmacevtsko uporabne soli.
  6. 6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da presnovo izvedemo v prisotnosti močne baze.
  7. 7. Farmacevtski preparati označeni s tem, da vsebujejo spojine s splošno formulo (I) po zahtevku 1, kakor tudi njihove soli v kombinaciji z običajnimi galenskimi pomagali in/ali nosilci.
  8. 8. Farmacevtski preparati po zahtevku 5 označeni s tem, da so v kombinaciji z drugimi terapevtsko pomembnimi spojinami, kakor tudi pomagali in/ali nosilci.
  9. 9. Spojine po zahtevku 1 za uporabo kot aktivne snovi za zdravila za zdravljenje vnetij in bolečinskih stanj.
  10. 10. Spojine po zahtevku 1 za uporabo kot antiinflamatoriki in analgetiki.
SI9300356A 1992-07-03 1993-07-02 New thienothiazin derivates, process for their preparation and use thereof SI9300356A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0136092A AT399880B (de) 1992-07-03 1992-07-03 Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300356A true SI9300356A (en) 1994-03-31

Family

ID=3512206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300356A SI9300356A (en) 1992-07-03 1993-07-02 New thienothiazin derivates, process for their preparation and use thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5527796A (sl)
EP (1) EP0576906A1 (sl)
JP (1) JPH06157543A (sl)
KR (1) KR940005638A (sl)
CN (1) CN1083066A (sl)
AT (1) AT399880B (sl)
AU (1) AU662229B2 (sl)
CA (1) CA2097167A1 (sl)
CZ (1) CZ129693A3 (sl)
EE (1) EE9400148A (sl)
FI (1) FI932863A (sl)
HR (1) HRP931016A2 (sl)
HU (1) HUT68733A (sl)
IL (1) IL105774A (sl)
LT (1) LT3159B (sl)
LV (1) LV10618B (sl)
MD (1) MD940297A (sl)
MY (1) MY109432A (sl)
NO (1) NO932129L (sl)
NZ (1) NZ247690A (sl)
SI (1) SI9300356A (sl)
SK (1) SK63893A3 (sl)
ZA (1) ZA933899B (sl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
DE4400867A1 (de) * 1994-01-14 1995-07-20 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6417185B1 (en) 1998-06-19 2002-07-09 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
CA2348741C (en) 1998-10-30 2010-04-20 Nitromed Inc. Nitrosasted and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, comositions and methods of use
CN1171892C (zh) 2001-06-25 2004-10-20 李晶 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途
CN111646987B (zh) * 2020-06-05 2022-06-24 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
MC1135A1 (fr) * 1976-02-23 1977-11-18 Hoffmann La Roche Derives de thiazine
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
AU518216B2 (en) * 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DE3371082D1 (de) * 1982-09-09 1987-05-27 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives
NZ226477A (en) * 1987-10-29 1990-07-26 Cl Pharma Substituted thieno (2,3-e)-1,2 thiazine derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US5527796A (en) 1996-06-18
ATA136092A (de) 1994-12-15
AU4172693A (en) 1994-01-06
CA2097167A1 (en) 1994-01-04
EP0576906A1 (de) 1994-01-05
NZ247690A (en) 1994-12-22
FI932863A (fi) 1994-01-04
KR940005638A (ko) 1994-03-22
CN1083066A (zh) 1994-03-02
LTIP760A (en) 1994-05-15
IL105774A0 (en) 1993-09-22
MD940297A (ro) 1996-02-29
NO932129D0 (no) 1993-06-10
MY109432A (en) 1997-01-31
IL105774A (en) 1997-01-10
LT3159B (en) 1995-01-31
AU662229B2 (en) 1995-08-24
EE9400148A (et) 1995-12-15
HU9301920D0 (en) 1993-09-28
LV10618A (lv) 1995-04-20
AT399880B (de) 1995-08-25
FI932863A0 (fi) 1993-06-21
HRP931016A2 (en) 1997-04-30
JPH06157543A (ja) 1994-06-03
ZA933899B (en) 1994-06-14
NO932129L (no) 1994-01-04
CZ129693A3 (en) 1994-01-19
HUT68733A (en) 1995-07-28
SK63893A3 (en) 1994-02-02
LV10618B (en) 1996-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0009425B1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP2147914B1 (en) Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
AU2005316668B2 (en) Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as RAF kinase inhibitors
CA1094556A (en) Derivatives of 5,6-dihydrobenzo 5,6 cyclohepta [1,2- b]-pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1h)ones and 11(1h)- imines
DE69434380T2 (de) Pyridazino-Chinolin Verbindungen
EP2459561A1 (en) Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors
EP3080085A1 (en) Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
EP2875001A1 (en) Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
NZ208024A (en) Tricyclic ethers and pharmaceutical compositions
WO1994004533A1 (en) Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
SI9300356A (en) New thienothiazin derivates, process for their preparation and use thereof
NO314084B1 (no) Tetrahydropyridforbindelser
CS197276B2 (en) Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines
US3843663A (en) 1,8-naphthyridine compounds
IE914400A1 (en) Anti-herpes castanospermine esters
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
US3842087A (en) 1,8-naphthyridine compounds
CZ280490A3 (en) Pyridobenzoindole derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical containing thereof
CA3090439A1 (en) Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
PL84879B1 (en) Lysergic acid derivatives[gb1410349a]
NO138850B (no) Analogifremgangsmaater for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av ditiino(1,4)(2,3-c)pyrrol
US3478022A (en) 4-substituted aminopropyl-4h-thieno (2,3-b)(1,4)benzothiazines
JPS6029716B2 (ja) １，４‐オキサチイノ〔２，３‐ｃ〕ピロール誘導体の製造法
CH642081A5 (de) Derivate der beta-lactamserie und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.