CZ129693A3

CZ129693A3 - Novel thienothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Info

Publication number: CZ129693A3
Application number: CZ931296A
Authority: CZ
Inventors: Dieter Dr Binder; Josef Dr Weinberger
Original assignee: Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date: 1992-07-03
Filing date: 1993-06-29
Publication date: 1994-01-19
Also published as: NO932129L; HUT68733A; HRP931016A2; KR940005638A; LT3159B; LV10618A; AT399880B; EP0576906A1; JPH06157543A; FI932863A0; SI9300356A; US5527796A; HU9301920D0; MD940297A; AU662229B2; LV10618B; IL105774A0; NZ247690A; IL105774A; FI932863A

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká nových thienothiazinových derivátů, které mají význačné farmakologické účinky, zejména jsou vhodné pro léčení obtíží, způsobených přírodními produkty 5-lipoxynegázy, jako je zejména leukotrien-B^, jde zejména o asthma, záněty kloubů a kožní alergie.

Dosavadní stav techniky

Z US patentového spisu č. 4 180 662 jsou známé thienothiazinové deriváty, které jsou schopné způsobit inhibici cyklooxygenázy. Látky, popsané v uvedeném patentovém spisu nejsou substituovány na pyridinovém kruhu.

Nyní bylo zjištěno, že některé nové thienothiazinové deriváty, nesoucí substituenty na pyridinovém kruhu, mají zvýšený inhibiční účinek na cyklooxygenázu a zejména na 5-lipoxyganázu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tedy tvoří nové thienothiazinové deriváty obecného vzorce I

kde

X znamená jednoduchou chemickou vazbu, uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 12 atomech uhlíku,.popřípadě obsahující jednu nebo větší počet dvojných nebo trojných vazeb a/nebo jeden nebo větší počat heteroatomů,

Y znamená jednoduchou chemickou vazbu a

R znamená atom vodíku, monocyklickounebo polycyklickou, popřípadě částečně hydrogenovanou arylovou, heteroarylovou, aryloxy-, heteroaryloxy-, arylaza-, heteroarylaza-, arylthio- nebo heteroarylthioskupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinou, jednou nebo vícekrát halogenovanou nižší alkylovou skupinou, perfluorovanou nižší alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo halogenem za předpokladu, že v případě, že X a Y znamenají jednoduché chemické vazby, má R význam, odlišný od atomu vodíku.

Výhodné jsou takové sloučeniny, v nichž je substituent

R vázán v poloze 6 pyridinového kruhu.

Pod pojmem nižší alkyl se rozumí alkylový zbytek o až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo terč.butyl.

Pod pojmem heteroatom se rozumí atom kyslíku# síry nebo dusíku.

Z mono- nebo polycyklických# popřípadě částečně hydrogenovaných arylových nebo heteroarylových zbytků padají v úvahu 5-12 člennů# popřípadě částečně hydrogenované aromatické nebo heteroaromatické zbytky# například fenylový# thienylový# furylový# pyrrolylový# pyridinylový# pyrimidinylový# pyranylový# thiadiazinylový, azepinylový# benzofurylový nebo chinolinylový zbytek.

Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom# že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II

kde

R2 znamená alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem# se sloučeninou obecného vzorce III (III)

kde

X, Y a R mají svrchu uvedený význam, a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Způsob podle vynálezu je s výhodou možno uskutečnit tak, že se

a) rozpustí sloučenina obecného vzorce II v inertním rozpouštědle, například v diethyletheru, dioxanu, toluenu, benzenu a podobně a pak se při teplotě v rozmezí -20 až 100 °c přidá ekvivalentní množství silné baze, například butyllithia nebo LDA v inertním rozpouštědle, například v n-hexanu a popřípadě v atmosféře inertního plynu a pak se přidá roztok 1 až 10 ekvivalentů, s výhodou 1 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce III, alespoň jeden ekvivalent silné baze a směs se míchá půl hodiny až 60 hodin, s výhodou 1 až 43 hodin při teplotě -20 až 100, s výhodou 0 až 70 °C, nebo se

b) sloučeniny obecného vzorce II a III zahřívají po rozpuštění v inertním rozpouštědle s vysokou teplotou varu, například toluenu, xylenu, pyridinu, chinolinu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo triamidu kyseliny hexamathylfosforečné 1 až 30 hodin na teplotu 100 až 200 °c.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané uvedeným způsobem mají kyselou povahu a je možno je převést působením anorganických nebo organických baží obvyklým způsobem na soli, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Soli je možno vytvořit například tak, že se sloučeniny obecného vzorce I rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, nižší alifatický alkohol, tetrahydrofuran, dioxan, benzen, diethylether, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, přidá se ekvivalentní množství požadované baze, směs se dobře promíchá a po ukončené tvorbě soli se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Po izolaci je možno takto získané soli dále čistit, například překrystalováním.

Soli, přijatelné z farmaceutického hlediska jsou například soli s kovy, například s alkalickými kovy nebo kovy alka lických zemin, zejména soli sodné, horečnaté nebo vápenaté. Další vhodné farmaceutické soli jsou například amonné soli, které snadno krystalizují. Tyto soli je možno odvodit od amoniaku nebo od organických aminů, jako jsou mono-, di- nebo tri-nižší(alkyl-, cykloalkyl- nebo hydroxyalkyl-)aminy, nižší alkylendiaminy, popřípadě nižší hydroxyalkyl nebo arylalkylamonné baze, například methylamin, diathylamin, triethyl amin, dicyklohexylamin, triethanolamin, ethylendiamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, benzyltrimethylamoniumhydroxid a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou známé z litera tury nebo je možno je připravit běžnými, v oboru známými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsou účinné při perorálním podání a ve srovnání se sloučeninami, které nejsou na pyridinovém kruhu substituovány, například sa slouceninami z US patentového spisu 4 180 662, jako je zejména 6-chlor-4-hydroxy~2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (Lornixicam) mají překvapivě vyšší účinek, pokud jde o inhibici 5-lipoxygenázy při zachování inhibice cyklooxygenázy.

Z uvedeného důvodu jsou tyto látky vhodné pro použití při léčení potíží, při jejichž vzniku se účastní přírodní produkt 5-lipoxygenázy, leukotrien-B^, jde zvláště o zánětlivé a bolestivé příznaky při alergickém asthmatu, zánětech kloubů a kožní alergii.

Na.základě svých farmakologických vlastností je nové látky možno použít jednotlivě nebo ve směsi s dalšími účinnými látkami ve formě běžných lékových forem k léčení onemocnění, která je možno vyléčit nebo zmírnit dosažením inhibice 5-lipoxygenázy.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení svrchu uvedených onemocnění, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli ve směsi s vhodnými pomocnými látkami pro perorální, enterální, parenterální nebo místní podání, zejména organické nebo anorganické nosiče, jako jsou voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, různé škroby, stearan hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, pol-yalkylenglykoly, vaselina a podobně.

Farmaceutické prostředky mohou mít pevnou formu, jde tedy například o tablety, povlékané tablety, dražé, čípky, kapsle, mikrokapsle, nebo mohou mít kapalnou formu a jde tedy například o roztoky, injekční roztoky, suspenze nebo emulze, nebo může jít o prostředky se zpomaleným uvolňováním účinné látky.

Uvedené prostředky mohou popřípadě být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat další pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, emulgátory, solik úpravě osmotického tlaku nebo pufry.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat sloučeniny obecného vzorce I spolu s dalšími látkami s léčebným účinkem. I v tomto případě pak uvedené prostředky obsahují kromě účinných látek ještě svrchu uvedené pomocné látky a/nebo nosiče.

Pokud jde o dávkování, mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat 4 až 200 mg účinné látky v tabletě, zbytek tvoří pomocné látky, přijatelné z farmaceutického hlediska.

Dávka účinné látky se pohybuje v rozmezí 4 až 200 mg/kg za den, podle stavu nemocného je možno se od tohoto rozmezí ještě odchýlit. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně, celkovou dávku je možno podávat jako jednotlivou dávku nebo rozděleně v několika dílčích dávkách, podávaných ve vhodných intervalech v průběhu dne.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/3-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

5,50 g, 7,8 mmol methylesteru kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxylové a 7,04 g, 35,5 mmol 3-(2-fenylethyl)pyridin-2-aminu. se rozpustí ve 150 ml absolutního xylenu a roztok se zahřívá pět hodin na teplotu varu. Při tomto postupu se oddestiluje celkem 40 ml kapaliny, která se průběžně nahrazuje čerstvým rozpouštědlem. Pak se reakční směs nechá zchladnout, zfiltru je se a získaný krystalický materiál se digeruje s methylenchloridem a methanolem, nechá se překrystalovat ze 150 ml dimethylfořmamidu a pak se suší při teplotě 50 °C.

Výtěžek: 5,34 g žlutých krystalků, 63 % teorie.

Teplota tání: 251 až 252 °C za rozkladu (dimethylformamid).

¹H-NI4R (CF₃COOD): ppm

7,97 (d, 1H, Py-H6^X), 7,86 (d, 1H, Py-H4^x), 7,22 (dd, 1H, Py-H5), 6,96 (s, 1H, Th-H), 6,93 - 6,62 (m, 5H, BZ-H2-6), 2,90 - 2,55 (m, 4H, CH₂-CH₂), 2,61 (s, 3H, N-CH₃).

¹³C-NMR: (CF₃COOD) ppm:

171,5, 161,7, 151,8, 148,4, 145,5, 141,9, 139,4, 135,0, 133,4, 132,5, 131,6, 130,5, 126,5, 125,4, 112,7, 43,1, 37,8,

34,8.

Příklad 2

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/4-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/-2H-thiano/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

0,96 g, 3,10 mmol methylesterů kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxylové se rozpustí pod dusíkem v bezvodé atmosféře ve 21 ml absolutního toluenu a pak se při teplotě 2 °C přidá roztok 2,5 M butyllithia v n-hexanu, celkem se přidá 1,24 ml, 3,10 mmol tohoto roztoku. Pak se v průběhu 15 minut po kapkách přidá ještě roztok 1,23 g, 6,20 mmol 4-(2-fenylethyl)pyridin-2-aminu ve 13 ml absolutního toluenu tak, aby teplota nepřekročila 25 °C, všechny složky se rozpustí přibližně 15-minutovým zahříváním na teplotu 50 °C a pak se v průběhu 20 minut po kapkách přidá ještě 2,4 ml, 6,2 mmol 2,5M roztoku butyllithia v n-hexanu při teplotě v rozmezí 30 až 35°C.

Pak se reakční směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti, 1,5 hodiny při teplotě 55 °C a pak přes noc při teplotě místnosti, po této době se přidá 0,37 g, 6,20 mmol ledové kyseliny octové, směs se 1 hodinu míchá při teplotě 1 °C se 40 ml vody, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se chlactnou vodou. Takto získaná lithná sůl se hydrolyzuje přidáním 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná suspenze se extrahuje 3 x 50 ml horkého toluenu a organické extrakty se spojí a odpaří. Získaný krystalický produkt se nechá překrystalovat z přibližně 40 ml benzenu a pak se suší ve vakuu při teplotě 100 °C.

Výtěžek: 1,01 g žlutých krystalů, 68 % teorie.

Teplota tání: 214 až 215 °C za rozkladu (benzen).

^H-NMR (DMSO) ppm:

3,17 (d, IH, Py-H6), 7,57 (s, 2H, Th-H, Py-H3), 7,35 - 7,12 (m, 6H, Py-H5, Bz-H2-6), 3,13 - 2,90 (m, 4H, CH₂-CH₂), 2,90 (s, 3H, N-CH₃).

¹³C-NMR (DMSO) ppm:

165,0, 164,2, 161,2, 148,6, 143,2, 140,2, 137,1, 137,0,

134,3, 128,3, 126,1, 122,6, 118,6, 114,9, 107,6, 39,1, 36,6,

34,7.

Příklad 3

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/5-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

1,93 g, 6,2 mmol methylesteru kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxylové se rozpustí pod atmosférou bezvodého dusíku ve 42 ml absolutního toluenu a při teplotě 2 °C se přidá 2,5 ml,

6,2 mmol 2,5 M roztoku butyllithia v n-hexanu. Pak se v průběhu 15 minut při teplote 20 až 25 °C po kapkách přidá ještě roztok 2,47 g, 6,20 mmol 5-(2-fenylethyl)pyridin-2-aminu, směs se míchá ještě 15 minut při teplotě místnosti a pak se v průběhu 20 minut při teplotě 20 aš 35 °C po kapkách přidá ještě 5,0 ml, 12,5 mmol 2,5 M roztoku butyllithia v n-hexanu.

Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti přes noc, přidá se 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, směs se ještě 30 minut míchá, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se studenou vodou. Vodná fáze se chladí ještě 12 hodin na teplotu 0 °C, vykrystalizovaný produkt se odfiltruje a promyje se chladnou vodou. Frakce se spojí, odpaří ve vakuu při teplotě 50 °C v přítomnosti oxidu fosforečného, produkt se nechá překrystalovat ze 170 ml ethylenglykolmonomethyletheru a pak se suší va vakuu při teplotě 100 °C. Výtěžek: 1,89 g žlutých krystalků, 64 % teorie.

Teplota tání: 224 až 227 °C za rozkladu (ethylenglykolmonomethy1ether).

¹H-NI4R (DMSO) ppm:

8,21 - 8,03 (m, 2H, Py-H3,6), 7,69 (d, 1H, Py-H4), 7,57 (s, 1H, Th-H), 7,37 - 7,12 (m, 5H, BZ-H2-6), 3,03 - 2,78 (m, 7H, CH₂-CH₂, N-CH₃).

¹³C-NMR (CF₃COOD) ppm:

172,6, 161,8, 152,3, 149,2, 145,7, 142,4, 141,6, 140,7, 139,5, 135,5, 132,2, 132,0, 130,2, 126,4, 120,0, 112,7, 43,1, 39,5, 37,0.

Příklad 4

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

1,43 g, 4,61 mmol methylesteru kyseliny 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxylové se rozpustí v atmosféře bezvodého dusíku ve 34 ml absolutního toluenu a při teplote 2 °C se přidá 1,85 ml,

4,61 mmol 2,5M roztoku butyllithia v n-hexanu. Pak se přidá po kapkách v průběhu 20 minut ještě roztok 1,83 g, 9,23 mmol 6-(2-fenylethyl)pyridin-2-arainu v 17 ml absolutního toluenu tak, aby teplota nepřekročila 25 °C, pak se směs ještě 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se v průběhu 20 minut při teplotě v rozmezí 20 až 35 °C po kapkách přidá ještě 3,70 ml, 9,23 mmol 2,5M roztoku butyllithia v n-hexanu.

Pak se reakční směs zahřívá ještě 2 hodiny na teplotu 70 °C, načež se zchladí, přidá se 0,55 g, 9,23 mmol ledové kyseliny octové, směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, vysrážené krystalky sa odfiltrují a promyjí se chladnou vodou. Získaná lithná sůl se hydrolyzuje přidáním 75 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná suspenze se extrahuje 2 x 75 ml horkého toluenu, organické extrakty se spojí a odpaří, získané krystalky se nechají překrystalovat z při-, bližně 70 ml acetonitrilu a pak se suší ve vakuu při teplotě 100 °C.

Výtěžek: 1,33 g žlutých krystalků, 61 % teorie.

Teplota tání: 206 až 208 °C za rozkladu (acatonitril).

H-NMR	(CDClg) ppm:
7,37 -	7,11 (m, 7H,	Bz-H2,6
3,13 -	2,93 (m, 7H,	ch₂-ch₂
¹³C-NMR (DMSO) ppm:
164,9,	162,3, 153,4,	, 149,6,
134,5,	128,3, 126,2,	- 122,6,
35,3,	34,2.

Py-H3-4), 6,90 (d, 1H, Py-H5), n-ch₃).

143,9, 142,2, 140,0, 137,0,

117,6, 113,3, 103,3, 39,2,

Analogickým způsobem je možno získat také sloučeniny z následujících příkladů:

příklad sloučenina teplota tanx C

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6(2,4-difluorfenyloxymethyl)/-2-pytidyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiaz in-3-karboxamid-1,1-dioxid 174-177

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6(2-furyl)/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid 207-209 (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-fenylethinyl/-2-pyridyl-2H-thieno-/2,3-e/-l,2-thiázin-3-karboxamid-1,1-dioxid 222-229 (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(3-fenylpropyl)/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 159-162

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(4-fenylbutyl)/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

130-133 (rozklad) příklad sloučenina teplota tam C

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(4-fluorfenoxymethyl)/-2-pyridyl-2H-thieno-/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(4-fenoxymethyl)/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid

172-174 (rozklad)

169-172 (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(2-benzo(b)furyl)/-2-pyridyl-2H-thieno- 254-256 /2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-fenylmethoxy/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/- od 176

-1,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-((E)-2-fenylethenyl)/-2-pyridyl-2H-thieno /2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

226-229 (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-fenylmethyl/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2- 176-180

-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methy1-N-/6-feny1/-2-pyridyl-2H-thiano/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

207-208 (rozklad)

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-propyl/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid

226-230 (rozklad) příklad sloučenina teplota tání °C

6-chlor-4-hydroxy-2-metnyl-N-/6-ethyl/-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin- 212-217 -3-karboxamid-l,1-dioxid (rozklad

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-methyl/~

-2-pyridyl-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin- 225-227

-3-karboxamid-l,1-dioxid (rozklad)

Příklad A

Tvorba prostaglandinu D₂ neutrofilními buňkami byla užita jako ukazatel pro účinnost ne cyklogenázu a tvorba leukotrienu jako ukazatel účinnosti 5-lipoxygenázy.

Krysím samcům kmene Spraque Dawley s hmotností 250 až 300 g bylo intraperitoneální injekcí podáno v roztoku v 0,5 ml destilované vody 1 mg lambda-karageenanu.

Po 16 hodinách byly krysy usmrceny diethyletherem a intraperitoneální injekcí bylo vstřiknuto 15 ml ledového

Hanksova vyváženého solného roztoku (HBSS), neutrofilní buňky byly v objemu 10 ml odsáty, suspenze byla odstředěna minut při 100 g a teplotě 4 °C, supernatant byl odstraněn dekantací a buňky byly resuspendovány při teplotě 4 °C v β čerstvém roztoku HBSS až do koncentrace 5 x 10 buněk/ml.

z?

400 mikrolitrů buněčné suspenze (2 x 10° buněk),

0,5 mikrolitrů sloučeniny, rozpuštěné v dimethylsulfoxidu a 49,5 mikrolitrů HBSS bylo inkubováno 5 minut při teplotě °C. Pak bylo přidáno 50 mikrolitrů A23187 (konečná kon15 centrace 2 mikromol/litr) a pak byla směs inkubována ještě 5 minut při teplotě 37 °C.

Reakce byla zastavena odstředěním při 10 000 g# 3 sekundy# supernatant byl přenesen do předchlazenýcn z plastické hmoty a před začátkem radioimunologického měření uložen na dobu nejvýše 1 hodiny do ledové lázně.

PGD2 a LTB4 byly po zředění HBSS měřeny při použití běžně dodávaného zkušebního balíčku k provádění RIA.

Jako srovnávací látka byl použit 6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1# 2-thiazin-3-karboxamid-l#l-dioxid# tj. Lornoxicam# který je v následující tabulce uveden jako sloučenina A.

sloučenina

IC_5Q /Umol/1 PGD2 LTB4

A	0,02	> 10
12	0,016	2,0
z příkladu 4	0,19	2,7
14	0,18	4,3
13	0,15	5,1
11	0,12	7,3
10	0,45	4,8
9	0,75	1,9
8	0,51	4,2
7	0,41	3,7

Je zřejmé# že sloučenina A působí pouze inhibici cykloxygenázy# kdežto nové látky působí i inhibici 5-lipoxygenázy. Jsou proto vhodné pro léčení svrchu uvedených onemocnění.

Claims

PATENTOVÉ f · « ‘ ’

I -33 ω

L, ! i

N X R OTY f- cn !\3

1. Nové thienothiazinové deriváty obecného vzorce I kde

X znamená jednoduchou chemickou vazbu, uhlovodíkový řetězec o 1 až 12 atomech uhlíku, přímý nebo rozvětvený a popřípadě obsahující jednu nebo větší počet dvojných nebo trojných vazeb a/nebo jeden nebo větší počet heteroatomů,

Y znamená jednoduchou chemičku vazbu a

R znamená atom vodíku, monocyklickou nebo polycyklickou, popřípadě částečně hydrogenovanou arylovou, heteroarylovou, aryloxy-, heteroaryloxy-, arylaza-, heteroarylaza-, arylthio- nebo heteroarylthioskupinu, popřípadě dála substituovanou nižší alkylovou skupinou, jednou nebo vícekrát halogenovanou nižší alkylovou skupinou, perfluorovanou nižší alkylovou skupinou, alkoxyskupinou nebo atomem halogenu, přičemž v případě, že X a Y znamenají jednoduché chemické vazby, má R význam, odlišný od atomu vodíku.
2. Nové thienothiazinové deriváty podle nároku 1, v nichž jsou substituenty vázány v poloze 6 pyridinového kruhu.
3. 6-^hlor-4-hydroxy-2-methyl-N-/6-(2-benzo(b)furyl)-2-pyridyl/-2H-thÍ3no/2,3-e/-l, 2-thiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid.
4. 6-&lor-4-hydroxy-2-methyl-N-/3-(2-fenylethyl)-2-pyridyl/-2H-thieno/2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboxamid-l,1-dioxid.
5. Způsob výroby nových thiazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde

R₂ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce III

X (III) kde X, Y a R mají svrchu uvedený význam, načež se takto získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že sa reakce provádí v přítomnosti silné baze.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých a bolestivých projevů asthmatu, zánětů kloubů a kožních alergií, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl spolu s běžnými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y značující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s dalšími účinnými látkami a mimoto pomocné látky a/nebo nosiče.
9. Nové thienothiazinové deriváty podle nároku 1 pro léčení zánětlivých a bolestivých stavů.
10. Nové thienothiazinové deriváty podle nároku 1 jako protizánětlivé látky a analgětika.

Zastupuje:

κ >

I