LT3159B - Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations - Google Patents

Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations Download PDF

Info

Publication number
LT3159B
LT3159B LTIP760A LTIP760A LT3159B LT 3159 B LT3159 B LT 3159B LT IP760 A LTIP760 A LT IP760A LT IP760 A LTIP760 A LT IP760A LT 3159 B LT3159 B LT 3159B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
compounds
lower alkyl
methyl
hydroxy
Prior art date
Application number
LTIP760A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Josef Weinberger
Original Assignee
Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharm Forsch Gmbh filed Critical Chem Pharm Forsch Gmbh
Publication of LTIP760A publication Critical patent/LTIP760A/xx
Publication of LT3159B publication Critical patent/LT3159B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

kurioje
X yra vienguba jungtis, linijinė arba šakota 1-12 C-atomų angliavandenių grandinė, kurioje gali būti viena ar daugiau dvigubų ar trigubų jungčių ir/arba daugiau heteroatomų;
Y yra vienguba jungtis;
R yra vandenilis, monociklinėarpoliciklinė, kai kada dalinai hidrinta aril-, heteroaril-, ariloki-, heteroariloki-, arilaza-, heteroarilaza-, ariltio-, arba heteroariltio- liekana, kuri gali būti pakeista žemesniuoju alkilu, vieną ar daugiau kartų halogenintu žemesniuoju alkilu, perflenozuotu žemesniuoju alkilu, alkoki ar halogenu, be to, jei X irY yra paprasta jungtis, tai R nėra vandenilis, o taip pat jų gavimo būdas ir jų pritaikymas.
i
Išradimas priskiriamas naujiems, vertingiems terapiniu požiūriu tienotiazin - dariniams.
JAV patente 4.180.662 aprašomi slopinantys ciklooksigenazę tienotiazin-dariniai. Šių junginių piridino žiedas nėra pakeistas.
Ištirti nauji, pakeisto piridino žiedo tienotiazindariniai, besiskiriantys tuo, kad slopindami ciklooksigenazę kartu efektyviai slopina 5lipoksigenazę.
Išradimas priskiriamas tienotiazin-dariniams, kurių formulė (I)
(I), kurioje x paprasta jungtis, tiesi arba šakota 1-12 C-atomų angliavandenių grandinė, kurioje gali būti viena arba daugiau dvigubų arba trigubų jungčių ir/arba vienas ar daugiau heteroatomų, y yra paprasta jungtis ir
R yra monociklinė arba policiklinė, kai kada dalinai hidrinta aril-, heteroaril-, ariloksi-, heteroariloksi-, ariloza-, heteroariloza-, ariltio- arba heteroariltio- liekana, kuri gali būti pakeista žemesniuoju alkilu, alkoksi arba halogenu, be to R negali būti vandeniliu tuo atveju,, kai X ir Y yra paprasta jungtis.
Geriausi yra tie junginiai, kuriuose pakaitas R yra 6oje piridino žiedo pozicijoje.
Žemesnis alkilas yra 1-4 C-atomų alkilo liekana, pavyzdžiui, metilo, etilo, propilo, izopropilo, butilo, izobutilo, tret-butilo liekana.
Terminas heteroatomai reiškia O, S ir N.
Mono- arab policiklinėmis, kai kada dalinai hidrintomis arilo arba heteroarilo liekanomis gali būti 5-12 narių kai kada dalinai hidrintos aromatinės arba heteroaromatinės liekanos, pavyzdžiui, fenil-, tunil-, furil-, pirolil-, piridiniį-, pirimidinil-, piranil-, tiadiazinil-, azepinil-, benzopiril- arba chinolinilliekanos.
Toliau, išradimas priskiriamas I formulės junginių gavimo būdui, kuris skiriasi tuo, kad junginys, kurio formulė II
CI
OH
kurioje R2 yra tiesi arba šakota 1-4 C atomų alkilo grupė, veikiamas junginiu, kurio formulė III
(III), // kurioje X, Y, R reikšmės pažymėtos aukščiau, aprašant I formulę, ir gauti formulės junginiai paverčiami farmaciškai tinkamomis druskomis.
Išradime pateikiamą būdą galima vykdyti sekančiais metodais:
a) II formulės junginiai ištirpinami inertiniame tirpiklyje, pavyzdžiui dietiio eteryje dioksane, toluole, benzole ir t.t. ir -20°C - 100°C temperatūroje pridedamas ekvivalentinis tirpios bazės, pavyzdžiui, ar lamildietanolamido, pavyzdžiui, N-heksane, į druskos tirpalą kiekis inertiniame inertinių dujų pridedama 1-10 butilličio tirpiklyje, atmosferoje, ekvivalentų, geriausiai 1-5 ekvivalentai III formulės junginio, mažiausiai 1 ekvivalentas stiprios bazės į 0,5 - 60 valandų, geriausiai 1-48 valandas maišoma 20 - 100°C geriausiai 0- -70°C temperatūroje.
b) II arba III junginys ištirpinamas inertiniame aukšto virimo tirpiklyje, pavyzdžiui, toluole, ksilole, piridine, chinoline, dimetilformamide, dimetilsulfokside arba heksametilfosforo rūgšties triamide ir gautas mišinys 1-30 valandų kaitinamas 100 -200°C temperatūroje. Šios reakcijos metu gauti I formulės junginiai yra rūgštinės medžiagos, kurios įprastais būdais, naudojant neorganines arba organines bazes, galima paversti farmaciškai tinkamomis druskomis.
Druskas galima sudaryti, pavyzdžiui, ištirpinant I formulės junginius tinkamame tirpiklyje, pavyzdžiui, vandenyje, žemesniame alifatiniame spirite, tetrahidrofurane, dioksane, benzole, dietiio eteryje, dimetilformamide arba dimetilsulfokside, pridedant ekvivalentinį norimos rūgšties kiekį ir gerai maišant, o po druskos susidarymo tirpiklį perdistiliuoj ant vakuume.
Kartais išsiskirusias druskas galima išvalyti perkristalizuoj ant.
Farmaciškai tinkamos yra, pavyzdžiui, metalų druskos, būtent šarminių ir šarminių žemės metalų druskos, pavyzdžiui, natrio magnio arba kalcio druskos. Kitos farmaciškai tinkamos druskos - tai, pavyzdžiui, lengvai besikristalizuojančios amonio druskos. Pastarosios yra amoniako arba organinių aminų, pavyzdžiui, mono-, diarba tri- žemesniųjų (alkil-, cikloalkil- arba hidroksialkil-) aminų, žemesniųjų alkildiaminų, (hidroksižemesniojo alkil)- arba (aril- žemesniojo alkil)žemesniojo alkilamonio šarmų dariniai, pavyzdžiui, metilaminas, dietilaminas, trietilaminas, dicikloheksilaminas, trietanolaminas, etilendiaminas tris (hidroksimetil)-aminometenas, benziltrimetilamonio hidroksidas ir t.t.
I ir II formulės junginiai pakankamai pilnai aprašyti literatūroje arba gali būti gauti įprastais, gerai žinomais specialistui metodais. Duoto išradimo I formulės junginiai ir jų druskos yra efektyvios, įvedant jas į organizmą oraliniu būdu ir, palyginus su nepakeisto piridino žiedo junginiais, pavyzdžiui žinomu JAV pat. 4.180.662 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-(2piridinil)-2H-tieno 2,3-e 1,2-tiazin-3- karboksamid-1,1 -dioksidu (Lornixicam), slopindami ciklooksigenazę, kartu rodo aiškiai išreikštą 5-lipoksigenazės slopinimmą.
Dėl to jie gali būti naudojami, gydant natūralaus 5lipoksigenazės produkto, t.y. leukotieno-B iššauktas ligas, pavyzdžiui, uždegimus ir skausmus prie alerginės astmos, artritus, odos alergiją ir t.t.
Gydant ligas ar komplikacijas, susijusias su 5lipoksigenazės inhibavimu, nauji junginiai dėl savo farmakologinių savybių gali būti naudojami įprasta farmacijoje forma kartu su kitomis aktyviomis medžiagomis.
Toliau išradimas priskiriamas gydomosioms priemonėms, pritaikomoms farmacinių preparatų pavidalu, į kurias įeina siūlomų išradime I formulės junginių ir jų druskų mišinys su farmacinėmis, organinėmis arba neorganinėmis medžiagomis - nešėjais, tinkamais naudojant oraliniu, enteriniu, parenteriniu ir oritiniu būdu, pavyzdžiui, vandeniu, želatina, gumiaratiku, pieno cukrumi, krakmolu, magnio stearatu, talku, augaliniais aliejais, polialkilenglikoliais, vazelinu ir t.t.
Farmaciniai preparatai gali būti kieto pavidalo, pavyzdžiui, tabletės, tabletės su apvalkalu, dražė, žvakutės, kapsulės, mikrokapsulės arba skysto pavidalo, t. y. tirpalai, tirpalai injekcijoms, suspensijos arba emulsijos, o taip pat sąstatai su sulėtintu aktyvios medžiagos išsiskyrimu. Juos galima sterilizuoti į/arba juose gali būti pagalbinių medžiagų, pavyzdžiui, konservantų, stabilizatorių ir emulgatorių, druskų, pakeičiančių osmotinį slėgį arba buferio.
Atskirai imant, farmacinius preparatus gali sudaryti išradime siūlomų junginių ir kitų vertingų terapiniu požiūriu medžiagų kombinacijos. Galima gaminti kombinuotus preparatus, į kuriuos išradimo junginiai įeitų kartu su aprašytomis aukščiau pagalbinėmis medžiagomis ir/arba medžiagomis nešėjais.
Naujų medžiagų kiekis sąstuose pagal išradimą gali sudaryti 4-200 mg tabletės, kai tuo tarpu kita jos dalis - farmaciškai tinkamas nešėjas.
Tinkama vartojimui dozė yra apytiksliai 4-200 mg/kg dienai, tačiau, atsižvelgiant į ligonio stovį, gali būti paskirtos ir kitos dozės. Naujus junginius galima vartoti per burną keletą kartų per dieną.
pavyzdys
6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N- [ 3-(2-feniletil)-2piridil] - 2H-tieno [ 2,3-] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1dioksidas
5,5 g (7,8 mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2Htieno[ (2,3-e)]1,2-tiazin-3-karboninės rūgšties metilo esterio ir 7,04 g (35,5 mMol) 3-(2-feniletil)-piridin2-amino ištirpinama 150 ml abs. ksilolo ir mišinys 5 valandas kaitinamas iki virimo. Kaitinant viso 40 ml tirpalo, pastoviai pripilant Reakcijos mišinys atšaldomas, kristalai su metileno perkristalizuojami iš 150 vakuume prie 50°C.
švaraus tirpiklio, filtruojamas, gauti chloridu ir metanoliu ml DMF ir išdžiovinami
Išeiga: 5,3 g geltonų kristalų (63% nuo teor.).
Lyd. t. 251-252°C (DMF, suskylant) 1H-NMR: (CF3COOD) δ(ppm): 7,97(d, 1H, Py-H6*); 7,86(d, 1H, Py-H4*);
7,22(dd, 1H, Py-H5); 6,96 (s, 1H, Th-H); 6,93-6,62(m,
5H, Bz-H2-6); 2, 90-2,55(m, 4H, CH2-CH2); 2,61 (S, 3H, NCH3) .
13C-NMR: (CF3COOD)
6(ppm): 171,5; 161,7; 151,8; 148,4; 145,5; 141,9;
139,4; 135,0; 133,4; 132,5; 131,6; 130,5; 126,5; 125,4; 112,7; 43,1; 37,8; 34,8.
pavyzdys
2-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-[ 4-(2-feniletil)-2piridil] -2H-tieno[ 2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1dioksidas
0,96 g (3,10 mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno [2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboninės tūgšties metilo esterio sauso azoto atm. ištirpiname 21 ml abs. toluolo ir 2°C temperatūroje praskiedžiame 1,24 ml (3,10 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane. Po to per 15 min. sulašinamas 1,23 g (6,20 mMol) 4-(2-feniletil)-piridin2-amino 13 ml abs. toluolo tirpalas tokiu būdu, kad temperatūra neviršytų
C
Visos medžiagos ištirpinamos, kaitinant prie 50uC, per 15 minučių. Po to 20 min bėgyje prie 20-35 C butilličio tirpalas n-heksane.
sulašinamas 2,5 M
Reakcijos mišinys 2 temperatūroje, 1,5 vai. kambario temperatūroje, valandas o.
maišomas kambario prie 55UC ir po to visą naktį praskiedžiamas 0,37 g (6,20 mMol) ledinės acto rūgšties, pripilama 40 ml vandens ir mišinys 1 vai. maišomas prie 1°C. Susidarę kristalai nufiltruojami ir praplaunami šaltu vandeniu. Gauta ličio druska hidrolizuojama 50 ml karšto toluolo ir organiniai ekstraktai išgarinami. Gauti kristalai perkristalizuojami iš 40 ml benzolo ir išdžiovinami vakuume prie 100°C.
Išeiga: 1,01 g geltonų kristalų (68% nuo teor.).
Lyd. t. 214-215°C (benzolas, suskylant).
H-NMR:(DMSO) δ(ppm): 8,17(d, IH, PY-H6); 7,57(s, 2H, Th-H, Py-H3);
7,33-7,12 (m, 6H, Py-H5, Bz-H2-6); 3,13-2,90 (m, 4H,
CH2-CH2); 2,90 (s, 3H, N-CH3).
13C-NMR: (DMSO)
5(ppm): 165,0; 164,2; 161,2; 148,6; 143,2; 140,2;
137,1; 137,0; 134,3; 128,3; 126,1; 122,6; 118,6; 114,9; 107,6; 39,1; 36, 6, 34,7.
pavyzdys
6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-[ 5-(2-feniletil)-2piridinil] -2H-tieno[ 2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1dioksidas 1,93 g (6,2 mMol) 6-chlor-4-hidroksi~2-metil2H-tieno [ 2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboninės rūgšties metilo esterio sauso azoto atm. ištirpinama 42 ml abs. toluolo ir prie 2°C praskiedžiama 2,5 ml (6,2 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane. Po to per 15 min. prie 20-25°C sulašinama 2,47 g (6,20 mM) 5-(2-feniletil)piridin-2-amino 23 ml abs. toluolo, 15 min. maišoma kambario temperatūroje, po to per 20 min. prie 20-35°C sulašinama 5,0 ml (12,5 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane.
Reakcijos mišinys visą naktį maišomas kambario temperatūroje, pripilama 100 ml 2N HCl ir 30 min. maišoma. Iškritę kristalai nufiltruojami ir praplaunami šaltu vandeniu. Vandeninė fazė 12 vai. šaldoma prie 0°C, o išsikristalizavęs produktas nufiltruojamas ir praplaunamas šaltu vandeniu. Frakcijos sujungiamos, išdžiovinama prie 50°C vakuume fosforo pentoksidu, o produktas perkristalizuojamas iš 170 ml etilenglikolmonometilo eterio ir prie 100°C išdžiovinamas vakuume.
Išeiga: 1,89 g geltonų kristalų (64% nuo teor.)
Lyd. t. 224-227°C (etilenglikolmonometilo eteris, suskylant).
1H-NMR: (DMSO) δ (ppm) : 8,21-8,03 (m, 2H, Py-H3,6); 7,69 (d, 1H, PyH4); 7,57 (S, 1H, Th-H) , 7,37-7,12 (m, 3H, Bz-H2-6);
3,03-2,78 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3.
13C-NMR: (CF3COOD) δ (ppm) : 172,6; 161,8; 152,3; 149,2; 145,7; 142,4;
141,6; 140,7; 139,5; 135,5; 132,2; 132,0; 130,2; 126,4; 120,0; 112,7; 43,1; 39,5; 37,0.
pavyzdys
6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-[ 6- (2-feniletil)-2piridil] -2H-tieno[ 2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1dioksidas
1,43 g (mMol) 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-2H-tieno [2,3e] 1,2-tiazin-3-karboninės rūgšties metilo esterio sauso azoto atm. ištirpinama 34 ml abs. toluolo ir prie 2°C praskiedžiama 1,85 ml (4,61 mMol) 2,5 M butilličio tirpalo n-heksane. Po to per 20 min. sulašiname 1,83 g (9,23 mMol) 6-(2-feniletil)-piridin-2-amino 17 ml abs. toluolo. Lašinama taip, kad temperatūra neviršytų 25°C. Reakcijos mišinys 15 min. maišomas kambario temperatūroje, po to prie 20-35°C per 20 min. sulašinamas 3,70 ml (9,23 mMol) 2,5 M butilličio tirpalas n-heksane.
Reakcijos mišinys 2 valandas kaitinamas prie 70°C, atšaldomas ir praskiedžiamas 0,55 g (9,23 mMol) acto rūgšties ir vėl 1 vai. maišomas prie 0°C. Iškritę kristalai nufiltruojami, praplaunami šaltu vandeniu. Gauta ličio druska hidrolizuojama 75 ml 2N HC1, vandeninė suspensija ekstrahuojama 2*75 ml karšto toluolo, o organinis ekstraktas išgarinamas. Gauti kristalai perkristalizuojami iš 70 ml acetonitrilo ir išdžiovinami prie 100°C vakuume.
Išeiga: 1,33 g geltonų kristalų (61% nuo teor.).
Lyd. t. 206-208°C (autonitrilas, suskylant).
^-NMR: (CDC13)
5(ppm): 7,37-7,11 (m, 7H, Bz-H2-6, Py-H3-4); 6,90 (d,
IH, Py-H5); 3,17-2,93 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3) .
13C-NMR: (DMSO) δ(ρρπι): 164,9; 162,3; 153,4; 149,6; 143,9; 142,2;
140,0; 137,0; 134,5; 128,3; 126,2; 122,6; 117;6; 113;3;
108,3; 39,2; 35,3; 34,2.
Analogišku būdu gaunami sekantys junginiai:
Junginys Lyd. t. (C)
6-chlor-4-hidroksi-2-metil- N-[ 6- (2,4-difluorphenil- oksimetilas] -2-piridil-2H- tieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin-3- karboksamid-1,1-dioksidas 174-177
6-chlor-4~hidroksi-2-metil- N-[ 6-(2-furil)] -2-piridil- 2H-tieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin- 3-karboksiamid-l,1, - dioksidas 207-209 (suskylant)
6-chlor-4-hidroksi-2-metil- N-[ 6-pheniletinil] -2-pįri- dil-2H-tieno 2,3-e-l,2- tiazin-3-karboksamid-l, 1, - dioksi 222-229 (suskylant)
6-chlor-4-hydroksi-2-metil- N-[ 6-(3-phenilpropil) ] -2-
piridil-2H-tieno[ 2,3-e-l,2tiazin-3-karboksamid-l,1,dioksidas
6-chlor-4-hidroksi-2-metiiN-[ 6-(4-phenilbutil) ] -2piridil-2H-tieno [2,3-e] 1.2- tiazin-3-karboksiamid1.1, -dikosidas
6-chlor-4-hidroksi-2-metilN-[ 6-(4-fluorphenoksimetil[ -2-piridil -2H-tieno
2.3- e -1,2- tiazin-3karboksamid -1,1,-dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metilN-[ 6-(4-phenoksimetil)] -2piridil-H-tieno [2,3-e} 1,2-tiazin-3-karboksamid1.1, -dioksidas
6-chlor-4-hidroksi-2-metilN-[ 6-(2-benzo(b)furil)] -2piridil-2H-tieno [ 2,3-e] 1.2- tiazin-3-karboksamid1,1,-dioksidas
6-chlor~4-hidroksi-2-metilN-[ 6-phenilmetoksi] -2piridil-2H-tieno[ 2,3-e] 1.2- tiazin-3-karboksid1,1,-dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metilN-[ 6- ( (E) -2-phenilethenil)] -2-piridil-2Htieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin-3karboksiamid-1,1,-dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metiiN-[ 6-phenilmetil] -2-piridil-2H-tieno[ 2,3-e] -1,2tiazin-3-karboksamid-l, 1, 159-162
130-138 (suskylant)
172-174 (suskylant)
169-172 (suskylant)
254-256 (suskylant) ab 176 (suskylant)
226-229 (suskylant)
16 dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metil- N-[ 6-phenil] -2-piridil-2H- tieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin-3- 176-180 (suskylant)
17 karboksamid-1,1,-dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metil- N-[ 6-propil] -2-piridil-2H- tieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin-3- 207-208 (suskylant)
18 karboksiamid-1,1-dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metil- N-[ 6-etil] -2-piridil-2H- tieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin-3- 226-230 (suskylant)
19 karboksamid-1,1-dioksidas 6-chlor-4-hidroksi-2-metii- N-[ 6-metil] -2-piridil-2H- tieno[ 2,3-e] -1,2-tiazin-3- 212-217 (suskylant)
karboksamid-1,1- dioksidas 225-227 (suskylant)
A pavyzdys
Nentrofilų poveikyje susidaręs prostaglandinas laikomas 5 ciklooksigenazės aktyvumo matu, o susidaręs leukotrienas B4 -5-lipoksigenazės aktyvumo matu.
Spragiu Davley veislės žiurkių patinams (250-300 g) į pilvaplėvę įvedamas 1 mg liamda-kaaragenano (ištirpinto
0,5 ml distiliuoto vandens).
Praėjus 16 valandų, žiurkės numarinamos dietilo eteriu. Į pilvaplėvę įvedama 15 ml atšaldyto ledu Hanks subalansuotos druskos tirpalo (HSDT), siurbiant paimami neutrofilai (10 ml) , centrifuguo j ama (5 min, 100 g, 1°C) , nusistovėjęs tirpalas dekantuoj amas, o ląstelės pakartotinai suspenduojamos HSDT prie 4°C iki 5*106 ląstelių/ml koncentracijos.
400 μΐ ląstelių suspensijos (2*106 ląstelių); 0,5 μΐ junginio, ištirpinto DMSO ir 49,5 μΐ HSDT mišinys 5 min. inkubuojamas prie 37°C. Po to pridedama 50 μΐ A23187 (2μΜο1/1 galutinė koncentracija) ir papildomai išlaikoma 5 min. prie 37°C.
Reakcija sustabdoma 3 sek. centrifuguoj ant, o nusistovėjęs tirpalas išpilamas į iš anksto atšaldytą plastmasinį vamzdelį ir maks. 1 valandą išlaikomas ledo vonioje iki radioimunologinio tyrimo pradžios.
Tirpalas praskiedžiamas subalansuotos druskos tirpalu, o PGD2 ir LTB4 nustatomas įprasto radioimunologinio prietaiso pagalba.
Kontroliniu pavyzdžių naudojamas 6-chlor-4-hidroksi-2metil-N- (2-piridil) -2H-tieno [2,3[e] 1,2-tiazin-3karboksamid-1,1-dioksidas ( Lornixicam jung. A).
Junginys IC50 PGD2 (μΜοΙ/1) LTB4
A 0, 02 >10
12 0, 016 2,0
pagal 4 pav. 0, 19 2,7
14 0, 18 4,3
13 0,15 5,1
11 0, 12 7,3
10 0,45 4,8
9 0,75 1,9
8 0,51 4,2
7 0,41 3,7
Inhibuodami ciklooksigenazę, nauji junginiai kartu inhibuoja 5-lipoksigenazę, kai tuo tarpu A junginys inhibuoja tik ciklooksigenazę. Todėl nauji junginiai atveria naujas, efektyvesnes galimybes gydant įvairius uždegiminius reiškinius.

Claims (5)

IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
1/ kurioje X, Y, R reikšmės nurodytos anksčiau, ir gauna (I) formulės junginius, kuriuos paverčia į farmaciškai tinkamas druskas.
6. Būdas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad reakciją vykdo dalyvaujant stipriam šarmui.
7. Farmacinis preparatas, susidedantis iš aktyvaus pagrindo ir įprastų chemijoterapijoje priedų ir/arba nešėjų, besiskiriantis tuo, kad aktyviu pagrindu naudojami 1 formulės junginiai, nurodyti 1 punkte, ir jų druskos.
8. Farmacinis preparatas pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad papildomai į jį įeina kitos terapiškai aktyvios medžiagos.
1. Tienotiazin dariniai, kurių formulė (I)
O \\ CH,
Cl
OH kurioje X yra vienguba jungtis, linijinė arba šakota 112 C-atomų anliavandenilių grandinė, kurioje gali būti viena ar daugiau dvigubų ar trigubų jungčių ir/arba daugiau heteroatomų;
Y yra vienguba jungtis:
R yra vandenilis, monociklinė arba policiklinė, kai kada dalinai hidrinta aril-, heteroaril-, arilaza-, heteroarilaza-, ariltio-, arba heteroariltio- liekana, kuri gali būti pakeista žemesniuoju alkilu, vieną arba daugiau kartų halogenintu žemesniuoju alkilu, perfluorintu žemesniuoju alkilu, alkoksi arba halogenų, be to, jei X ir Y vienguba jungtis, tai R nėra vandenilis.
2. Junginiai pagal 1 punktą besiskiriantys tuo, kad juose pakaitai yra β-oje piridino žiedo padėtyje.
3 . 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-6-(2-benzo(b)furil)-2piridil-2H-tieno [2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l,1dioksidas.
4 . 6-chlor-4-hidroksi-2-metil-N-(3-(2-feniletil)-2-piridil)-2H-tieno [2,3-e] 1,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1dioksidas.
5. (I) formulės junginių, nurodytų 1 punkte gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad junginį, kurio formulė (II):
kurioje R2 yra linijinė arba šakota l-4C-atomų alkilo grupė, veikia junginiu, kurio formulė (III):
H2N N
5 9. Junginių, nurodytų 1 punkte, panaudojimas vaistų, skirtų uždegiminių procesų gydymui ir nuskausminimui, gamybai.
LTIP760A 1992-07-03 1993-07-03 Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations LT3159B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0136092A AT399880B (de) 1992-07-03 1992-07-03 Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP760A LTIP760A (en) 1994-05-15
LT3159B true LT3159B (en) 1995-01-31

Family

ID=3512206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP760A LT3159B (en) 1992-07-03 1993-07-03 Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5527796A (lt)
EP (1) EP0576906A1 (lt)
JP (1) JPH06157543A (lt)
KR (1) KR940005638A (lt)
CN (1) CN1083066A (lt)
AT (1) AT399880B (lt)
AU (1) AU662229B2 (lt)
CA (1) CA2097167A1 (lt)
CZ (1) CZ129693A3 (lt)
EE (1) EE9400148A (lt)
FI (1) FI932863A (lt)
HR (1) HRP931016A2 (lt)
HU (1) HUT68733A (lt)
IL (1) IL105774A (lt)
LT (1) LT3159B (lt)
LV (1) LV10618B (lt)
MD (1) MD940297A (lt)
MY (1) MY109432A (lt)
NO (1) NO932129L (lt)
NZ (1) NZ247690A (lt)
SI (1) SI9300356A (lt)
SK (1) SK63893A3 (lt)
ZA (1) ZA933899B (lt)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
DE4400867A1 (de) * 1994-01-14 1995-07-20 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
WO2000025776A1 (en) 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CN1171892C (zh) * 2001-06-25 2004-10-20 李晶 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途
CN111646987B (zh) * 2020-06-05 2022-06-24 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180662A (en) 1977-09-06 1979-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazine derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
MC1135A1 (fr) * 1976-02-23 1977-11-18 Hoffmann La Roche Derives de thiazine
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
EP0103142B1 (de) * 1982-09-09 1987-04-22 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
NZ226477A (en) * 1987-10-29 1990-07-26 Cl Pharma Substituted thieno (2,3-e)-1,2 thiazine derivatives and pharmaceutical compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4180662A (en) 1977-09-06 1979-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA136092A (de) 1994-12-15
MY109432A (en) 1997-01-31
IL105774A0 (en) 1993-09-22
LTIP760A (en) 1994-05-15
LV10618B (en) 1996-06-20
AU662229B2 (en) 1995-08-24
JPH06157543A (ja) 1994-06-03
HU9301920D0 (en) 1993-09-28
AU4172693A (en) 1994-01-06
FI932863A (fi) 1994-01-04
KR940005638A (ko) 1994-03-22
CA2097167A1 (en) 1994-01-04
US5527796A (en) 1996-06-18
IL105774A (en) 1997-01-10
SK63893A3 (en) 1994-02-02
NO932129L (no) 1994-01-04
NO932129D0 (no) 1993-06-10
CZ129693A3 (en) 1994-01-19
MD940297A (ro) 1996-02-29
AT399880B (de) 1995-08-25
EP0576906A1 (de) 1994-01-05
EE9400148A (et) 1995-12-15
LV10618A (lv) 1995-04-20
ZA933899B (en) 1994-06-14
HUT68733A (en) 1995-07-28
SI9300356A (en) 1994-03-31
FI932863A0 (fi) 1993-06-21
CN1083066A (zh) 1994-03-02
HRP931016A2 (en) 1997-04-30
NZ247690A (en) 1994-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930002489B1 (ko) 벤조[5, 6]사이클로헵타피리딘 및 이의 제조방법
RU2197481C2 (ru) Производные хинолина
AU2002221753B2 (en) Novel 7-azaindoles, use thereof as phosphodiesterase 4 inhibitors and method for producing the same
JPH0761998B2 (ja) ビス―ベンゾまたはベンゾピリドシクロヘプタピペリジン、ピペリジリデンおよびピペラジン化合物および組成物
UA73791C2 (uk) Азабіциклічні сполуки, спосіб їх одержання і їх застосування як лікарських засобів, зокрема, як антибактеріальних засобів
EP0009425A1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5346904A (en) Sulphonyl compound
SK280822B6 (sk) Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
NZ226089A (en) Pyrimidinylamino derivatives of substituted piperidine; pharmaceutical compositions and processes of preparation
WO1994004533A1 (en) Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
CZ290325B6 (cs) Alkoxyalkylkarbamáty imidazo [1,2-a] pyridinů a farmaceutický prostředek je obsahující
LT3159B (en) Novel thienothiazine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical preparations
IE61740B1 (en) 6,11-Dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta [1,2-b]pyridines and compositions and methods of use
CS197276B2 (en) Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines
US3910922A (en) Novel trifluoromethyl-quinolines
EP0007678A1 (en) Oxime ethers, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO792444L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme oksimetere
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
JP2000512644A (ja) ５―ｈｔ―２ｃ受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体
KR101027977B1 (ko) 퀴놀린 유도체
JP2000512306A (ja) ５―ｈｔ―２ｃ受容体アンタゴニストとして有用なインドリン誘導体
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
KR850000126B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JP2963496B2 (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970703