MX2010012712A - Co-cristales de duloxetina e inhibidores de cox para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a co-cristales de duloxetina y formadores de co-cristales seleccionados de inhibidores de COX, a procesos para preparar los mismos y a sus usos como medicamentos o en formulaciones farmacéuticas, más en particular para el tratamiento del dolor. Inhibidores de COX específicos son naproxeno y tolmetina.

Description

CRISTALES DE DULOXETINA E INHIBIDORES DE CO EL TRATAMIENTO DEL DOLOR DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a co-cristales de dul dores de co-cristales seleccionados entre inhibidores de dimientos para preparar los mismos y a sus usos como medic rmulaciones farmacéuticas, más en particular para el trata El dolor es una respuesta compleja que se ha e nalmente en los componentes sensorial, autónomo, motor y ecto sensorial incluye información sobre el lugar y la inte lo, mientras que el componente de adaptación se puede consi activación de la modulación del dolor endógeno y la pla ural , por ej emplo, daño tisular de cirugía o inflamación, o mi S e sabe que la (+)-(S)-N-metil-N-[3 -(naftalen- l -il )-propil] amina, que tiene el nombre INN de duloxetina y qu scribe como (+)-(S)-duloxetina o (S)-duloxetina, es u dor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IR etina se comercializa para el tratamiento de una var edades tales como la ansiedad y la depresión, pero también , en especial la neuropatía periférica diabética.

Duloxetina/(S)-Duloxetina La duloxetina es un fármaco de uso habitual . ción habitual es la vía oral con cápsulas ue contienen clor ograr una serie de efectos tales como formulaciones mej orad ia, reducción de los efectos secundarios, p . ej . por reduc necesaria, etc.

Por lo tanto, el obj etivo de la presente inve rcionar nuevos medios para mej orar las propiedades de la d ecial en relación con el tratamiento del dolor, proporcionan s de duloxetina convertibles en fármacos .

Las mej oras/ventajas especialmente convenientes de convertible en fármaco, incluirían : * mejora de las propiedades fisicoquímicas con ar la formulación, la fabricación o de potenciar la abso ponibilidad : . por lo tanto • siendo más activo comparado con la duloxetina bas • teniendo un efecto sinérgico mediante la combinac etina y el otro agente activo en la misma nueva forma que rtir en fármaco; o además, • pudiendo obtenerse fácilmente, siendo fácil de fabric • permitiendo una mayor flexibilidad en la formu ando su formulación. • siendo muy soluble, permitiendo así mejores veloc ción, en especial si se disuelve en un entorno fisiológico acu • mejorando la estabilidad; • permitiendo nuevas rutas de administración; también, • permitiendo combinar la duloxetina con un agen De forma más conveniente, las nuevas formas conve co s combinarán más de una, la mayoría de estas ventaj as .

Este obj etivo se ha logrado proporcionando nuevos c loxetina. S e encontró que la duloxetina podía formar co-cri dores de COX. Estos co-cri stales muestran mej ores propied ran con la duloxetina sol a, y también muestran una buena ésica. Los co-cristales así obtenidos tienen una esteq ífica que depende de la estructura de cada formador de co-cr rcunstancias adecuadas esto también es otra ventaja de est s sólidas convertibles en fármacos, al lograr posiblemen lación de los efectos farmacológicos. Aunque se ha reco al durante una serie de años que lo s API (principio céuticos) como la duloxetina forman polimorfos cristalinos, os y formas amorfas, se sabe poco sobre que API for es . Los co-cri stales son un tipo específico de forma crist rciona una nueva manera de modular la forma del API y as stal que comprende duloxetina y al menos un formador de ionado entre inhibidores de COX. El grupo de inhibidore e los NSAIDs (fármacos anti-inflamatorios no esteroides) .

Los "inhibidores de COX" se definen por la base de su s la inhibición de ciclooxigenasa (COX), una de las dos activ glandina endoperóxido sintasa (PGHS). PGHS es una enzim de prostaglandina. Algunos formadores de co-cristales pre tido de esta solicitud son aquellos (inhibidores de COX(NS función de ácido carboxílico, ej emplos incluyendo s ilatos, ácidos arilacéticos/ácidos arilalcanoicos y Opiónicos, pero también incluyendo Coxibs.

"Forma (de duloxetina) convertible en fármaco" tal co presente documento se define como cualquier forma (s o, solución, dispersión, mezcla, etc.) que puede tener la dulo stante se puede formular en una formulación farmacéutica qu como un medicamento ara tratar una enfermedad o un si e interacciones p-p. Los solvatos de duloxetina que no co s un formador de co-cristal no son co-cristales de acuer nte invención. Sin embargo, los co-cristales pueden incluir ulas de solvato en la red cristalina. Sólo para una mayor señalarse aquí la diferencia entre sal cristalina y un co-cristal a otro compuesto formando una sal mediante interacción considerar como un "compuesto" de acuerdo con la invenció ede considerar como dos compuestos.

En la bibliografía científica actualmente hay una el uso adecuado de la palabra co-cristal (véase, por ejemplo, . Eng. Comm. , 2003 , 5(82), 466-467 y Dunitz, Cryst. Eng 5(91 ), 506) . Un artículo reciente de Zawarotko (Zwarotk h & design, Vol. 7, No. 1 , 2007, 4-9) da una definición de stá conectada con la definición dada antes y por lo tanto t efinición de "co-cristal" de acuerdo con esta invención. D ste artículo "un co-cristal es un cristal de múltiples compone daño (IASP , Classification of chronic pain, 2 Edition, I ) , 2 1 0) . Aunque el dolor siempre es subj etivo, se pueden cía s o síndromes.

De acuerdo con l a IASP , la "alodinia" se define como o a un estímulo que normalmente no produce dolor ification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (200 o aunque los síntomas de la alodinia están más prob dos como síntomas de dolor neuropático, este no es necesari a que hay síntomas de alodinia no conectados con el dolor n acen que la alodinia en algunas áreas sea más amplia qu pático .

La IASP además presenta la siguiente diferen inia", "hiperalgesia" e "hiperpatía" (IASP, Classification o 2 nd Edition, IASP Press (2002) , 2 1 2) : odinia Umbral más bajo El modo de estímulo y de r tener origen central o periférico .

En una modalidad del co-cristal de acuerdo con la in dor de co-cristal o uno de los formadores de co-cristal tiene upo funcional del grupo que consiste en éter, tioéter, ale ído, cetona, tiocetona, éster nitrato, éster fosfato , éster t tioéster, éster sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfóni co, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina s iaco , amina terciaria, tiocianato, cianamida, oxima, nitril ohaluro , nitro, anillo s-heterocíclico, tiofeno , anillo n-hete , anillo o-heterocíclico , furano , epóxido, peróxido, ácido hid zol y piridina; en el que preferiblemente el formador de co-cri sta s un grupo funcional del grupo que consiste en alcohol , t carboxílico, amina primaria, amina secundaria, amina terciari En una modalidad del co-cristal de acuerdo con la in zol y piridina; en el que preferiblemente el formador de co-cristal o dores de co-cristal tiene al menos un grupo funcional del te en alcohol, tiol, éster, ácido carboxílico, amina primar daria, amina terciaria; más preferiblemente en el que el formador de co-cris formadores de co-cristal tiene al menos un grupo funcional carboxílico.

En otra modalidad el formador de co-cristal o un dores de co-cristal tiene al menos un grupo funcional del te en alcohol, éster o ácido carboxílico. En una modalid dor de co-cristal o uno de los formadores de co-cristal tiene po funcional que es un ácido carboxílico .

En otra modalidad del co-cristal de acuerdo con la inv - • la biodisponibilidad del co-cristal es mayor; y/o • la estabilidad del co-cristal es mayor; y/o • la higroscopicidad del co-cristal es menor; y/o • la diversidad de forma del co-cristal es menor; y/o • se modula la morfología del co-cristal.

La "mezcla de duloxetina y el o los correspondiente s" se define como una mezcla del agente o agentes activos e s formadores de co-cristal) con duloxetina que es sólo u sin ninguna interacción de acoplamiento entre los compuesto tampoco incluye sales ni otro co-cristal .

El término "sal" se entiende que significa cualquier etina o del formador de co-cristal de acuerdo con la invenc ste adquiere una forma iónica o está cargado y está acopla ión un catión o anión o está en solución. También ha u os y solvatos de alcohol, p. ej . solvato de metanol .

En otra modalidad del co-cristal de acuerdo con la inv ón molar entre la duloxetina y el formador de co-cristal o al s formadores de co-cristal es diferente de 1 . Esto puede a de permitir el desarrollo de una relación no equimolar etina y el o los agentes activos en una dosis fij a con todas la -cri stal .

Los formadores de co-cristal se seleccionan de inhib (que incluyen NSAIDs), de preferencia aquellos con una f carboxílico. Ej emplos preferidos incluyen salicilatos, ant arilacéticos/ácidos arilalcanoicos y ácidos arilpropiónicos una modalidad preferida de la invención es un co-cr ende duloxetina y por lo menos un formador de co-cristal sel SAIDs, preferiblemente de NSAIDs con una función xílico . Otra modalidad preferida de la invención es un co-c - AID que es un ácido arilacético/ácido arilalcanoico; o d) un mprende duloxetina y al menos un formador de co-cristal sel NSAID que es un ácido arilpropiónico.

Ejemplos de salicilatos son: Acido acetilsalicílico, amida, Salicilamida. Triflusal, Fosfosal y Benorilato. Eje ilatos son: Etofenamato, Acido ñufenámico, Acido meclo mefenámico, Ácido niflúmico y Ácido tolfenámico. Eje arilacéticos/ácidos arilalcanoicos son: Acemetacina, Oxa metacina, Proglumetacina, Bufexamaco, Diclofenaco, Al ofenaco, Indometacina, Lonazolaco, Sulindaco, T metina guacilo, Mofezolaco, Bromfenaco, Nabumetona, Fen aco. Ejemplos de ácidos aril propiónicos son: Flurb profeno axetilo, Ibuprofeno, etoprofeno, Naproxeno fénico, Zaltoprofeno, Pirprofeno, Fenoprofeno, Ved enaco, Amfenaco y Clidanaco. - aco, Tolmetina, Amtolmetina guacilo, Mofezolaco, Br etona, Fentiazaco, Felbinaco, Flurbiprofeno, Flurbiprofen r ofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Acido tiaprofénico, Zalt feno, Fenoprofeno, Vedaprofeno, Nepafenaco, Amfenaco y estereoisómeros, sales o metabolitos.

Otros ej emplos de NSAIDs son los Coxibs, inhibidores ctivos. Por lo tanto, otra modalidad preferida de la invenc stal que comprende duloxetina y por lo menos un formad i seleccionado de un NSAID que es un Coxib. Ej emplos elecoxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Parecoxib, Rofecoxib, V icoxib.

Ejemplos adicionales del formador de co-cristal son ra-aminofenol. Por lo tanto, otra modalidad preferida de la co-cristal que comprende duloxetina y al menos un formad l seleccionado de un derivado de para-aminofenol. Eje - metacina, Proglumetacina, Bufexamaco , Diclofenaco, Al ofenaco, Indometacina, Lonazolaco , Sulindaco, T lmetina guacilo, Mofezolaco, Bromfenaco , Nabumetona , F aco, Flurbiprofeno, Flurbiprofeno axetilo, Ibuprofeno , Ket xeno, Acido tiaprofénico, Zaltoprofeno, Pirprofeno, Fen rofeno, Nepafenaco, Amfenaco , Clidanaco, fenazona, Kebuzona, Mofebutazona, Oxifenbutazona, F enil na, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, azona, Oxaprozina, Ditazol, Etodolaco, Meloxicam, Ni oxib , Etoricoxib , Lumiracoxib, P arecoxib, Rofecoxib, V oxib ; o sus estereoi sómeros, sales o metabolitos; o r Acido acetilsalicílico, Diflunisal , Etenzamida, S al sal , Fosfo sal, B enorilato, Paracetamol, Propacetamol, amato , Ácido flufenámico, Ácido meclofenámico, Ácido me r na, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, K azona, Oxaprozina, Ditazol, Etodolaco, Meloxicam, Ni oxib, Etoricoxib, Lumiracoxib, Parecoxib, Rofecoxib, V oxib; Bermoprofeno; Pelubiprofeno; Tenosal; Ácido acen laco; Xinoprofeno; Flobufeno; Anirolaco; Zoliprofeno; Br olaco; Dexpemedolaco; Bindarit; Romazarit; (S)-Naproxe fenico; Fenbufeno; Fenoprofeno; Flobufeno; Oxaprozin oisómeros, sales o metabolitos; preferiblemente se selecciona de r Acido acetilsalicílico; Triflusal; HTB (ácido 2- rometil-benzoico); Diflunisal; Ácido meclofenámico; r r ámico; Acido niflúmico; Acido flufenámico; Diclofenaco; Lo etacina; Indometacina; Tolmetina; Sulindaco; Etodolaco; K profeno; (RS)-Flurbiprofeno; Esflurbiprofeno; Ibuprofen feno; S-(+)-Ibuprofeno; Ketoprofeno; (rac)-Ketoprofen Hay que entender que en general todos estos formado l que son agentes activos con actividad analgésica que tienen ntro estereogénico, están incluidos en el presente docume . racémica o en forma de diastereoisómeros o enantiómeros mismos.

Un inhibidor de COX muy interesante para ser el fo stal con la duloxetina es el fármaco comercializado naprox e químico es el ácido (S)-(6-metoxi-naftil)propiónico, y qu scribe como una sal fisiológicamente aceptable. Tiene l ica de C i 4H i403 } un P .f. de 1 53 °C y un pKa de 4,2.

Naproxeno idos tienen una estequiometría específica que depende de la a formador de co-cristal. En este caso específico del co-cri l (S)-naproxeno es el formador de co-cristal, la relación la duloxetina y el (S)-naproxeno es 2 a 3.

En este co-cristal específico de duloxetina y (S)-nap o con la invención, el máximo agudo endotérmico correspo de fusión tiene un inicio a 124°C.

Este co-cristal específico de duloxetina y (S)-napr o con la invención muestra un patrón de difracción de ray os expresados en valor d en Á a 12.889, 10.733, 10.527, 9.1 , 7.430, 6.656, 6.444, 6.082, 5.975, 5.754, 5.436, 5.346, 5.2 , 4.953, 4.930, 4.817, 4.766, 4.739, 4.690, 4.654, 4.638, 4.5 , 4.266, 4.174, 4.068, 4.005, 3.984, 3.940, 3.886, 3.795, 3.7 , 3.641, 3.-577 y 3.533.

Este co-cristal específico de duloxetina y (S)-napr ß = 99,792(3)° ? = 95,382(2)° Otro inhibidor de COX altamente interesante pa or de co-cristal con duloxetina es el fármaco comercial nombre químico . es [ácido l -metil- 5-(4-metilbenzoil)- l H i co] y el cual se describe también como una sal fisioló ble.

Tolmetina Así, otro aspecto muy preferido de la invención se stal de acuerdo con la invención, en donde el formador de En este co-cristal específicos de duloxetina y to o con la invención el máximo agudo endotérmico que corre de fusión tiene un inicio a 1 1 1 °C.

Este co-cristal específico de duloxetina y tolmetina d invención muestra un patrón de difracción de rayos X en os expresados en valor d en Á a 1 3.774, 12.845, 1 1 .51 0, 9. 1 7.662, 6.856, 6.435, 6.329, 6.019, 5.88 1 , 5.71 5, 5.571 , 5 ,2 , 4.888, 4.569, 4.443 , 4.274, 4.216, 4. 136, 4.032, 3.951 , 3.89 En otra modalidad preferida del co-cristal de acuer ión, el formador de co-cristal es el ibuprofeno, sus enanti de los mismos.

En una modalidad adicional preferida del co-cristal d invención, el formador de co-cristal es el (S)-ibuprofeno.

Otra modalidad de la resente invención se refi (c) disolver junto con, o después de, o antes de la et etina sea en forma de una base libre o en forma de una te, (d) añadir la solución de (c) al solvente calentado arlos; (e) enfriar la solución/dispersión mezclada de la et ratura ambiente; (f) filtrar los co-cristales resultantes.

Otra modalidad de la presente invención se refi dimiento para producir un co-cristal de acuerdo con la inven descrito antes, que comprende las etapas de: ya sea (Alternativa I) : (a) disolver o suspender un formador de co-crist te; (d) añadir la solución de (c) al solvente calentado arlos ; o (Alternativa II) : (a) disolver o suspender un formador de co-cristal y d solvente; y (b) calentar la solución o dispersión a una temperatur mperatura ambiente e inferior al punto de ebullición de la s sión; (d) añadir un solvente al solvente calentado de (b) y m seguidos por (para ambas Alternativas I y II) (e) enfriar la solución/dispersión mezclada de la et ratura ambiente; (f) filtrar los co-cristales resultantes . tona, metanol, metil-t-butil-éter, 3-petanona, tolueno oetano, más preferiblemente incluyendo alcoholes, tales co efiere, pero no es necesario, que los solventes en la etapa (a) ernativa I sean iguales.

La relación molecular entre duloxetina y el formad i está entre 10:1 a 1:10; preferiblemente 5:1 a 1:5, más prefer a 1:3 y lo más preferiblemente de 1 : 1 a 1 :2.

. Preferiblemente la solución de duloxetina en la nativa I) o (a) (Alternativa II) tiene una concentración de M.

Las partes del co-cristal de acuerdo con la inven cos conocidos con propiedades analgésicas a veces usados d o en todo el mundo. Debido a esto, otro objetivo de la ión es un medicamento que comprende un co-cristal de acuer ión. gicamente aceptable se define como que comprende espe cias auxiliares (aditivo s/excipientes) farmacéuticamente a almente aquellos adecuados para una formulación farmacéuti cuales uno o más pueden ser parte de la formulación farmacé La asociación de dos principios activos en el mis ta varias ventaj as. Al estar unidos, a menudo se comportan entidad química, facilitando así lo s tratamientos, la for cación, etc. Además de esto, al ser tanto la duloxetina dores de co-cristales analgésicos activos, estos co-cristales en el tratamiento del dolor, en especial también al no perde dad/peso por la adición de contraiones farmacológicament en las sales sin AP I. Además, los dos principios a ementan entre sí en el tratamiento, en especial del do emente también de varias otras enfermedades o síntomas los co-cristales de acuerdo con la invención combinan u e de ventaj es frente al estado de la técnica. stales pueden ser formulados en una formulación far niente o un medicamento. Por consiguiente, una ventaj a de -cristal de duloxetina, mostrará mejores propiedades y cara céuticas, en especial comparado con la base libre o el clor etina. Por lo tanto, el co-cristal de duloxetina de acuer ción debe mostrar convenientemente al menos una, prefer , de las siguientes características: • tener un tamaño de partículas muy pequeño, p. ej . de ; o • no tener y/o permanecer esencialmente sin aglomerad • ser menos o no ser muy higroscópico ; o • ayudar en la formulación de formulaciones de lada o inmediata; o • tener una estabilidad química alta; o ; o • mostrar menor tiempo para las concentraciones m co en el plasma (tmáX); o • mostrar cambios en la semivida del compuesto i er dirección en la que se prefiera dirigir este cambio.

El medicamento o las compo siciones farmacéuticas d presente invención pueden estar eri cualquier forma adec a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres endo bebés, niños y adultos, y se pueden producir por proce ar conocido s para los expertos en la técnica. El medicame te invención se puede administrar, por ej emplo, por vía p endo inyección intramuscular, intraperitoneal o int ción transmucosa o sublingual ; o por vía oral, inclu istración de comprimido s, pildoras, gránulos, cápsulas, ones acuosas u oleo sas, suspensiones, emulsiones, pulveriza La dosificación diaria para seres humano s y animal dependiendo de factores que se basan en las respectivas e factores, tales como la edad, sexo, peso o grado de enfermeda sis diaria para seres humanos preferiblemente está en el inte miligramos de duloxetina para administrar en una o varias in s.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso del co- o con la invención como se ha descrito antes, para el trata preferiblemente dolor agudo, dolor crónico, dolor ne lgesia, alodinia o dolor de cáncer, incluyendo neuropatía di rtritis o fibromialgia. Preferiblemente, este uso se hace en edicamento o una composición farmacéutica de acuerd ión como se ha descrito antes . También otro aspecto de la i iere al uso del co-cristal de acuerdo con la invención co to antes, para fabricar un medicamento o una co céutica para el tratamiento del dolor, preferiblemente el dol se ha descrito antes (o en aspectos preferidos como se de uación) . Preferiblemente, el co-cristal de acuerdo con la inv rciona en forma fisiológicamente adecuada como por ej emplo medicamento o una composición farmacéutica de acuer ción. como se ha descrito antes .

La presente invención se ilustra a continuación con la uientes figuras y ej emplos. Estas ilustraciones se dan solo ío y no limitan la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS : Figura 1 : Estructura del co-cristal de (S)-duloxetina-(S)-naprox ida por análisis de SCXRD . Los átomos de hidrógeno (ex s a heteroátomos) se han omitido para una mayor claridad. L ? monocromador y un dispositivo de temperatura baja Kryoflex arridos omega y fi de recolección de datos de la espera mas usados: Recolección de datos Apex2 V. 1.0-22 (Bruk , reducción de datos Saint + Versión 6.22 (Bruker-Nonius ción de absorción SADABS V. 2.10 (2003). La soluci tura del cristal se logró usando procedimientos mentados en el programa SHELXTL Versión 6.10 ( rstitát Gottingen (Alemania), 2000) y visualizados usando el Los átomos que faltaban se localizaron posteriormente a pa is de diferencias de Fourier y se añadieron a la lista de át miento por mínimos cuadrados en Fo usando todas las int as se llevó a cabo usando el programa SHELXTL Ver rick, Universtitát Gottingen (Alemania), 2000). Se refina tomos que no eran hidrógeno incluyendo los parám zamiento anisotrópico.

Figura 2: nio, una platina de muestra autocambiadora de noventa p as de divergencia fijas y rendija de Soller radial. Programa cción de datos con DIFFRAC plus XRD Commander ción con EVA V.12.0.

Figura 3: RMN !H del co-cristal de (S)-duloxetina-(S)-naprox gura 3 representa un análisis de RMN ]H del co-cristal etina y (S)-naproxeno que muestra una relación 2:3. Los a ncia magnética nuclear de protón se registraron en metánol H-d4) en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 400 Ul do con una sonda BBO (banda ancha) con gradiente en el e Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de muestra vente deuterado.

Figura 4: Es ectro de FTIR del co-cristal de - La figura 5 muestra el análisis térmico con un punto de en el DSC. Los análisis de DSC se registraron en un Mett 22e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de alumini na tapa con pequeños agujeros, y se calentaron en atm eno (50 ml/min), a 10°C/min de 30 a 300°C.

Figura 6: Análisis termogavimétrico (TGA) del co-cristal etina-(S)-naproxeno (2:3). La figura 6 muestra el gavimétrico sin pérdida de peso a temperaturas inferi mposición. Los análisis termogravimétricos se registrar er Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3 - 4 mg en c nio de 40 µ? con una tapa con pequeños agujeros, y se cal min de 30 a 500°C, en atmósfera de nitrógeno (80 ml/min).

Figura 7: - » eno (2:3) como se describe en el ejemplo Id) La figura 8 muestra el cromatograma de HPLC obteni de (S)-duloxetina-(S)-naproxeno (2:3) en tiempo inic da) y después de 5 días (línea continua).

Figura 9: Análisis de DSC del co-cristal de (S)-duloxetina- La figura 9 muestra el análisis térmico con un punto de en el DSC. Los análisis de DSC se registraron en un Mettl 2e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio na tapa con pequeños agujeros, y se calentaron en atm eno (50 ml/min), a 10°C/min de 30 a 300°C.

Análisis TG del co-cristal de (S)-duloxetina-tolmetina 9 muestra el análisis termogavimétrico sin pérdida d aturas inferiores a la descomposición. Los ras en soportes de muestra estándar usando dos láminas de po patrones de difracción de polvo se adquirieron en un si ción de polvo 2Theta/Theta D8 Advance Series usando rad en geometría de transmisión. El sistema está equipado con u to de fotón único VANTEC-l, un monocromador de germ a de muestra autocambiadora de noventa posiciones, re encia fijas y rendija de Soller radial. Programas usados: re íos con DIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1 y evalú .12.0.

EJEMPLOS Ejemplo la: Procedimiento para obtener el co-crist etina-fS)-naproxeno (2:3 Se añadió una solución de (S)-duloxetina (472 mg, 1, mi de etanol a una suspensión en agitación de (S)-naproxeno mol, 1,9 eq.) en 0,8 mi de etanol a 70°C. La solución rés Se añadió una solución de (S)-duloxetina (26,8 g, 0,0 de etanol a una suspensión en agitación de (S)-naproxen mol, 1,5 eq.) en 50 mi de etanol a 70°C. La solución res reposar a temperatura ambiente y cristalizó un sólido bl nsión se filtró y el sólido obtenido se lavó con etanol y se se m de Hg) a 50°C durante 7 horas para dar el co-crista etina-(S)-naproxeno en una relación 2:3, en forma de un sóli lino (55,6 g, 96% de rendimiento). El co-cristal era el mis ido en el ejemplo la.

Ejemplo le: El co-cristal de (S)-duloxetina-(S)-naproxeno de ac emplos la y Ib se ha obtenido partiendo de mezclas de uloxetina) y (S)-naproxeno de 1:1 a 1:2. Además de lo eje ejemplos la y Ib, se seleccionaron diferentes solventes con inar los más eficaces para obtener un co-cristal. Los - CARACTERIZACION DEL CO-CRISTAL: El co-cristal de (S)-duloxetina-(S)-naproxeno (2 : 3) ob o con el ej emplo 1 se caracterizó de forma completa por difracción de rayos X, DSC y TG (véase las figuras 1 a 6).

El valor de la rotación óptica es [a] D = +74,5° ) La estructura se determinó completamente por a ción de rayos X de monocristal (SCXRD) : en la figura 1 se tura formada por 3 moléculas de (S)-naproxeno y 2 molécul etina. S e han omitido los átomos de hidrógeno (excepto los átomos) para mayor claridad.

La figura 2 muestra el patrón de difracción de rayos X D) del co-cristal de (S)-duloxetina y (S)-naproxeno. En la ben con detalle los máximos expresados en valores d : Tabla 1 : PXRD de un co-cristal de (S)-du loxetin xeno uio Valor d (Á) Intensidad Angulo Valor d In 1 relativa % 2T1 (Á) re 52 12,88933 43,1 18,708 4,73939 31 10,73330 19,4 18,907 4,68987 92 10,52725 17,8 19,053 4,65420 12 9,19432 10,0 19,120 4,63815 49 8,54082 12,5 19,291 4,59746 44 7,59375 20,00 20,009 4,43406 02 7,42988 11,0 20,671 4,29348 91 6,65638 19,8 20,807 4,26574 30 6,44449 15,9 21,269 4,17406 51 6,08241 45,3 21,831 4,06785 15 5,97467 20,4 22,180 4,00458 87 5,75386 16,2 22,294 3,98442 94 5,43552 ' 21,2 22,549 3,94002 68 5,34631 100,0 22,867 3,88582 45 5,25900 73,6 23,422 3,79497 La figura 3 representa un análisis de RMN ]H del co- loxetina y (S)-naproxeno que muestra una relación 2:3.

? RMN (400 MHz, ¿W-metanol) d: 1.50 (d, J = 7 Hz, ), 2.56 (m, 2H), 2.66 (S, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3. 3H), 3.88 (s, 9H), 5.88 (dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, .94 (dd, J - 3 Hz, J = 5 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 3 Hz, J = 9 d, J = 3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 8 Hz, = 1 Hz5 ;= 5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.44-7.51 (m, ), 7.79 (m, 2H), 8.28 (m, 2H).

La figura 4 muestra el espectro de infrarrojo del co-ido.

El análisis térmico muestra un punto de fusión a 12 (Figura 5) y no se detecta pérdida de peso en el TGA a te bajo de la descomposición (Figura 6).

Los datos del cristal la resolución del refinamient Tabla 2: Datos del cristal y resolución del refinami del co-cristal de (S)-duloxetina-(S)-naproxeno (2:3) do de refinamiento Mínimos cuadrados de matriz completa en F s/restricciones/parámetros 23908 / 3 / 847 ad de ajuste en F2 1 ,028 es R finales [I>2sigma(I)] Rl =0,0465, wR2 = 0,1 1 15 es R (todos los datos) Rl = 0,0650, wR2 = 0,1245 etro de estructura absoluta 0,04(4) mo y hueco de difracción 0,583 y -0,427 e.A"3 res E j emplo I d : Determinación de la estabilidad de los co erdo con la invención : El obj etivo era medir la estabilidad de los co-crista te invención, compararla con la del clorhidrato de duloxeti grafía se describe (WO 200710502 1 ) que durante pr lidad de tabletas que contenían duloxetina, se produce un pr ación en un proceso de redisposición de la molécula. Este p .

Productos de degradación por HPLC Condiciones cromatográficas ; Columna: Sunfire C 1 8, .6 mmM Detección: UV 230 nm; Flujo : 1 ml/min. Fase móvi KH2P04 a pH de 2.5), 28.8 % de metanol, 8.2% de THF. KH2P O4 a pH de 2.5), 80% de CAN. Gradiente: 100% s ; 100% de A) a 25% de A) 40 minutos. Solvente: H20/ ntración: 0.5 mg/ml.

Preparación de estándares Entre 5-5.5 mg de estándares de co-cristal de (S)-d proxeno (2 : 3) y (S)-duloxetina»HCl, respectivamente, fuero ecisión y disueltos con agua, nivelando a 1 0 mi con H20/AC Preparación de muestras de prueba Entre 5-5.5 m de muestras de rueba de co-crista % de ensayo = (muestra de área * está ntración* 1 00)/(estándar de área* muestra de concentración) Resultados : Lo s resultados obtenido s se muestran en l en donde se muestran lo s perfiles de HPLC de cada mué y después de 5 días. Los resultados obtenidos se resu nte tabla 3 : Tabla 3 : impurezas y productos de degrada % ensayo Ta. 5 Ta. 8 Ta. 12.5 min min min stra de prueba de HC1 de 0.01 % 0.01 % 0.15% xetina (control inicial) stra de prueba de HC1 de 100.9 0.05% 0.05% 0.15% xetina (control de 5 días) stra de prueba de (S)- 0.03% xetina-(S)-naproxeno perfil del co-cristal de (S)-duloxetina-(S)-naproxeno (2:3) s de 5 días, en el perfil de (S)-duloxetina»HCl alguna ezas se incrementan.

Ejemplo le: Determinación de la higroscopicidad d es de acuerdo con la invención: El objetivo era medir la higroscopicidad de las sa te invención, y compararla con la de la sal conocida parte de las sales. El incremento del peso se medirá para oración de agua en las muestras, junto con el factor de Kart F De acuerdo con "Technical guide for the elabo raphs" edición especial PharmaEuropa, 3ra ed., diciembre d copicidad se define con base en el incremento del peso desp de exposición a 80% de humedad relativa a 25°C. La es nte: aturada de nitrito de sodio (45 g/50 mi) se prepara e introdu a de humidificación (samplaterecord) . La cámara se manti ratura de 22 ± 2°C durante 24 horas antes de usar, y la hu la cada fía. Acondicionada de esa manera, la cámara tiene 6 ad relativa a una temperatura de 22 ± 2°C.

- Se preparan tres muestras : Muestra 1 : 250 mg de co-cristal de (S)-dulox eno (2 : 3) del ej emplo 1 , Muestra 2 : 1 1 5 mg de clorhidrato de duloxetina, Muestra 3 : 1 02 mg de naproxeno sódico.

- Las muestras se introducen en la cámara de cionada, y el peso se controla después de 24 horas, 48 horas que se alcance un equilibrio (2 controles sucesivos con una o de menos de 0.2 mg).

Pi es el peso inicial, Pn es el peso medido para la muí se resumen en la siguiente tabla 4: Tabla 4 % de variación del peso y valor Kart Fischer De acuerdo con la escala mencionada arriba, mient xeno sódico es higroscópico, el clorhidrato de duloxteina y l de (S)-duloxetina-(S)-naproxeno (2:3) del ejemplo cópica.

Ejemplo 2a: Procedimiento para obtener co-crista etina-tolmetina (1:2) pondía a una relación 1:2 de co-cristal de (S)-duloxetina- g, 89% de rendimiento).

Caracterización de co-cristal de (S)-duloxetina- ión 1:2) Co-cristal de (S)-duloxetina-tolmetina (1:2) obt o con el ejemplo 2 fue completamente caracterizado por ción de rayos X, DSC y TG (véanse figuras 9 a 10).

!H RMN (400 MHz, ¿4-metanol) d: 2.39-2.50 (m, 7H), 2.71 (s, 3H), 3.21 (m, 1 H), 3.31 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.9 dd, J = 4.6 Hz, J = 8 Hz, 1 H), 6.10 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6. z, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz. 1 H), 7.28 (m54H) 2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1 H), 7.48 (m. 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, H), 8.30 (m, 1 H).

DSC (10°C/min): Máximo endotérmico que corres ° Tabla 5 de máximos seleccionados obtenidos mediante difracción X en polvo de co-cristal de ( S )-duloxetina-tolmetin a ulo Valor d (Á) Intensidad Ángulo 2T1 Valor d (A) In ?1 relativa % (°) re °) 12 13,77395 32,7 16,844 5,25933 76 12,84489 57,8 17,689 5,01008 74 1 1 ,51054 17,9 17,987 4,92752 62 9, 14644 20,9 18,133 4,88818 20 8,90904 27,5 19,410 4,56939 446 8,46155 29,0 19,965 4,44359 539 7,66249 1 1 ,8 20,766 4,27400 903 6,85573 34,9 21 ,054 4,21622 750 6,43484 10,7 21 ,467 4,13607 982 6,32866 20,8 22,029 4,03169 706 6,01875 28,8 22,486 3,95085

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un co-cristal caracterizado porque comprende dulo rno una base libre o como una de sus sales fisiológicamente a enos un formador de co-cristal seleccionado de inhibidores d 2. El co-cristal de conformidad con la reivindi erizado porque el formador de co-cristal o al menos un dores de co-cristal tiene al menos un grupo funcional del te en éter, tioéter, alcohol, tiol, aldehido, cetona, tiocet , éster fosfato, éster tiofosfato, éster, tioéster, éster sulf ílico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, ami ría, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, t ida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo s-hete o anillo n-heterocíclico irrol anillo o-heterocíclico uno de los formadores de co-cristal tiene al menos un grupo un ácido carboxílico . 3 . El co-cristal de conformidad con cualquiera dicaciones 1 a 2 , caracterizado porque el formador de co-cr uno de los formadores de co-cristal se elige de forma ra con la duloxetina sola o con una mezcla de duloxetina pondientes agentes activos • la solubilidad del co-cristal es mayor; y/o * la do sis-respuesta del co-cristal es mayor; y/o • la eficacia del co-cristal es mayor; y/o • la disolución del co-cristal .es mayor; y lo • la biodisponibilidad del co-cristal es mayor; y/o 4. El co-cristal de conformidad con cualquier dicaciones 1 a 3 , caracterizado porque el formador de co-cri formadores de co-cristal se selecciona de Acido acetilsalicílico, Diflunisal, Etenzamida, Sal sal, Fosfosal, Benorilato, Paracetamol, Propacetamol, amato, Ácido flufenámico, Ácido meclofenámico, Ácido me r niflúmico, Acido tolfenámico, Acemetacina, Oxa metacina, Proglumetacina, Bufexamaco, Diclofenaco, Al ofenacp, Indometacina, Lonazolaco, Sulindaco, lmetina guacilo, Mofezolaco, Bromfenaco, Nabumetona, F aco, Flurbiprofeno, Flurbiprofeno axetilo, Ibuprofeno, Ket xeno, Acido tiaprofénico, Zaltoprofeno, Pirprofeno, Fen rofeno, Nepafenaco, Amfenaco, Clidanaco, lfenazona, ebuzona, Mofebutazona, Oxifenbutazona, Fenil na, Isoxicam, Lornoxicam, Piroxicam, Tenoxicam, K azona, Oxaprozina, Ditazol, Etodolaco, Meloxicam, Ni 5. El co-cristal de conformidad con cualquiera dicaciones 1 a 4, caracterizado porque el formador de co-xeno, sus enantiómeros o sales de los mismos, preferible el formador de co-cristal es (S)-naproxeno. 6. El co-cristal de conformidad con la reivindi erizado porque la relación molecular entre la duloxetina xeno es 2 : 3. 7. El co-cristal de conformidad con la reivindi erizado porque el pico endotérmico estrecho correspondient ión tiene un inicio a 124°C. 8. El co-cristal de conformidad con la reivindi 9. El co-cristal de conformidad con la reivindi erizado porque tiene una celda unidad triclínica con las siones a = 10.9284(4) Á b = 12.1480(6) Á c = 13.5613(7) Á a = 107.477(3)° ß - 99.792(3) ? = 95.382(2) 10. El co-cristal de conformidad con cualquier dicaciones 1 a 4, caracterizado porque el formador de co- ina o sales de la misma. erizado porque el pico endotérmico estrecho correspondiente ión tiene un inicio a 111°C. 13. El co-cristal de conformidad con la reivindic erizado porque muestra un patrón de difracción de rayos X áximos expresados en valor d en Á a 13.774, 12.845, 11.5 8.462, 7.662, 6.856, 6.435, 6.329, 6.019, 5.881, 5.715, 5.57 4.928, 4.888, 4.569, 4.443, 4.274, 4.216, 4.136, 4.032, 3.95 y 3.757. 14. Procedimiento para producir el co-cristal de con s reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende \ ya sea (Alternativa I): te, (d) añadir la solución de (c) al solvente calentado arlos; o (Alternativa II) : (a) disolver o suspender un formador de co-cristal y d solvente; y (b) calentar la solución o dispersión a una temperatur mperatura ambiente e inferior al punto de ebullición de la s sión; (d) añadir un solvente al solvente calentado de (b) y m seguidos por (para ambas Alternativas I y II) (e) enfriar la solución/dispersión mezclada de la et atura ambiente; 16. Uso del co-cristal de conformidad con cualquie dicaciones 1 a 1 3 , para el tratamiento del dolor, preferibl agudo, dolor crónico, dolor neuropático, hiperalgesia, alodin cer, incluyendo neuropatía diabética o neuropatía periférica oartritis o fibromialgia. RE SUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a co-cristales de dul ores de co-cristales seleccionados de inhibidores de COX, a preparar los mismos y a sus usos como medicament laciones farmacéuticas, más en particular para el tratamiento idores de COX específicos son naproxeno y tolmetina.