CN102036946A - 用于治疗疼痛的度洛西汀和Cox-抑制剂的共晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及度洛西汀和选自COx-抑制剂类的共晶前体的共晶体，并涉及其制备方法以及其作为药物或在药物制剂中的应用，尤其是在治疗疼痛中的应用。具体的COx-抑制剂是萘普生和托美汀。

Description

用于治疗疼痛的度洛西汀和Cox-抑制剂的共晶体
本发明涉及度洛西汀和选自COX-抑制剂类的共晶前体的共晶体，其制备方法以及其作为药物或在药物制剂中的应用，更特别地涉及其在治疗疼痛中的应用。
疼痛是一种复杂反应，其在机能上被分为感觉性疼痛、自发性疼痛、运动性疼痛和情感成分疼痛。感觉方面包括有关刺激位置和强度的信息，而适应性成分可被认为是激活内在疼痛调节和动作计划用于逃避反应(逃脱反应)。情感成分似乎包括对疼痛不适感和刺激威胁的评价，以及由疼痛刺激的记忆和内容引起的消极情绪。
一般来说，疼痛状况可被分为慢性和急性疼痛。慢性疼痛包括神经源性疼痛和慢性炎症疼痛，例如关节炎，或不明来源的疼痛，如纤维肌痛。急性疼痛通常发生在非神经组织受伤之后，例如由于外科手术或炎症所致的组织损伤，或偏头疼。
(+)-(S)-N-甲基-N-[3-(萘-1-基氧基)-3-(2-噻吩基)-丙基]胺，其INN名称为度洛西汀，也称为(+)-(S)-度洛西汀或(S)-度洛西汀，已知其为有效的5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)。市场上的度洛西汀用于治疗各种疾病，如焦虑和抑郁，也包括疼痛，尤其是糖尿病性周围神经病。
度洛西汀/(S)-度洛西汀
度洛西汀是一种常用药。常规的施用途径是口服含有肠溶衣包覆颗粒形式盐酸度洛西汀的胶囊，其中活性度洛西汀的施用剂量为20、30和60mg。肠溶衣包覆是必须的，因为度洛西汀具有酸不稳定性，因此在胃部酸性环境下具有变质的危险。在10％至20％的患者中发生的主要副作用是恶心、嗜睡、失眠和眩晕。如上所述，作为广泛使用的药物，具有不断改善其性能从而实现多种效果的需要，这些效果例如为配方改良、效力提高、副作用降低(例如通过降低必须的剂量等)。
因此，本发明的目的是提供改善度洛西汀性能的新方法，尤其关于治疗疼痛方面的性能，其通过提供度洛西汀的新型成药形式(drugable forms)而实现。
该新型成药形式的特别期望的改进之处/优势应包括：
·理化性能的改善，从而有利于配制、制造，或促进吸收和/或生物利用度(bioavailability)：
因此
·与度洛西汀碱或盐酸盐相比活性更高；或
·提供度洛西汀与其它本身具有有益药理效应的活性剂的形式，从而使最终活性成分具有高效的剂量/体重比(relation关系)，或甚至
·使得可使用更低治疗剂量的度洛西汀和其它活性剂或这二者；
·通过将度洛西汀和其它活性剂组合于同一新型成药形式中而具有协同效应(synergistic effect，增效效应)；或
进一步
·可容易地获得，易于制造，或
·使配制更具灵活性，或有利于其配制，
·高度可溶，从而使溶出速率更高，尤其是如果溶解在水性生理环境中，或
·降低吸湿性(hygroscipicity)；
·提高稳定性；
·允许新的给予途径；
并且
·可使度洛西汀与化学上通常不相容的活性剂组合于同一制剂中，甚至紧密接触，而不必隔离度洛西汀；实施例将包括酸性活性剂和酸不稳定性度洛西汀；
或最终
·将度洛西汀所致的副作用，尤其是严重的副作用最小化/降低。
最理想的是，该新型成药形式应合并这些优点中的多于一种，或甚至是大多数优点。
通过提供度洛西汀的新型共晶体实现了上述目的。已发现度洛西汀能够与COX-抑制剂类形成共晶体。如果与单独的度洛西汀相比，这些共晶体显示出性能改善，以及良好的镇痛活性。由此获得的共晶体具有特定的化学计量关系，其取决于每种共晶前体的结构。在适当的情况下，这些新型固体成药形式的另一优势是可能实现药理效应的某种调节。尽管多年来通常认为诸如度洛西汀的API(活性药用成分)可形成多晶型物(crystallinepolymorphs)、溶剂化物、水合物和无定形形式，然而关于哪些API会形成共晶体却知之甚少。共晶体是特殊类型的晶体形式，其提供了用于调节API形式并从而调节API性能的新途径。共晶体含有API和至少一种其它成分共同结晶。对所述其他成分的选择有助于确定能否形成共晶体以及共晶体将具有怎样的性能。正如API的多晶型物(polymorph)、溶剂化物、水合物或无定形形式可调节稳定性、溶解性和吸湿性，共晶体同样可调节这些性能。
因此，本发明的主要目的是包括度洛西汀和至少一种选自COX-抑制剂类的共晶前体的共晶体。COX-抑制剂类的组包括NSAID(非甾体抗炎药)。
“COX-抑制剂”基于其抑制环加氧酶(COX)的活性而定义，该活性为前列腺素内过氧化物合成酶(PGHS)的两种活性之一。PGHS是前列腺素途径的关键酶。从该应用的意义上来说，一些优选的共晶前体是那些具有羧酸官能团的COX-抑制剂类/NSAID，其实例包括水杨酸盐、氨基苯甲酸盐、芳基乙酸/芳基烷酸和芳基丙酸，也包括昔布类(Coxib)。
本文使用的“(度洛西汀的)成药形式”定义为度洛西汀可采取的任意形式(盐、无定形晶体、溶液、分散体、混合物等)，但其仍可被配制成药物制剂，该药物制剂可用作治疗疾病或症状，尤其是疼痛的药剂(medicament)。
本文使用的“共晶体”被定义为包括两种或多种化合物的晶体材料，其中至少两种通过弱相互作用保持在一起，其中至少一种化合物是共晶前体。弱相互作用定义为既不是离子相互作用也不是共价相互作用，包括例如：氢键、范德华力和π-π相互作用。未进一步包括共晶前体的度洛西汀的溶剂化物不是根据本发明的共晶体。然而，共晶体可在晶格中包括一个或多个溶剂化物分子。为了清楚起见，在这里必须强调晶体盐和共晶体之间的区别。通过离子相互作用结合于另一化合物形成盐的API可认为是根据本发明的一种“化合物”，但是其本身不能认为是两种化合物。
在科学文献中，目前有一些关于正确使用术语共晶体的讨论(例如，参见Desiraju，CrystEngComm，2003，5(82)，466-467以及Dunitz，CrystEngComm，2003，5(91)，506)。Zawarotko的最近一篇文章(Zwarotko，Crystal Growth&design，Vol.7，No.1，2007，4-9)给出了共晶体的定义，其与上文给出的定义一致，因此其也为根据本发明的“共晶体”的定义。根据这篇文章，“共晶体是多组分晶体，其中所有组分以其纯净形式在环境温度下是固体。这些组分构成靶分子或离子和分子共晶前体；当在共晶体中时，它们在单晶体内在分子水平上共存”。
国际疼痛研究协会(IASP)将“疼痛”定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉或情感体验”，或关于这种损伤进行描述(IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002)，210)。尽管疼痛总是主观性的，但其起因或综合症却可以分类。
根据IASP，“异常性疼痛”定义为“由于通常不引起疼痛的刺激造成的疼痛”(IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002)，210)。尽管异常性疼痛的症状最可能被联系为神经性疼痛的症状，但情况并不一定是这样，因此异常性疼痛存在着与神经性疼痛无关的症状，然而这会导致异常性疼痛比神经性疼痛在某些更广泛的区域中产生。
IASP进一步描述了“异常性疼痛”、“痛觉过敏(hyperalgesia)”和“痛觉过度(hyperpathia)”之间的以下差异(IASP，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002)，212)：
  异常性疼痛   阈值降低   刺激和反应方式不同
  痛觉过敏   反应增强   刺激和反应速率相同
  痛觉过度   阈值升高；反应增强   刺激和反应速率可相同或不同
根据IASP，“神经病”定义为“神经系统的原发性损害或功能障碍”(IAS P，Classification of chronic pain，第二版，IASP Press(2002)，211)。神经性疼痛可能具有中枢或外周源。
在本发明的共晶体的一个实施方式中，共晶前体或共晶前体之一具有至少一个来自由醚、硫醚、醇、巯基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸盐、氰胺、肟、腈、重氮基、有机卤化物(organohalide)、硝基、s-杂环、噻吩、n-杂环、吡咯、o-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、异羟肟酸、咪唑和吡啶构成的组中的官能团；
优选其中共晶前体具有至少一个来自由醇、巯基、酯、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺构成的组中的官能团。
在本发明的共晶体的一个实施方式中，共晶前体或共晶前体之一具有至少一个来自由醚、硫醚、醇、巯基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸盐(酯)、氰胺、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、s-杂环、噻吩、n-杂环、吡咯、o-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化氢、异羟肟酸、咪唑和吡啶构成的组中的官能团；
优选其中共晶前体或共晶前体之一具有至少一个来自由醇、巯基、酯、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺构成的组中的官能团。
最优选其中共晶前体或共晶前体之一具有至少一个为羧酸的官能团。
在另一个实施方式中，共晶前体或共晶前体之一具有至少一个选自由醇、酯或羧酸构成的组中的官能团。在又一个实施方式中，共晶前体或共晶前体之一具有至少一个为羧酸的官能团。
在本发明的共晶前体的又一个实施方式中，以这样的方式选择(一个或多个)共晶前体的，即，使得如果与单独的度洛西汀或度洛西汀与相应活性剂的混合物相比，
·共晶体的溶解性提高；和/或
·共晶体的剂量响应提高；和/或
·共晶体的效能提高；和/或
·共晶体的溶出度(dissolution)提高；和/或
·共晶体的生物利用度提高；和/或
·共晶体的稳定性提高；和/或
·共晶体的吸湿性降低；和/或
·共晶体的形式多样性降低；和/或
·共晶体的形态得以调整。
“度洛西汀和(一种或多种)相应活性剂的混合物”定义为讨论之中的(一种或多种)活性剂((一种或多种)共晶前体)与度洛西汀的混合物，其仅仅是物理混合物，各组分之间没有任何偶联(coupling)相互作用，因此既不包括盐也不包括另一种共晶体。
术语“盐”应理解为表示本发明的任意形式的度洛西汀或共晶前体，其中假定为离子形式或具有电荷以及偶联有反离子(阳离子或阴离子)或在溶液中。由此也可理解为度洛西汀或共晶前体与其它分子和离子的复合物，尤其是通过离子相互作用复合的复合物。这也包括生理可接受的盐。
本发明的术语“溶剂化物”应理解为表示任意形式的度洛西汀或共晶前体，其中化合物通过非共价结合另一分子(最可能是极性溶剂)而连接于它，其尤其包括水合物和醇溶剂化物，例如甲醇溶剂化物。
在本发明的共晶体的另一个实施方式中，度洛西汀和共晶前体或共晶前体中的至少一种之间的摩尔比不是1。这可能具有的优势是：可在具有共晶体所有优势的固定剂量中发展度洛西汀和(一种或多种)活性剂之间的非等摩尔比。
共晶前体选自COX-抑制剂类(其包括NSAID)，优选那些具有羧酸官能团的COX-抑制剂。优选实施例包括水杨酸盐、邻氨基苯甲酸盐、芳基乙酸/芳基烷酸和芳基丙酸。因此，本发明的一个优选实施方式是包括度洛西汀和至少一种选自NSAID(优选具有羧酸官能团的NSAID)的共晶前体的共晶体。本发明的另一优选实施方式是包括度洛西汀和至少一种选自NSAID，选自水杨酸盐、邻氨基苯甲酸盐、芳基乙酸/芳基烷酸或芳基丙酸的共晶前体的共晶体。本发明的其它优选实施方式是a)包括度洛西汀和至少一种选自为水杨酸盐的NSAID的共晶前体的共晶体；b)包括度洛西汀和至少一种选自为邻氨基苯甲酸盐的NSAID的共晶前体的共晶体；c)包括度洛西汀和至少一种选自为芳基乙酸/芳基烷酸的NSAID的共晶前体的共晶体；或d)包括度洛西汀和至少一种选自为芳基丙酸的NSAID的共晶前体的共晶体。
水杨酸盐的实例有：乙酰水杨酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水杨酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸和扑炎痛。邻氨基苯甲酸盐的实例有：依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸。芳基乙酸/芳基烷酸的实例有：阿西美辛、奥沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、烯氯苯乙酸(Alcofenac)、醋氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸和联苯乙酸。芳基丙酸的实例有：氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非诺洛芬、维达洛芬、奈帕芬胺(Nepafenac)、氨芬酸和环氯茚酸。
在本发明的共晶体的又一实施方式中，共晶前体或共晶前体之一选自：
乙酰水杨酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水杨酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、扑炎痛、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、阿西美辛、奥沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、联苯乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非诺洛芬、维达洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸和环氯茚酸；或其立体异构体、盐或代谢物。
NSAID的其它实例是昔布类(Coxib)，选择性COX-2抑制剂。因此，本发明的另一优选实施方式是包括度洛西汀和至少一种选自为昔布类的NSAID的共晶前体的共晶体。昔布类的实例有：塞来昔布、依托昔布(依托考昔)、罗美昔布(芦米考昔)、帕瑞昔布(帕瑞考昔)、罗非昔布、伐地昔布(伐地考昔)和西咪昔布(cimicoxib)。
共晶前体的其它实例是对氨基苯酚衍生物。因此，本发明的另一优选实施方式是包括度洛西汀和至少一种选自对氨基苯酚衍生物的共晶前体的共晶体。对氨基苯酚衍生物的实例有：对乙酰氨基酚、丙帕他莫和芬尼定(Phenidine)。
在本发明的共晶体的另一实施方式中，共晶前体或共晶前体之一选自：
乙酰水杨酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水杨酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、扑炎痛、对乙酰氨基酚、丙帕他莫、芬尼定、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、阿西美辛、奥沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、联苯乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非诺洛芬、维达洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、环氯茚酸、安乃近、丙基安替比林、酮保泰松、莫非布宗、羟基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮咯酸、普罗喹宗、噁丙嗪、地他唑、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布、西咪昔布；或其立体异构体、盐或代谢物；
或
乙酰水杨酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水杨酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、扑炎痛、对乙酰氨基酚、丙帕他莫、芬尼定、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、阿西美辛、奥沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、联苯乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非诺洛芬、维达洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、环氯茚酸、安乃近、丙基安替比林、酮保泰松、莫非布宗、羟基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮咯酸、普罗喹宗、噁丙嗪、地他唑、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布、西咪昔布；柏莫洛芬；培比洛芬；替诺柳；醋纽拉酸；吡拉唑酸；希诺洛芬(Xinoprofen)；氟罗布芬；阿尼罗酸；唑利洛芬；溴芬酸；培美酸；右培美酸；宾达利；氯马扎利；(S)-萘普生；噻洛芬酸；芬布芬；非诺洛芬；氟罗布芬；奥沙普秦；或其立体异构体、盐或代谢物；
优先选自：
乙酰水杨酸；三氟醋柳酸；HTB(2-羟基-4-三氟甲基苯甲酸)；二氟尼柳；甲氯芬那酸；甲芬那酸；尼氟灭酸；氟芬那酸；双氯芬酸；氯那唑酸；阿西美辛；吲哚美辛；托美汀；舒林酸；依托度酸；酮咯酸；氟比洛芬；(RS)-氟比洛芬；艾氟洛芬；布洛芬；(RS)-布洛芬；S-(+)-布洛芬；酮洛芬；(rac)-酮洛芬(外消旋-酮洛芬)；R-(-)-酮洛芬；柏莫洛芬；培比洛芬；替诺柳；醋纽拉酸；吡拉唑酸；希诺洛芬；氟罗布芬；阿尼罗酸；唑利洛芬；溴芬酸；培美酸；右培美酸；宾达利；氯马扎利；萘普生；(S)-萘普生；噻洛芬酸；芬布芬；非诺洛芬；氟罗布芬；奥沙普秦；或其立体异构体、盐或代谢物；
更优选为乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚；萘普生、(S)-萘普生；布洛芬、(RS)-布洛芬、S-(+)-布洛芬；或其盐之一。
一般来说，所有这些具有至少一个立体异构中心的共晶前体在本文中应理解为包括其外消旋形式或作为非对映异构体或对映异构体或其混合物。
作为与度洛西汀一起的共晶前体的一种高度受关注的COX-抑制剂是市售药品萘普生，其化学名为(S)-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸，其也被描述为生理可接受的盐。其经验式为C14H14O3，Mp为153℃，pKa为4.2。
Figure BDA0000032997410000111
萘普生
因此，本发明另一个非常优选的方面涉及本发明的共晶体，其中共晶前体是萘普生、其对映异构体或其盐。尤其是指本发明的共晶体，其中共晶前体是(S)-萘普生。
下文更详细地说明度洛西汀与(S)-萘普生形成共晶体。通常得到的共晶体具有特定的化学计量关系，其取决于每-共晶前体的结构。在与作为共晶前体的(S)-萘普生形成共晶体的特定情况下，度洛西汀和(S)-萘普生之间的分子比是2比3。
在本发明的度洛西汀和(S)-萘普生的这种特定共晶体中，对应于熔点的吸热尖峰(endothermic sharp peak)开始于124℃。
在本发明的度洛西汀和(S)-萘普生的这种特定共晶体显示出X射线粉末衍射图谱中，在12.889、10.733、10.527、9.194、8.541、7.594、7.430、6.656、6.444、6.082、5.975、5.754、5.436、5.346、5.259、5.182、5.131、4.953、4.930、4.817、4.766、4.739、4.690、4.654、4.638、4.597、4.434、4.293、4.266、4.174、4.068、4.005、3.984、3.940、3.886、3.795、3.769、3.735、3.715、3.641、3.577、和3.533处具有表示为d值(以
Figure BDA0000032997410000112
计)的峰：
根据本发明的度洛西汀和(S)-萘普生的这种特定共晶体还具有三斜晶系晶胞，其具有以下尺寸：
Figure BDA0000032997410000114
Figure BDA0000032997410000121
α＝107.477(3)°
β＝99.792(3)°
γ＝95.382(2)°
作为与度洛西汀一起的共晶前体的另一种高度受关注的COX-抑制剂是市售药品托美汀，其化学名是[1-甲基-5-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]乙酸]，其也被描述为生理可接受的盐。
Figure BDA0000032997410000122
托美汀
因此，本发明的另一个非常优选的方面涉及本发明的共晶体，其中共晶前体是托美汀或其盐。
下文更详细地说明度洛西汀与托美汀形成共晶体。通常得到的共晶体具有特定的化学计量关系，其取决于每一共晶前体的结构。在与作为共晶前体的托美汀形成共晶体的特定情况下，度洛西汀和托美汀之间的分子比是1比2。
在本发明的度洛西汀和托美汀的这种特定共晶体中，对应于熔点的吸热尖峰开始于111℃。
在本发明的度洛西汀和托美汀的这种特定共晶体显示出X射线粉末衍射图谱中，在13.774、12.845、11.510、9.146、8.909、8.462、7.662、6.856、6.435、6.329、6.019、5.881、5.715、5.571、5.259、5.010、4.928、4.888、4.569、4.443、4.274、4.216、4.136、4.032、3.951、3.896、3.830和3.757处具有表示为d值(以
Figure BDA0000032997410000131
计)的峰。
在本发明的共晶体的另一个优选的实施方式中，共晶前体是布洛芬、其对映异构体或其盐。
在本发明的共晶体的另一个优选实施方式中，共晶前体是(S)-布洛芬。
本发明的另一个实施方式涉及用于生产如上所述本发明的共晶体的方法，其包括以下步骤：
(a)将共晶前体溶解或悬浮在溶剂中；和
(b)将该溶液或分散体加热到高于环境温度并低于该溶液或分散体的沸点的温度；
(c)在步骤(a)的同时、之后或之前将作为游离碱或盐的度洛西汀一起溶解在溶剂中；
(d)将(c)的溶液加入到加热的(b)的溶剂中并对其进行混合；
(e)将步骤(d)的混合溶液/分散体冷却至环境温度；
(f)滤出得到的共晶体。
本发明的另一个实施方式涉及用于生产如上所述本发明的共晶体的方法，其包括以下步骤：
(可选方案I)：
(a)将共晶前体溶解或悬浮在溶剂中；和
(b)将该溶液或分散体加热到高于环境温度并低于该溶液或分散体的沸点的温度；
(c)在步骤(a)的同时、之后或之前将作为游离碱或盐的度洛西汀一起溶解在溶剂中；
(d)将(c)的溶液加入到加热的(b)的溶剂中并对其进行混合；
或(可选方案II)：
(a)将共晶前体和度洛西汀溶解或悬浮在溶剂中；和
(b)将该溶液或分散体加热到高于环境温度并低于该溶液或分散体的沸点的温度；
(d)将溶剂加入到加热的(b)的溶剂中并对其进行混合；
然后(对于可选方案I和II)
(e)将步骤(d)的混合溶液/分散体冷却至环境温度；
(f)滤出得到的共晶体。
在本文中“环境温度”定义为20℃至25℃的温度，优选为20℃。
可用于本方法的溶剂包括水或有机溶剂，优先选自丙酮、乙酸异丁酯、乙腈、乙酸乙酯、2-丁醇、碳酸二甲酯、氯苯、丁醚、二异丙基醚、二甲基甲酰胺、乙醇、水、己烷、异丙醇、甲基乙基酮、甲醇、甲基叔丁基醚、3-戊酮、甲苯和1，1，1-三氯乙烷的溶剂，最优选包括醇，如乙醇。优选但非必须的是，可选方案I中步骤(a)和(c)的溶剂是相同的。
度洛西汀和共晶前体之间的分子比在10∶1至1∶10之间，优选5∶1至1∶5，更优选3∶1至1∶3，最优选1∶1至1∶2。
优选(可选方案I)步骤(c)或(可选方案II)步骤(a)中的度洛西汀-溶液具有3至0.01mM之间的浓度。
本发明的共晶体部分是具有止痛性能、往往在世界范围内长期使用的熟知药品。因此，本发明另一个目的是包括本发明的共晶体的药物。
因此，本发明还涉及包括至少一种如上所述本发明的共晶体和可选的一种或多种药物可接受赋形剂的药物(药剂，medicament)。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括在生理可接受介质中的治疗有效量的本发明的共晶体。生理可接受介质定义为尤其包括药物可接受的辅助物质(添加剂/赋形剂)，尤其是那些适用于固体药物制剂的辅助物质，其中一种或多种可以为药物制剂的一部分。
同一晶体中两种活性成分的联合表现出数种优势。通过被连接，它们常常作为单一化学物质(chemical entity)而发挥性能，从而有利于治疗、制剂、剂量等。此外，由于度洛西汀和共晶前体都是有效的止痛剂，这些共晶体非常适用于治疗疼痛，尤其当在无API的盐中时通过添加无药用性的反离子也不会丧失任何活性/重量。此外，这两种活性成分在治疗中(尤其是在治疗疼痛中，还可能是在治疗各种其它疾病或症状中)互为补充。因此，相对于本技术领域，本发明的共晶体的确兼具多种优势。
另一优势是两种活性成分结合为一种特定物质(种类，species)，其似乎允许更好的药物代谢动力学/药效学(PKPD)，其也包括更好地穿过血-脑屏障，而有助于治疗疼痛。
总的来说，在大多数使用度洛西汀共晶体的实施方式中(例如，用于治疗疼痛等)，这些共晶体会被配制成方便的药物制剂或药物。因此，度洛西汀的共晶体的理想优势显示为改良的药物性能和特性，尤其是当与游离碱或盐酸度洛西汀相比时。因此，本发明的度洛西汀的共晶体期望显示出至少一种、优选多种以下特性：
·具有非常小的颗粒尺寸，例如从300μm或更低；或
·基本没有发生团聚和/或保持基本没有发生团聚；或
·吸湿性降低或吸湿性不强；或
·有助于配制控释或速释(immediate release)制剂；或
·具有高化学稳定性；或
如果提供给患者，则
·在血液水平上降低对象(subject)间和对象内变化；或
·显示出良好的吸收速率(例如，血浆水平或AUC升高)；或
·显示出较高的最高血浆浓度(例如，Cmax)；或
·显示出达到血浆中峰值药物浓度的时间(tmax)减少；或
·显示出化合物的半衰期(t1/2)改变，这种改变无论在哪种方向(趋势，direction)上都是优选的。
本发明的药物或药物组合物可以为适于施用于人和/或动物的任何形式，优选人，包括婴儿、儿童和成人，其可通过本领域技术人员已知的标准程序生产。本发明的药物例如可非肠道给予，包括肌肉、腹膜内或静脉注射、透粘膜或舌下施用；或口部，包括以药片、丸、颗粒、胶囊、含片、水或油溶液、悬浮液、乳剂、喷雾或以具有液体介质的重新构成的干粉形式给予。
典型地，本发明的药物可包含按重量计1-60％的一种或多种本文限定的共晶体和按重量计40-99％的一种或多种辅助物质(添加剂/赋形剂)。
本发明的组合物还可局部或通过栓剂给予。
人和动物的每日剂量可根据基于其各自种类的因素或其它因素而改变，如年龄、性别、体重或病情程度等。人的每日剂量优选为在每天一次或多次摄取过程中给予的5至500毫克度洛西汀的范围内。
本发明的又一个方面涉及如上所述本发明的共晶体在治疗疼痛中的应用，疼痛优选为急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或骨关节炎或纤维肌痛。优选以如上所述本发明的药物或药物组合物形式提供该应用。本发明还有一个方面涉及如上所述本发明的共晶体在制造用于治疗疼痛的药物或药物组合物中的应用，疼痛优选是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或骨关节炎或纤维肌痛。
本发明的另外一个目的是一种治疗疼痛的方法，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或骨关节炎或纤维肌痛，该方法是通过向需要其的患者提供足够量的如上所述(或如下所述在优选方面中的)本发明的共晶体。优选以生理上合适的形式提供本发明的共晶体，例如以如上所述本发明的药物或药物组合物形式。
通过借助附图和实施例在下文中说明本发明。这些说明仅仅是为了进行举例，并不是要限制本发明。
附图的简要说明
图1：
通过SCXRD分析获得的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的结构。为了清楚起见，省略了氢原子(除了连接于杂原子的氢原子)。
图1显示了由3分子的(S)-萘普生和2分子的(S)-度洛西汀形成的结构。
通过使用利用偏光的蔡斯立体显微镜来选择测量晶体，该晶体在浸入用于操作的全氟聚醚保护油中的惰性条件下制备。使用配备有APPEX 24K CCD平面检测器、具有MoKα辐射的FR591旋转阳极、作为单色仪的Montel镜和Kryoflex低温装置(T＝100K)的Bruker-Nonius衍射仪来进行晶体结构确定。完全辐射范围(Fullsphere)数据收集ω和phi扫描。使用程序：数据收集Apex2 V.1.0-22(Bruker-Nonius 2004)、数据简化Saint+6.22版(Bruker-Nonius 2001)和吸收校正SADABS V.2.10(2003)。使用SHELXTL 6.10版(Sheldrick，哥廷根大学(德国)，2000)中实施的直接方法得到晶体结构解析，并使用XP程序进行可视化。丢失原子后续由微分傅里叶综合法定位并加入到原子列表中。使用程序SHELXTL 6.10版(Sheldrick，哥廷根大学(德国)，2000)进行使用所有测量强度的F0 2的最小二乘法修正。精修所有的非氢原子，包括各向异性位移参数。
图2：
(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的粉末X射线衍射图谱。
在使用两个聚醋酸酯薄片的标准试样架中制备大约20mg的样品。使用穿透几何学的CuKα-辐射在D8 Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统上获得粉末衍射图谱。该系统配备有
Figure BDA0000032997410000181
单光子计数PSD、锗单色仪、90位自动变换器样品台、固定发散狭缝和辐射状梯台(radial soller)。使用程序：数据收集DIFFRAC+XRD Commander V.2.4.1和评价EVA V.12.0。
图3：
(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的1H-NMR。
图3图示了显示为2∶3比例的(S)-度洛西汀和(S)-萘普生的共晶体的1H-NMR分析。
质子核磁共振分析记录为配备有z-梯度5mm BBO(宽带观察)探头的Bruker Avance 400 Ultrashield NMR波谱仪中的氘化甲醇(MeOH-d4)中。将2-10mg的样品溶解在0.6mL的氘化溶剂中获得波谱。
图4：
(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的FT-IR光谱。
图4显示了获得共晶体的红外光谱。
使用配备有MKII Golden Gate单反ATR系统、作为激发源的中红外光源和DTGS检测器的Bruker Tensor 27记录FTIR光谱。以4cm-1的分辨率在32线扫描中获得光谱。
图5：
(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的DSC分析。
图5显示了DSC上具有124℃熔点的热分析。
在Mettler Toledo DSC822e中记录DSC分析。将1-2mg的样品称重至具有小孔盖的40μL铝坩埚中，在氮气下(50mL/min)以10℃/min从30℃加热到300℃。
图6：
(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的TG分析
图6显示了在低于分解温度下无重量损失的热重分析。
在Mettler Toledo SDTA851e中记录热重分析。将3-4mg的样品称重至具有小孔盖的40μL铝坩埚中，在氮气下(80mL/min)以10℃/min从30℃加热到500℃。
图7：
实施例1d)描述的(S)-度洛西汀·HCl的稳定性研究。
图7显示了得到的(S)-盐酸度洛西汀在起始时间(虚线)和5天后(实线)的HPLC色谱图。
图8：
实施例1d)描述的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的稳定性研究。
图8显示了得到的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体在起始时间(虚线)和5天后(实线)的HPLC色谱图。
图9：
(S)-度洛西汀-托美汀(1∶2)共晶体的DSC分析。
图9显示了DSC上具有111℃熔点的热分析。
在Mettler Toledo DSC822e中记录DSC分析。将1-2mg的样品称重至具有小孔盖的40μL铝坩埚中，在氮气下(50mL/min)以10℃/min从30℃加热到300℃。
(S)-度洛西汀-托美汀(1∶2)共晶体的TG分析。
图9显示了在低于分解温度下无重量损失的热重分析。
在Mettler Toledo SDTA851e中记录热重分析。将3-4mg的样品称重至具有小孔盖的40μL铝坩埚中，在氮气下(80mL/min)以10℃/min从30℃加热到500℃。
图10：
(S)-度洛西汀-托美汀(1∶2)共晶体的粉末X射线衍射图谱。
在使用两个聚醋酸酯薄片的标准试样架中制备大约20mg的样品。在使用穿透几何学的CuKα-辐射的D8 Advance Series 2θ/θ粉末衍射系统上获得粉末衍射图谱。该系统配备有
Figure BDA0000032997410000211
单光子计数PSD、锗单色仪、90位自动变换器样品台、固定发散狭缝和辐射状梯台。使用程序：数据收集DIFFRAC+XRD Commander V.2.4.1和评价EVA V.12.0。
实施例
实施例1a：获得(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的程序
在70℃下将(S)-度洛西汀(472mg，1.59mmol)的0.4mL乙醇溶液加入到搅拌的(S)-萘普生(707mg，3.07mmol，1.9eq.(当量))的0.8mL乙醇悬浮液中。将得到的溶液在室温下静置，结晶出白色固体。过滤悬浮液并用乙醇洗涤得到的固体，于60℃真空(10mm Hg)干燥18小时从而得到白色结晶固体，2∶3比例的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生共晶体(710mg，69％产率)。
实施例1b：获得(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的程序
在70℃下将(S)-度洛西汀(26.8g，0.09mol)的30mL乙醇溶液加入到搅拌的(S)-萘普生(31.1g，0.135mol，1.5eq.)的50mL乙醇悬浮液中。将得到的溶液在室温下静置，结晶出白色固体。过滤悬浮液并用乙醇洗涤得到的固体，于50℃真空(10mm Hg)干燥7小时从而得到白色结晶固体，2∶3比例的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生共晶体(55.6g，96％产率)。该共晶体与实施例1a中得到的共晶体相同。
实施例1c：
由1∶1至1∶2的度洛西汀((S)-度洛西汀)和(S)-萘普生的混合物开始，获得根据实施例1a和1b的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生共晶体。除了实施例1a和1b的示例之外，筛选了不同的溶剂从而确定对于获得共晶体最为有效的溶剂。以下溶剂可产生与度洛西汀的共晶体：丙酮、乙酸异丁酯、乙腈、乙酸乙酯、2-丁醇、碳酸二甲酯、氯苯、丁醚、二异丙基醚、乙醇、水、己烷、异丙醇、甲基乙基酮、甲醇、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、3-戊酮、甲苯、DMF、环己烷和1，1，1-三氯乙烷。每种情况下形成的共晶体与实施例1a和1b中产生的共晶体相同。
共晶体的表征：
通过1H-NMR、FTIR、X-射线衍射、DSC和TG详细表征根据实施例1获得的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体(见图1至6)。
旋光度的值为[α]26 D＝+74.5°(c＝1.00，MeOH)
通过单晶X-射线衍射(SCXRD)分析充分确定了结构：图1中显示了由3分子(S)-萘普生和2分子(S)-度洛西汀形成的结构。为了清楚起见，省略了氢原子(除了连接于杂原子的氢原子)。
图2显示了(S)-度洛西汀和(S)-萘普生的共晶体的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱。表2中详细描述了表示为d值的峰。
表1：(S)-度洛西汀和(S)-萘普生的共晶体的PXRD
Figure BDA0000032997410000231
图3图示了显示为2∶3比例的(S)-度洛西汀和(S)-萘普生的共晶体的1H-NMR分析。
1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：1.50(d，J＝7Hz，9H)，2.38(m，2H)，2.56(m，2H)，2.66(s，6H)，3.13(m，2H)，3.23(m，2H)，3.75(q，J＝7Hz，3H)，3.88(s，9H)，5.88(dd，J＝5Hz，J＝8Hz，2H)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，6.94(dd，J＝3Hz，J＝5Hz，2H)，7.07(dd，J＝3Hz，J＝9Hz，3H)，7.12(d，J＝3Hz，2H)，7.16(d，J＝3Hz，3H)，7.27(t，J＝8Hz，2H)，7.32(dd，J＝1Hz，J＝5Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.51(m，7H)，7.67(m，9H)，7.79(m，2H)，8.28(m，2H)。
图4显示了这样获得的共晶体的红外光谱图。
热分析显示了DSC上位于124℃的熔点(图5)，在低于分解温度下在TGA中未检测到重量损失(图6)。
在下表3中提供了(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的晶体数据和结构精修(structure refinement)解析。
表2.(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体的晶体数据和结构精修解析
Figure BDA0000032997410000241
实施例1d：确定本发明的共晶体的稳定性：
目的是测量本发明的共晶体的稳定性，并将其与一种度洛西汀HCL稳定性进行比较。在文献(WO 2007105021)中描述了在测试含有度洛西汀的药片的稳定性的过程中，在分子重排过程中产生了降解产物。在强无机酸，如HCl和HBr存在下，该过程增强。本研究的目的是进行(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体在60℃/75％RH下的相对应力(comparativestress)测试。
暴露条件
制备的每一产品的25mg样品，均匀涂布在5cm培养皿上，以有孔纸膜封闭保存，在老化试验箱Heraeus HC033中历经5天。
通过HPLC检测降解产物
色谱条件：柱：Sunfire C18，3.5μm，100*4.6mm；检测：UV 230nm；流速：1ml/min。流动相：A)63％(0.02M KH2PO4，pH 2.5)，28.8％甲醇，8.2％THF。B)20％(0.02M KH2PO4，pH 2.5)，80％CAN。梯度：100％A)10min；100％A)至25％A)40min。溶剂：H2O/ACN，v/v。浓度：0.5mg/ml。
标准品制备
分别精确称重5-5.5mg的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体和(S)-度洛西汀·HCl标准品，并用水溶解，以H2O/ACN(v/v)达到10ml。
测试样品制备
分别精确称重5-5.5mg的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体和(S)-度洛西汀·HCl测试样品，并用水溶解，以H2O/ACN(v/v)达到10ml。
将溶液重复注射到上述的色谱条件下。
每一产品的检测计算如下：
％检测＝(样品面积*标准浓度*100)/(标准面积*样品浓度)
结果：在图7和图8中显示了得到的结果，其中为每一样品在起始时间和5天之后的HPLC图谱。在下表3中总结了得到的结果：
表3：
Figure BDA0000032997410000261
结论
在本研究条件下，(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体比(S)-度洛西汀·HCl更稳定。可从图7和图8的HPLC图谱中观察到，其中(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体图谱在5天后不会改变，在(S)-度洛西汀·HCl的图谱中，一些杂质增多。
实施例1e：确定本发明的共晶体的吸湿性：
目的是测量本发明的盐的吸湿性，并将其与盐的每一相对部分的一种已知盐的吸湿性进行比较。测量重量的增加从而评价样品中结合的水，以及Karl Fischer因子。
根据1999年12月的PharmaEuropa(第三版)的《Technical guide forthe elaboration of monographs》特刊，基于24小时暴露于25℃下80％的相对湿度之后的重量增加来确定吸湿性。衡量标准如下：
％结合的水
Δ＜0.2％   无吸湿性
0.2％＜Δ＜2％   轻微吸湿性
2％＜Δ＜15％   吸湿性
15％＜Δ   高吸湿性
溶解在水中   潮解性
方法：
湿度试验箱的制备：制备过饱和的亚硝酸钠溶液(45g/50ml)，将其放入到增湿箱中(samplaterecord)。使用前将该箱保持在22±2℃的温度下24小时，每天控制湿度。条件为：该箱具有64±5％的相对湿度，温度为22±2℃。
-制备三个样品：
样品1：250mg的实施例1的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体，
样品2：115mg的盐酸度洛西汀，
样品3：102mg的萘普生钠。
-将这些样品放入控制条件的湿度试验箱中，在24小时后、48小时后和7天后控制重量，直到达到平衡(2次连续控制，其重量变化小于0.2mg)。
-在研究开始和结束时还确定Karl Fischer因子(使用Methrom 756KF)。
结果：
控制重量的变化并计算以下百分比：
Δ％重量＝(Pn-P1)/P1x100
其中：P1是样品的初始重量，Pn是样品的测量重量。
在下表4中总结了结果：
表4：重量变化(％)和Karl Fischer值
 样品 KF(t＝0)   Δ％重量24h   Δ％重量48h  Δ％重量6天
 样品1 0.36   0   0.09  0.13
 样品2 0.33   0.19   0.26  0.18
 样品3 1.04   14.39   14.39  14.3
根据前述衡量标准(scale)，其中萘普生钠是吸湿性的，盐酸度洛西汀和实施例1的(S)-度洛西汀-(S)-萘普生(2∶3)共晶体盐是不吸湿的。
实施例2a：获得(S)-度洛西汀-托美汀(1∶2)共晶体的程序
将二异丙基醚逐滴加入到回流的(S)-度洛西汀(289mg，0.97mmol)和托美汀(500mg，1.94mmol，2eq)的乙酸乙酯(1mL)溶液中直到开始沉淀。然后，将最少量的乙酸乙酯逐滴加入直到再次达到完全溶解。然后将该溶液冷却到室温，缓慢搅拌48小时。过滤得到的悬浮液，以冷的乙酸乙酯洗涤，在40℃下真空(10mm Hg)干燥4小时从而产生对应比例1∶2的(S)-度洛西汀-托美汀共晶体的固体(700mg，89％产率)。
(S)-度洛西汀-托美汀共晶体(1∶2比例)的表征
通过1H-NMR、X-射线衍射、DSC和TG充分表征根据实施例2得到的(S)-度洛西汀-托美汀(1∶2)共晶体(见图9至10)。
1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ：2.39-2.50(m，7H)，2.61(m，1H)，2.71(s，3H)，3.21(m，1H)，3.31(m，1H)，3.68(s，4H)，3.93(s，6H)，5.96(dd，J＝4.6Hz，J＝8Hz，1H)，6.10(d，J＝4.1Hz，2H)，6.63(d，J＝4.1Hz，2H)，6.96(m，2H)，7.17(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.48(m，2H)，7.63(d，J＝8Hz，4H)，7.79(m，1H)，8.30(m，1H)。
DSC(10℃/分钟)：对应于开始于111℃熔点的吸热峰(见图9)。
TG(10℃/分钟)：在低于熔点的温度下未观察到重量损失(见图9)。
图10显示了(S)-度洛西汀和托美汀的共晶体的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱。表5详细描述了表示为d值的峰。
表5.通过粉末X射线衍射获得的(S)-度洛西汀-托美汀共晶体的选择峰列表
Figure BDA0000032997410000291

Claims (16)

1.一种共晶体，包括作为游离碱或作为其生理可接受盐的度洛西汀和至少一种选自COX-抑制剂类的共晶前体。
2.根据权利要求1所述的共晶体，其中，所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种具有至少一个选自由醚、硫醚、醇、巯基、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、硫氰酸盐(酯)、氰胺、肟、腈、重氮基、有机卤化物、硝基、s-杂环、噻吩、n-杂环、吡咯、o-杂环、呋喃、环氧化物、过氧化物、异羟肟酸、咪唑和吡啶构成的组中的官能团；
优选其中所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种具有至少一个选自由醇、巯基、酯、羧酸、伯胺、仲胺、叔胺构成的组中的官能团；
最优选其中所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种具有至少一个为羧酸的官能团。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的共晶体，其中以这样的方式选择所述共晶前体或所述共晶前体的至少一种，即，如果与单独的度洛西汀或与度洛西汀和相应活性剂的混合物相比，
·所述共晶体的溶解性提高；和/或
·所述共晶体的剂量响应提高；和/或
·所述共晶体的效能提高；和/或
·所述共晶体的溶出度提高；和/或
·所述共晶体的生物利用度提高；和/或
·所述共晶体的稳定性提高；和/或
·所述共晶体的吸湿性降低；和/或
·所述共晶体的形式多样性降低；和/或
·所述共晶体的形态得以调整。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的共晶体，其中，所述共晶前体或所述共晶前体之一选自
乙酰水杨酸、二氟尼柳、乙柳酰胺、水杨酰胺、三氟醋柳酸、磷柳酸、扑炎痛、对乙酰氨基酚、丙帕他莫、芬尼定、依托芬那酯、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、阿西美辛、奥沙美辛、葡美辛、丙谷美辛、丁苯羟酸、双氯芬酸、烯氯苯乙酸、醋氯芬酸、吲哚美辛、氯那唑酸、舒林酸、托美汀、呱氨托美丁、莫苯唑酸、溴芬酸、萘丁美酮、芬替酸、联苯乙酸、氟比洛芬、氟比洛芬酯、布洛芬、酮洛芬、萘普生、噻洛芬酸、扎托洛芬、吡洛芬、非诺洛芬、维达洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、环氯茚酸、安乃近、丙基安替比林、酮保泰松、莫非布宗、羟基保泰松、保泰松、阿扎丙宗、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、酮咯酸、普罗喹宗、噁丙嗪、地他唑、依托度酸、美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布、依托昔布、罗美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、伐地昔布、西咪昔布；柏莫洛芬；培比洛芬；替诺柳；醋纽拉酸；吡拉唑酸；希诺洛芬；氟罗布芬；阿尼罗酸；唑利洛芬；溴芬酸；培美酸；右培美酸；宾达利；氯马扎利；噻洛芬酸；酮咯酸；芬布芬；非诺洛芬；氟罗布芬；奥沙普秦；或其立体异构体、盐或代谢物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中，所述共晶前体是萘普生、其对映异构体或其盐；优选其中所述共晶前体是(S)-萘普生或其盐。
6.根据权利要求5所述的共晶体，其中，度洛西汀和(S)-萘普生之间的分子比是2∶3。
7.根据权利要求6所述的共晶体，其特征在于，对应于熔点的吸热尖峰开始于124℃。
8.根据权利要求6所述的共晶体，其特征在于，其表现出X射线粉末衍射图谱，其中在12.889、10.733、10.527、9.194、8.541、7.594、7.430、6.656、6.444、6.082、5.975、5.754、5.436、5.346、5.259、5.182、5.131、4.953、4.930、4.817、4.766、4.739、4.690、4.654、4.638、4.597、4.434、4.293、4.266、4.174、4.068、4.005、3.984、3.940、3.886、3.795、3.769、3.735、3.715、3.641、3.577、和3.533处具有表示为以
Figure FDA0000032997400000031
计的d值的峰。
9.根据权利要求6所述的共晶体，其特征在于，其具有尺寸如下的三斜晶系晶胞：
Figure FDA0000032997400000032
Figure FDA0000032997400000033
Figure FDA0000032997400000034
α＝107.477(3)°
β＝99.792(3)°
γ＝95.382(2)°。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的共晶体，其中，所述共晶前体是托美汀或其盐。
11.根据权利要求10所述的共晶体，其中，度洛西汀和托美汀之间的分子比是1∶2。
12.根据权利要求11所述的共晶体，其特征在于，对应于熔点的吸热尖峰开始于111℃。
13.根据权利要求11所述的共晶体，其特征在于，其显示出X-射线粉末衍射图谱，其中在13.774、12.845、11.510、9.146、8.909、8.462、7.662、6.856、6.435、6.329、6.019、5.881、5.715、5.571、5.259、5.010、4.928、4.888、4.569、4.443、4.274、4.216、4.136、4.032、3.951、3.896、3.830和3.757处具有表示为以
Figure FDA0000032997400000041
计的d值的峰。
14.用于生产根据权利要求1至13中任一项所述的共晶体的方法，包括以下步骤：
(可选方案I)：
(a)将共晶前体溶解或悬浮在溶剂中；和
(b)将所述溶液或分散体加热到高于环境温度并低于所述溶液或分散体的沸点的温度；
(c)在步骤(a)的同时、之后或之前将作为游离碱或盐的度洛西汀一起溶解在溶剂中；
(d)将(c)的所述溶液加入到(b)的加热溶剂中，并对其进行混合；
或(可选方案II)：
(a)将共晶前体和度洛西汀溶解或悬浮在溶剂中；和
(b)将所述溶液或分散体加热到高于环境温度并低于所述溶液或分散体的沸点的温度；
(d)将溶剂加入到(b)的加热溶剂中，并对其进行混合；然后(对于可选方案I和II)
(e)将步骤(d)的混合溶液/分散体冷却至环境温度；
(f)滤出得到的共晶体。
15.药物组合物，其特征在于，其包括在生理可接受介质中的治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的共晶体。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的共晶体在治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛或癌症疼痛，包括糖尿病性神经病变或糖尿病性周围神经病以及骨关节炎或纤维肌痛中的应用。
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