DK159966B

DK159966B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxygenholdige diarylforbindelser

Info

Publication number: DK159966B
Application number: DK31580A
Authority: DK
Inventors: Victor Lafon; Louis Lafon
Original assignee: Lafon Labor
Priority date: 1974-09-30
Filing date: 1980-01-25
Publication date: 1991-01-07
Also published as: DK152206C; DK159966C; DK31780A; DK31680A; DK31580A; DK152206B

Description

DK 159966 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxygenholdige diaryl-forbindelser. Disse forbindelser er terapeutisk anvendelige.

5

De omhandlede forbindelser har den i kravets indledning anførte almene formel I og er især anvendelige ved behandling af kredsløbsforstyrrelser, såsom cardiovasculære sygdomme. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme-10 lig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Det i formel I anvendte symbol "Alk" betegner CH^CH^ eller ch(ch3)ch2.

15 Fra CH patentskrift nr. 470 332 kendes forbindelser, der er beslægtede med de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. De fra CH patentskriftet kendte forbindelser har imidlertid kun hypocholesterolæmisk virkning, hvorimod forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har så-20 vel hypocholesterolæmisk som hypolipidæmisk virkning, hvortil kommer en antiaggregerende virkning.

De omhandlede forbindelser med formel i fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man omsætter p-(p-chlorphenyoxy)-25 phenol med formlen

Cl-<^~^-0-/~\oH (II) 30 N ' \=L/ med er halogenderivat med formlen

Hal-Alk-OH (III) hvori Alk har den ovenfor angivne betydning og Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor.

35

DK 159966 B

2

De omhandlede oxygenholdige diarylforbindelser er anvendelige i terapien ved behandling af kredsløbsforstyrrelser, især cardiovasculære sygdomme. Forbindelserne er også anvendelige som hypolipidæmiske og hypocholesterolæmi-5 ske midler, ligesom de virker som antiaggregeringsmidler for blodplader.

De omhandlede forbindelser kan formuleres til terapeutiske midler i kombination med en fysiologisk acceptabel 10 excipiens.

Fysiske data for de omhandlede forbindelser fremgår af nedenstående tabel I.

20

Kode nr. Alk. Smeltepunkt

CRL 40293 CH^CH^ 78°C

CRL 40300 CHtCH|)CH2 <50°C

25

Opfindelsen illustreres nærmere ved det nedenstående eksempel .

EKSEMPEL

30 2-[4-(4-chlorphenoxy)-phenoxy]ethanol 35 3

DK 1H9966 B

C1~^ -0 —^\^y~°~ch2-ch2-oh 5

Kode nr. CRL 40 293.

6,6 g (0,082 mol) 2-chlorethanol udhældes i løbet af 5 10 minutter i en varm opløsning af 15 g (0,068 mol) p-(p-chlorphenoxy)phenol og 2,75 g (0,068 mol) natriumhydroxidpastiller i 40 ml vandfri ethanol. Man opvarmer under tilbagesvaling i 4 timer, hvorpå mineralsaltene fjernes ved filtrering, og ethanolen afdampes under reduceret 15 tryk. Efter at reaktionsmediet er optaget i diethylether, udvaskes den således opnåede organiske fase med 2N natriumhydroxid og vand og tørres, hvorpå opløsningsmidlet af-dampes, og man opnår 11 g pastaagtige krystaller.

20 10,5 g af disse krystaller renses ved krystallisation fra diisopropylether, hvorved man opnår 6,7 g skinnende hvide flager.

Smp. (Køfler) =78°C. Udbytte = 39%.

25 Farmakologiske undersøgelser

Nedenfor er anført resultaterne af farmakologiske undersøgelser, som er foretaget med henblik på bestemmelse af på den ene side de hypolipidæmiske og hypocholesterolæmi-30 ske egenskaber og på den anden side de antiaggregerende egenskaber af de omhandlede forbindelser.

De hypolipidæmiske og hypocholesterolæmiske virkninger er undersøgt på Wistar-rotter.

Den antiaggregerende virkning er undersøgt ved studier af de parametre, der karakteriserer aggregeringskurven for 35

DK 159966B

4 blodplader induceret af: (a) Collagen: inhibering af aggregeringen (som svarer til den procentvise transmission), latenstiden og hastig- 5 heden, og (b) ADP: inhibering af aggregeringen (dvs. den procentvise transmission).

10 Virkningen er undersøgt på blod fra Wistar-hanrotter, idet de anvendte aggregeringsmidler var eddikesur collagen fortyndet til 1/10 samt 1 tiM ADP. I nedenstående tabel II er anført resultaterne med hensyn til den antiaggrege-rende virkning og de hypolipidæmiske og hypocholesterolæ-15 miske virkninger af de omhandlede forbindelser: 20 25 30 35

DK 159966 B

i <1> -μ w Q)

rH

O

£ o o 5 g x: <#> dP <X> <#> O O IN o

Cn O) «ί oo M< o c -ri ·· ·· x c u μ to X 0) 0) ri h Ό ·· Ό ··

S -Η -HH -Η H

S > ft O ft O

m Ό -HH 'HH

10 -Η X H <D H <D

ft to μ μ η μ ω co a) w (HG i—I <1) HQ)

0 ffi (OH (OH

ft η μ o μ o >i o o £ o Λ id μ & o &h u 15 0) Ό

C

in h 0) η μ ω 0) c HD) 0) d)0) μ

£) HD) C dP

to D) C -H CO

Eh D) η ω oo on to c c μ μ o) o) •ri μ μ O) c: -η c o) < > H s 0) <D 0) O) O) O) 1 (0 (0 (0 25 03 Ό Ό Ό D) ·© 00 00 'Φ m

u · -η -η H

oo _ μ · O) O) O)

ft Αί X X

D) n. \ \ H 03 D) D) D)

HH E E S

D) 03

on (0 O O O O

oU Q Ό in O O

Η (N

00 o . σι o μ 0Ί 00 c o o M1 0) 35 s g g

DK 159966 B

6

Man har foretaget andre farmakologiske forsøg med forbindelsen fra eksemplet (CRL 40293):

Toxicitet 5 På hunmus er LD^-q per os 2 050 mg/kg, mens LDq per os hos hanrotter er over 600 mg/kg.

Man har iøvrigt bemærket, at CRL 40 293 er et stof, der 10 tolereres godt. Hos unge rotter ( grupper på 3 dyr), der fik indgivet 1 g/kg produkt gennem en mavesonde, konstaterer man, efter at de er aflivet 8 timer efter indgivelsen, ingen sårdannelse eller inflammation på maven og duodenum .

15

Cardiovasculær virkning

Tre anæstetiserede hunde anvendtes til denne undersøgelse. Produktet blev indgivet intraduodenalt i en gummisus-20 pension.

To hunde med lukket thorax og spontan respiration fik indgivet CRL 40 293 i doser på 100 mg/kg og derpå 200 mg/kg, idet denne anden dosis blev indgivet 1 1/2 - 2 25 timer efter den første. Ingen af de målte parametre modificeredes i de to observationstimer (arterietryk, hjertefrekvens, det intraventrikulære tryk i højre hjertekammer, dp/dt, den afgivne mængde til de vertebrale og femu-rale arterier samt respirationen).

30

En hund med åben thorax fik indgivet 100 mg/kg og derpå en time senere 200 mg/kg CRL 40 293. Ingen af de· målte parametre modificeredes i løbet af de to observationstimer (arterietryk, hjertefrekvens, intraventrikulært tryk i 35 højre hjertekammer, dp/dt, afgiven mængde til aorta, arbejdet af højre hjertekammer samt den afgivne mængde til coronararterien).

DK 159966B

7 På disse dyr modificeredes virkningerne af injektioner af noradrenalin, acetylcholin, tyramin, DMPP, histamin og serotonin ikke, og det samme gælder okklusionsvirkninger- * ne på carotiderne og stimulationen på den centrale ende 5 og den perifere ende af nervus vagus.

Produktet har en god hypolipidæmisk og hypocholesterolæ-misk virkning som anført i tabel II ved en oral dosis på 50 ml/kg. Endvidere er formindskelsen af de totale lipi-10 der og cholesterol 20% efter 3-4 dages behandling med en daglig peroral dosis på 10 mg/kg.

Man har ved kliniske forsøg kunnet verificere de farmakologiske undersøgelser. Således gav CRL 40 293 indgivet i 15 form af kapsler med 400 mg aktiv ingrediens, indgivet daglig i mængder på 2 gange 2 kapsler, gode resultater ved behandling af kredsløbsforstyrrelser, især lipidiske forstyrrelser.

20 25 30 35

Claims

DK 159966 B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxygenholdige 5 diarylforbindelser med den almene formel cl~^ ^-0-^ ^-O-Alk-OH 1 hvori Alk er CI^CI^ eller CHiCH^JCH^, kendetegn-e t ved, at man omsætter p-(p-chlorphenoxy)phenol med formlen 15 oo 20 med et halogenderivat med formlen Hal-Alk-OH III 25 hvori Alk har den ovenfor anførte betydning og Hal betegner et halogenatom, fortrinsvis brom eller chlor. 30 35