DK170649B1 - Corticotropinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og lægemidler, der indeholder dem - Google Patents
Corticotropinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og lægemidler, der indeholder dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK170649B1 DK170649B1 DK482185A DK482185A DK170649B1 DK 170649 B1 DK170649 B1 DK 170649B1 DK 482185 A DK482185 A DK 482185A DK 482185 A DK482185 A DK 482185A DK 170649 B1 DK170649 B1 DK 170649B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phe
- lys
- glu
- met
- ala
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 17
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000003997 corticotropin derivative Substances 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 amino-carboxyl groups Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 claims description 3
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract description 3
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 14
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- OJTJKAUNOLVMDX-GFCCVEGCSA-N (2r)-6-azaniumyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJTJKAUNOLVMDX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 4
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 4
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- HAAUASBAIUJHAN-LXOXETEGSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-(carboxymethylamino)-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1h-imidazol- Chemical group C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 HAAUASBAIUJHAN-LXOXETEGSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DYSBKEOCHROEGX-OAHLLOKOSA-N (2r)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYSBKEOCHROEGX-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- FVSDTYGQCVACMH-ISJKBYAMSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfinylbutanoic acid Chemical compound CS(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C FVSDTYGQCVACMH-ISJKBYAMSA-N 0.000 description 1
- MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MCRMUCXATQAAMN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- GLMODRZPPBZPPB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLMODRZPPBZPPB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KQLBIAPXHRBJMR-UDNSVAPOSA-N (4s)-4-amino-2-[(2s)-2-amino-3-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]amino]-3-(4h-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]-6-methylsulfanyl-3-oxohexanoic acid Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1C=NC=N1 KQLBIAPXHRBJMR-UDNSVAPOSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000061944 Helianthus giganteus Species 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUFRJRFQFBNQR-WDSKDSINSA-N N-L-Pyroglutamyl-L-glutaminsaeure Natural products OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 YRUFRJRFQFBNQR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- ZDAZUJBASMCUAK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCNC(=O)C1=CC=CN=C1 ZDAZUJBASMCUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011302 passive avoidance test Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/68—Melanocyte-stimulating hormone [MSH]
- C07K14/685—Alpha-melanotropin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/695—Corticotropin [ACTH]
- C07K14/6955—Corticotropin [ACTH] with at least 1 amino acid in D-form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 170649 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte CNS-aktive peptider (corticotropinderivater) og fysiologisk acceptable salte deraf med virkning på det cholinerge system, deres fremstilling og lægemidler, der indeholder dem.
5 I US patentskrift nr. 3.842.064 angives det, jf. tabellen i spalte 5-6, at CNS-virkningen af det naturlige ACTH(4-10)-fragment (peptid 1) ved erstatning af L-arginin med D-arginin eller D-lysin (peptiderne 2 og 3) forøges med en faktor på 3-10, og at virkningen ved C-10 terminal forlængelse af den ACTH (4-10)-analoge (peptid 2) ud over D-Lys med L-Phe-OH, tryptamid eller L-Phe-Gly-OH (peptiderne 5-7) forøges med en faktor på 300-500.
Disse stigninger skal ses i forhold til det naturlige ACTH(4-10)-fragment, hvis biologiske virkning er forholds-15 vis svag.
I US patentskrift nr. 3.853.838 er der omtalt ACTH(4-7)-analoge, der i stilling 7 indeholder D-Phe (spalte 1, linie 23) og udløser helt andre virkninger end de i det følgende beskrevne corticotropinderivater ifølge den 20 foreliggende opfindelse. Den biologiske aktivitet af de i US skriftet beskrevne corticotropinderivater er således fuldstændig modsat virkningen af corticotropinderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse, idet de i det nævnte US skrift beskrevne peptider fører til en fremskyndelse 25 af ekstinktionen i stedet for som i tilfælde af corticotropinderivaterne ifølge opfindelsen til en hæmning af ekstinktionen af et ved konditionering fastlagt hukommelsesspor, jf. spalte 1, linie 8-14 i US skriftet.
Allerede simple dipeptid-derivater som f.eks.
30 Z-Lys-Phe-OMe (IV) (Z = benzyloxycarbonyl) fremkalder efter en intracerebro- ventrikulær (i.c.v.) indgivelse på 10 /xg en trang hos 35 rotter til at pudse sig og bevæge sig. Samtidig påvirkes 2 * DK 170649 B1 cholinerge mekanismer i centralnervesystemet (CNS). I rottens striatum er indholdet af cholin efter subkutan indgivelse af 10 μg formindsket, medens indholdet af ace-tylcholin er forøget.
5 Virkningerne forstærkes, når carboxylgruppen bærer en basisk substitueret gruppe, idet lysin kan foreligge i D-formen. Således har f.eks. forbindelsen Z-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2*2 HCl (V), 10 der er et eksempel på en forbindelse ifølge opfindelsen, jf. det følgende, allerede med 1 μg i.c.v. eller subkutant de samme virkninger.
De beskrevne effekter er karakteristiske for ACTH
15 og MSH.
Såfremt Z-gruppen i forbindelsen (V) erstattes med phenylalanin, og dennes a-aminogruppe substitueres med partialsekvenser af ACTH/MSH, men også med andre acyl-, aminosyre- og peptidrester, kan der iagttages en yder-20 ligere forøgelse af effekten i det cholinerge system under svækkelse af trangen til at pudse sig og bevæge sig.
Ved de kraftigere virksomme forbindelser iagttages der ikke blot forøgede, men også formindskede acetylcholinspejle. Begge effekter refererer til en for-25 øget syntesehastighed eller en forøget omsætning.
En fremskyndelse af acetylcholinomsætningen i forskellige hjerneområder efter intracerebroventrikulær (i.c.v.)-indgivelse af alfa-MSH, ACTH og længerekædede ACTH-brudstykker (ATCH 1-24) er allerede tidligere be-30 skrevet af to arbejdsgrupper (jfr. P. Wood et al.: Life Sciences 22 (1978), 673-678; JPET 209 (1979), 97-103; L.J. Botticelli and R.J. Wurtmann: Brain Research 210 (1981), 479-484; J. Neuroscience 2 (1982), 1316-1321).
Neurotrop virkning har også ACTH-lignende korte 35 peptider, som er kendt fra Ann. N.Y. Acad. Sci. 297 (1977), 267-274.
3 DK 170649 B1
Ved de ovennævnte, fra litteraturen kendte forsøg til forstærkning af virkningen har det også vist sig, at arten af de N-terminale substituenter er mindre vigtig end substitutionen i sig selv, især når det ved substitu-5 enterne drejer sig om peptider. Phenylalaninerne kan også modificeres uden at miste virkningen. Endvidere har det vist sig, at den C-terminale basiske substituent i sammenligning med en ikke-substitueret forbindelse stadig forøger virkningen ca. 100 gange.
10 Den foreliggende opfindelse angår således cor- ticotropinderivater, der er ejendommelige ved, at de har den almene formel R4-D-Lys-Phe-NH-(CH2)n-NH2 (I) 15 i hvilken R4 betyder over Na bundet benzyloxycarbonyl (Z) eller Ri - A2 - A 3 - Phe, hvori R^· betyder glutaroyl, H--Met(O), Η-Met(02), Η-Tyr eller pyroglutamyl, 20 A2 betyder Glu eller Ala, A3 betyder His eller Ala, og n er et helt tal fra 4 til 10, eller er fysiologisk tålelige salte deraf, idet dog forbindelsen H-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-25 (CH2)8~NH2 er undtaget.
Opfindelsen angår både forbindelser med R- og S-konfigureret sulfinylgruppe i gruppen H-Met(O)-.
I den C-terminale gruppe -NH-(CH2)n~NH2 betyder n fortrinsvis 6-10, især 8.
30 Der skal nedenfor angives nogle delsekvenser af foretrukne penta- og hexapeptid-derivater: -Glu-His-Phe-D-Lys-Phe--Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-35 -Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe- 4 * DK 170649 B1
De følgende forbindelser med formlen I er særligt foretrukne: H-Met (0) -Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH- (CH2) g-NH2 med S- eller R-konfigureret sulfinylgruppe, 5 Η-Met(02)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH(CH2)g-NH2, Η-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH(CH2)g-NH2 og H00C-(CH2)3~CO-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvilken fremit) gangsmåde er ejendommelig ved, at et fragment med N-terminal, fri aminogruppe kondenseres med et fragment med C--terminal, fri carboxylgruppe, idet der i disse fragmenter beskyttet foreligger primære og sekundære aminogrupper med surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper af urethantypen 15 (f.eks. Boc) og carboxylgrupper med surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper af estertypen (f.eks. Bu*-), som ikke deltager i reaktionen, og at de i de således fremkomne forbindelser til beskyttelse af amino- eller carboxylgrup-per indførte beskyttelsesgrupper fraspaltes surt, hvorefter 20 forbindelserne eventuelt omdannes til deres fysiologisk acceptable salte.
Bekyttelsesgrupper af urethantypen er beskrevet i Schroder, Lubke, The Peptides, bd. I, New York, London 1965, side 22 ff., og beskyttelsesgrupper af estertypen 25 er beskrevet sammesteds, side 52 ff.
Fremgangsmåden gennemføres med fordel på den måde, a) at en forbindelse med formlen Ila kondenseres med en forbindelse med formlen Illa, r4-o-Lys-OH H-Phe-NH-(CH2)n-NH2 30 (Ila) (Illa) b) at en forbindelse med formlen Ilb kondenseres med en forbindelse med formlen Hib, R4-0H H-D-Lys-Phe-NH-(CH2)n-NH2· eller (Ilb) (Hib) · 35 c) at en forbindelse med formlen Ile kondenseres med en forbindelse med formlen Ille, ' 5 DK 170649 B1 R1-0H H-A2-A3-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)nNH2 (Ile) (Ille) idet grupperne R1 og R4 samt A2 og A3 har de ovenfor angivne betydninger, men idet frie primære og sekundære 5 aminogrupper, med undtagelse af de N-terniinale grupper af forbindelserne med formlerne Illa, Hib og Ille, er beskyttet med surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper af urethantypen, og frie carboxylgrupper, med undtagelse af de c-terminale grupper af forbindelserne med formlerne 10 Ila, Ilb og Ile, er beskyttet med surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper af estertypen, hvorefter de i de ifølge a)-c) opnåede forbindelser til beskyttelse af amino- eller carboxylgrupper indførte beskyttelsesgrupper fraspaltes surt, og de fremkomne forbindelser eventuelt omdannes til 15 deres fysiologisk acceptabel salte. Omsætningen af forbindelserne med formlen Ilb med forbindelser med formlen Hib er foretrukket.
Udgangsforbindelserne med formlerne Ila, Ilb og Ile og Illa, Hib og Ille er kendte forbindelser eller 20 kan opnås på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fragmentkondensation .
Ved syntesen af de her omhandlede peptider kommer som Na-beskyttelsesgrupper fortrinsvis benzyloxy-carbonyl- eller 9-fluorenylmethoxycarbonylgruppen i 25 betragtning og som carboxylbeskyttelsesgruppe tert.-butylgruppen.
Kondensationen ifølge den her omhandlede fremgangsmåde sker ifølge de almene metoder inden for peptidkemien, ved sulfonylforbindelser via sulfochloridet, men 30 ellers fortrinsvis ifølge metoden for de blandede anhydri-der, via aktivestere, azider eller ifølge carbodiimid-metode, især under tilsætning af reaktionsfremskyndende og racemiseringshindrende stoffer, f.eks. 1-hydroxybenzo-triazol, N-hydroxysuccinimid, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-35 6 - DK 170649 B1 -1,2,3-benzotriazin og N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarb-oximid, samt endvidere under anvendelse af aktiverede derivater af 1-hydroxybenzotriazolen eller anhydrider af phosphor-, phosphon- og phosphinsyrer.
5 Opløsningsmidler er dimethylformamid, dimethyl- acetamid, hexamethylphosphorsyretriamid, N-methylpyrro-lidon eller dimethylsulfoxid. Såfremt komponenternes opløselighed gør det muligt, kan der også anvendes opløsningsmidler som methylenchlorid eller chloroform. De 10 nævnte metoder er f.eks. beskrevet i Meienhofer-Gross: "The Peptides", Academic Press, Vol. I, (1979).
Virkningen af de her omhandlede forbindelser på det cholinerge system bestemmes efter en i J. Neurochem.
20 (1973), side 1-8 beskreven metode.
15 Den følgende tabel angiver nogle karakteristiske eksempler, som bl.a. viser den forøgede virkning af de basisk substituerede peptider ifølge opfindelsen i forhold til ACTH og kortere, usubstituerede peptider.
Med hensyn til de benyttede forsøgsmetoder skal 20 der i øvrigt henvises til Life Science 48., 155-161 (1991) [passiv undgåelse]. Physiol. Reviews §2, nr. 8, 976-1059 (1982) [gaben og strækning] og Peptides 9, 1081-1087 (1988) [Acetylcholin-omsætning].
7 DK 170649 B1 i : -I g-lgl ooooo-oo o o « s « r-i ! z* Z: * - mmwtiC.'i ^ T-T-T- o ε w <f _i$ Ό 0 vk tu ^ u r-t I t>0H g ad >, o g o c h
4J,2UtI 0) U I I
CO <d C S <3 ______ ' ““ " “I — o n ^ ‘ o-o °- °. o o o °- c.fi-^u'o ooo o
o u kJ q> to ! I
w o c i kJ W Sk VI * &P|
e)tH
rk « O T-itd \ as i boa g ω ό g c n a.
o © -rk O ^ g < C tw __________ , , · o — ol o © >o O o o o o I -) Bfl- O o ooooocooo
Sk CSBO °. W O O O CO - rtO
0 k a η EH O OOr — tkk O ir- —
tu ch > as jj <t i ' I
Jki <rk 10 CU -—r I
Sk g W i—i Cg >v-k to o) bOH kJ O Λ ·Ιβ ·Η © wj: a bOr-k c ...___________
u.; , CO o T- col—IfO — COI — — JO
Sk *g - §«o* g 2-5° © °o- tu is ^ o r- ° ° σ <u as α> tu to ° ° C to tO kJ *
•rk rt |> rt JJ Q HD
c tu -rk tu o sa x
X u Μ·ιί k2S
Sk kJ tn bOw bo
•rk 4) te Π I
> ι-i α '-'I
Ί) , I---— !------------ x ! 1 i t -Η X Φ bO i cn « kJ a. i o Sk k-i ! rk · kJ 0 © j + 0 E » kH i + « · iiiiii+t m k c Sk f> ! s d il Ulig ' i
H , C £> C kJ O I
ns te -rt kk · I
b CO O c Φ ή I________ cm z 00 CM I ζί S' sii^i χ£ 2 ζώΙΧώΝ Z*
“ -S- m c\Ti- £Ml:E eo CO
m X .. &X CD X ? Ro?
S H C^OjCOto II
1-1 9 Φ Γϊ V *V X cm OO
JJ < -r- »iii «II VV m
1 "g «1^20 IX
•h ? 9 dz »n ^ ^ S
i if 54£ifi is § 8 5¾ Us· if $19¾¾ 3
C I— A ®-JQ<SJ»J,iA W G
C Bi tS H
σ < J= ««foiQlp-f W S
i -Μ A cl "tf I A ; I On ^ a Ή
1 rk 2 L -ik£LCDOiS®wIl-A U
c kc w 'dtX^JUJ. _ r-t φ Q-X St -2 59 ?alsl ro >1 i λ . Jx itiiilzi ; E *> L|= MA<STO^ro=5 -i ® o «‘i'iX * 9 sr = o. 9 a s < ti « v9 2- 1 nS-X^ £ ,i g kJ*r»i>i^ ,r( n r ^ s i j ^ ϊϊ O —
2 «Ε,Ιί ? «.®0|ί·Λ is *U S
_&______1S8±± g ,I.X I JC X Kl_ αχ < • -= 5 = > >i> ^ [ i I I . > >1>1 Ixxxlxx lx!xl I-..
8 « DK 170649 B1
De her omhandlede forbindelser forårsager hos mus en signifikant, dosisafhængig svækkelse af den ved elektrochok eller scopolamin fremkaldte amnesi ("one-trial passive avoidance test").
5 Hos mennesker virker de omhandlede peptider for bedrende på sindsstemningen, antidepressivt og anxiolytisk.
De forøger opmærksomheden over for omgivelserne, forbedrer indlærings- og hukommelsesydelsen, virker gunstige på resocialiseringsprocesser og kan anvendes ved alle syg-10 domme, post-traumatiske og degenerative hjerneskader, som er forbundet med forringet funktion af det centrale acetyl-cholinstofskifte, f.eks. en mild grad af dementia og tillige tidlige former af Alzheimer's sygdom etc. Endvidere formindsker de nævnte peptider hyperemotionaliteten.
15 Opfindelsen angår også et lægemiddel, der er ejendommeligt ved, at det indeholder en virksom mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen og et fysiologisk tåleligt bærestof.
Opfindelsen angår fremdeles et peptid ifølge 20 opfindelsen til anvendelse som lægemiddel, især som middel til forbedring af indlærings- og hukommelsespræstationen ved behandling af posttraumatiske og degenerative hjerneskader eller til formindskelse af hyperemotionalitet.
Som lægemidler anvendes de omhandlede forbindel-25 ser, når de ikke foreligger som zwitterioner, i form af deres salte med fysiologisk uskadelige syrer, f.eks. eddikesyre, malonsyre, citronsyre og æblesyre, men også som hydrochlorid eller sulfat. Hos en voksen med normal vægt anvendes den intranasale indgivelse fortrinsvis i 30 en dosering fra 0,1 pg til 1 mg pr. dosis, men særligt foretrukket er 1 til 500, især 5 til 200 pg pr. dosis.
De her omhandlede lægemidler kan f.eks. indgives indtil 6 gange, fortrinsvis indtil 3 gange pr. dag. I mange tilfælde er det tilstrækkeligt med én dosis om dagen.
35 De omhandlede forbindelser kan også indgives subkutant med 0,001 til 10 pg/kg, fortrinsvis 0,01 til 5 pg/kg, især 0,05 til 2 pg/kg. Afhængigt af konstitutionen kan 9 DK 170649 B1 de mere eller mindre resorberes peroralt. Spillerummet for doseringerne ved peroral indgivelse er forholdsvis stort og ligger mellem 0,1 og 50 mg om dagen, fordelt på flere indgivelser. For de kraftigst virkende 5 forbindelser ligger den foretrukne enkeltdosis på 0,1 til 10 mg.
De omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt i et tilsvarende farmaceutisk præparat. Til en oral anvendelsesform blandes de aktive for-10 bindeiser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, f.eks. bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og forarbejdes ved sædvanlige metoder til egnede indgivelsesformer, f.eks. tabletter, dragées, stikkapsler, vandige alkoholiske eller olieagtige sus-15 pensioner eller vandige alkoholiske opløsninger. Som indifferente bærere kan der f.eks. anvendes gummi arabi-cum, magnesiumcarbonat, kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Herved kan fremstillingen ske både som tør- og fugtighedsgranulat. Som 20 olieagtige bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske og animalske olier i betragtning, f.eks. solsikkeolie eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs indgivelse anvendes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk accep-25 table salte, eventuelt med de dertil gængse stoffer såsom opløsningshjælpestoffer, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer i opløsning, suspension eller emulsion. Som opløsningsmidler til de hidtil ukendte aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk acceptable salte kommer 30 f.eks. vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propandiol eller glycerol, samt illige sukkeropløsninger, f.eks. glucose- eller mannitol-opløsninger, eller en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler i betragtning.
35 Eksempler I de følgende fremstillingseksempler anvendes de i peptidkemien benyttede forkortelser. Yderligere, hyppigt anvendte forkortelser er følgende: DK 170649 B1 10 o DMF dimethylformamid NEM N-ethylmorpholin DCC dicyclohexylcarbodiimid DCH dicyclohexylurinstof 5 DCA dicyclohexylamin HOBt 1-hydroxybenzotriazol HOObt 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin Z benzyloxycarbonyl
Boc tert.butyloxycarbonyl 10 Bu^" ter t. bu tyl
Me methyl
Et ethyl
Tic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre (L-form) 15 HONp 4-nitrophenol HOTcp 2,4,5-trichlorphenol HONSu N-hydroxysuccinimid DC tyndtlagschromatograf i/tyndtlagschromatogram i løbemidlerne: 20 A: methylethylketon:pyridin:vand:eddikesyre (70:15:15:2) B: n-butanol:eddikesyre:vand (6:2:2) C: n-butanol:pyridin:eddikesyre:vand (4:1:1:5); deraf den øverste fase 25 D: heptan:tert.butanol:pyridin (3:1:1)
Eksempel 1 Z-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2 HCl 30 a) Boc-NH-(CH2)g-NH-Boc 65 g 1,8-diaminooctan opløses i 800 ml dioxan og 400 ml vand. Der tilsættes 69 ml triethylamin og derefter 35 under vibroblanding portionsvis under 20°C 216 g di-tert.-butyl-dicarbonat. Herved udfældes allerede reaktionspro- DK 170649 B1 11 o duktet. Der efterrøres i 2 timer, og fældningen fraskilles ved filtrering, vaskes med lidt vand og tørres.
Filtratet inddampes i vakuum, idet der flere gange fraskilles en fældning ved sugning, som behandles som oven-5 for. Fældningerne samles, digereres med vand og tørres.
Udbytte: 118 g med smp. 103-104°C.
C18H36N2°4 (344'3): 10
Beregnet: C=62,75%, H=10,53%, N=6,97%;
Fundet: C=63,0 %, H=10,7 %, N=7,2 %.
b) Boc-NH-(CH2)g-NH2 · HCl 15 68 g af den ifølge a) fremstillede forbindelse suspenderes i 1 liter tør ether, som indeholder 2 N HCl.
Der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og afkøles til ca. 0°C, hvorefter fældningen fraskilles ved filtrering 20 og vaskes med tør ether.
Udbytte: 38 g med smp. 150-152°C (sønderd.).
C13H29C1N2°2 (208'8): 25
Beregnet: C=55,65%, H=10,4%, N=10,0%, Cl=12,6%;
Fundet: C=55,6 %, H=10,5%, N=10,2%, Cl=12,5%.
c) Z-D-Lys(Boc)-Phe-OMe 30 43,2 g Z-D-Lys(Boc)-OH, fremstillet analogt med L-forbindelsen, opløses i 400 ml dimethylformamid. Der tilsættes 24,5 g H-Phe-OMe·HCl, 15,33 g HOBt, 14,53 ml NEM og under omrøring 25 g DCC, og blandingen får lov at 35 henstå natten over ved stuetemperatur. Efter fraskillelse af urinstoffet ved filtrering afdestilleres opløsnings- 0 DK 170649 B1 12 midlet i vakuum, og den olieagtige remanens omkrystalliseres fra 200 ml 80%'s ethanol.
Udbytte: 57,9 g (94% af det teoretiske).
5
Til analyse fældes en prøve fra DMF med en blanding af ether og petroleumsether (1:1), og der krystalliseres endnu en gang fra 80%'s ethanol.
10 C29H39N3°7 (541'6):
Beregnet: C=64,31%, H=7,26%, N=7,76%;
Fundet: C=64,3 %, H=7,3 %, N=7,5 %.
15 [a]p°: + 5.5° (c = 0,5 i 90%’s eddikesyre)
d) Z-D-Lys(Boc)-Phe-OH
56,0 g af methylesteren opløses i varmen i en 20 blanding af 500 ml dioxan, 200 ml methanol og 60 ml vand og forsæbes ved pH=12,5 med 1 N NaOH inden for 150 minutter. Der indstilles under omrøring på pH=7 med 2 N HCl, de organiske opløsningsmidler afdestilleres uanset fældningen i vid udstrækning i vakuum, der tilsættes 800 ml 25 iskold eddikeester, og under isafkøling og kraftig omrøring tilsættes der forsigtigt 35 ml 2 N HCl. Lagene adskilles, og eddikeesteropløsningen vaskes med lidt vand, tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den foreløbige olieagtige remanens krystalliserer efter 30 nogen tid, og krystallerne vaskes med petroleumsether og tørres i vakuum.
Udbytte: 50,2 g (93%) med smp. 85-87°C.
35 0 DK 170649 B1 13 C28H37N3°7 (527'6)i
Beregnet: 0=63,74%, H=7,09%, N=7,96%;
Fundet: 0=63,3 %, H=7,3 %, N=8,4 %.
5 [a]2*^: + 10,7° (c = 1 i 90%’s eddikesyre).
e) Z-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc 10 48,5 g af det ifølge d) fremstillede dipeptid og 25,8 g af det ifølge b) fremstillede Boc-diamin-hydro-chlorid opløses i 1 liter DMF. Der tilsættes efter hinanden 14,8 g HOObt, 15 ml NEM og under afkøling 22,5 g DCC, der omrøres i 1 time, og der henstilles natten over ved 15 stuetemperatur. Der fraskilles fra urinstoffet ved filtrering, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen omkrystalliseres fra 300 ml 80%'s ethanol. Fældningen er vanskelig at fraskille ved filtrering og udvindes med fordel ved centrifugering.
20
Udbytte: 60,2 g (86,9%).
C41H62N5°8 (753'°): 25 Beregnet: 0=65,40%, H=8,30%, N=9,3%;
Fundet: 0=65,6 %, H=8,5 %, N=9,3%.
[a]2^: + 2,0° (c = 1 i 90%'s eddikesyre).
30 f) Z-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2HC1 753 mg af den ifølge e) opnåede forbindelse henstilles i 30 minutter i 7,5 ml koncentreret HCl/vand/ myresyre (0,6:0,6:9,6). Opløsningsmidlet afdestilleres 35 i vakuum og efterdestilleres med toluen. Remanensen størkner ved henstand under ether, fraskilles ved filtrering, vaskes med ether og tørres i vakuum over KOH.
DK 170649 B1 14
Udbytte: 650 mg.
Forbindelsen er ensartet i DC på silicagel i 5 løbemiddel A.
Elementæranalyse inden for fejlgrænsen.
Eksempel 2 10 Z-D-Lys-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-iC^J^-N^ * 3HC1 a) Z-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OMe
Til 5,3 g Z-D-Lys(Boc)-Phe-OH (eksempel ld) 15 sættes der i 60 ml DMF efter hinanden under omrøring 1,26 g G-Gly-OMe * HCl, 1,6 g HOObt, 1,3 ml NEM og 2,2 g DCC. Efter henstand natten over fraskilles der fra urinstoffet ved filtrering, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen optages i 200 ml eddikeester, opløs-20 ningen vaskes i kulden med 10%’s citronsyreopløsning, mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og inddampes i vakuum til ca. 40 ml, hvorefter der tilsættes en blanding af ether og petroleumsether i forholdet 1:1. Fældningen fraskilles ved filtrering, vaskes med en blan-25 ding af ether og petroleumsether i forholdet 1:1 og tørres .
b) H-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OMe, TosOH
30 4,21 g af den ifølge a) opnåede forbindelse hydrogeneres i 70 ml MeOH under titrering katalytisk med 1 N methanolisk TosOH ved pH=4,5 på Pd. Efter fraskil-lelse af katalysatoren ved filtrering afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum, og remanensen rives flere gange 35 med diisopropylether og tørres.
Udbytte: 3,82 g? ensartet i DC (A,C).
0 DK 170649 B1 15 c) Z-D-Lys(Boc)-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-OMe
Til 5,3 g Z-D-Lys(Boc)-Phe-OH og 6,4 g H-D-Lys-(Boc)-Phe-Gly-OMe, TosOH sættes der i 100 ml DMF under 5 omrøring 1,6 g HOObt, 1,3 g NEM og 2,2 g DCC. Efter henstand natten over og fraskillelse af urinstoffet ved filtrering afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum.
Remanensen optages i en blanding af 300 ml eddikeester og n-butanol (2:1)og vaskes som ovenfor med citronsyre-10 opløsning, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra 60 ml isopropanol.
15 Udbytte: 7,0 g; ensartet i DC (A).
d) Z-D-Lys(Boc)-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-QH
5,4 g af methylesteren opløses varm i 50 ml 20 dioxan + 50 ml methanol + 20 ml vand og forsæbes med 1 N NaOH ved pH=13. Der indstilles på pH=6 i kulden med 2 N HC1, størstedelen af opløsningsmidlet afdestilleres, der tilsættes 100 ml eddikeester og 20 ml n-butanol, der syrnes i kulden med 1 N HC1 til pH=2 og vaskes med 25 vand. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens bliver fast ved rivning med ether.
Udbytte: 5,1 g; næsten ensartet i DC (A) .
30 e) Z-D-Lys(Boc)-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-Gly-NH-(CH2)4-NH-Boc
Til 1,9 g af den ifølge d) opnåede forbindelse sættes der i 30 ml DMF 0,44 g Boc-NH-(CH9).-NH,*HC1, fremstillet ifølge Liebig's Ann. Chem. 750 (1971), 165, og under omrøring yderligere 0,27 g HOBt, 0,3 ml NEM og 0,45 g DCC. Efter henstand natten over, fraskillelse af urinstoffet ved filtrering og afdestillation af 0 DK 170649 B1 16 DMF i vakuum optages remanensen i en blanding af 60 ml eddikeester og n-butanol (1:1) og vaskes som ovenfor med citronsyreopløsning/ hydrogencarbonatopløsning og vand, hvorefter den tørres og befries for opløsningsmidlet i 5 vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol.
Udbytte: 1,55 g; ensartet i DC (A, C) .
f) Z-D-Lys-Phe-D-Lys-Phe-Gly-NH-(CH2)4-NH2 · 3HC1 10 582 mg opløses analogt med eksempel lf i 5,4 ml af en blanding af HC1 og HCCOH og oparbejdes som beskrevet.
15 Udbytte: 440 g; ensartet i DC (B,C) .
Eksempel 3 20 H-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3HC1 a) Z-Phe-D-Lys (Boc) -Phe-NH- (CH2) g-NH-Boc 10,8 g H-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc · TosOH, 25 fremstillet ud fra Z-forbindelsen analogt med eksempel 2b ved katalytisk hydrogenering i methanol ved pH=4,5 under titrering med 1 N TosOH, opløses i 100 ml DMF, og der tilsættes under omrøring efter hinanden 4,1 g Z-Phe-OH, 1,8 g HOBt, 2 ml NEM og 3,0 g DCC. Efter henstand natten 30 over fraskilles der fra urinstoffet ved filtrering, og DMF af destilleres i vakuum. Remanensen omkrystalliseres fra 50 ml 80%'s ethanol.
Udbytte: 8,2 g? ensartet i DC (A) .
35 C50H71N6°9 (900'2):
Beregnet: C=66,72%, H=7,95%, N=9,34%?
Fundet: C=66,7 %, H=7,9 %, N=9,l S.
DK 170649 Bl 17 o [α]^: + 3,0° (c = 1 i 90%'s eddikesyre).
b) H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH~(CH2)8-NH2 · HC1 5 1,0 g af den ifølge a) opnåede forbindelse hydrogeneres katalytisk analogt med eksempel 2b, idet pH-værdien dog opretholdes med 1 N HC1 i methanol.
Efter analog oparbejdning fås der 0,92 g, som er ensartet i DC (D).
10 c) H-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3HC1
Fraspaltning af Boc-beskyttelsesgrupperne fra den ifølge b) opnåede forbindelse som i eksempel lf.
15
Udbytte: 0,86 g; næsten ensartet i DC (A,B).
Aminosyreanalyse: Phe:Lys (2,0:1,04).
Eksempel 4 20 Z-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 2 HC1
a) H-Phe-D-Lys(Bos)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc · TosOH
25 7,5 g af den ifølge eksempel 3a fremstillede Z-forbindelse hydrogeneres katalytisk analogt med eksempel 2b i methanol og oparbejdes.
Udbytte: 7,3 g; ensartet i DC (D).
30 b) Z-Glu(OBut)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc 5,16 g af den ifølge a) opnåede forbindelse i 70 ml DMF omsættes med 2,76 g Z-Glu (OBu^) -:His-0H, 35 0,9 g HOObt, 0,7 ml NEM og 1,22 g DCC og oparbejdes ana logt med eksempel 4a. Den efter afdestillation af eddike- 18 DK 170649 B1
O
esteren tilbageblivende remanens rives flere gange med en blanding af ether og petroleumsether (1:1) og tørres.
Udbytte: 5,0 g. Ifølge DC (A,C) kun forurenet med meget 5 lidt DCH.
c) Z-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 2 HC1
Af 0,5 g af den ifølge b) opnåede forbindelse 10 fraspaltes der analogt med eksempel lf Boc- og Bu^grup-per og oparbejdes som beskrevet deri. Derefter opløses der endnu en gang i lidt vand, der omrøres med lidt svagt basisk ionbytter indtil pH=4,5, der filtreres, og der inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen rives med ether 15 og tørres.
Udbytte: 0,3 g; næsten ensartet i DC (A,B). Aminosyre-analyse korrekt.
20 Eksempel 5
H-Met(0)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8“NH2 * 3 CH3COOH
a) Boc-Met-Glu(OBut)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g)-25 -NH-BOC
Ud fra 3,75 g af den ifølge eksempel 4b opnåede forbindelse fremstilles der analogt med eksempel 2b 4.2 g H-Glu(OBut)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-30 -Boc*TosOH. Heraf omsættes 2,56 g i 60 ml DMF med 1.2 g Boc-Met-ONP, 27 mg HOBt og 0,4 ml NEM natten over ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen omfældes efter digerering med NaHCOg og vand fra en blanding af eddikeester og ether, 35 digereres med ether og tørres.
Udbytte: 2,2 g; ensartet i DC (C).
0 DK 170649 B1 19 b) Boc-Met (0) -Glu (OBu11) -His-Phe-D-Lys (Boc) -Phe-NH- (CH2) g--NH-Boc 1/8 g af den ifølge a) opnåede forbindelse oxideres 5 i 36 ml eddikesyre med 2 ml 3%'s Η2<02. Efter 30 minutters forløb inddampes der i vakuum, og remanensen digereres med vand og ether.
c) H-Met(0)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 3CH3COOH
10 ...... ...——— -—-
Det ifølge b) opnåede råprodukt befries analogt med eksempel lf for beskyttelsesgrupperne med 25 ml af en blanding af HC1 og HC00H. Der inddampes til tørhed i vakuum, remanensen opløses i 30 ml 50%‘s methanol, be-15 handles med ionbytter Amberlite (R) IRA 93 i acetatformen, indtil pH-værdien er faldet til ca. 4,2, og filtreres, hvorefter opløsningen tørres i vakuum.
Udbytte: 1,36 g.
20
Med rensning for øje opløses der i 60 ml 1%’s eddikesyre og chromatograferes i samme opløsnings- (R) middel over en søjle 200 x 2,5 cm Sephadex' ' LH-20.
I fraktionerne 5 og 6 foreligger der 480 mg chromatogra-25 fisk ensartet peptid med korrekt aminosyreanalyse.
[a]^: + 4,9° (c = 0,5 i 90%'s eddikesyre).
I fraktion 7 foreligger der 290 mg af en blan-30 ding med det stereoisomere Met(O)-derivat.
Eksempel 6 pGlu-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2 CHgCOOH 35 a) pGlu-Glu(OBut)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc 1,6 g H-Glu(OBut)-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g--NH-Boc * TosOH (eksempel 5a) og 370 mg pGlu-OTcp 0 DK 170649 B1 20 bringes til reaktion natten over i 20 ml DMF i nærværelse af 0,17 ml NEM og 17 mg HOBt. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen digereres med ether.
5
Udbytte: 1,6 g. ' ^ b) Det under a) opnåede råprodukt befries analogt med eksempel lf for beskyttelsesgrupperne og renses 10 chromatografisk analogt med eksempel 5c. Der fås 465 mg af den i DC (C) ensartede titelforbindelse. Aminosyre-analyse korrekt.
Eksempel 7 15
Z-Tyr-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2 CHgCOOH
1,28 g af det i eksempel 5a beskrevne delbeskyttede pentapeptid omsættes i 20 ml DMF med 610 mg 20 Z-Tyr(Bu )-0NSu i nærværelse af 13,5 mg HOBt og 0,13 ml NEM. Efter henstand natten over afdestilleres opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen behandles efter rivning med ether analogt med eksempel lf med en blanding af HC1 og HCOOH. Efter afdestillation af opløsningsmidlet 25 chromatograferes der analogt med eksempel 5c.
Udbyttet af chromatografisk ensartet peptid er 360 mg. Aminosyreanalyse korrekt.
Eksempel 8 30
H-Tyr-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3 CHgCOOH
Der gås frem som i eksempel 7, idet der dog t * anvendes 565 mg Boc-Tyr(Bu )-ONSu, og der fås 280 mg 35 af titelforbindelsen.
Ensartet i DC (C). Aminosyreanalyse korrekt.
0 DK 170649 B1 21
Eksempel 9 H-Met(02)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3HC1 5 a) Boc-Met(02)-Glu(OBu^)-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH--(CH2)g-NH-Boc — '
Til 370 mg Boc-Met (C>2)-OH og 1,4 g H-GlufOBu^--His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc *TosOH sættes 10 der i 25 ml DMF 0,14 ml NEM og 150 mg HOBt. Der tilsættes 242 mg DCC og efter 30 minutters forløb endnu en gang 0,07 ml NEM, og der oparbejdes efter henstand natten over. Råproduktet opløses i fugtig eddikeester og vaskes efter hinanden med 10%'s KHS0^/K2S0^-opløsning, 15 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, og eddikeesteropløsningen tørres kort over natriumsulfat, inddampes til et lille rumfang og dryppes under kraftig omrøring i ether.
20 Udbytte af uopløseligt råprodukt: 1,1 g.
b) H-Met(02)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 3CH3COOH
650 mgaf den ifølge a) opnåede forbindelse 25 befries analogt med eksempel 5 . for beskyttelsesgrupperne og oparbejdes.
Udbytte: 520 mg.
30 350 mg opløses i 2 ml 1 N eddikesyre og chroma- tograferes på Sephadex^ LH 20 (2,5 x 100 cm). De i DC ensartede hovedfraktioner forenes og lyofiliseres.
Udbytte: 230 mg; ensartet i DC (C). Aminosyreanalyse 35 korrekt.
0 DK 170649 B1 22
Eksempel 10' Z-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 ♦ 2 HC1 5 a) Z-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc
Til 20,85 g delbeskyttet tripeptid (eksempel 3b) og 4,95 g Z-Ala-OH sættes der i 300 ml DMF under omrøring 12,7 g HOBt, 2,84 g NEM og 4,88 g DCC. Efter henstand 10 natten over fraskilles der fra DCH ved filtrering, og opløsningsmidlet afdestilléres i vakuum. Der fældes to gange fra en blanding af ethanol og vand og tørres i vakuum.
15 Udbytte: 18,5 g.
[a]^®: -11° (c = 1, i 90%'s eddikesyre).
C53H77N7O10 (972,3): 20
Beregnet: C=65,47%, H=7,98%, N=10,09%;
Fundet: C=65,6 %, H=8,0 %, N=10,3 %.
b) H-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc · TosOH 25 16 g af den ifølge a) fremstillede Z-forbindelse hydrogeneres katalytisk i en blanding af methanol og DMF under tilsætning af 1 N TosOH ved pH=6 på Pd. Der fraskilles fra katalysatoren ved filtrering, der klares 30 med aktive kul, opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen rives med eddikeester.
Udbytte efter tørring: 12,4 g.
35 0 DK 170649 B1 23 ^55^84^8^12 (1081,35):
Beregnet: C=61,09%, H=7,83%, N=10,36%, S=2,9%;
Fundet: C=60,9 %, H=7,8 %, N=10,2 %, S=3,2%.
5 c) Z-Glu- (OBut) -Ala-Phe-D-Lys (Boc)-Phe-NH- (CH2) g-NH-Boc
Til 5,0 g af den ifølge b) opnåede forbindelse sættes der i 50 ml DMF 2,03 g Z-Glu (OBut)-OH og derefter 10 under omrøring 675 mg HOBt, 0,71 ml NEM og 1,13 g DCC.
Efter henstand natten over fraskilles DCH ved filtrering, opløsningsmidlet afdestilleres, og remanensen optages i en blanding af n-butanol og eddikeester (1:1), vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand og tørres 15 over Na2SO^. Den efter afdestillation af opløsningsmidlet tilbageblivende remanens digereres med ether og tørres.
Udbytte: 5,24 gjensartet i DC (D).
20 d) Z-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2 HC1 300 mg af den ifølge c) opnåede forbindelse behandles som i eksempel If til fraspaltning af beskyttelsesgrupperne. Remanensen rives med ether efter opar-25 bejdning og tørres.
Udbytte: 160 mg.
Ensartet i DC (D) . U3^°: -15° (c = 1, i MeOH) .
Aminosyreanalyse korrekt.
30
Eksempel 11 Η-Met(02)-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 3HC1 35 a) Boc-Met(02)-Glu(OBut)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH--(CH2)8-NH-Boc
Til 1,2 g af den ifølge eksempel 12a fremstillede 0 DK 170649 B1 24 H-Glu(ΟΒιΛ -Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CHj)g-NH-Boc · TosOH sættes der i DMF 344 mg Boc-Met(02)-OH, 137 mg HOBt, 013 ml NEM og 225 mg DCC, og dette får efter omrøring til at begynde med lov til at henstå i 15 timer. Der fraskilles 5 ved filtrering, opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, og remanensen rives med vand og ether.
Udbytte: 1,2 g. Forbindelsen indeholder stadig lidt DCH, men er ellers ensartet i DC (A,D).
10 b) H-Met(02)-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3HC1
Den ifølge a) fremstillede forbindelse behandles analogt med eksempel lf med en blanding af myresyre og HCl 15 og oparbejdes. Derefter opløses der endnu en gang i vand, og der filtreres og tørres i vakuum. Remanensen rives i eddikeester og tørres.
Udbytte af 1,0 g: 0,78 g. Ensartet i DC (A,B,C).
20 [a}^°: - 12,5° (c = 1, methanol).
Aminosyreanalyse korrekt.
25 Eksempel 12
Glutaroyl-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH0)0-NH0 · 2 HCl ____ ______ Å o 2 a) Glutaroyl-Glu(OBut)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)-30 -NH-BOC “ ---~~ 1,2 g H-Glu(OBufc)-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH--(CH2)q-NH-Boc - TosOH, fremstillet ved katalytisk hydrogenering af den ifølge eksempel 10c fremkomne Z-forbin- 35 delse, opløses i 10 ml pyridin. Der tilsættes 140 mg glu- 0 DK 170649 B1 25 tarsyre-anhydrid, og blandingen får lov til at reagere i 15 timer ved stuetemperatur. Den efter inddampning i vakuum tilbageblivende remanens rives med eddikeester, og det faste produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 5 ether og tørres.
Udbytte: 1,08 g; ensartet i DC (A,B,C). b) Glutaroyl-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2HC1 10 0,9 g af den ifølge a) opnåede forbindelse behandles analogt med eksempel lf med en blanding af myresyre og HC1.
15 Udbytte: 0,6 g.
[a]^°: - 19,6° (c = 1, methanol).
Aminosyre- og elementæranalyse korrekt.
20
Ved opløsning i vand, behandling med svagt basiske ionbyttere indtil pH=5-6 og inddampning af den filtrerede opløsning opnås titelforbindelsen.
25 Eksempel 13 Z-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 2 HC1 a) Z-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc 30 20,85 g delbeskyttet tripeptid (eksempel 3b) omsættes i 200 ml DMF med 6,53 g Z-Ala-Ala-OH, 12,66 g HOBt, 2,84 ml NEM og 4,9 g DCC og oparbejdes analogt med eksempel 4a.
35 0 DK 170649 B1 26
Udbytte: 16,7 g; ensartet i DC (C,D).
[a]p°: - 12,0° (c = 1, i 90%'s eddikesyre).
5 C56H82N8°U (10*3,3) :
Beregnet: C=64,47%, H=7,92%, N=10,74%;
Fundet: C=64,2 %, H=8,0 %, N=10,6 %.
10 b) Z-Ala-Ala-*Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2) 8“NH2 · 2 HC1 500 mg af den ifølge a) opnåede forbindelse befries analogt med eksempel If for beskyttelsesgrupperne. Forbindelsen er allerede uden chromatografisk 15 rensning ensartet i DC (D).
[a]^: - 15,2° (c = 1, i 90%’s eddikesyre).
20 C46H68C12N8°7 (916'ο)ϊ
Beregnet: C=60,32%, H=7,98%, N=12,23%, Cl=7,74%;
Fundet: C=60,l %, H=7,9 %, N=12,l %, Cl=7,9 %.
Aminosyreanalyse korrekt.
25
Eksempel 14 H-Gly-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 3 HCl 30 a) H-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc · TosOH 1 35 g af den ifølge eksempel 13a opnåede forbindelse hydrogeneres katalytisk og oparbejdes ifølge eksempel 10 b· 0 DK 170649 B1 27
Udbytte: 12,9 g.
C55H84N8°12S (1081,35): 5 Beregnet: 061,09%, H=7,83%, N=10,36%, S=2,96%;
Fundet: C=60,9 %, H=7,8 %, N=10,2 %, S=3,2 %.
b) Boc-Gly-Ala-Ala-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc 10 973 mg af den ifølge a) opnåede forbindelse omsæt tes i 10 ml DMF med 260 mg Boc-Gly-ONSu, og titelforbindelsen isoleres efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum ved rivning med eddikeester.
15 Udbytte: 850 mg; ensartet i DC (D).
C55H87N9°12 (1066'37);
Beregnet: C=61,95%, H=8,22%, N=ll,82%; 20 Fundet: C=61,8 %, H=8,3 %, N=ll,6 %.
c) H-Gly-Ala-Ala“Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH^ 3HC1 800 mg af den ifølge b) opnåede forbindelse 25 befries analogt med eksempel lf for beskyttelsesgrupperne.
Udbytte: 610 mg; ensartet i DC (B,D).
[a]^: - 24,0° (c = 1, i methanol) 30 C40H66C13N9°6 (875,34):
Beregnet: C=54,88%, H=7,60%, N=14,4%, Cl=12,5%;
Fundet: C=55,0 %, H=7,5 %, N=14,2%, Cl=12,8%.
Aminosyreanalyse korrekt.
35 H-Tyr-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3 HCl
Eksempel 15 DK 170649 B1 28 o
A
5 0,97 g af den ifølge eksempel 10a opnåede for bindelse omsættes i 10 ml DMF med 435 mg Boc-Tyr(Bu^)--ONSu under tilsætning af 0,13 ml NEM. Oparbejdning ifølge eksempel 6a. Produktet (0,8 g) befries derefter analogt med eksempel lf for beskyttelsesgrupperne.
10
Udbytte: 0,65 g.
[aj^: - 15,0° (c = 1, methanol), 15 Ensartet i DC (A,B,C).
Aminosyreanalyse korrekt.
Eksempel 16 20 Glutaroyl-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g-NH2 · 2 HCl
Det ifølge eksempel 14 a opnåede delbeskyttede peptid omsættes analogt med eksempel 12 a med glutarsyre--anhydrid, beskyttelsesgrupperne fraspaltes, og der opar-25 bejdes som beskrevet.
[a]^°: - 19,6° (c = 1, methanol).
Aminosyreanalyse korrekt. Ved opløsning i vand og behand-30 ling med svagt basisk ionbytter indtil en pH-værdi på 5-6 fås mono-hydrochloridet, som isoleres ved inddampning af opløsningen og rivning af remanensen med ether.
a 35 H-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 · 3 HC1 0
Eksempel 17 DK 170649 B1 29 5 Analogt med eksempel 9 fås titelforbindelsen ud fra det ifølge eksempel 14a fremstillede peptid og ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne.
[a]^°: - 15,3° (c = 1, methanol).
10
Aminosyreanalyse korrekt. Ensartet i DC (A,B,C).
Eksempel 18 15 Z-D-Lys-Phe-NH-(CH2)9-NH2 · 2 HC1 a) Z-D-Lys(Boc)-Phe-NH-(CH2)g-NH-Boc 27 g NH2-(CH2)9-NH-Boc, HC1, fremstillet analogt 20 med eksempel la-b, omsættes analogt med eksempel le med 48 g Z-D-Lys-Phe-OH og oparbejdes.
Udbytte: 61,9 g.
25 [a]D: + 1/9° (c = 1, i methanol) C42H64N5°8 <767'°>:
Beregnet: C=65,77%, H=8,41%, N=9,13%; 30 Fundet: C=65,2 %, H=8,5 %, N=9,0 %.
b) Z-D-Lys-Phe-NH-(CH2)9-NH2 · 2HC1
Ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne fra 35 den ifølge a) fremstillede forbindelse analogt med eksempel lf opnås titelforbindelsen i chromatografisk ensartet form (AfB). Elementæranalyse korrekt.
Eksempel 19
H-Met(02)-Giu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)9-NH2 · 3CH3COOH
0 DK 170649 B1 30 5 Fra det ifølge eksempel 18a opnåede peptidderi vat fraspaltes 1-gruppen analogt med eksempel 3a, hvorefter der omsættes med Z-Phe-OH som beskrevet deri. Derpå fraspaltes Z-gruppen analogt med eksempel 3b, og der gås yderligere frem som angivet i eksempel 4b og 9a. Herved 10 fås den beskyttede titelforbindelse, fra hvilken beskyttelsesgrupperne fraspaltes ifølge eksempel lf. Oparbejdning og rensning ifølge eksempel 5c. Aminosyreana-lyse korrekt.
15 Eksempel 20
H-Met(02)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)1q-NH2 · 3CH3COOH
Der gås frem som angivet i eksempel 18a og 19, 20 idet der dog i første trin anvendes NH2~(CH2)^q-NH--Boc · HC1.
Titelforbindelsen er efter rensning analogt med eksempel 5c chromatografisk ensartet og viser en korrekt aminosyreanalyse.
25
Eksempel 21
H-Met(02)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)6-NH2 · 3CH3COOH
30 Der gås frem analogt med eksempel 20, idet der dog som basisk gruppe anvendes NH2~(CH2)g-NH-Boc · HC1.
35
Claims (17)
1. Corticotropinderivater, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5 R4-D-Lys-Phe-NH-(CH2)n-NH2 (X) i hvilken R4 betyder over Na bundet benzyloxycarbonyl (Z) eller 10 R1 - A2 - A3 - Phe, hvori R1 betyder glutaroyl, H-Met(O), H-Met(02), Η-Tyr eller pyroglutamyl, A2 betyder Glu eller Ala,, A3 betyder His eller Ala, og 15. er et helt tal fra 4 til 10, eller er fysiologisk tålelige salte deraf, idet dog forbindelsen Η-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8“NH2 er undtaget.
2. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at n er et helt tal fra 6 til 10.
3. Peptid ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 betyder H-Met(O), og at sulfinylgruppen foreligger i R- eller S-konfigurationen.
4. Peptid ifølge krav 1 eller 2, kendeteg-25 net ved, at R1 betyder H-Met(02).
5. Peptid ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 betyder H02C-(CH2)3-CO-.
6. Peptid ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at n er tallet 8.
7. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen H-Met(02)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)g~NH2 eller er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
8. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen Η-Met(02)-Ala-Ala-Phe-D-Lys-Phe-
35 NH-(CH2)s"NH2 eller er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
9. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet 32 DK 170649 B1 ved, at det har formlen HOOC-(CH2)3-CO-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8-NH2 eller er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
10. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved, at det har formlen Η-Met(O)-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)6-NH2 ©Her er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
11. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen Η-Met(02)-Glu-Ala-Phe-D-Lys-Phe-NH-{CH2)8_NH2 eller er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
12. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen H-Tyr-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH-(CH2)8"NH2 eller er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
13. Peptid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen pyro-Glu-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-NH- 15 (CH2)g-NH2 eller er et fysiologisk tåleligt salt deraf.
14. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det indeholder en virksom mængde af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-13 og et fysiologisk tåleligt bærestof.
15. Peptid ifølge ethvert af kravene 1-13 til anvendelse som lægemiddel.
16. Peptid ifølge ethvert af kravene 1-13 til anvendelse som middel til forbedring af indlærings- og hukommelsespræstationen ved behandling af posttraumatiske 25 og degenerative hjerneskader eller til formindskelse af hyperemotionalitet.
17. Fremgangsmåde til fremstilling af et cor-ticotropinderivat ifølge ethvert af kravene 1-13, kendetegnet ved, at et fragment med N-terminal, fri 30 aminogruppe kondenseres med et fragment med C-terminal, fri carboxylgruppe, idet der i disse fragmenter beskyttet foreligger primære og sekundære aminogrupper med surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper af urethantypen og carb-oxylgrupper med surt fraspaltelige beskyttelsesgrupper af 5 35 estertypen, som ikke deltager i reaktionen, og at de i de således fremkomne forbindelser til beskyttelse af amino- - 33 DK 170649 B1 eller carboxylgrupper indførte beskyttelsesgrupper fraspaltes surt, hvorefter forbindelserne eventuelt omdannes til deres fysiologisk acceptable salte.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66319384 | 1984-10-22 | ||
| US06/663,193 US4623715A (en) | 1984-10-22 | 1984-10-22 | Novel peptides which are active on the central nervous system and have an action on the cholinergic system |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK482185D0 DK482185D0 (da) | 1985-10-21 |
| DK482185A DK482185A (da) | 1986-04-23 |
| DK170649B1 true DK170649B1 (da) | 1995-11-20 |
Family
ID=24660834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK482185A DK170649B1 (da) | 1984-10-22 | 1985-10-21 | Corticotropinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og lægemidler, der indeholder dem |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4623715A (da) |
| EP (1) | EP0179332B1 (da) |
| JP (1) | JPH075632B2 (da) |
| AT (1) | ATE84544T1 (da) |
| AU (1) | AU579593B2 (da) |
| CA (1) | CA1267996A (da) |
| CS (1) | CS408391A3 (da) |
| DE (1) | DE3586979D1 (da) |
| DK (1) | DK170649B1 (da) |
| ES (1) | ES8703488A1 (da) |
| GR (1) | GR852541B (da) |
| IE (1) | IE59724B1 (da) |
| PT (1) | PT81345B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565606A (en) * | 1986-10-21 | 1996-10-15 | Hoechst Aktiengesellschaft | Synthesis of peptide aminoalkylamides and peptide hydrazides by the solid-phase method |
| EP0303308B1 (en) * | 1987-08-14 | 1991-05-29 | Akzo N.V. | Preparation for preventing or combating complications in diabetes |
| US4945999A (en) * | 1989-04-06 | 1990-08-07 | The Charles Machine Works, Inc. | Directional rod pusher |
| DE3931788A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | Neue zns-aktive hexapeptide mit antiamnestischer wirkung |
| ZA914684B (en) * | 1990-07-18 | 1992-04-29 | Akzo Nv | Use of a centrally acting acth analog in the manufacture of a medicament |
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| US5190924A (en) * | 1991-02-13 | 1993-03-02 | Boc Health Care, Inc. | Peptide amides and amide dimers useful as muscle relaxants |
| US6579968B1 (en) * | 1999-06-29 | 2003-06-17 | Palatin Technologies, Inc. | Compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
| US7176279B2 (en) * | 2000-06-28 | 2007-02-13 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic peptide compositions and methods for treatment of sexual dysfunction |
| GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| CA2465090C (en) * | 2001-11-09 | 2010-02-02 | Enzon, Inc. | Polymeric thiol-linked prodrugs employing benzyl elimination systems |
| US6974187B2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-12-13 | Tachi-S Co., Ltd. | Vehicle seat structure |
| JP2017505346A (ja) | 2014-02-12 | 2017-02-16 | アイティーオス セラペウティクス | 新規な３−（インドール−３−イル）−ピリジン誘導体、医薬組成物、および使用方法 |
| US11590209B2 (en) | 2020-01-21 | 2023-02-28 | Palatin Technologies, Inc. | Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3042064A (en) * | 1957-04-02 | 1962-07-03 | Rockwell Mfg Co | Gas pressure regulator |
| BE795788A (nl) | 1972-02-22 | 1973-08-22 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan |
| US3856770A (en) | 1972-03-08 | 1974-12-24 | Akzona Inc | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides |
| NL175174C (nl) | 1972-03-31 | 1984-10-01 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, dat een peptide of peptide-derivaat als actief bestanddeel bevat, alsmede een werkwijze ter bereiding van deze peptiden. |
| NL175618C (nl) | 1972-07-15 | 1984-12-03 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat met psychofarmacologische werking, dat een peptide of peptide-derivaat bevat, alsmede een werkwijze ter bereiding van dergelijke peptiden. |
| NL7607684A (nl) | 1976-07-12 | 1978-01-16 | Akzo Nv | Werkwijze ter bereiding van nieuwe peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan. |
| IE56254B1 (en) | 1982-11-10 | 1991-06-05 | Akzo Nv | Peptides |
-
1984
- 1984-10-22 US US06/663,193 patent/US4623715A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-13 AU AU35394/84A patent/AU579593B2/en not_active Expired
- 1984-11-14 CA CA000467836A patent/CA1267996A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-27 JP JP59248848A patent/JPH075632B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-04 EP EP85112579A patent/EP0179332B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-04 AT AT85112579T patent/ATE84544T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 DE DE8585112579T patent/DE3586979D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-21 ES ES548052A patent/ES8703488A1/es not_active Expired
- 1985-10-21 PT PT81345A patent/PT81345B/pt unknown
- 1985-10-21 DK DK482185A patent/DK170649B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-21 IE IE259685A patent/IE59724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-22 GR GR852541A patent/GR852541B/el unknown
-
1986
- 1986-09-02 US US06/902,615 patent/US4696913A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914083A patent/CS408391A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES548052A0 (es) | 1987-02-16 |
| AU3539484A (en) | 1986-05-01 |
| ES8703488A1 (es) | 1987-02-16 |
| EP0179332B1 (de) | 1993-01-13 |
| IE852596L (en) | 1986-04-22 |
| AU579593B2 (en) | 1988-12-01 |
| DK482185A (da) | 1986-04-23 |
| DE3586979D1 (de) | 1993-02-25 |
| ATE84544T1 (de) | 1993-01-15 |
| CA1267996A (en) | 1990-04-17 |
| EP0179332A2 (de) | 1986-04-30 |
| IE59724B1 (en) | 1994-03-23 |
| JPS61100596A (ja) | 1986-05-19 |
| PT81345B (pt) | 1987-12-30 |
| CS408391A3 (en) | 1992-06-17 |
| EP0179332A3 (en) | 1989-02-08 |
| GR852541B (da) | 1986-02-18 |
| DK482185D0 (da) | 1985-10-21 |
| JPH075632B2 (ja) | 1995-01-25 |
| US4696913A (en) | 1987-09-29 |
| US4623715A (en) | 1986-11-18 |
| PT81345A (de) | 1985-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170649B1 (da) | Corticotropinderivater og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og lægemidler, der indeholder dem | |
| EP0646595A1 (de) | Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit N-Verzweigung für Therapie und Diagnostik | |
| EP0025897B1 (de) | Neue Peptide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US20040091956A1 (en) | Process for the preparation of polypeptide 1 | |
| SE447389B (sv) | Nya tripeptider, som inverkar pa det centrala nervsystemet | |
| HU224073B1 (hu) | Biológiai aktivitással rendelkező peptidek, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására | |
| DE4331011A1 (de) | Nukleinsäuren-bindende Oligomere mit C-Verzweigung für Therapie und Diagnostik | |
| DE2730549A1 (de) | Peptidderivate und deren herstellung | |
| US4407746A (en) | Cyclohexyl and phenyl substituted enkephalins | |
| EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| CH615904A5 (en) | Process for the preparation of L-leucine-13-motilin | |
| HU181843B (en) | Process for producing acth derivatives of psichopharmacological activity | |
| JPS5936611B2 (ja) | ペプチドの製造方法 | |
| CA2076849A1 (en) | Physiologically active substance well capable of permeating biomembrane | |
| Hardy et al. | Peripherally acting enkephalin analogs. 1. Polar pentapeptides | |
| CN115043904A (zh) | 一种长效k阿片受体激动剂 | |
| US4713367A (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide BPP5a | |
| DE69509084T2 (de) | Peptidische neurotensin-antagonisten | |
| EP0354108B1 (fr) | Amino-acides et peptides présentant un résidu tyrosine modifiée, leur préparation et leur application comme médicaments | |
| GB1587427A (en) | Polypeptide derivatives | |
| HU184481B (en) | Process for producing tripeptides for diminishing appetite | |
| CA1131217A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| JPS6136298A (ja) | トリペプチドアミド類 | |
| EP0424670B1 (de) | Neue ZNS-aktive Hexapeptide mit antiamnestischer Wirkung | |
| MC512A1 (fr) | Nouveau polypeptide et sa préparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |