JPS6035357B2 - ペプタイド - Google Patents
ペプタイドInfo
- Publication number
- JPS6035357B2 JPS6035357B2 JP52015261A JP1526177A JPS6035357B2 JP S6035357 B2 JPS6035357 B2 JP S6035357B2 JP 52015261 A JP52015261 A JP 52015261A JP 1526177 A JP1526177 A JP 1526177A JP S6035357 B2 JPS6035357 B2 JP S6035357B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pro
- acid
- day
- water
- lys
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は神経細胞を賭活し、アデニルサィクレース活性
を上昇をきたし、細胞内3・5′ーサイクリック・AM
円濃度を上げるという重要な生理作用を示す新現べプタ
ィド‘こ関するものである。
を上昇をきたし、細胞内3・5′ーサイクリック・AM
円濃度を上げるという重要な生理作用を示す新現べプタ
ィド‘こ関するものである。
脳から分離され、その化学構造が決定されたS肋s−t
ance P(〜g−Pro−Lys−Pro−GIu
−Gin−Phe−Phe一GIy−比u−Met一N
H2)はその後神経細胞に広く分布することが知られる
に至っているが、その生理作用の本質について不明の点
が多い。しかし、筋収縮作用を指標とした研究ではC−
末端べプタィドPhe−GIy−仏u−Met−NH2
がその活性中心であることが明瞭に示されている。本発
明者らはSu戊tance PがNemoblasto
maclone N−18をEagemedimmを基
礎培養液とする細胞培養した培養液に添加すると、細胞
内Cyclic AMP含量の増加をきたし「 ついで
神経細胞突起の伸長作用を示すことを知見したが、この
作用の本体を追究することによって、本発明を完成した
ものである。すなわち、本作用の本体を各種のSu船t
ance P断片を使用して調べたところ、従来Su広
tancePの活性中心とされていたC−末端側には本
作用は認められず、意外にもN−末端部に活性中心が存
在することを知見し、さらに本知見をもとに各種の関運
べプタィドを合成し、作用を確認したものである。本発
明の物質を具体的に示すと次の式で示されるべプタイド
である。
ance P(〜g−Pro−Lys−Pro−GIu
−Gin−Phe−Phe一GIy−比u−Met一N
H2)はその後神経細胞に広く分布することが知られる
に至っているが、その生理作用の本質について不明の点
が多い。しかし、筋収縮作用を指標とした研究ではC−
末端べプタィドPhe−GIy−仏u−Met−NH2
がその活性中心であることが明瞭に示されている。本発
明者らはSu戊tance PがNemoblasto
maclone N−18をEagemedimmを基
礎培養液とする細胞培養した培養液に添加すると、細胞
内Cyclic AMP含量の増加をきたし「 ついで
神経細胞突起の伸長作用を示すことを知見したが、この
作用の本体を追究することによって、本発明を完成した
ものである。すなわち、本作用の本体を各種のSu船t
ance P断片を使用して調べたところ、従来Su広
tancePの活性中心とされていたC−末端側には本
作用は認められず、意外にもN−末端部に活性中心が存
在することを知見し、さらに本知見をもとに各種の関運
べプタィドを合成し、作用を確認したものである。本発
明の物質を具体的に示すと次の式で示されるべプタイド
である。
R,一Arg−Pro一L*一R2 (1)
(R,は日またはアシル基、R2はOH、N比、Pro
またはPro−NH2を示す。
(R,は日またはアシル基、R2はOH、N比、Pro
またはPro−NH2を示す。
)本明細書において、アミノ酸、ベプタィド、保護基等
に関する表示は、IUPAC−IUBCo−mmlss
lononBiologicaINomenclatu
reによる略記法あるいは当該分野における慣用略号に
基ずし、ており、それらの例を次に示す。
に関する表示は、IUPAC−IUBCo−mmlss
lononBiologicaINomenclatu
reによる略記法あるいは当該分野における慣用略号に
基ずし、ており、それらの例を次に示す。
A止g:アルギニン
Lys:リジン
Pro:プロリン
Z:カルポベンゾキル基
BOC:ターシヤリーブチルオキシカルボニル基N02
:NGーニトロ基HONB:N−ハイドロキシー5ーノ
ルボルネンー2・3−ジカルボキシイミドONB:同ェ
ステル 〇Me:メチルエステル 日2/Pdまたは5%Pd一C パラジウム黒又は5%パラジウム−炭素上接触還九HF
:無水発化水素 CF3COOH:トリフルオロ酢酸 DCHA:ジシクロヘキシルアミン OBzl:ペンジルエステル DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミドp−Ts−O
H:p−トルェンスルホン酸Ac:アセチル n−Bu:nーブチリル 本明細書において、アミノ酸に関し、光学異性体があり
うる場合、特に明記しない場合は、すべての光学活性体
およびラセミ体を包含するものとする。
:NGーニトロ基HONB:N−ハイドロキシー5ーノ
ルボルネンー2・3−ジカルボキシイミドONB:同ェ
ステル 〇Me:メチルエステル 日2/Pdまたは5%Pd一C パラジウム黒又は5%パラジウム−炭素上接触還九HF
:無水発化水素 CF3COOH:トリフルオロ酢酸 DCHA:ジシクロヘキシルアミン OBzl:ペンジルエステル DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミドp−Ts−O
H:p−トルェンスルホン酸Ac:アセチル n−Bu:nーブチリル 本明細書において、アミノ酸に関し、光学異性体があり
うる場合、特に明記しない場合は、すべての光学活性体
およびラセミ体を包含するものとする。
前記式(1)において、R,で示されるアシル基として
は、炭素数1〜6のもの、たとえばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、iープチリル、バレリル、
カプロイルなどがあげられる。
は、炭素数1〜6のもの、たとえばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、iープチリル、バレリル、
カプロイルなどがあげられる。
本発明の化合物(1)は、ベプタィド縮合、アミノ基の
アシル化の常套手段を適宜使用して実施しうる。
アシル化の常套手段を適宜使用して実施しうる。
そのようなべプタィド縮合反応は、たとえば‘‘The
Peptides’’、第1巻(1966)、Sch
rodeて and Lubke著、Academic
Press、NewYork、U.S.Aあるいは“
べプチド合成、泉屋ら著、丸善株式会社(1973王)
に記載されており、より具体的には、たとえばアジド法
、クロラィド法、酸無水物法、濃酸無水物法、DCC法
、活性ェステル法、ウッドワード試薬Kを用いる方法、
カルボジィミダゾール法、酸化還元法、DCC/アディ
テブ(HONBHOBt、日06u)法などがあげられ
る。本発明の化合物(1)は、そのべプタィド結合また
はそのC末端のアミド結合またはそのN末端のR,で示
されるアシル結合の任意の結合位で2分される2種の断
片の一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と他方に相当する反応性アミノ基を有する原料(アンモ
ニアも含む)を常套手段で縮合させ、生成する縮合物が
保護基を有する場合、その保護基を常套手段で脱離させ
ることにより製造しうる。
Peptides’’、第1巻(1966)、Sch
rodeて and Lubke著、Academic
Press、NewYork、U.S.Aあるいは“
べプチド合成、泉屋ら著、丸善株式会社(1973王)
に記載されており、より具体的には、たとえばアジド法
、クロラィド法、酸無水物法、濃酸無水物法、DCC法
、活性ェステル法、ウッドワード試薬Kを用いる方法、
カルボジィミダゾール法、酸化還元法、DCC/アディ
テブ(HONBHOBt、日06u)法などがあげられ
る。本発明の化合物(1)は、そのべプタィド結合また
はそのC末端のアミド結合またはそのN末端のR,で示
されるアシル結合の任意の結合位で2分される2種の断
片の一方に相当する反応性カルボキシル基を有する原料
と他方に相当する反応性アミノ基を有する原料(アンモ
ニアも含む)を常套手段で縮合させ、生成する縮合物が
保護基を有する場合、その保護基を常套手段で脱離させ
ることにより製造しうる。
化合物(1)はリジン残基を有しており、それを製造す
る原料化合物の中のりジン残基は反応中保護しておくの
が好ましいので、少なくともリジン残基が保護された化
合物(1)から保護基を脱離させることにより化合物(
1)を有利に製造する場合が多い。
る原料化合物の中のりジン残基は反応中保護しておくの
が好ましいので、少なくともリジン残基が保護された化
合物(1)から保護基を脱離させることにより化合物(
1)を有利に製造する場合が多い。
化合物(1)を製造するための最終べプタィド縮合反応
は、化合物(1)のべプタィド結合の任意の位置で実施
してもよいが、工業的には2位と3位のアミノ酸、すな
わち化合物(1)のアミノ酸配列に従ってプロリン残基
をC末端アミノ酸として有する反応性原料とこれに対応
するりジン残基をN末端として有する反応性原料との間
で統合反応を有利に実施しうる場合が多い。
は、化合物(1)のべプタィド結合の任意の位置で実施
してもよいが、工業的には2位と3位のアミノ酸、すな
わち化合物(1)のアミノ酸配列に従ってプロリン残基
をC末端アミノ酸として有する反応性原料とこれに対応
するりジン残基をN末端として有する反応性原料との間
で統合反応を有利に実施しうる場合が多い。
べプタィド縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与すべきでないカルボキシル基、
ァミノ基などの官能基を保護したり、また反応に関与す
るカルボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。
により原料の反応に関与すべきでないカルボキシル基、
ァミノ基などの官能基を保護したり、また反応に関与す
るカルボキシル基、アミノ基を活性化させてもよい。
原料のカルボキシル基は、たとえば金属塩(例、ナトリ
ウム、カリウム塩等)、t−アルキルアミン塩(例、ト
リェチレアミン、Nーメチルモルホリン等)あるいはェ
ステル(例、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、
t−アミル、ベンジル、pーニトロベンジル等のェステ
ル)の形で保護することもできる。
ウム、カリウム塩等)、t−アルキルアミン塩(例、ト
リェチレアミン、Nーメチルモルホリン等)あるいはェ
ステル(例、メチル、エチル、プロピル、t−ブチル、
t−アミル、ベンジル、pーニトロベンジル等のェステ
ル)の形で保護することもできる。
顕相合成法においては、ェステルとして、たとえばポリ
スチレン樹脂にペンジルアルコールを導入したものを使
用したもよい。原料のアミノ基の保護基としては、たと
えばカルボベンゾキシ、tーブチルオキシカルボニル、
t−アミルオキシカルボニル、インポルニルオキシカル
ボニル、pーメトキシベンジルオキシカルボニル、2−
クロルーベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルボニル、トリフルオ。
スチレン樹脂にペンジルアルコールを導入したものを使
用したもよい。原料のアミノ基の保護基としては、たと
えばカルボベンゾキシ、tーブチルオキシカルボニル、
t−アミルオキシカルボニル、インポルニルオキシカル
ボニル、pーメトキシベンジルオキシカルボニル、2−
クロルーベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキ
シカルボニル、トリフルオ。
アセチル、フタリル、ホルミル、oーニトロフエニルス
ルフエニル、ジフエニルホスフイノチオイルなどがあげ
られる。アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、
たとえばニトロ基、トシル基、カルボベンゾキシ、イン
ポニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル等が例示される。
ルフエニル、ジフエニルホスフイノチオイルなどがあげ
られる。アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、
たとえばニトロ基、トシル基、カルボベンゾキシ、イン
ポニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニ
ル等が例示される。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、た
とえば対応する酸無水物、アジド、活性ェステル〔アル
コール(例、ペンタクロロフェノール、2・4・5−ト
リクロロフエノール、2・4−ジニロフエノール、シア
ノメチルアルコール、pーニトロフヱノール、N−ハイ
ドロキシ−5−ノルボルネンー2・3ージカルボキシイ
ミド、Nーハイドロキシサクシンイミド、Nーハイドロ
キシフタルイミド、N−ハイドロキシベンズトリアゾー
ル)とのェステル〕などがあげられる。原料のアミノ基
の活性化されたものとして、たとえば対応するリン酸ア
ミドがあげられる。べプタィド結合形成反応は、脱水剤
(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、力ルボジイミ
ダゾール等のカルボジィミド試薬)の存在下に実施しう
る場合がある。
とえば対応する酸無水物、アジド、活性ェステル〔アル
コール(例、ペンタクロロフェノール、2・4・5−ト
リクロロフエノール、2・4−ジニロフエノール、シア
ノメチルアルコール、pーニトロフヱノール、N−ハイ
ドロキシ−5−ノルボルネンー2・3ージカルボキシイ
ミド、Nーハイドロキシサクシンイミド、Nーハイドロ
キシフタルイミド、N−ハイドロキシベンズトリアゾー
ル)とのェステル〕などがあげられる。原料のアミノ基
の活性化されたものとして、たとえば対応するリン酸ア
ミドがあげられる。べプタィド結合形成反応は、脱水剤
(例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、力ルボジイミ
ダゾール等のカルボジィミド試薬)の存在下に実施しう
る場合がある。
本べプタィド縮合反応は溶媒の存在下に行うことができ
る。
る。
溶媒としては、ベプタィド縮合反応に使用しうろことが
知られているものから適宜選択されうる。たとえば無水
または含水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ピリジン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロ
ルメタン、テトラハイドロフラン、酢酸エチルあるいは
これらの適宜の混合物などがあげられる。反応温度は、
ベプタィド結合形成反応に使用されうろことが知られて
いる範囲から適宜選択され、通常約−3000〜約60
ooの範囲から適宜選択される。
知られているものから適宜選択されうる。たとえば無水
または含水のジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ピリジン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロ
ルメタン、テトラハイドロフラン、酢酸エチルあるいは
これらの適宜の混合物などがあげられる。反応温度は、
ベプタィド結合形成反応に使用されうろことが知られて
いる範囲から適宜選択され、通常約−3000〜約60
ooの範囲から適宜選択される。
また化合物(1)は園相合成法によっても容易に製造す
ることができる。本縮合反応終了後、生成物が保護基を
有している場合、それは常法により離脱できる。
ることができる。本縮合反応終了後、生成物が保護基を
有している場合、それは常法により離脱できる。
かかる常法としては、たとえば還元的方法(例、パラジ
ウム黒、パラジウム−炭素、白金等の触媒を用いる水素
添加、液体アンモニア中金属ナトリウムによる還元)、
ソルボリシス(例、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、メ
タンスルホン酸の強酸によるソルボリシス)などがあげ
られる。上記のようにして製造されたべプタィド(1)
は、反応終了混合物から、ベプタィドの分離手段、抽出
、分配、カラムクロマトグラフイーなどにより採取でき
る。
ウム黒、パラジウム−炭素、白金等の触媒を用いる水素
添加、液体アンモニア中金属ナトリウムによる還元)、
ソルボリシス(例、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、メ
タンスルホン酸の強酸によるソルボリシス)などがあげ
られる。上記のようにして製造されたべプタィド(1)
は、反応終了混合物から、ベプタィドの分離手段、抽出
、分配、カラムクロマトグラフイーなどにより採取でき
る。
べプタィド(1)は、ァルギニン残基を有するので、塩
としても採取しうる。
としても採取しうる。
べプタィド(1)の塩を形成しうる酸としては、たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸
、あるいはたとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、
クエン酸、シウ酸、マレィン酸、フマール酸などの有機
酸などがあげられる。
ば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸
、あるいはたとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、
クエン酸、シウ酸、マレィン酸、フマール酸などの有機
酸などがあげられる。
R,で示されるアシル基は、アルギニンまたはN末端と
してアルギニン銭基を有する保蓬べプタィド原料にアシ
ル化の常套手段を適用して導入しうる。
してアルギニン銭基を有する保蓬べプタィド原料にアシ
ル化の常套手段を適用して導入しうる。
このアシル化は、アミノ基をアシル化するために知られ
ているアシル化手段、たとえば酸無水物、活性ェステル
、酸ハラィドなどを使用して実施しうる。アシル化の反
応温度は、たとえば約一50〜十80qoの範囲から適
宜選択しうる。R,で示されるアシル基はアルギニン残
基のQ一位のアミノ基に1個導入される。R,で示され
るアシル基は、如何なる反応工程で導入してもよいが、
たとえばアルギニン残基のQ−位のアミノ基以外の官能
基を保護した化合物(1)、あるいはそのN末端側アミ
ノ酸またはべプタィド断片をァシル化することにより有
利に導入しうる場合が多い。ァシル化は溶媒の存在下に
行なうことができ、溶媒としては、公知のアシル化に使
用しうるものから適宜選択しうる。
ているアシル化手段、たとえば酸無水物、活性ェステル
、酸ハラィドなどを使用して実施しうる。アシル化の反
応温度は、たとえば約一50〜十80qoの範囲から適
宜選択しうる。R,で示されるアシル基はアルギニン残
基のQ一位のアミノ基に1個導入される。R,で示され
るアシル基は、如何なる反応工程で導入してもよいが、
たとえばアルギニン残基のQ−位のアミノ基以外の官能
基を保護した化合物(1)、あるいはそのN末端側アミ
ノ酸またはべプタィド断片をァシル化することにより有
利に導入しうる場合が多い。ァシル化は溶媒の存在下に
行なうことができ、溶媒としては、公知のアシル化に使
用しうるものから適宜選択しうる。
たとえば、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、クロロ
ホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ピリジ
ンなどから適宜使用しうる場合がある。前記製法に使用
しうる原料もまた常套手段により容易に製造できる。
ホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ピリジ
ンなどから適宜使用しうる場合がある。前記製法に使用
しうる原料もまた常套手段により容易に製造できる。
本発明のべプタィド(1)は、動物(例、マウス、ラツ
ト、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ニワトリ等)に対し、
神経細胞賦活作用を奏し、神経細胞のァデニルサィクラ
ーゼを活性化し、神経細胞内のサィクリックAMPを増
加させる作用を奏するので、有用である。
ト、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、ニワトリ等)に対し、
神経細胞賦活作用を奏し、神経細胞のァデニルサィクラ
ーゼを活性化し、神経細胞内のサィクリックAMPを増
加させる作用を奏するので、有用である。
べプタィド(1)は、毒性も低く前記作用効果を期待し
て動物に経口あるいは非経口的に投与しうる。投与量は
所望の作用効果を奏しうるに十分な量であればよく、投
与方法によって異なるが、一般に1回当りたとえば約0
.01〜100の9′k9程度の範囲から適宜選択しう
る場合もある。べプタィド(1)は、それ自体で投与し
うる場合もあるが、医薬的に許容さる非憲性担体と混合
して使用しうる場合もある。
て動物に経口あるいは非経口的に投与しうる。投与量は
所望の作用効果を奏しうるに十分な量であればよく、投
与方法によって異なるが、一般に1回当りたとえば約0
.01〜100の9′k9程度の範囲から適宜選択しう
る場合もある。べプタィド(1)は、それ自体で投与し
うる場合もあるが、医薬的に許容さる非憲性担体と混合
して使用しうる場合もある。
注射剤としては、たとえば注射用生理食塩水に溶解した
ものを使用しうる場合もある。化合物(1)は、神経細
胞の培養系に共存させると、神経細胞のァデニルサィク
レースを活性化し、神経細胞内のサィクリックAMPを
増加させるので、そのような条件を必要とする場合に有
用である。
ものを使用しうる場合もある。化合物(1)は、神経細
胞の培養系に共存させると、神経細胞のァデニルサィク
レースを活性化し、神経細胞内のサィクリックAMPを
増加させるので、そのような条件を必要とする場合に有
用である。
そのような場合には、ベプタイド(1)は約10‐2〜
10‐loモル濃度の範囲から適宜選択しうる。べプタ
ィド(1)を構成するアミノ酸残基に関し、光学活性体
がありうる場合は、L体が作用効果の点から好ましい。
10‐loモル濃度の範囲から適宜選択しうる。べプタ
ィド(1)を構成するアミノ酸残基に関し、光学活性体
がありうる場合は、L体が作用効果の点から好ましい。
以下の実施例、参考例において、アミノ酸に関し光学活
性体がありうる場合は、特に明示しない場合は、L体を
示すものとする。
性体がありうる場合は、特に明示しない場合は、L体を
示すものとする。
実施例 1
日一〜g−Pro一L$一Pro−OHの製造H−〜g
−Pm−LバーPro−OHの合成は以下のように行な
われる。
−Pm−LバーPro−OHの合成は以下のように行な
われる。
それぞれの合成工程は末尾の表1にまとめられている。
‘11 BOC−〜g(N02)−Pr0一L$(BO
C)−Pro−OMeの合成油状のZ−L淡(80S)
−OH(Z−Lys(BOC)−OH・DCHAI12
.4夕(0.2M)から調製)とHONB36.0夕(
0.2M)を500の‘のジオキサンにとかし、冷却下
にN・N′ージシクロヘキシルカルボジイミド41.2
夕(0.2M)を加えて、室温で3時間かきまぜる。
‘11 BOC−〜g(N02)−Pr0一L$(BO
C)−Pro−OMeの合成油状のZ−L淡(80S)
−OH(Z−Lys(BOC)−OH・DCHAI12
.4夕(0.2M)から調製)とHONB36.0夕(
0.2M)を500の‘のジオキサンにとかし、冷却下
にN・N′ージシクロヘキシルカルボジイミド41.2
夕(0.2M)を加えて、室温で3時間かきまぜる。
一方、H−Pro一OMe・HC139.8夕(0.2
4M) を100の‘のジメチルホルムアミドにとかし
、冷却下にトリェチルアミン33.6の‘(0.24M
)を加えて、生ずる塩の結晶を炉別する。炉液に先の活
性ェステル溶液を生ずるジシクロヘキシル尿素を炉則し
ながなら加える。反応液は1狐寺間、室温でかさまぜる
。溶媒を減圧で留去し、残った油状物を酢酸エチルにと
かし、酢酸エチル層は常法通り0.が一日CI、5%N
aHC03で洗浄する。無水Na2S04で乾燥後、酢
酸エチルを減圧で留去する。残った油状物(Z−L$(
BOC)−Pro−OMe)を石油ベンジンでよく洗う
。収量:105.0夕(89.0%)、Rfl(クロロ
ホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.5)=0.7
1この油状のZ−Lys(BOC)−Pro−OMel
05.0夕を2500の‘のメタノールにとかし、Pー
トルェンスルフオン酸33.9夕(0.178M)と5
%パラジウム−炭素20夕を加え、室温で5時間接触還
元する。触媒を炉別し、炉液を濃縮する。得られる油状
物を500の上のジメチルホルムアミド‘ことかし、冷
却下にトリェチルアミン24.9の.Z(0.179M
)を加え、中和する。これにZ−Pro−ONB73.
1夕(0.178M)を加え、12時間室温でかきまぜ
る。溶媒を減圧で留去し、残った油状物を酢酸エチルに
とかして、、0.が一日CI、5%NaHC03で常法
に従って洗浄する。無水Na2S04で乾燥後、酢酸エ
チルを減圧で蟹去する。残った油状物(Z−Pro−L
ys(BOC)−Pro−OMe)を石油ベンジンでよ
く洗う。収量:110.0夕(100%)、Rfl=0
.69この油状のZ−Pro−L$(80C)一Pro
−OMe86.o夕(0.148ゆ を1000の【の
メタ/ールにとかし、5%パラジウム−炭素15夕の存
在下に、室温で6時間接触還元する。触媒を炉別し、炉
液は減圧で濃縮する。残った油状物にBOC−Arg(
N02)−ONB(BOC−Arg(N02)−OH5
4.5夕(0.18M)、HONB26.9夕(0.1
8心とN・N′−ジシクロヘキシルカルボジィミド30
.9夕(0.19M)から調製)の溶液(ジオキサン:
テトラヒドロフラン=3:1)1000机‘を加えて、
低温室(400)で12凪時間かきまぜる。溶媒を減圧
で蟹去し、残った油状物を酢酸ェチにとかして、酢酸エ
チル層は0.州一日CI、5%NaHC03で常法通り
洗浄する。無水Na2S02で乾燥後、酢酸エチルを減
圧で留去する。残った油状物はエーテルでよく洗浄した
あと、石油ベンジンを加えて粉末として炉取する。もう
一度同様の操作を行って精製する。収量:75.5夕(
68.5%)、融点80.0〜82.0qo(発泡分解
)、旋光度:〔Q〕色7一48.00(c=0.68、
ジメチルホルムアミド)、元素分析:C33日570,
.N9として、計算値C、52.44;日、7.60)
N、16.68:実験値C、52.73:日、8.20
;N、16.61Rfl=0.67‘2) BOC−〜
g(N02)一Pro一L侭(BOC)一Pro−OH
の合成BOC−ふg(N02)−Pro−Lys(BO
C)−Pm−OMe71.8夕(0.099M)をアセ
トン600の‘にとかし、冷却下にN−NaOH120
のとを加え、室温で1時間かきまぜる。
4M) を100の‘のジメチルホルムアミドにとかし
、冷却下にトリェチルアミン33.6の‘(0.24M
)を加えて、生ずる塩の結晶を炉別する。炉液に先の活
性ェステル溶液を生ずるジシクロヘキシル尿素を炉則し
ながなら加える。反応液は1狐寺間、室温でかさまぜる
。溶媒を減圧で留去し、残った油状物を酢酸エチルにと
かし、酢酸エチル層は常法通り0.が一日CI、5%N
aHC03で洗浄する。無水Na2S04で乾燥後、酢
酸エチルを減圧で留去する。残った油状物(Z−L$(
BOC)−Pro−OMe)を石油ベンジンでよく洗う
。収量:105.0夕(89.0%)、Rfl(クロロ
ホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.5)=0.7
1この油状のZ−Lys(BOC)−Pro−OMel
05.0夕を2500の‘のメタノールにとかし、Pー
トルェンスルフオン酸33.9夕(0.178M)と5
%パラジウム−炭素20夕を加え、室温で5時間接触還
元する。触媒を炉別し、炉液を濃縮する。得られる油状
物を500の上のジメチルホルムアミド‘ことかし、冷
却下にトリェチルアミン24.9の.Z(0.179M
)を加え、中和する。これにZ−Pro−ONB73.
1夕(0.178M)を加え、12時間室温でかきまぜ
る。溶媒を減圧で留去し、残った油状物を酢酸エチルに
とかして、、0.が一日CI、5%NaHC03で常法
に従って洗浄する。無水Na2S04で乾燥後、酢酸エ
チルを減圧で蟹去する。残った油状物(Z−Pro−L
ys(BOC)−Pro−OMe)を石油ベンジンでよ
く洗う。収量:110.0夕(100%)、Rfl=0
.69この油状のZ−Pro−L$(80C)一Pro
−OMe86.o夕(0.148ゆ を1000の【の
メタ/ールにとかし、5%パラジウム−炭素15夕の存
在下に、室温で6時間接触還元する。触媒を炉別し、炉
液は減圧で濃縮する。残った油状物にBOC−Arg(
N02)−ONB(BOC−Arg(N02)−OH5
4.5夕(0.18M)、HONB26.9夕(0.1
8心とN・N′−ジシクロヘキシルカルボジィミド30
.9夕(0.19M)から調製)の溶液(ジオキサン:
テトラヒドロフラン=3:1)1000机‘を加えて、
低温室(400)で12凪時間かきまぜる。溶媒を減圧
で蟹去し、残った油状物を酢酸ェチにとかして、酢酸エ
チル層は0.州一日CI、5%NaHC03で常法通り
洗浄する。無水Na2S02で乾燥後、酢酸エチルを減
圧で留去する。残った油状物はエーテルでよく洗浄した
あと、石油ベンジンを加えて粉末として炉取する。もう
一度同様の操作を行って精製する。収量:75.5夕(
68.5%)、融点80.0〜82.0qo(発泡分解
)、旋光度:〔Q〕色7一48.00(c=0.68、
ジメチルホルムアミド)、元素分析:C33日570,
.N9として、計算値C、52.44;日、7.60)
N、16.68:実験値C、52.73:日、8.20
;N、16.61Rfl=0.67‘2) BOC−〜
g(N02)一Pro一L侭(BOC)一Pro−OH
の合成BOC−ふg(N02)−Pro−Lys(BO
C)−Pm−OMe71.8夕(0.099M)をアセ
トン600の‘にとかし、冷却下にN−NaOH120
のとを加え、室温で1時間かきまぜる。
さらに70舷のN−NaOHを加え、2時間かきまぜる
。冷時190私のN一日CIで中和し、減圧でアセトン
を蟹去する。析出する油状物を酢酸エチルにとかし・酢
酸エチル層は水で3回洗浄する。無水Na2S04で乾
燥後、酢酸エチルを減圧で留去する。残った油状物に石
油ベンジンを加えて粉末とする。酢酸エチル一石油ベン
ジンから再沈殿する。収量:65.0夕(92.2%)
、融点95.0〜98.000(発泡分解)、旋光度:
〔Q〕色7−46.70(c=0.54、ジメチルホル
ムアミド)、元素分析:C32日550,.N9として
、計算値C、51.81:日、7.47:N、16.9
9:実験値C、52.24:日、7.70;N、16.
00Rfl=0.30‘3l H−山g−Pro−L$
−Pro−OHの合成‘a’無水弗化水素による方法B
OC−〜g(N02)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−OH742の9をアニソール0.7の‘の存在下
に5机との無水弗化水素で0℃、3び分間常法に従って
処理する。
。冷時190私のN一日CIで中和し、減圧でアセトン
を蟹去する。析出する油状物を酢酸エチルにとかし・酢
酸エチル層は水で3回洗浄する。無水Na2S04で乾
燥後、酢酸エチルを減圧で留去する。残った油状物に石
油ベンジンを加えて粉末とする。酢酸エチル一石油ベン
ジンから再沈殿する。収量:65.0夕(92.2%)
、融点95.0〜98.000(発泡分解)、旋光度:
〔Q〕色7−46.70(c=0.54、ジメチルホル
ムアミド)、元素分析:C32日550,.N9として
、計算値C、51.81:日、7.47:N、16.9
9:実験値C、52.24:日、7.70;N、16.
00Rfl=0.30‘3l H−山g−Pro−L$
−Pro−OHの合成‘a’無水弗化水素による方法B
OC−〜g(N02)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−OH742の9をアニソール0.7の‘の存在下
に5机との無水弗化水素で0℃、3び分間常法に従って
処理する。
無水弗化水素を減圧で留去し、残燈は減圧で(NaOH
上で)1時間乾燥する。
上で)1時間乾燥する。
これを少量の水にとかしてエーテルで洗浄する。水層に
10の‘のアンバーライトIRA−410(酢酸型)を
加えて、室温で2時間かきまぜる。樹脂を炉別し、炉液
は凍結乾燥する。アメ状の凍結乾燥物を50の上の水に
とかして、力ルボキシメチルセルロースの力ラム(3.
0×24.0肌)に注ぎ込む。
10の‘のアンバーライトIRA−410(酢酸型)を
加えて、室温で2時間かきまぜる。樹脂を炉別し、炉液
は凍結乾燥する。アメ状の凍結乾燥物を50の上の水に
とかして、力ルボキシメチルセルロースの力ラム(3.
0×24.0肌)に注ぎ込む。
カラムを200の‘の水で洗ったあと、水(500羽と
)と0.2M酢酸アンモニウム(500叫)の間で直線
的濃度勾配法で溶出を行う。主漆出画分(190の上〜
300のと)を集めて凍結乾燥する。凍結乾燥物を少量
の0.1M酢酸にとかしてセフアデツクスLH−20の
カラム(3.0×135.0弧)を通して、脱塩を行い
、凍結乾燥する。収量:474の9、旋光度:〔Q〕客
−89.30(c=0.54、水)、元素分析:C22
N4o05N8・2日3COO日・2.班20として、
計算値C、47.19;日、8.07;N、16.93
;実験値C、47.28;日、8.02;N、17.2
雌酸分解物のアミノ酸比(洲‐HC1、110℃、24
時間):Arg、1.02‘1}:Lys、1.00‘
1};Pro、2.07{2}。( )内の数字は理論
値、平均回収率92.6%、Rf4=0.20(nーブ
タノール:ピリジン:酢酸:水=30:20:6:24
)、Rf5二0.06(nーブタノール:酢酸エチル:
酢酸:水=1:1:1:1){b} 接触還元とトリフ
ルオロ酢酸による方法B。
)と0.2M酢酸アンモニウム(500叫)の間で直線
的濃度勾配法で溶出を行う。主漆出画分(190の上〜
300のと)を集めて凍結乾燥する。凍結乾燥物を少量
の0.1M酢酸にとかしてセフアデツクスLH−20の
カラム(3.0×135.0弧)を通して、脱塩を行い
、凍結乾燥する。収量:474の9、旋光度:〔Q〕客
−89.30(c=0.54、水)、元素分析:C22
N4o05N8・2日3COO日・2.班20として、
計算値C、47.19;日、8.07;N、16.93
;実験値C、47.28;日、8.02;N、17.2
雌酸分解物のアミノ酸比(洲‐HC1、110℃、24
時間):Arg、1.02‘1}:Lys、1.00‘
1};Pro、2.07{2}。( )内の数字は理論
値、平均回収率92.6%、Rf4=0.20(nーブ
タノール:ピリジン:酢酸:水=30:20:6:24
)、Rf5二0.06(nーブタノール:酢酸エチル:
酢酸:水=1:1:1:1){b} 接触還元とトリフ
ルオロ酢酸による方法B。
C−〜g(N。2)−Pro−LySくB。
C)−Pro−OH15.0夕を400の‘の水:酢酸
(2:8)の混液にとかし、5%パラジウム−炭酸7.
5夕を触媒として、室温で8時間接触還元を行う。さら
に5.0夕の触媒を追加して、8時間接触還元を行う。
触媒を炉別し、炉液は減圧で濃縮する。残った油状物を
水にとかし、減圧で水を蟹去する。
(2:8)の混液にとかし、5%パラジウム−炭酸7.
5夕を触媒として、室温で8時間接触還元を行う。さら
に5.0夕の触媒を追加して、8時間接触還元を行う。
触媒を炉別し、炉液は減圧で濃縮する。残った油状物を
水にとかし、減圧で水を蟹去する。
この操作を3回くりかえして過剰の酢酸を除去する。残
った油状物(BOC−Arg−Pro−Lys(BOC
)−Pro−OH)を15物‘のトリフルオロ酢酸にと
かし、1時間室温でふりまぜる。減圧でトリフルオロ酢
酸の大部分を留去し、残留物にエーテルを加える。生ず
る油状物を傾斜法を用いてエーテルでよく洗う。この油
状物を少量の水にとかしてアンバーライトIRA−41
0(酢酸型)のカラム(6.0×13.0弧)を通過さ
せて、イオン交換する。イオン交換液は減圧で留去し、
残澄は2000柵の水にとかして、カルボキシメチルセ
ルロースの力ラム(6.0×28.0弧)に注ぎ込む。
カラムを1500奴の水で洗い、ついで水(3000の
()と0.2M酢酸アンモニウム(3000の‘)の間
で直線的濃度勾配法で溶出を行う。主溶出画分(150
0叫〜2800の‘)を集めて凍結乾燥する。凍結乾燥
物を少量の0.1M酢酸にとかしてセフアデックスLH
−20のカラム(4.0×140.0弧)を通して、脱
塩を行い、凍結乾燥する。収量:8.7夕、旋光度:〔
Q〕費−82.70(c=0.67、水)、元素分析:
C22日4o05N8・XH3COO日・汎20として
、計算値C、47.84:日、8.03:N、17.1
7;実験値C、47.48:日、8.32:N.17.
36酸分解物のアミノ酸比(磯一日CI、110℃、2
4時間):Arg、0.9701:Lys、1.00‘
1};Pro、2.06‘2} ( )内の数字は理論
値、平均回収率86.1% Rf4=0.26、Rf5
=0.06表I 日 Arg Pro Lys Pr
o OHの合成表実施例 2H−〜g−Pro−L俺一
〇日の製造 H−Arg−Pro−L$−OHの合成は以下のように
行なわれる。
った油状物(BOC−Arg−Pro−Lys(BOC
)−Pro−OH)を15物‘のトリフルオロ酢酸にと
かし、1時間室温でふりまぜる。減圧でトリフルオロ酢
酸の大部分を留去し、残留物にエーテルを加える。生ず
る油状物を傾斜法を用いてエーテルでよく洗う。この油
状物を少量の水にとかしてアンバーライトIRA−41
0(酢酸型)のカラム(6.0×13.0弧)を通過さ
せて、イオン交換する。イオン交換液は減圧で留去し、
残澄は2000柵の水にとかして、カルボキシメチルセ
ルロースの力ラム(6.0×28.0弧)に注ぎ込む。
カラムを1500奴の水で洗い、ついで水(3000の
()と0.2M酢酸アンモニウム(3000の‘)の間
で直線的濃度勾配法で溶出を行う。主溶出画分(150
0叫〜2800の‘)を集めて凍結乾燥する。凍結乾燥
物を少量の0.1M酢酸にとかしてセフアデックスLH
−20のカラム(4.0×140.0弧)を通して、脱
塩を行い、凍結乾燥する。収量:8.7夕、旋光度:〔
Q〕費−82.70(c=0.67、水)、元素分析:
C22日4o05N8・XH3COO日・汎20として
、計算値C、47.84:日、8.03:N、17.1
7;実験値C、47.48:日、8.32:N.17.
36酸分解物のアミノ酸比(磯一日CI、110℃、2
4時間):Arg、0.9701:Lys、1.00‘
1};Pro、2.06‘2} ( )内の数字は理論
値、平均回収率86.1% Rf4=0.26、Rf5
=0.06表I 日 Arg Pro Lys Pr
o OHの合成表実施例 2H−〜g−Pro−L俺一
〇日の製造 H−Arg−Pro−L$−OHの合成は以下のように
行なわれる。
それぞれの合成工程は、末尾の表2にまとめられている
。(1ー Z‐Arg(N02)一Pro一Lys(Z
)一OBZIの合成Z −Arg(N02)−Pro−
OH2.25 多く0.009M)、H−Lys(Z)
−OBzl・p−Ts・〇日3.26 夕 ( 0.0
08M )と 日〇NBI‐07 夕(0.00aM)
を20舷のジメチルホルムアミドもことかして氷冷する
。
。(1ー Z‐Arg(N02)一Pro一Lys(Z
)一OBZIの合成Z −Arg(N02)−Pro−
OH2.25 多く0.009M)、H−Lys(Z)
−OBzl・p−Ts・〇日3.26 夕 ( 0.0
08M )と 日〇NBI‐07 夕(0.00aM)
を20舷のジメチルホルムアミドもことかして氷冷する
。
N−エチルモルフオリン0.77の‘(0.008M)
を加え、ついでN・N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド1.24夕(0.008 M)を加えて1幼時間
室温でかさまぜる。生ずる尿素体を炉別し、炉液は減圧
で濃縮する。残った油状物を酢酸エチルにとかして、N
一日CI、5%NaHC03で常法通り洗浄する。無水
Na2S04で乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去する。
残った油状物に石油ベンジンを加えて粉末とする。酢酸
エチル一石油ベンジンから再沈殿する。収量:3.4夕
(85.0%)、融点75.0〜78.000(分解)
、旋光度:〔Q〕奪−26.6o(c=0.6ふ ジメ
チルホルムァミド)元素分析:C4瓜500,。N8と
して、計算値C、59.84:日、6.28:N、13
.96;実験値C、59.62:日、6.57;N、1
3.80Rfl=0.74(2)H−〜g−Pro−L
$−OHの合成Z−Arg(N02)一Pro一Lys
(Z)−OBz1803の9をアニソール1.2の‘の
存在下に10の‘を無水※化水素で000、60分間常
法に従って処理する。
を加え、ついでN・N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド1.24夕(0.008 M)を加えて1幼時間
室温でかさまぜる。生ずる尿素体を炉別し、炉液は減圧
で濃縮する。残った油状物を酢酸エチルにとかして、N
一日CI、5%NaHC03で常法通り洗浄する。無水
Na2S04で乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去する。
残った油状物に石油ベンジンを加えて粉末とする。酢酸
エチル一石油ベンジンから再沈殿する。収量:3.4夕
(85.0%)、融点75.0〜78.000(分解)
、旋光度:〔Q〕奪−26.6o(c=0.6ふ ジメ
チルホルムァミド)元素分析:C4瓜500,。N8と
して、計算値C、59.84:日、6.28:N、13
.96;実験値C、59.62:日、6.57;N、1
3.80Rfl=0.74(2)H−〜g−Pro−L
$−OHの合成Z−Arg(N02)一Pro一Lys
(Z)−OBz1803の9をアニソール1.2の‘の
存在下に10の‘を無水※化水素で000、60分間常
法に従って処理する。
無水弗化水素を減圧で留去し、残燈は真空で(NaOH
上で)、30分間乾燥する。乾燥残澄を少量の水にとか
して、酢酸エチルで洗浄する。水層に50叫のアンバー
ライトIRA−410(酢酸型)を加え、2時間ふりま
ぜる。樹脂を炉刻し、炉液は凍結乾燥する。凍結乾燥物
を500の【の水にとかして、カルボキシメチルセルロ
ースのカラム(3.0×25.0肌)に注ぎ込む。10
0の上の水でカラムを洗ったあと、水(700の上)と
0.2M酢酸アンモニウム(700の‘)の間で直線的
濃度勾配法で溶出を行う。
上で)、30分間乾燥する。乾燥残澄を少量の水にとか
して、酢酸エチルで洗浄する。水層に50叫のアンバー
ライトIRA−410(酢酸型)を加え、2時間ふりま
ぜる。樹脂を炉刻し、炉液は凍結乾燥する。凍結乾燥物
を500の【の水にとかして、カルボキシメチルセルロ
ースのカラム(3.0×25.0肌)に注ぎ込む。10
0の上の水でカラムを洗ったあと、水(700の上)と
0.2M酢酸アンモニウム(700の‘)の間で直線的
濃度勾配法で溶出を行う。
主溶出画分(540の【〜800の上)を集めて、凍結
乾燥する。凍結乾燥物を少量の0.1M酢酸にしかして
セフアデックスLH−20のカラム(5.0×36.0
伽)を通して、一層の脱塩を行い、凍結乾燥する。収量
:305の9、旋光度:〔Q〕費−40.6o(c=0
.49水)、元素分析:C21日4108N7‐享母。
として、計算値C、47.74:日、8.02:N、1
8.54:実験値C、47.84:日、8.31:N、
18.61 酸分解物のアミノ酸比(州一日CI、11
0oo、24時間):Lys、0.97‘1};A増、
1.001’;Pro、1.11【11( )内の数字
は理論値、平均回収率87.0% Rf4=0.20、
Rf5=0.08表2 日 Arg Pro Lys
OHの合成素実施例 3H−〜g−Pro−L侭−P
ro−NH2の製造H−Arg−Pro−Lys−Pr
o−NH2の合成は以下のように行なわれる。
乾燥する。凍結乾燥物を少量の0.1M酢酸にしかして
セフアデックスLH−20のカラム(5.0×36.0
伽)を通して、一層の脱塩を行い、凍結乾燥する。収量
:305の9、旋光度:〔Q〕費−40.6o(c=0
.49水)、元素分析:C21日4108N7‐享母。
として、計算値C、47.74:日、8.02:N、1
8.54:実験値C、47.84:日、8.31:N、
18.61 酸分解物のアミノ酸比(州一日CI、11
0oo、24時間):Lys、0.97‘1};A増、
1.001’;Pro、1.11【11( )内の数字
は理論値、平均回収率87.0% Rf4=0.20、
Rf5=0.08表2 日 Arg Pro Lys
OHの合成素実施例 3H−〜g−Pro−L侭−P
ro−NH2の製造H−Arg−Pro−Lys−Pr
o−NH2の合成は以下のように行なわれる。
‘1} BOC−〜g(N02)−Pro−LW(BO
C)−Pro−NH2の合成80C−〜g(N02)−
Pro一Lys(BOC)−Pro一〇日5‐2夕(0
‐007M)と日〇NB2.52夕(0.014M)を
テトラヒドロフランとジオキサン(1:1)の混液20
肋【‘ことかし、氷冷下にN・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド1.44夕(0.007M)を加え、5
時間かきまぜる。
C)−Pro−NH2の合成80C−〜g(N02)−
Pro一Lys(BOC)−Pro一〇日5‐2夕(0
‐007M)と日〇NB2.52夕(0.014M)を
テトラヒドロフランとジオキサン(1:1)の混液20
肋【‘ことかし、氷冷下にN・N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド1.44夕(0.007M)を加え、5
時間かきまぜる。
生ずるジシクロキシル尿素を炉別し、炉液は氷袷する。
この溶液に激しくかきまぜながら濃アンモニア水7.0
Mを滴下する。1時間後溶液を蟹去し、残澄は酢酸エチ
ルとn−ブタノール(3:1)の漉液にとかして、常法
通り0.1N塩酸と5%重曹水で洗浄する。
この溶液に激しくかきまぜながら濃アンモニア水7.0
Mを滴下する。1時間後溶液を蟹去し、残澄は酢酸エチ
ルとn−ブタノール(3:1)の漉液にとかして、常法
通り0.1N塩酸と5%重曹水で洗浄する。
溶媒を減圧で留去し、残澄はアセトニトリルにとかし、
不溶物を炉刻する。アセトニトリルを減圧で留去し、残
澄にエーテルを加えて粉末として炉取する。エタノール
ノェテールから再沈殿して精製する。収量:4.3夕(
82.7%)、融点80.0〜90.000(分解)、
旋光度:〔Q〕客41.1o(c=0.68、ジメチル
ホルムアミド)、元素分析:C32日560,oN,。
不溶物を炉刻する。アセトニトリルを減圧で留去し、残
澄にエーテルを加えて粉末として炉取する。エタノール
ノェテールから再沈殿して精製する。収量:4.3夕(
82.7%)、融点80.0〜90.000(分解)、
旋光度:〔Q〕客41.1o(c=0.68、ジメチル
ホルムアミド)、元素分析:C32日560,oN,。
・2日20として、計算値C、49.48:日、7.7
9:N、18.03:実験値C、49.47;日、7.
24:N、15.78■ H−〜g−Pro−LバーP
ro−NH2の合成BOC−〜g(N02)−Pro−
Lys(BOC)−Pro−NH21.48夕(0.0
02M)をパラジウム黒の存在下、酢酸と水(8:2)
の混液50地中で6時間接触還元を行う。触媒を炉別し
、炉液は減圧で濃縮する。残った油状物は水にとかし、
減圧で水を蟹去する。この操作を3回くり返したあと、
残澄を20泌のトリフルオo酢酸にとかして30分間振
りまぜる。トリフルオo酢酸を減圧で蟹去し、残った油
状物はエーテルでよく洗う。これを水にとかし、アンバ
ーライトIRA−410(酢酸型)40の‘を加えて、
5時間時々振りまぜながら放置する。樹脂を炉別し、炉
液は凍結乾燥する。凍結乾燥物は少量の0.1M酢酸に
とかし、セフアデツクスLH一20のカラムクロマト(
5.5×35.0肌)を2回くり返して精製する。収量
580の9、旋光度:〔Q〕色1−97.1o(c=0
.52、水)、元素、分析:C22日,04N9・*Q
COOH・仏○として、計算値C、48.47;日、7
.99:N、8.17:実験値C、48.15:日、8
.01:N、18.21 Rf4=0.22、Rf5=
0.06実施例 4H−〜g−Pro−L鱗−NH2の
製造 H−〜g−Pro−L$−NH2の合成は以下のように
行なわれる。
9:N、18.03:実験値C、49.47;日、7.
24:N、15.78■ H−〜g−Pro−LバーP
ro−NH2の合成BOC−〜g(N02)−Pro−
Lys(BOC)−Pro−NH21.48夕(0.0
02M)をパラジウム黒の存在下、酢酸と水(8:2)
の混液50地中で6時間接触還元を行う。触媒を炉別し
、炉液は減圧で濃縮する。残った油状物は水にとかし、
減圧で水を蟹去する。この操作を3回くり返したあと、
残澄を20泌のトリフルオo酢酸にとかして30分間振
りまぜる。トリフルオo酢酸を減圧で蟹去し、残った油
状物はエーテルでよく洗う。これを水にとかし、アンバ
ーライトIRA−410(酢酸型)40の‘を加えて、
5時間時々振りまぜながら放置する。樹脂を炉別し、炉
液は凍結乾燥する。凍結乾燥物は少量の0.1M酢酸に
とかし、セフアデツクスLH一20のカラムクロマト(
5.5×35.0肌)を2回くり返して精製する。収量
580の9、旋光度:〔Q〕色1−97.1o(c=0
.52、水)、元素、分析:C22日,04N9・*Q
COOH・仏○として、計算値C、48.47;日、7
.99:N、8.17:実験値C、48.15:日、8
.01:N、18.21 Rf4=0.22、Rf5=
0.06実施例 4H−〜g−Pro−L鱗−NH2の
製造 H−〜g−Pro−L$−NH2の合成は以下のように
行なわれる。
‘1} BOC−L$(Z)−NH2の合成BOC−L
ys(Z)−OH・DCHA22.5夕(0.04M)
を常法に従って、BOC−L史(Z)−OHとし、これ
をジオキサン中でHONB7.2夕(0.04M)とN
・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド8.2夕(0
.04M)を用いて、BOC一Lys(Z)−ONBと
する。
ys(Z)−OH・DCHA22.5夕(0.04M)
を常法に従って、BOC−L史(Z)−OHとし、これ
をジオキサン中でHONB7.2夕(0.04M)とN
・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド8.2夕(0
.04M)を用いて、BOC一Lys(Z)−ONBと
する。
ジシクロヘキシル尿素を炉別し、炉液は氷冷し、激しく
かきまぜる。これに濃アンモニア水15の【を加え、3
時間かきまぜる。ジオキサンを減圧で留去し、残澄は酢
酸エチルにとかして、酢酸エチル層は常法通り洗浄する
。乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去すると結晶が析出す
る。石油ベンジンを加えて炉取し、酢酸エチルから再結
晶する。収量12.0夕(79.0%)、融点141.
0〜143.000、旋光度:〔Q〕色5−0.7o(
c=0.55、ジメチルホルムアミド)、元素分析:C
,9仏905N3として、計算値C、60.14;日、
7.70;N、11.07;実験値C、60.60:日
、7.79;N、11.05【2ー Z一Arg(N0
2)−Pro一Lys(Z)−NH2の合成BOC一L
ys(Z)−NH23.80夕(0.01M)を10q
○で、20の‘のトリフルオロ酢酸にとかし、30分間
放置する。
かきまぜる。これに濃アンモニア水15の【を加え、3
時間かきまぜる。ジオキサンを減圧で留去し、残澄は酢
酸エチルにとかして、酢酸エチル層は常法通り洗浄する
。乾燥後、酢酸エチルを減圧で留去すると結晶が析出す
る。石油ベンジンを加えて炉取し、酢酸エチルから再結
晶する。収量12.0夕(79.0%)、融点141.
0〜143.000、旋光度:〔Q〕色5−0.7o(
c=0.55、ジメチルホルムアミド)、元素分析:C
,9仏905N3として、計算値C、60.14;日、
7.70;N、11.07;実験値C、60.60:日
、7.79;N、11.05【2ー Z一Arg(N0
2)−Pro一Lys(Z)−NH2の合成BOC一L
ys(Z)−NH23.80夕(0.01M)を10q
○で、20の‘のトリフルオロ酢酸にとかし、30分間
放置する。
5分間減圧でトリフルオロ酢酸を留去したあと、エーテ
ルを加え、析出する結晶を炉取し乾燥する。
ルを加え、析出する結晶を炉取し乾燥する。
この結晶を10のとのジメチルホルムアミド‘ことかし
、氷冷下に1.4の上のトリェチルアミンを加えて中和
する。この液にZ−〜g(N02)−Pro−ONB〔
Z−Arg(N02)−Pro−OH4.50夕(0.
01M)、HONBI.79夕(0.01M)とN・N
′−ジシクロヘキシルカルボジィミド2.06夕(0.
01M)から調製〕のジメチルホルムアミド溶液を加え
、室温で1幼時間かきまぜる。ジメチルホルムアミドを
真空で蟹去し、残留物は酢酸エチル:n−ブタノール(
1:1)の混液にとかして、常法通りN塩酸と5%重曹
水で洗浄する。
、氷冷下に1.4の上のトリェチルアミンを加えて中和
する。この液にZ−〜g(N02)−Pro−ONB〔
Z−Arg(N02)−Pro−OH4.50夕(0.
01M)、HONBI.79夕(0.01M)とN・N
′−ジシクロヘキシルカルボジィミド2.06夕(0.
01M)から調製〕のジメチルホルムアミド溶液を加え
、室温で1幼時間かきまぜる。ジメチルホルムアミドを
真空で蟹去し、残留物は酢酸エチル:n−ブタノール(
1:1)の混液にとかして、常法通りN塩酸と5%重曹
水で洗浄する。
溶液を留去し、残留物にエーテルを加えて、粉末として
炉取する。アセトニトリルーェーテルから再沈殿する。
収量6.6夕(92.7%)、融点100.0〜105
.000(分解)、旋光度:〔Q〕客−27.9o(c
=0.67、ジメチルホルムアミド)、元素分析:C斑
日4509N9として、計算値C、55.68:日、6
.37:日、17.71:実験値C、55.95;日、
6.64:N、16.95‘3} H−〜g−Pm−L
バーNH2の合成Z−〜g(N02)−Pro−L侭(
Z)−NQI.42夕(0.002M)を酢酸と水(8
:2)の濠液80の‘にとかし、パラジウム黒存在下に
6時間接触還元を行う。触媒を炉別し、炉液は濃縮する
。残留物は少量の0.1N酢酸にとかし、セフアデーク
スLH一20のカラムクロマトグラフイー(5.5×3
5.0肌)を2回くり返して精製する。収量618の9
、旋光度:〔Q〕色1一39.00(c=0.69、水
)、元素分析:C,7日桝03比・*日3COO日・日
20として、計算値C、46.30;日、8.11;N
、18.80:実験値C、46.08:日、8.11;
N、18.84Rf4=0.20、Rf5=0.08実
施例 5Ac一Arg−Pro−Lys−Pro−NQ
の製造Ac−Arg−Pro−Lys−Pro−NH2
の合成は以下のように行なわれる。
炉取する。アセトニトリルーェーテルから再沈殿する。
収量6.6夕(92.7%)、融点100.0〜105
.000(分解)、旋光度:〔Q〕客−27.9o(c
=0.67、ジメチルホルムアミド)、元素分析:C斑
日4509N9として、計算値C、55.68:日、6
.37:日、17.71:実験値C、55.95;日、
6.64:N、16.95‘3} H−〜g−Pm−L
バーNH2の合成Z−〜g(N02)−Pro−L侭(
Z)−NQI.42夕(0.002M)を酢酸と水(8
:2)の濠液80の‘にとかし、パラジウム黒存在下に
6時間接触還元を行う。触媒を炉別し、炉液は濃縮する
。残留物は少量の0.1N酢酸にとかし、セフアデーク
スLH一20のカラムクロマトグラフイー(5.5×3
5.0肌)を2回くり返して精製する。収量618の9
、旋光度:〔Q〕色1一39.00(c=0.69、水
)、元素分析:C,7日桝03比・*日3COO日・日
20として、計算値C、46.30;日、8.11;N
、18.80:実験値C、46.08:日、8.11;
N、18.84Rf4=0.20、Rf5=0.08実
施例 5Ac一Arg−Pro−Lys−Pro−NQ
の製造Ac−Arg−Pro−Lys−Pro−NH2
の合成は以下のように行なわれる。
{1} Z−Lys(80C)−Pro−NH2の合成
Z−Pro−NH26.2夕(0.029M)を常法に
従って、メタノール中で接触還元し、H−Pro−NH
2とする。
Z−Pro−NH26.2夕(0.029M)を常法に
従って、メタノール中で接触還元し、H−Pro−NH
2とする。
これにZ−L$(BOC)−ONB〔Z−Lの(BOC
)一OH9.5夕(0.028M)、HONB4.5夕
(0.029M)とN・N′−ジシク。へキシルカルボ
ジィミド5.2夕(0.029M)から調製する〕のジ
オキサン溶液を加え、室温で1幼時間かきまぜる。ジオ
キサンを留去し、残留物は酢酸エチルにとかす。酢酸エ
チル層は常法に従って、0.1N塩酸、5%重曹水で洗
浄する。乾燥後、酢酸エチルを留去する。残留物にェー
ナルを加え、いまらく放置すると結晶化するので炉取す
る。エーテルから再結晶する。収量8.3夕(70.0
%)、融点110.0〜112.0℃、旋光度:〔Q〕
啓一23.5o(c=0.60、ジメチルホルムアミド
)、元素分析:C24日3606N4として、計算値C
、60.49;日、7.61:N、11.76:実験値
C、60.61;日、7.57;N、11.79【21
Z−〜g(MBS)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−N舷の合成Z−L$(BOC)−Pro−NH2
3.82夕(0.008M)を塩酸の存在下で、常法に
従ってメタノール中で接触還元を行い、H−Lys(8
0C)−Pro−NH2・HCIとする。
)一OH9.5夕(0.028M)、HONB4.5夕
(0.029M)とN・N′−ジシク。へキシルカルボ
ジィミド5.2夕(0.029M)から調製する〕のジ
オキサン溶液を加え、室温で1幼時間かきまぜる。ジオ
キサンを留去し、残留物は酢酸エチルにとかす。酢酸エ
チル層は常法に従って、0.1N塩酸、5%重曹水で洗
浄する。乾燥後、酢酸エチルを留去する。残留物にェー
ナルを加え、いまらく放置すると結晶化するので炉取す
る。エーテルから再結晶する。収量8.3夕(70.0
%)、融点110.0〜112.0℃、旋光度:〔Q〕
啓一23.5o(c=0.60、ジメチルホルムアミド
)、元素分析:C24日3606N4として、計算値C
、60.49;日、7.61:N、11.76:実験値
C、60.61;日、7.57;N、11.79【21
Z−〜g(MBS)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−N舷の合成Z−L$(BOC)−Pro−NH2
3.82夕(0.008M)を塩酸の存在下で、常法に
従ってメタノール中で接触還元を行い、H−Lys(8
0C)−Pro−NH2・HCIとする。
本品をジメチルホルムアミド30のとにとかし、氷冷下
にN−エチルモルフオリン1.02の【(0.008M
)で中和する。この液に、Z−〜g(MBS)−Pro
−〇日4‐61 夕 ( 0.008M )と日〇NB
I.43 夕(0.0側M)を加えてとかし、N・N′
ージシクロヘキシルカルボジイミド1.65夕(0.0
惚け)を加えて氷冷下3時間、ついで室温で1幼時間か
きまぜる。生ずるジシクロヘキシル尿素を炉別し、炉液
は真空で濃縮する。残留物を酢酸エチルとnーブタノー
ル(1:1)の混液にとかし、常法通り0.1N塩酸、
5%重曹水で洗浄する。溶媒を留去し、残った油状物は
クロロホルムにとかし、シリカゲルのカラム(7.0×
11.0肌)に注ぎ込む。クロロホルム900の‘で洗
い、ついでクロロホルム:メタノール(9.5:0.5
)で目的物を溶出する。主溶出画分を集めて、溶媒を留
出し、残留物をエーテルで粉末とする。収量2.3夕(
32.0%)、融点90.0〜97.0oo(分解)、
旋光度:〔Q〕各−32.40(c=0.64 ジメチ
ルホルムアミド)、元素分析:C42日6,C,.NS
・日20として、計算値C、54.94;日、6.92
:N、13.73;S、3.49:実験値C、54.7
9:日、6.64;N、13.59;S、3.34(3
} Ac−Arg−Pro−Lys−Pro−N仏の合
成Z−〜g(MBS)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−NH2900の9(0.001M)をメタノール
中で、パラジウム黒存在下に、常法に従って接触還元を
行う。
にN−エチルモルフオリン1.02の【(0.008M
)で中和する。この液に、Z−〜g(MBS)−Pro
−〇日4‐61 夕 ( 0.008M )と日〇NB
I.43 夕(0.0側M)を加えてとかし、N・N′
ージシクロヘキシルカルボジイミド1.65夕(0.0
惚け)を加えて氷冷下3時間、ついで室温で1幼時間か
きまぜる。生ずるジシクロヘキシル尿素を炉別し、炉液
は真空で濃縮する。残留物を酢酸エチルとnーブタノー
ル(1:1)の混液にとかし、常法通り0.1N塩酸、
5%重曹水で洗浄する。溶媒を留去し、残った油状物は
クロロホルムにとかし、シリカゲルのカラム(7.0×
11.0肌)に注ぎ込む。クロロホルム900の‘で洗
い、ついでクロロホルム:メタノール(9.5:0.5
)で目的物を溶出する。主溶出画分を集めて、溶媒を留
出し、残留物をエーテルで粉末とする。収量2.3夕(
32.0%)、融点90.0〜97.0oo(分解)、
旋光度:〔Q〕各−32.40(c=0.64 ジメチ
ルホルムアミド)、元素分析:C42日6,C,.NS
・日20として、計算値C、54.94;日、6.92
:N、13.73;S、3.49:実験値C、54.7
9:日、6.64;N、13.59;S、3.34(3
} Ac−Arg−Pro−Lys−Pro−N仏の合
成Z−〜g(MBS)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−NH2900の9(0.001M)をメタノール
中で、パラジウム黒存在下に、常法に従って接触還元を
行う。
触媒を炉別し、炉液は濃縮する。残留物は減圧下でよく
乾燥したあと、ピリジン30の‘にとかし、氷冷する。
これに無水酢酸0.14凧【(0.0018M)を加え
、1時間かきまぜる。さらに室温で3時間かきまぜたあ
と、ピリジンを留去し、残留物はエーテルを加えて粉末
として炉取する。これをそのままメタンスルフオン酸:
アニソール(9:1)の濠液で、室温、1時間処理する
。エーテルを加え、生ずる油状物を傾斜法で取り、エー
テルでよく洗う。油状物を水にとかし、アンバーライト
IRA−410(酢酸型)50私を加えて、イオン交換
を行う。樹脂を炉別し、炉液は凍結乾燥する。残留物を
0.1N酢酸にとかし、セフアデックスLH−20のカ
ラム(5.5×35.0肌)に注ぎ込み、同じ溶媒で展
開する。主溶出画分を集めて凍結乾燥し、さらに再クロ
マトを行って精製する。収量260の9、旋光度:〔Q
〕啓一101.90(c=0.53、水)、元素分析:
C離日43C5N9・本日3COO日・1.9日20と
して、計算値C、49.11:日、7.95;N、18
.41:実験値C、49.10:日、8.14;N、1
8.36Rf4=0.45Rf5:0.12実施例 6 n−But−〜g−Pro−L鱗−Pro−NH2の製
造n−But−Arg−Pro−Lys−Pro−NH
2の合成は以下のように行なわれる。
乾燥したあと、ピリジン30の‘にとかし、氷冷する。
これに無水酢酸0.14凧【(0.0018M)を加え
、1時間かきまぜる。さらに室温で3時間かきまぜたあ
と、ピリジンを留去し、残留物はエーテルを加えて粉末
として炉取する。これをそのままメタンスルフオン酸:
アニソール(9:1)の濠液で、室温、1時間処理する
。エーテルを加え、生ずる油状物を傾斜法で取り、エー
テルでよく洗う。油状物を水にとかし、アンバーライト
IRA−410(酢酸型)50私を加えて、イオン交換
を行う。樹脂を炉別し、炉液は凍結乾燥する。残留物を
0.1N酢酸にとかし、セフアデックスLH−20のカ
ラム(5.5×35.0肌)に注ぎ込み、同じ溶媒で展
開する。主溶出画分を集めて凍結乾燥し、さらに再クロ
マトを行って精製する。収量260の9、旋光度:〔Q
〕啓一101.90(c=0.53、水)、元素分析:
C離日43C5N9・本日3COO日・1.9日20と
して、計算値C、49.11:日、7.95;N、18
.41:実験値C、49.10:日、8.14;N、1
8.36Rf4=0.45Rf5:0.12実施例 6 n−But−〜g−Pro−L鱗−Pro−NH2の製
造n−But−Arg−Pro−Lys−Pro−NH
2の合成は以下のように行なわれる。
鞘n−But=nーフチル(CH3CH2CH2CO−
)Z−〜g(MBS)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−NH2900の9(0.001M)をメタノール
中で、パラジウム黒存在下に、常法に従って接触還元を
行い、日一A鴇(MBS)一Pro一Lys(BOC)
一Pro一NQとする。
)Z−〜g(MBS)−Pro−Lys(BOC)−P
ro−NH2900の9(0.001M)をメタノール
中で、パラジウム黒存在下に、常法に従って接触還元を
行い、日一A鴇(MBS)一Pro一Lys(BOC)
一Pro一NQとする。
これをピリジン30の【にとかし、氷冷下に、無水n−
酪酸0.25泌(0.0018M)を加え、1時間かき
まぜ、ついで室温で3時間かきまぜたあと、ピリジンを
留去する。残留物はエーテルを加えて、粉末として炉取
する。これをメタンスルフオン酸:アニソール(9:1
)の混液10の‘で室温、1時間処理し、エーテルを加
える。生ずる油状物を傾斜法で取り、エーテルでよく洗
う。油状物を水にとかし、アンバーライトIRA−41
0(酢酸型)50肌を加えて、イオン交換を行う。樹脂
を炉別し、炉液は凍結乾燥する。残留物は0.1N酢酸
の少量にとかし、セフアデックスLH−20(5.5×
35.0弧)のカラムクロマトを2回行って精製する。
収量230の9、旋光度:〔Q〕色7−104.3o(
c=0.68、水)、元素分析:C被H4705N9・
XH3COO日・1.斑20として、計算値C、50.
54;日、8.20;N、17.68;実験値C、50
.46:日8.13;日、17.58Rf4=0.75
Rf5=0.20参考例神経系モデルとしてNemo
blastomaN18の細胞を使用した生物活性につ
いて述べる。
酪酸0.25泌(0.0018M)を加え、1時間かき
まぜ、ついで室温で3時間かきまぜたあと、ピリジンを
留去する。残留物はエーテルを加えて、粉末として炉取
する。これをメタンスルフオン酸:アニソール(9:1
)の混液10の‘で室温、1時間処理し、エーテルを加
える。生ずる油状物を傾斜法で取り、エーテルでよく洗
う。油状物を水にとかし、アンバーライトIRA−41
0(酢酸型)50肌を加えて、イオン交換を行う。樹脂
を炉別し、炉液は凍結乾燥する。残留物は0.1N酢酸
の少量にとかし、セフアデックスLH−20(5.5×
35.0弧)のカラムクロマトを2回行って精製する。
収量230の9、旋光度:〔Q〕色7−104.3o(
c=0.68、水)、元素分析:C被H4705N9・
XH3COO日・1.斑20として、計算値C、50.
54;日、8.20;N、17.68;実験値C、50
.46:日8.13;日、17.58Rf4=0.75
Rf5=0.20参考例神経系モデルとしてNemo
blastomaN18の細胞を使用した生物活性につ
いて述べる。
{a’ neurite伸長作用
NeuroblastomaN181び個を6伽のプラ
スチックシヤレーにとり、5%fetalCalfSe
rmmを含むEaglemedi山mで24時間培養す
る。
スチックシヤレーにとり、5%fetalCalfSe
rmmを含むEaglemedi山mで24時間培養す
る。
その細胞体の2倍以上の長さのnemjにを2本以上も
つている細胞数を倒立顕微鏡下(×100)で計数し、
次の式でneurjte伸長の度合を算出し、S吻st
ance Pでのnem船伸長度を100として%で表
現した。neuriteを伸長している細胞数XI。
つている細胞数を倒立顕微鏡下(×100)で計数し、
次の式でneurjte伸長の度合を算出し、S吻st
ance Pでのnem船伸長度を100として%で表
現した。neuriteを伸長している細胞数XI。
〇全細胞数{b} CyclicAMPの定量培養液を
除去後、細胞を0.01%EDTA−phosphat
ebuf鷺r−Salineで洗い、5%トリクロロ酢
酸500仏そを加えて均一化し、4℃で30分放置後、
遠心分離し、可溶部を水飽和エーテルで3回洗い、0.
州Tris−HC1 buffer(pH7.4)で中
和して0.3M ZnS04および0.3M舷CI2溶
液を加えて上情液のCyclic AMP濃度をOil
man法〔Proc.Nat.Acad.Sci.US
A.、67、305(1970)〕で測定した。
除去後、細胞を0.01%EDTA−phosphat
ebuf鷺r−Salineで洗い、5%トリクロロ酢
酸500仏そを加えて均一化し、4℃で30分放置後、
遠心分離し、可溶部を水飽和エーテルで3回洗い、0.
州Tris−HC1 buffer(pH7.4)で中
和して0.3M ZnS04および0.3M舷CI2溶
液を加えて上情液のCyclic AMP濃度をOil
man法〔Proc.Nat.Acad.Sci.US
A.、67、305(1970)〕で測定した。
‘a}と同じくS帆stance Pを100として表
現した。本発明の代表的なべプタィドの生理活性を次表
に示す。以上の様に本発明のべプタィドはSu戊tan
cePと比較して同程度または、これに近い生理作用を
持っているが、脳から分離されたLH−RHやS肋st
ance Pの腸管収縮作用の本体であるC−端べプタ
ィドモこは作用は無い。
現した。本発明の代表的なべプタィドの生理活性を次表
に示す。以上の様に本発明のべプタィドはSu戊tan
cePと比較して同程度または、これに近い生理作用を
持っているが、脳から分離されたLH−RHやS肋st
ance Pの腸管収縮作用の本体であるC−端べプタ
ィドモこは作用は無い。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式のペプタイド。 R_1−Arg−Pro−Lys−R_2(R_1はH
またはアシル基、R_2はOH、NH_2、Proまた
はPro−NH_2を示す。 )
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52015261A JPS6035357B2 (ja) | 1977-02-14 | 1977-02-14 | ペプタイド |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52015261A JPS6035357B2 (ja) | 1977-02-14 | 1977-02-14 | ペプタイド |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS53101365A JPS53101365A (en) | 1978-09-04 |
JPS6035357B2 true JPS6035357B2 (ja) | 1985-08-14 |
Family
ID=11883901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52015261A Expired JPS6035357B2 (ja) | 1977-02-14 | 1977-02-14 | ペプタイド |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6035357B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD248961A1 (de) * | 1984-05-22 | 1987-08-26 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung wundheilungsfoerdernder praeparationen |
GB8807427D0 (en) * | 1988-03-28 | 1988-05-05 | National Biological Standards Board | Peptides |
JP2729762B2 (ja) * | 1994-07-27 | 1998-03-18 | 東京エレクトロン株式会社 | プラズマ処理装置 |
-
1977
- 1977-02-14 JP JP52015261A patent/JPS6035357B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53101365A (en) | 1978-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Ondetti et al. | Side reactions in the synthesis of peptides containing the aspartylglycyl sequence | |
US4261886A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
FR2465713A1 (fr) | Nouveaux peptides biologiquement actifs et leur emploi comme medicaments | |
DE2919218A1 (de) | Nonapeptide | |
JPS6340199B2 (ja) | ||
US4098777A (en) | Process for the preparation of pyroglutamyl-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn | |
US3917578A (en) | Process for producing somatostatin and intermediates | |
EP0292729B1 (de) | Neue Festphasen-Peptidsynthesemethoden | |
EP0018182B1 (en) | Peptides having thymopoietin-like activity, therapeutic compositions containing them, and process for their preparation | |
US4397842A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
CA1062250A (en) | Tripeptide derivatives with central nervous system activity and preparation thereof | |
JPS6035357B2 (ja) | ペプタイド | |
US4758552A (en) | Gonadoliberin derivatives containing an aromatic aminocarboxylic acid in the 6-position, pharmaceutical and veterinary compositions containing them and process for preparing same | |
JPS5921656A (ja) | ポリペプチド誘導体 | |
US4358440A (en) | Polypeptide and its production and use | |
US4001199A (en) | Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia | |
US4018754A (en) | Novel polypeptides having ACTH-like action | |
Kobayashi et al. | Oxytocin Analogues Containing No Disulfide Bond. I. Synthesis of the Lactam of L-Tyrosyl-L-isoleucyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-L-α-aminosuberyl-L-prolyl-L-leucylglycine Amide | |
DE2628006C2 (de) | Tridecapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung | |
US3341510A (en) | L-alanyl-l-phenylalanyl-l-isoleucyl-glycyl-l-leucyl-l-methioninamide and a protectedderivative thereof | |
US4382923A (en) | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use | |
NL8301281A (nl) | Biologisch actieve peptiden. | |
US4271152A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
US4330465A (en) | Novel β-endorphin analogs | |
US4317770A (en) | D-amino acid analogs of beta-endorphin |