JPH0234960B2 - - Google Patents

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JPH0234960B2
JPH0234960B2 JP55020357A JP2035780A JPH0234960B2 JP H0234960 B2 JPH0234960 B2 JP H0234960B2 JP 55020357 A JP55020357 A JP 55020357A JP 2035780 A JP2035780 A JP 2035780A JP H0234960 B2 JPH0234960 B2 JP H0234960B2
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thr
leu
ser
glu
met
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JP55020357A
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JPS55129253A (en
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De Uiido Dauido
Marii Furefuen Hendoriku
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Akzo NV
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Akzo NV
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Publication date
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Publication of JPH0234960B2 publication Critical patent/JPH0234960B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • C07K14/67—Lipotropins, e.g. beta, gamma lipotropin
    • C07K14/672—Lipotropins, e.g. beta, gamma lipotropin with at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な精神薬理学的に活性なペプチド
及びホルモンβ―リポトロピン（β―LPH）の
或るフラグメントから誘導されるペプチド誘導体
に関する。β―リポトロピンは91個のアミノ酸か
ら成るポリペプチドで、下垂体後葉で形成され脂
肪可動性（mobilising）作用を示す。 数個のβ―LPHフラグメントは既に公知であ
り文献にも記載されている。例えばフラグメント
γ―リポトロピン（β―LPH―（１―58））はβ
―LPHそれ自体と同様に脂肪可動性を有するこ
とが知られている。β―メラノトロピンと呼称さ
れるフラグメントβ―LPH―（41―58）は、黒
色細胞を刺激することにより皮膚の色素形成に影
響を及ぼすことが可能である。更にモルヒネの場
合と同様にβ―LPH―（61―91）（β―エンドル
フイン）が鎮痛作用を有しナロキソン
（naloxon）による拮抗作用を受けることが公知
であるので、モルヒネもβ―エンドルフインも同
じ受容体に影響を及ぼすという推定は自明であ
る。 またβ―エンドルフインの小さいペプチドフラ
グメントがβ―LPH―（61―76）（α―エンドル
フインと呼称される），フラグメントβ―LPH―
（61―69）やフラグメントβ―LPH―（61―65）
（Met―エンケフアリンと呼称される）の如く、
阿片剤受容体に対して親和力を有することも公知
である。Nature528巻，577頁（1975年）を参照
されたい。 また内因性ペプチドLeu―エンケフアリン，
〔Leu65〕β―LPH―（61―65）及び合成Ｄ―
Ala2―Met―エンケフアリン，〔Ｄ―Ala62〕β―
LPH―（61―65）の場合も、阿片剤受容体に対
する親和力が記載されている。Science194巻，
330頁（1976年）を参照されたい。 更にβ―エンドルフイン（β―LPH―（61―
91））がある種の精神薬理学的特性を有すること
がすでに確認されている。例えばこのペプチドは
公知の棒登りテスト（棒跳び回避行動）に於ける
ラツトの（積極的）飛行行動の消衰を阻害する。 β―エンドルフインのこの特性をナロキソン或
いはナルトレキソンの如き公知のモルヒネ拮抗物
質により減少させることはできない。従つてβ―
エンドルフインの精神薬理学的作用が脳内の阿片
剤受容部位から完全に独立しているという結論は
確かに正しい。 β―エンドルフイン以外にもこのポリペプチド
から誘導されたより小さいペプチドフラグメント
α―エンドルフイン，フラグメントβ―LPH―
（61―69）及びMet―エンケフアリンが同様の方
法で回避行動の消費を阻害することが認められ
た。 Ｃ―末端に１個の付加アミノ酸（ロイシン）が
存在することだけがα―エンドロフインとの違い
であるペプチドγ―エンドルフイン（β―LPH
―（61―77）も、α―及びβ―エンドルフインと
は完全に異なる性質の精神薬理学的作用を有する
ことが認められた。α―エンドルフインが回避行
動の消衰を遅延するのと対称的に、γ―エンドル
フインは回避行動の消衰を促進することが示され
た。α―エンドルフインのＣ末端部に１個のアミ
ノ酸残基を付加するのみで行動活性の劇的な逆転
が生起されることに注目されたい。 オランダ特許出願第7802289号（未公開）はア
ミノ酸シーケンスβ―LPH―（62―77）を有す
るペプチド或いは前記ペプチドから誘導された近
縁類似体がγ―エンドルフインの場合よりも高度
に回避行動の消衰を促進することを開示してい
る。更にγ―エンドルフインと対称的に前記ペプ
チドは阿片剤受容体に対する強い親和力を有して
いない。 ペプチドシーケンス62―77のβ―LPH全部が
必ずしも前記回避行動（消衰の促進）の維持に必
要でないという驚異的な知見が得られた。 従つて本発明は前記オランダ特許出願に開示さ
れているペプチドでない１個乃至最高７個のアミ
ノ酸残基を有するペプチドに関する。 本発明の新規なペプチドは一般式 Ａ―Ｒ―Ｌ―Ser―R1―Ｌ―Thr―Ｌ―Pro―
Ｌ―Leu―Ｌ―Val―Ｌ―Thr―Ｂ ［式中、Ｒはアミノ酸残基Ｌ―Lysを示し、R1
はアミノ酸残基Ｌ―Glu又はＬ―Glnを示し、Ｂ
はアミノ酸残基Ｌ―Leu―OH又はＬ―MeLeu―
OHを示し、ＡはZ1―Ｌ―Glu―，Z2―Ｌ―Ser―
Ｌ―Glu―又はＱ―Ｌ―Thr―Ｌ―Ser―Ｌ―Glu
―を示す｛式中、Z1はＨ―Ｌ―Serであり、Z2は
Ｈ―Ｌ―Thr又はＨ―Ｄ―Thrであり、ＱはＨ―
Ｌ―Met，Ｈ―Ｌ―Met（Ｏ），Ｈ―Ｌ―Met
（O2），Ｈ―β―Ala，Ｈ―Leu又は６―アミノヘ
キサノイルを示す｝］ を有するペプチド及びその酸付加塩である。 更に本発明は、上記ペプチド及び薬学的に許容
し得る担体又は希釈剤を含有するメジヤートラン
キライザー（neuroleptic）を提供する。 一般式で示されるペプチド及びペプチド誘導
体は複数の工程で製造され、各工程は当業者に公
知である。本明細書に記載の化合物の製造に最も
頻繁に使用される方法は、下記に要約した３つの
方法のいずれかである。 (a) 縮合剤の存在下で(1)遊離カルボキシル基（他
の反応基が保護されている）を含有するアミノ
酸或いはペプチドと、(2)遊離アミノ基（同様に
他の反応基が保護されている）を含有する化合
物（アミノ酸，ペプチド或いはアミン）との縮
合、或いは (b) (1)活性化カルボキシル基（他の反応基が任意
に保護されている）を含有するアミノ酸或いは
ペプチドと、(2)遊離NH2基（他の反応基は同
様に保護されている）を含む化合物（アミノ
酸，ペプチド或いはアミン）との縮合、或いは (c) (1)遊離カルボキシル基（他の反応基は任意に
保護されている）を含有するアミノ酸或いはペ
プチドと、(2)活性化アミノ基（他の反応基は任
意に保護されている）を含有する化合物（アミ
ノ酸，ペプチド或いはアミン）との縮合。前記
縮合後、所望の場合保護基を除去する。 カルボキシル基の活性化方法は当業者に公知で
あり、カルボキシル基の酸ハロゲン化物，アジ
ド，無水物，イミダゾリド或いはＮ―ヒドロキシ
スクシンイミドエステルもしくはｐ―ニトロフエ
ニルエステルの如き活性化エステルへの転換を含
む。 アミノ基はアミノ基のホスフアイトアミドへの
転換を含む当業者に公知の方法、或いは“リン―
アゾ”法を使用して活性化され得る。両方の活性
化方法に関しては、ハウベン・ヴエイル，
Methoden der Organischen Chemie（第４版），
XV／２巻（Georg Thieme Verlag）を参照さ
れたい。 前記縮合反応ための最も常用の方法は、カルボ
ジ―イミド法，アジド法，混合無水物法及び活性
化エステル法である。前記方法はE.シユレーダ及
びK.リユブケ，“ザ・ペプチド”第１巻，1965年
（アカデミツクプレス）に記載されている。J.
Amer.Chem.Soc.85，2149頁（1963年）に記載の
所謂メリフイールドの“固相”もまた、本明細書
に記載のペプチド及びペプチド誘導体の製造のた
めに使用され得る。 縮合反応に関与してはならない反応基は適当な
所謂“保護”基により有効に保護され、保護基は
後に加水分解或いは還元により容易に除去され
る。従つてカルボキシル基の保護は公知の方法、
例えば少なくとも化学量論的に有効量のメタノー
ル，エタノール，第三ブタノール，ベンジルアル
コール或いはｐ―ニトロベンジルアルコールとの
エステル化、又はハウベン―ヴエイル，
“Methoden der Organischen Chemie，第４版，
XV／１巻，315頁以降に記載の如き公知媒体に
よるアミドへの転換により有効に達成され得る。
しかしながらこの後者の保護基の除去は極めて困
難であり、従つて最終ペプチド中のＣ―末端アミ
ノ酸のカルボキシル基或いはグルタミン酸のγ―
カルボキシル基を保護するためにのみ使用される
のが好ましい。この場合、ペプチド合成によつ
て、一般式(1)で示されるペプチドのアミドが直接
生成する。 アミノ基を有効に保護する基は通常は適当な酸
基、例えば適当な脂肪族，芳香族，芳香性脂肪族
（araliphatic）又は複素環式カルボン酸（例えば
酢酸，安息香酸，ピリジン―カルボン酸）から誘
導される酸基、或いは炭酸（例えばエトキシ―カ
ルボニル，ベンジルオキシ―カルボニル，ｔ―ブ
チルオキシカルボニル又はｐ―メトキシ―ベンジ
ルオキシ―カルボニル）から誘導される酸基、或
いはスルホン酸（ベンゼン―スルホニル或いはｐ
―トルエン―スルホニル）から誘導される酸基で
ある。他の基、例えばベンジル及びトリフエニル
―メチルの如き置換又は未置換のアリル基又はア
ラルキル基、或いはｏ―ニトロフエニルスルフエ
ニル又は２―ベンゾイル―１―メチルビニルの如
き基の使用も可能である。（ハウベン―ヴエイル，
XV／１巻，46頁以降を参照されたい） 好ましくは、リジンのε―アミノ基をも保護
し、必要に応じてセリンとスレオニンのヒドロキ
シ基を保護する。しかし乍ら後者の保護は必ずし
も必要でない。この場合の常用の保護基はリジン
のε―アミノ基に対して第三ブチルオキシ―カル
ボニル又はトシル部分、セリンやスレオニンのヒ
ドロキシ基に対してはｔ―ブチル又はベンジル部
分である。 該当する基の性質に基き、例えばトリフルオロ
酢酸の使用又は例えば水素とパラジウムの如き触
媒、或いは氷酢酸中のHBrを使用した穏やかな
環元による従来の種々の方法で、保護基を開裂し
てもよい。 アミノ酸残基Ｌ―Met（Ｏ）を含む本発明のペ
プチドは当業界で公知の方法を使用した穏やかな
酸化、例えば希釈過酸化水素又は過酸による酸化
によつて対応するMet含有ペプチドから製造され
得る。前記の如き酸化の結果、Ｓ―及びＲ―スル
ホキシドの混合物が生成し、この混合物は選択的
晶化の如き公知の方法で別個のジアステロ異性体
に分割されうる。ペプチド合成にＬ―メチオニン
―Ｓ（又はＲ）―スルホキシドを使用して別個の
ジアステロ異性体を直接生成することも可能であ
る。 アミノ酸残基Met（O2）を有する本発明のスル
ホン―ペプチドは、対応するMet―ペプチドの
酸化又はペプチド合成中のメチオニン―スルホン
の使用により製造されうる。 本発明のペプチドは、以下に示す各種誘導体を
も包含し得るものである。 (a) 本発明のペプチドの塩、特に酸付加塩及び金
属塩、 (b) 好ましくは炭素原子１〜約18の脂肪族アルコ
ール、特に炭素原子１〜約６個のアルカノー
ル、例えばメタノール，エタノール，プロパノ
ール，イソプロパノール，ブタノール，sec.ブ
チルアルコール，アミルアルコール，イソアミ
ルアルコール及びヘキシルアルコールから誘導
されたエステル、 (c) アミド、又は式中１個（又は複数個の）アル
キル基が炭素原子１〜約６を有し好ましくはメ
チル又はエチルであるモノもしくはジ―アルキ
ル置換されたアミド、 (d) 炭素１〜約６を有する脂肪族カルボン酸から
誘導されたＮ―アシル誘導体、 (e) 式中アルキル基が１〜６好ましくは１〜４の
炭素原子であるＮ―アルキル又はＮ，Ｎ―ジア
ルキル誘導体、 (f) 本明細書に記載のペプチドを金属好ましくは
亜鉛の難溶性塩，水酸化物又は酸化物と接触さ
せて形成される金属錯体。 塩はペプチドが製造される反応媒体から直接製
造されても良く、又はペプチドと塩基との反応に
より後に製造されても良い。 酸付加塩は所望の酸媒体からペプチドを単離し
て直接製造しても良く、又は得られたペプチドを
後にHCl，HBr，リン酸，硫酸，酢酸、マレイン
酸，酒石酸，クエン酸，ポリグルタミン酸又はカ
ルボキシメチルセルロース等の酸と反応させて酸
付加塩に転換しても良い。 金属塩、特にアルカリ金属塩はNaOH，
Na2CO3，NaHCO3等の所望金属塩基とペプチド
との反応により得られる。 Ｎ―アシル誘導体好ましくはＮ―末端アシル誘
導体は好ましくはペプチド合成で、該当するアシ
ル基をすでに含有しているアミノ酸を使用して製
造される。この場合このアシル基はペプチド合成
中に保護基として働く。この方法で所望のアシル
誘導体が直接製造される。しかし乍ら当業者に公
知の常法でペプチドをアシル化して、所望のアシ
ル基を後に導入することも可能である。 最も好ましいＮ―アシル基はアセチル基であ
る。 エステル及びアミドも好ましくは、ペプチド合
成で所望のエステル基又はアミド基をすでに含有
しているアミノ酸を使用して製造される。しかし
乍ら好ましくは当業者に公知の常法で得られたペ
プチドをエステル化するか、又は該ペプチドをア
ミドに転換してエステル及びアミドを後で製造し
ても良い。 最も好ましいアミドは未置換アミド，モノメチ
ル―又はジメチル―アミドもしくはモノエチル―
又はジエチル―アミドである。 Ｎ―モノメチル又はＮ，Ｎ―ジメチル誘導体の
如きＮ―アルキル及びＮ，Ｎ―ジアルキル誘導体
はペプチド合成でＮ―モノ或いは場合によつては
Ｎ，Ｎ―ジアルキル化アミノ酸を使用して製造さ
れる。 金属錯体はペプチドを難溶性金属塩，金属水酸
化物或いは金属酸化物を接触させて製造され得
る。金属リン酸塩，金属ピロリン酸塩及び金属ポ
リリン酸塩が通常、難溶性金属塩として使用され
る。この方法で使用され得る金属は周期表の
“ｂ”亜族に属する金属、例えばコバルト，ニツ
ケル，銅，鉄及び好ましくは亜鉛、並びに周期表
の主属の金属のうちで錯体を形成し得る金属、例
えばマグネシウム及びアルミニウムである。これ
らの金属錯体は常法で製造される。金属錯体は例
えばペプチドと難容性金属塩，金属水酸化物或い
は金属酸化物を水性媒体に添加して製造され得
る。またはペプチドと可溶性金属塩との水溶液に
アルカリ媒体を添加し、不溶性のペプチド―金属
水酸化物錯体を形成させる方法で金属錯体を製造
しても良い。更にペプチドと可溶性金属塩と別の
可溶性金属塩とを水性好ましくはアルカリ性媒体
に添加し、不溶性のペプチド―金属塩錯体を“そ
の場で”形成させる方法で金属錯体を製造しても
良い。 金属錯体に別の処理を加えずに懸濁液として直
接に使用してもよく、又は例えば凍結乾燥して後
に再び懸濁させても良い。 一般式のペプチド及び前記の如き官能誘導体
は、オランダ特許出願第7802289号に記載のペプ
チドと同じ方法でかつほぼ同レベルで所謂“棒登
り”テストをラツトに行なつた場合、回避反応の
消衰を促進させる。このペプチドは短く経済的に
製造され、副作用の危険も明らかに少ない。 更に本発明のペプチドは所謂“グリツプテスト
でも有効である。本発明のペプチドで処理したラ
ツトは食塩水（プラセボ）又はα―エンドルフイ
ンで処理したラツトに比してかなり長い時間、前
肢で鉛筆を握つてケージの床上をうろついてい
る。これらの“棒登りテスト”及び“グリツプテ
スト”は、本願出願前に良く知られた、神経弛緩
作用を調べるための標準的な試験方法である（例
えば、デ・ウイエド（de Wied）その他、ランセ
ツト（Lancet）、1978年５月13日、第1046頁、左
欄下から第３行目〜最下行目及びヨーロピアン・
バイオケミカル・ジヤーナル・オブ・フアーマコ
ロジー（European Biochemical Journal of
Pharmacology），1978年、49，第428頁右欄第３
行目〜第37行目参照）。 このような薬理学的プロフイールによつて本明
細書に記載のペプチド及びペプチド誘導体は、脳
機能の減退が望まれるある種の精神障害の治療用
に特に適している。特に本発明のペプチドは神経
弛緩作用を有しており、従つて例えばある種の精
神分裂症候群の治療に適当である。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、好ましくはそれらの投与形態に基づいて１日
に体重１Kg当たり1μｇ〜１mgの用量で使用され
る。ヒトの治療には好ましくは１日用量0.1mg〜
約10mgが好ましく、特に0.5〜２mgの間が好まし
い。 本発明の代表的なペプチドである、実施例記
載のペプチド、即ちγ―エンドルフイン（６―
17）の急性毒性は、ラツト静注により試験したと
ころ、500mg／Kg体重より大であつた。尚、その
他の本発明ペプチドの急性毒性についてはほぼ類
似の値を示すものと予想されるが、実験動物の使
用に対する政府の規制によつて、全てのペプチド
について毒性試験を行ないその値を求めることは
不可能であつた。 本発明のペプチドは当業者に公知の製薬学的に
有効な担体を利用して、経口的，直腸的又は非経
口的に投与され得る。ペプチドは好ましくは注入
可能な製剤として使用される。注射液剤を調製す
るためにペプチドを適当な流体中に溶解，懸濁ま
たは乳濁させる。更に本発明のペプチドを適当な
賦形剤及び充填剤と混合して、丸剤，錠剤，糖衣
剤又はカプセル剤の如き経口投与に適する形状で
提供し得る。更に本発明のペプチドを坐薬又は噴
霧剤の形状で形成し得る。 本発明のペプチドを活性を維持する形状に形成
したときに特に有効な製剤が得られる。特に金属
錯体の使用が好ましい。これらの金属錯体はペプ
チドを当業者に公知の難溶性金属塩，金属水酸化
物又は金属酸化物と接触させて製造され得る。通
常は難溶性金属塩として、金属リン酸塩，金属ピ
ロリン酸塩又は金属。リリン酸塩が使用される。 好ましい一般式のペプチドは式中、 R1がアミノ酸残基Ｌ―Gln， Ｒがアミノ酸残基Ｌ―Lys， ＢがＬ―Leu―OH を示しているペプチドである。 特に好ましい本発明のペプチドは、Ａがペプチ
ドラジカルZ2―Ｌ―Ser―Ｌ―Glu―｛式中、Z2
は好ましくは残基Ｈ―Ｌ―Thr又はＨ―Ｄ―Thr
を示す）を示しているペプチドであるが、特にＡ
がわずかに長いペプチドラジカル、 Ｈ―Q1―Ｌ―Thr―Ｌ―Ser―Ｌ―Glu― ｛式中、好ましくはQ1がＬ―Met，Ｌ―Met
（Ｏ）又はＬ―Met（O2）｝ で示されるラジカルが格別好ましい。 下記の実施例では、下記の規則及び規定が設け
られている。 光学的立体配置が示されていないときはＬ―
形を意味する。 使用保護基又は活性基に対しては下記の略号
を使用した。 Boc＝第三ブチルオキシカルボニル tBu＝第三ブチル Me＝メチル ONp＝ｐ―ニトロフエニルオキシ Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル 使用した溶媒又は試薬に対しては下記の略号
を使用した。 To＝トルエン EtOH＝エタノール Bu＝ブタノール Py＝ピリジン Ac＝酢酸或いはアセチル EtOAc＝酢酸エチル Am＝アミルアルコール I.A.N.or IAN＝イソアミルニト亜硝
酸塩 DMF＝ジメチルフオルムア
ミド THF＝テトラヒドロフラン DCCI＝ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド DCHU＝ジシクロヘキシルウ
レア TEA＝トリエチルアミン TFA＝トリフルオロ酢酸 Wa＝水 N.E.M.＝Ｎ―エチルモルフオ
リン HOBt＝Ｎ―ヒドロキシベン
ズトリアゾール アミノ酸基に対しては下記の略号を使用し
た。 Met＝メチオニル Aet（Ｏ）＝メチオニルのスルフオキシド Met（O2）＝メチオニルのスルフオン Phe＝フエニルアラニル Pro＝プロリル Ser＝セリル Lys＝リジル Arg＝アルギニル Thr＝スレオニル Glu＝グルタミル Gln＝グルタミニル Gly＝グリシル Val＝バリル Leu＝ロイシル ALa＝アラニル MeLeu＝α―メチルロイシル 実施例 出発物質 Ａ Boc―Gly―Phe―Met―OH及びBoc―Phe
―Met―同族体の合成 (1) Ｈ―Phe―Met―OMe.HCl 11.83ｇのBoc―Phe―Met―OMe（生化学
８，4183（1969）を塩化メチレン100mlに溶解
後、約40分間HClを溶液内に通す。溶液を蒸
発乾固させた後75mlの酢酸エチルを添加する
と沈澱が生ずる。固体物質を過し石油エー
テルで洗浄後乾燥する。SiO2に於けるTo：
EtOH（８：２）によるRf＝0.43。 融点123―124℃ (2) Boc―Gly―Phe―Met―OMe 3.5ｇのBoc―Gly―OHをDMF30mlに溶解
して０℃に冷却後、１当量のTEAを添加す
る。更に混合物を−10℃に冷却後、１当量の
エチルクロロホルメートを添加する。混合物
を10分間撹拌する。その後DMF30ml中の6.6
ｇのＨ―Phe―Met―OMe.HCl（A.1）と1.1
等量のTEAを混合物に添加し30分間−10℃
で撹拌後、室温で20時間撹拌する。−10℃に
冷却後TEA.HClを過し液を蒸発乾固す
る。残留物を225mlのエチルアセテートと55
mlの水に溶解し、30％NaCl溶液，0.1N
HCl，30％NaCl溶液，５％NaHCO3溶液及
び30％NaCl溶液の順に連続的に洗浄する。
溶液をNa2SO4で乾燥し過し蒸発乾固す
る。 SiO2に於けるTo：EtOH（８：２）による
Rf＝0.49。 (3) Boc―Gly―Phe―Met―OH 上記A.2で得られたペプチドを30mlのジオ
キサン／H2O（９：１）に溶解する。1.2当量
の2.17N NaOHを添加後混合物を室温で１
時間撹拌し、PH＝６とした後蒸発乾固させ
る。次に残留物を50mlEtOAcに溶解後PHを
1N HClにより２に調整する。30％NaClで
３回洗浄後、Na2SO4で乾燥、過し溶液を
蒸発乾固する。 Rf＝0.62。収率95％。 (4) 対応するメチルエステルを加水分解（A.3
に記載の方法で）すると次の如き保護ペプチ
ドが得られる。 Boc―Leu―Phe―Met―OH； Rf＝0.48 Boc―Ala―Phe―Met―OH； Rr＝0.45 Desamino―Phe―Met―OH； Rf＝0.78 Boc―Phe―Met―OH； Rf＝0.76 Boc―Ｄ―Phe―Met―OH； Rf＝0.80 A.3及びA.4に於ける系はSio2に於ける
CHCl3／MeOH／Wa（70：30：５）である Ｂ Ｈ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―
OMe及び同族体の合成 (1) Ｈ―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―OMe ａ 35.3ｇのＺ―Glu（OtBu）―OHと27.0ｇ
のHOBtを150mlのDMFに溶解後、混合物
を約−22℃に冷却する。次にDMF100ml中
のＨ―Lys（Boc）―OMe.HCl29.7ｇと１
当量のNEMを冷却した混合物に添加す
る。混合物のPHをNEMで6.4に調整し、次
に23ｇのDCClを添加する。約−22℃で約
15分間、室温で約12時間撹拌後、DCHU
を別し液を蒸発乾固する。 残留物をEtOAc400mlに溶解し、次に15
％NaCl溶液、５％KHSO4溶液，５％
NaHCO3溶液及び15％NaCl溶液の順で連
続的に洗浄する。乾燥及び過後液を蒸
発乾固する。残留物をエーテル／石油エー
テル（１：２）から晶出させる。収率86.6
％。融点54―56℃。 ｂ Ｂ(1)で得られたペプチドをDMFに溶解
後Pd／Ｃ（10％）を添加し、CO2げ発生し
なくなるまでH2を通す。過後、液を
蒸発乾固する。 SiO2に於けるTo：EtOH（８：２）によ
るRf＝0.24 (2) Ｚ―Thr―Ser―N2H3 Ｚ―Thr―Ser―OMe（Recueil83，255，
（1964），参照）38.05ｇをエタノール12mlに
溶解し、ヒドラジン水和物43mlを添加する。
約２時間撹拌後、固体物質を過により分離
し、エタノール／エーテル（１：１）で洗浄
して乾燥する。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.58。 分解215〜216℃。 (3) Ｈ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）
―OMe (a) Ｂ(2)で得られたヒドラジド1.22ｇを
DMF15mlに懸濁させ、2.42N HCl／
DMF4.28mlを添加する。透明溶液を約−
20℃に冷却し、IAN0.7mlを添加し、混合
物を約−20℃で約30分間撹拌する。次に、
Ｂ(1)で得られたペプチド1.5ｇのDMF液10
mlを添加する。反応混合物をPH7.2に調整
し、全体を約６日間冷蔵庫に維持する。次
に蒸発によつて溶媒を除去し、残留物を
EtOAcに溶解し、得られた溶液を洗浄す
る。蒸発乾固により固体物質を得る。 収率61.9％。融点130〜132℃。 （3b） Ｈ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys
（Boc）―OMe Ｂ(1)(b)に記載の方法と同様の方法でＺ―保
護ペプチドを、触媒としてパラジウムチヤー
コールを使用し、メタノール中で水素添加す
る。 収率99％。SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa
（38：24：８：30）によるRf＝0.73。 (4) 同様の方法で下記の保護ペプチドを製造す
る。 デスアミノ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys
（Boc）―OMe SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（38：
24：８：30）によるRf＝0.80 Ｈ―β―Ala―Ser―Glu（OtBu）―Lys
（Boc）―OMe Bu：Py：Ac：Wa（38：24：８：30）によ
るRf＝0.66 Ｈ―Ala―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―
OMe Bu：Py：Ac：Wa（38：24：８：30）によ
るRf＝0.65 Ｃ Ｚ―Ser―R2―Thr―Pro―OH（R2＝Glu又
はGln）の合成 (1) Ｈ―Thr―Pro―OtBu Ｂ(1)に記載の方法で、Ｚ―Thr―OH0.33
モルとＨ―Pro―OtBu0.35モルとを、DMF
中のHOBtとDCCIとを用いて結合させる。 収率64％。融点65〜67℃。 この方法で得られたＺ―Thr―Pro―OtBu
に前記の方法で水素添加する（B.3.b.参照）。 SiO2に於けるTo：EtOH（８：２）によるRf
＝0.10 (2) Ｈ―Gln―Thr―Pro―OtBu Ｈ―Thr―Pro―OtBu1.36ｇをDMF10ml
に溶解し、次にＺ―Gln―ONp1.93ｇを添加
し、反応混合物を室温で約20時間撹拌する。
混合物の蒸発乾固後、残留物をEtOAcに溶
解し、５％KHSO4溶液，５％NaHCO3溶液
及び飽和NaCl溶液で連続的に洗浄する。次
に溶液をNa2SO4で乾燥し、過し、液を
蒸発乾固する。 融点89〜90℃。収率59％。 得られたＺ―保護ペプチドを前記の方法で
DMF中で水素添加する。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH（８：２）に
よるRf＝0.08。 (3) Ｎ―Ser―Gln―Thr―Pro―OtBu Ｃ(1)に記載の方法と同様の方法で、DCCI
とHOBtとを用いてＺ―Ser―OH20.5ｇとＣ
(2)で得られたペプチドとを結合させる。 収率70％。融点104〜106℃。 (4) Ｚ―Ser―Gln―Thr―Pro―OH Ｃ(3)で得られたペプチド1.43ｇを90％
TFA15ml中で室温で約30分間撹拌する。次
に混合物をエーテルに注ぐ。過により固体
物質を分離し、エーテルで洗浄して乾燥す
る。収率90％。 融点111〜113℃。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.23。 (5) Ｚ―Ser―Glu（OtBu）―Thr―Pro―OH HOBt／DCCI方法を用いてＺ―Thr―OH
とＨ―Pro―OMeとの結合とその後の水素添
加とにより得られたＨ―Thr―Pro―OMe
を、Ｚ―Glu（OtBu）―OH及びＺ―Ser―
OHと連続的に結合させる。両方の結合反応
を、HOBt／DCCI方法により実施し、最初
の結合後得られたＺ―保護ペプチドを水素添
加する。得られたペプチドＺ―Ser―Glu
（OtBu）―Thr―Pro―OMeを引続いてＡ(3)
に記載の方法によりジオキサン／水（９：
１）に溶解し且つ0.2N NaOHを添加して酸
化する。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.29。 Ｄ Ｈ―Leu―Val―Thr―（Ｌ又はＤ）―Leu―
OtBuの合成 (1) Ｈ―Thr―Leu―OtBu J.A.C.S.95，877（1973）に記載の方法に対
応する方法で、HOBt／DCCI結合方法を用
いてＺ―Thr―Leu―OtBuを製造する。 融点81.5〜83℃。 次に、前記の方法でＺ―保護ジペプチドを
水素添加する。 収率100％。SiO2に於けるTo：EtOH（８：
２）によるRf＝0.20。 (2) Ｈ―Thr―Ｄ―Leu―CtBu Ｚ―Thr―Ｄ―Leu―OtBuの水素添加に
より得られる。 融点89〜92℃。 SiO2に於けるTo：EtOH（８：２）によるRf
＝0.18。 (3) Ｈ―Val―Thr―Leu―OtBu Ｃ(2)に記載の方法でDMF160ml中でＺ―
Val―ONp7.85ｇとＨ―Thr―Leu―
OtBu5.53ｇとを結合させて、Ｚ―Val―Thr
―Leu―OtBuを製造する。収率72％。融点
127〜129℃。 メタノール中でこのＺ―保護ペプチドを水素
添加して、油状生成物9.1ｇを得る。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH（８：２）に
よるRf＝0.60。 (4) Ｈ―Val―Thr―Ｄ―Leu―OtBu Ｄ(3)に記載の方法と同様の方法で製造す
る。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH（８：２）に
よるRf＝0.55。 (5) Ｈ―Leu―Val―Thr―Leu―OtBu Ｚ―Leu―ONp6.7ｇとＤ(3)で得られたペ
プチド6.1ｇとをDMF160ml中でＣ(2)に記載
の方法で結合し、Ｚ―保護ペプチド7.7を得
る。 収率77％。融点153〜155℃。 このＺ―保護ペプチドをメタノール中で水素
添加する。SiO2に於けるRf＝0.75。 下記のペプチドを対応する方法で製造する。 (6) Ｈ―Leu―Val―Thr―Ｄ―Leu―OtBu Rf＝0.80。 (7) Ｈ―Leu―Val―Thr―MeLeu―OtBu Rf＝0.68。RfはSiO2に於いてCHCl3：
CH3OH：Wa（70：30：５）により測定。 Ｅ Boe―Gly―Phe―Met―Thr―Ser―Glu
（OtBr）―Lyg（Boc）―OMe及び同族体の合
成 (1) Boc―Gly―Phe―Met―Thr―Ser―Glu
（OtBu）―Lys（Boc）―OMe Ａ(3)のBoc―Gly―Phe―Met―OH2.1ｇと
Ｂ(3)のＨ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys
（Boc）―OMe3.15ｇとをHOBt2当量と
DCCI1当量とを用いてＢ(1)に記載の方法で結
合させる。 過によるDCHU除去後、液を蒸発乾固
し、残留物をメタノールから晶出させる。 融点191〜193℃（分解）。 収率61％。 (2) Boc―Gly―Phe―Met―Thr―Ser―Glu
（OtBu）―Lys（Boc）―OH Ｅ(1)で得られたペプチド2.67ｇをジオキサ
ン／水（９：１）30mlに溶解し、溶液に
0.217ｇNaOH13.8mlを添加する。反応混合
物を室温で18分間撹拌する。次に、1N NCl
によつて混合物をPH２に調整する。水約10ml
添加後、固体が晶出し、これを過して乾燥
する。収率80％。 SiO2に於けるCHCl2：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.58。 対応する方法で下記の物質を製造する。 (3) Boc―Ala―Phe―Met―Thr―Ser―Glu
（OtBu）―Lys（Boc）OH Sio2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.64。 (4) Boc―Leu―Phe―Met―Thr―Ser―Glu
（OtBu）―Lys（Boc）―OH SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.67 Ｆ Ｈ―Ser―R1―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OtBu（R4＝Gln（OtBu）又はGln）及
び同族体の合成 (1) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OtBu Ｃ(4)のＺ―Ser―Gln―Thr―Pro―
OH1.17ｇとＤ(5)のＨ―Leu―Val―Thr―
OtBu930mgとをHOBt2当量とDCCI1当量と
を用いてＢ(1)に記載の方法で結合させる。形
成されたDCHUを過により除去し、液
を蒸発乾固してsec.ブタノールとCHCl3
（２：３）との混合物に溶解し、溶液を洗浄
して蒸発乾固する。残留物は、DMF／
EtOAc（１：20）から晶出する。融点210〜
212℃。収率72％。得られたＺ―保護ペプチ
ドを前記の方法でメタノール中で水素添加す
る。収率86％。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.25。 下記のペプチドを対応する方法で製造する。 (2) Ｈ―Ser―Glu（OtBu）―Thr―Pro―Len
―Val―Thr―Leu―OtBu Sio2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.35。 (3) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Ｄ―Leu―OtBu SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.30。 (4) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―NHCH3 ペプチドＺ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu
―Val―Thr―Leu―OH100mg（F.5頁参照）
をDMF2mlに溶解し、溶液を約−10℃まで冷
却する。TEA1当量とエチルクロロホルメー
ト１当量とを添加し、混合物を10分間撹拌す
る。過剰量モノメチルアミン添加後、混合物
を約−10℃で約30分間撹拌し、０℃で２時間
撹拌する。全体を蒸発乾固する。残留物を
sec.ブタノールとクロロホルム（２：３）と
の混合物に溶解し、溶液を洗浄、乾燥して蒸
発乾固する。収量65mg。融点223〜225℃。得
られたＺ―保護ペプチド―モノメチルアミド
をDMF中で常法で水素添加する。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.26。 (5) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OMe 90％TFA2ml中のペプチドＺ―Ser―Gln
―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OtBu
（Ｆ(1)参照）100mgを室温で20分間撹拌する。
次に混合物を蒸発乾固し、固体物質を過し
て乾燥する。固体（80mg）をDMFに溶解し、
J.O.C.42，1286（1977）に記載の方法により、
炭酸カルシウムと沃化メチルとによりエステ
ル化する。次にＺ―保護ペプチドメチル―エ
ステルを常法でDMF中で水素添加する。収
量45mg。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRf＝0.34。 (6) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―Phe―Lys（Boc）―OtBu Ｆ(5)のＺ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu―OH0.992ｇとＥ―Phe―
Lys（Boc）―OtBu540mgとを、DMF中で
DCCI（１当量）とHOBt（２当量）とを用い
て結合させる。過によるDCHUの除去後、
液を蒸発乾固する。引続いて、残留物を
sec.ブタノール／クロロホルム（２：３）75
mlに溶解し、溶液を水、0.1N HCl、５％
NaCl溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥
し、過して液を蒸発乾固する。Ｚ―Ser
―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu
―Phe―Lys（Boc）―OtBuの収量１ｇ。融
点221〜222℃（分解）。触媒としてPd／Ｃを
使用し前記の方法でDMF中でペプチドに水
素添加する。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：
30：５）によるRfw0.27。 同様の方法で下記のペプチドを製造する。 (7) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―Phe―OtBu Sio2に於けるRf＝0.34（系CHCl3：CH3OH：
Wa70：30：５）。 (8) Ｈ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―MeLeu―OtBu SiO2に於けるRf＝0.30（系CHCl3：CH3OH：
Wa70：30：５）。 参考例 Ｈ―Gly―Pro―Met―Thr―Ser―Glu―Lys―
Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu
―OHの合成 前記のＥ(2)のBoc―Gly―Phe―Met―Thr―
Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―OH1.22ｇと
HOBt308mgとをDMF10mlに溶解し、混合物を約
−22℃まで冷却した。DMF5ml中のＨ―Ser―
Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OtBu
（Ｆ(1)）1.05ｇとNEM1当量とを冷却混合物に添
加した、NEMで混合物のPHを6.5に調整し、
DCCI271mgを添加した。約−22℃で15分間、室温
で８時間、最後に35℃で12時間窒素化で撹拌後、
形成されたDCHUを過して分離し、液を水
に注いだ。 形成された沈澱物を洗浄し乾燥した。 収率78％。205〜208℃で分解。 SiO2に於けるCHCl3：CH3OH：Wa（70：30：
５）によるRf＝0.77。 前記の如く得られた保護ペプチド1.6ｇを90％
TFA30ml中に入れ、tert.ブチルスルフイド数滴
を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、エー
テルに注いだ。前記の如く得られた固体を過に
より分離し、乾燥した。次に物質をtert.ブタノー
ル／水（１：１）30mlに溶解し、酢酸塩型イオン
交換樹脂（Lewatitを添加し、混合物を30分間
撹拌する。引続き、過してイオン交換樹脂を除
去し、液を蒸発乾固する。収量1.34ｇ。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.25。 溶媒系Bu：Ac：Wa（４：１：５）中で向流分
配して物質を精製する。収量600mg。 参考例 実施例に対応する方法で下記の物質を製造す
る。 １ Ｈ―Gly―Pro―Met―Thr―Ser―Glu―Lys
―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―
Leu―OMe （E.2＋F.5）Rf＝0.46 ２ Ｈ―Ala―Phe―Met―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―NHCH3 （E.3＋F.4）Rf＝0.31 ３ Ｈ―Leu―Phe―Met―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OH （E.4＋F.1）Rf＝0.33 ４ Ｈ―Gly―Phe―Met―Thr―Ser―Glu―Lys
―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―
MeLen―OH （E.2＋F.8）Rf＝0.26 ５ Ｈ―Gly―Pro―Met―Thr―Ser―Glu―Lys
―Ser―Glu―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―
Leu―OH （E.2＋F.2）Rf＝0.22 ６ Ｈ―Ala―Phe―Met―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Ｄ―
Leu―OH （E.3＋6.3）Rf＝0.34 RfはBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/4：１）
で測定する。 参考例 Ｈ―Pro―Met―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―
Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH １ Boc―Phe―Met―Thr―Ser―Glu（OtBu）
―Lys（Boc）―OH E.1及びE.2に記載の方法でBoc―Phe―Met
―OH（A.4）をＨ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―
Lys（Boc）―OMeと縮合させ、得られたペプ
チドをケン化する。 SiO2に於けるCHCl3：MeOH：Wa（70：30：
５）によるRf＝0.68。 ２ 実施例に記載の方法で前記の如く得られた
ペプチドとＨ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu―OtBu（F.1）と結合させかつ
ペプチドの保護基を除去すると、主題のペプチ
ドが得られる。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.34。 参考例 実施例と同じ方法で下記の物質を製造する。 デスアミノ―Phe―Met―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OH. Ｈ―Ｄ―Phe―Met―Thr―Ser―Glu―Lys―
Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu
―OH. 実施例 Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH １ Ｚ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）
N2H3 Ｚ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―
OMe（B.3.a）4.0ｇをメタノール40mlに溶解す
る。そこにN2H4・H2O2.0mlに添加後混合物を
室温で18時間撹拌する。生じた固体物質を過
により分離し次にH2O100mlと共に撹拌する。
固体物質を再び過、水で洗浄し乾燥する。 収量3.5ｇ。融点158℃〜159℃。 SiO2に於けるCHCl3／MeOH（８：２）による
Rf＝0.55。 ２ Ｚ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―
Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu
―OtBu. Ｚ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）
N2H3 1.42ｇをDMF10mlに溶解する。次に溶
液を０℃に冷却し、2.3N HCl／DMF1.62mlを
添加し、−20℃まで冷却後I.A.N.0.27mlを添加
する。混合物を−15℃〜−20℃で５分間撹拌す
る。 この混合物にN.E.M.0.45mlと次に1.57ｇＨ―
Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu
―OtBu（F.1）のDMF溶液10mlを添加する。反
応混合物のPHを7.0〜7.2に調整し約０℃で３日
間放置する。次に混合物をH2O310mlに滴下す
る。得られた固体物質を分離し、水で洗浄して
乾燥する。 収量2.29ｇ。融点185〜187℃（分解）。 SiO2に於けるCHCl3／MeOH（８：２）による
Rf＝0.35。 ３ Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr
―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Ｚ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―
Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu
―OtBU 2.26ｇ（1.37ｍmol）をDMF30mlに溶
解後、Pd／Ｃ（10％）を添加しCo2が発生しな
くなるまでH2溶液に通す。Pd／Ｃを過後
液を蒸発により減量する。 水素化ペプチドを90％TFA30mlに導入しア
ニソールを数滴添加する。混合物を室温で１時
間撹拌し次にエールに注ぐ。物質をBu：Ac：
Wa（４：１：５）の溶媒系で向流分配で精製
する。 集めた分画を蒸発により減量した上でtert.ブ
タノール／H2O（１：１）50mlに溶解する。次
に酢酸塩型のイオン交換樹脂を添加し混合物を
30分間撹拌する。引続いてイオン交換樹脂を
過し液を冷凍し、凍結乾燥する。 収量1.02ｇ。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.17。 実施例 実施例に記載の方法と同じ方法で、次のペプ
チドを製造する。 Ｈ―Ｄ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―
Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.19 Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―Leu―NHCH3 Rf＝0.26 Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OMe Rf＝0.34 Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Glu―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.16 Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―MeLeu―OH Rf＝0.23 RfはSiO2に於いて溶媒系Bu：Py：Ac：Wa
（２：3/4：1/4：１）により測定する。 参考例 Ｈ―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OH １ Ｚ―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―
Leu―Val―Thr―Leu―OtBu Ｚ―Lys（Boc）―ONp 1.35ｇ（2.7mmol）
及びＨ―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OtBu（F.1）2.42ｇ2.64mmol）を
DMF35mlに溶解する。室温で18時間撹拌後反
応混合物を蒸発乾固する。 次に残留物をMeOH25mlに溶解し、溶液を
エーテル（150ml）に注ぐ。固体物質を分離し、
エーテルで洗浄，乾燥する。 収量3.2ｇ。融点197―200℃（分解）。 SiO2に於けるCHCl3／MeOH（８：２）による
Rf＝0.58。 ２ Ｈ―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―
Leu―Val―Thr―Leu―OtBu 前記の如く得られた保護ペプチド1.0ｇ
（0.78mmol）をDMFに溶解し、Pd／Ｃ（10％）
を用いて実施例・３に記載の方法で水素添加
する。 収量0.7ｇ。融点197―198℃（分解）。 SiO2に於けるCHCl3／MeOH／Wa（70：30：
５）によるRf＝0.42。 ３ 前記の如く得られたペプチド0.65ｇを90％
TFA6.5mlに導入後、アニソールを数滴添加す
る。混合物を室温で45分間撹拌し乾燥する。次
に固体物質をtert・ブタノール／水（１：１）
15mlに溶解し、酢酸塩型のイオン交換樹脂を添
加し混合物を30分間撹拌する。引続いてイオン
交換樹脂を過し液を蒸発乾固する。 収量540mg。 物質をBu：Ac：Wa（４：１：５）の溶媒系で
向流分配により精製する。 収量320mg。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.19。 参考例 実施例に記載の方法と同じ方法で次のペプチ
ドを製造する。 Ｈ―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OMe （Lys＋Ｆ・５） Rf＝0.26 Ｈ―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―Phe―Lys―OH （Lys＋Ｆ・６） Rf＝0.16 Ｈ―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Ｄ―Leu―OH （Lys＋Ｆ・３） Rf＝0.21 RfはSiO2に於いてBu：Py：Ac：Wa（２：3/
４：1/4：１）により測定する。 参考例 Ｈ―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu―OH １ Ｚ―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―Ser―Gln―
Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OtBu Ｚ―Glu（OtBu）―OH843mgとHOBt676mg
をDMF10mlに溶解する。−22℃まで冷却後Ｈ―
Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu―OtBu（実施例・２）2.82ｇ
とDCCI517mgをDMF2mlに溶解させて溶液に添
加する。ある時間−22℃で撹拌後、DCHUを
過し液を蒸発乾固する。 SiO2に於けるCHCl3：MeOH（８：２）によ
るRf＝0.52。 収量2.7ｇ。融点196〜199℃。 ２ 実施例．３に記載の方法で前記の如く得ら
れた保護ペプチドの保護基を除去し、次に精製
する。 収量80mg。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa2：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.14。 実施例 Ｈ―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―
Leu―Val―Thr―Leu―OH 実施例に記載の方法と同じ方法でＺ―Ser―
OHとＨ―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―Ser―Gln
―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OtBuとを
結合して主題の保護生成物を得る（実施例参
照）。 保護基を実施例．３に記載の方法で除去す
る。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.19。 実施例 XI Ｈ―Met―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―
Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH １ Boc―Met―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys
（Boc）―OH E.1に記載の方法でBoc―Met―OHとＨ―
Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―OMe
（Ｂ・３・ｂ）とを結合後、生じたペプチドメ
チル―エステルをE.2に記載の方法でケン化す
る。 ２ 実施例に記載した合成方法と同じ方法で前
記の如く得られたペプチドとＨ―Ser―Gln―
Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OtBu
（F.1）とを結合させ、次に生じた保護ペプチド
の保護基を除去し、精製する。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.20。 実施例 XII 同様の方法で下記ペプチドを製造する。 β―Ala―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―
Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH，Rf
＝0.16 ６―アミノヘキサノイル―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OH Rf＝0.18 Ｈ―Leu―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―
Thr―Pro――Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.22 RfはSiO2に於いてBu：Py：Ac：Wa（２：3/
４：1/4：１）で測定する。 参考例 Ｈ―Gly―Phe―Met（Ｏ）―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OH 実施例で得られたペプチド225mgを氷酢酸20
mlに溶解し、30％過酸化水素0.08mlを添加する。
混合物を室温で１時間撹拌し、混合物に氷酢酸中
の白金ブラツク300mgを添加し、全体を更に15分
間撹拌する。過により固体物質を分離し、過
を蒸発乾固する。 収量200mg。 前記の如く得られたペプチドを更に、溶媒系
Bu：Ac：Wa（４：１：５）で向流分配クロマト
グラフイにより精製する。 収量150mg（酢酸塩として）。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.19。 参考例 Ｈ―Gly―Phe―Met（O2）―Thr―Ser―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OH 実施例で得られたペプチド200mgを水５mlに
導入し、0.5Mモリブデン酸アンモニウム0.025ml
とHClO40.125mlと30％過酸化水素0.075mlを添加
する。混合物を室温で４時間撹拌し、tert・ブタ
ノール／水（１：１）５mlと酢酸塩型のイオン交
換樹脂とを添加する。約30分間撹拌後、過して
イオン交換樹脂を分離し、液を蒸発乾固する。 収量（酢酸塩の形状で）ペプチド175mg。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.23。 実施例 実施例に記載の方法で次のペプチドを製造
する。 Ｈ―Met（Ｏ）―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―
Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.23 RfはSiO2に於いてBu：Py：Ac：Wa（２：3/
４：1/4：１）により測定する。 実施例 実施例に記載の方法で次のペプチドを製造
する。 Ｈ―Met（O2）―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―
Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.27 Rf＝SiO2に於いて溶媒系Bu：Py：Ac：Wa
（２：3/4：1/4：１）による測定する。 参考例 実施例に記載の方法でＺ―Ｄ―Thr―OH又
はＺ―Leu―OHと保護ペプチドＨ―Glu（OtBu）
―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro――Leu―
Val―Thr―Leu―OtBuとを縮合してＺ―保護ウ
ンデカペプチドを製造する。後者のペプチドを水
素添加後、実施例V.3に記載の方法で酸処理し次
の如き物質を得る。 Ｈ―Ｄ―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.18 Ｈ―Leu―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―
Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.22 RfはSiO2に於いてBu：Py：Ac：Wa（２：3/
４：1/4：１）にり測定する。 参考例 実施例に記載の方法でデスアミノ―Ser―
OH又は２，３―ジヒドロキシ―プロピオン酸と
Ｈ―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr
―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OtBuとを結合
して、次に実施例．３に記載の如く生じたペプ
チドをTFAで処理して下記のペプチドを製造す
る。 デスアミノ―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr
―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH Rf＝0.28 ２，３―ジヒドロキシプロパノイル―Glu―
Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr
―Leu―OH Rf＝0.22 RfはBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/4：１）
にり測定する。 参考例 実施例．１に記載の方法でペプチドを製造す
る。 実施例．３に記載の工程で中間ペプチドとし
て得られたＨ―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys
（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OtBuと２―ヒドロキシ―４―メチ
ルチオ―酪酸又は２―ヒドロキシ―４―メチル―
ペンタノン酸と結合させる。実施例に記載の如
く得られたペプチドの保護基をTFAで除去し、
更にイオン交換樹脂で処理して次の如き物質を製
造する。 ２―ヒドロキシ―４―メチルチオ―ブタノイル
―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH及び ２―ヒドロキシ―４―メチル―ペンタノイル―
Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Glu―Thr―Pro
―Leu―Val―Thr―Leu―OH 同じ方法で実施例の工程の中間ペプチドとし
て得られたフラグメントＨ―Ser―Glu（OtBu）
―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu―OtBuを２，３―ジヒドロキシ
酪酸と縮合させる。得られたペプチドの保護基を
除去して次の如き物質を製造する。 ２，３―ジヒドロキシブタノイル―Ser―Glu
―Lys―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―
Thr―Leu―OtBu 同じ方法でフラグメントＨ―Ser―Glu（OtBu）
―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu（OtBu）をＮ―メチル―スレニ
オンと縮合して次に得られたペプチドの保護基を
除去して次の如き物質を製造する。 Ｈ―Thr（Ｎ―CH3）―Ser―Glu―Lys―Ser―
Gln―Thr―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH 実施例 DMF中のペプチドＨ―Thr―Ser―Glu（OtBu）
―Lys（Boc）―Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―
Val―Thr―Leu―OtBu（実施例．３）
0.36mmolにｐ―ニトロフエニル酢酸0.066ｇを添
加する。混合物を１晩放置後、更に同量のｐ―ニ
トロフエニル酢酸（0.066ｇ）を添加する。混合
物を１日撹拌し、次に溶媒を除去する。残留物を
DMF／MeOH（１：２）に溶解後、４倍量の酢
酸エチルを添加する。生じた沈澱物を過し水で
洗浄する。保護Ｎ―アセチル誘導体の融点は210
℃である。 SiO2に於けるクロロホルム：メタノール：水
（70：30：５）によるRf＝0.75。 前記の方法でこの保護ペプチドの保護基を
TFA及びアニソールで除去し、更に酢酸塩型の
イオン交換樹脂で処理する。 更にペプチドを溶媒形Bu：Ac：Wa（４：１：
５）で向流分配により精製し、凍結乾燥して次の
物質を得る。 Ac―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr
―Pro―Leu―Val―Thr―Leu―OH； SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.29。 参考例 XI Boc―Thr―Ser―Glu（OtBu）―Lys（Boc）―
Ser―Gln―Thr―Pro―Leu―Val―OH 673mgとHOBt101mg（1.5当量）でDMF10mlに
溶解し、溶液を約−20℃まで冷却する。Ｈ―Thr
―α，β―デヒドロロイシンtert・ブチルエステ
ルｐ―トルエンスルホン酸塩〔Tet.Letters3609
（1975）に記載の方法と同様の方法で製造する〕
193mgとＮ―エチルモルフオリン0.063mlを撹拌し
ながら添加する。次にDCCI113mg（1.1当量）を
添加する。−20℃で15分間、室温で約22時間撹拌
後、沈澱したDCHUを過による除去する。引
き続いて液を濃縮し酢酸エチルを添加する。冷
却後生成された沈澱物を過し、酢酸エチル及び
エーテルで洗浄し乾燥する。前記の如き方法で保
護ドデカペプチドをTFAで処理し、生じた粗生
成物を精製する。 収量245mg。 SiO2に於けるBu：Py：Ac：Wa（２：3/4：1/
４：１）によるRf＝0.16。 前記と同じ方法で次の物質を製造する。 Ｈ―Thr―Ser―Glu―Lys―Ser―Gln―Thr―
Pro―Leu―Val―Thr―２―ヒドロキシ―４―メ
チル―吉草酸同溶媒系によるRf＝0.18。 ［棒登りテスト］ 前記記載の方法で、本発明のペプチドをラツト
に皮下注射し、所定時間経過後の飛行行動の消衰
促進を調べた。得られた結果は以下の通りであ
る。 【表】 【表】 ［グリツプテスト］ 170―190ｇの体重を有するラツトの前足を、ケ
ージの床上約23cmの高さに水平におかれた直径９
mmに棒の上に静かにおいて。次に、ラツトがこの
棒にぶる下がつていられる時間を測定した。この
テストは二回連続して実施し、二回目に得られた
結果のみを採用した。 まず最初に無処理の状態でテストを行ない、そ
の直後に本発明ペプチドの生理的食塩溶液（10又
は50μｇのペプチド含有）を皮下注射し、その30
及び120分後に再びテストした。テストの間、ラ
ツトは騒音から遮断された静かな部屋で１ケージ
当り５匹のグループの状態で飼育した。 得られた結果を以下に示す。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： Ａ―Ｒ―Ｌ―Ser―R1―Ｌ―Thr―Ｌ―Pro―
    Ｌ―Leu―Ｌ―Val―Ｌ―Thr―Ｂ ［式中、Ｒはアミノ酸残基Ｌ―Lysを示し、R1
    はアミノ酸残基Ｌ―Glu又はＬ―Glnを示し、Ｂ
    はアミノ酸残基Ｌ―Leu―OH又はＬ―MeLeu―
    OHを示し、ＡはZ1―Ｌ―Glu―，Z2―Ｌ―Ser―
    Ｌ―Glu―又はＱ―Ｌ―Thr―Ｌ―Ser―Ｌ―Glu
    ―を示す｛式中、Z1はＨ―Ｌ―Serであり、Z2は
    Ｈ―Ｌ―Thr又はＨ―Ｄ―Thrであり、ＱはＨ―
    Ｌ―Met，Ｈ―Ｌ―Met（Ｏ），Ｈ―Ｌ―Met
    （O2），Ｈ―β―Ala，Ｈ―Leu又は６―アミノヘ
    キサノイルを示す｝］ を有するペプチド及びその酸付加塩。 ２ ＲがＬ―Lysでり、R1がＬ―Glnであり、Ｂ
    がＬ―Leu―OHであり、ＡがＨ―Ｌ―Thr―Ｌ
    ―Ser―Ｌ―Glu―であることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項記載のペプチド及びその酸付加
    塩。 ３ Ａ―Ｒ―Ｌ―Ser―R1―Ｌ―Thr―Ｌ―Pro
    ―Ｌ―Leu―Ｌ―Val―Ｌ―Thr―Ｂ［式中、Ｒは
    アミノ酸残基Ｌ―Lysを示し、R1はアミノ酸残基
    Ｌ―Glu又はＬ―Glnを示し、Ｂはアミノ酸残基
    Ｌ―Leu―OH又はＬ―MeLeu―OHを示し、Ａ
    はZ1―Ｌ―Glu―，Z2―Ｌ―Ser―Ｌ―Glu―又は
    Ｑ―Ｌ―Thr―Ｌ―Ser―Ｌ―Glu―を示す｛［式
    中、Z1はＨ―Ｌ―Serであり、Z2はＨ―Ｌ―Thr
    又はＨ―Ｄ―Thrであり、ＱはＨ―Ｌ―Met，Ｈ
    ―Ｌ―Met（Ｏ），Ｈ―Ｌ―Met（O2），Ｈ―β―
    Ala，Ｈ―Leu又は６―アミノヘキサノイルを示
    す｝］を有するペプチド及び薬学的に許容し得る
    担体又は希釈剤を含有するメジヤートランキライ
    ザー。 ４ ＲがＬ―Lysであり、R1がＬ―Glnであり、
    ＢがＬ―Leu―OHであり、ＡがＨ―Ｌ―Thr―
    Ｌ―Ser―Ｌ―Glu―であることを特徴とする特
    許請求の範囲第３項に記載のメジヤートランキラ
    イザー。
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AU519567B2 (en) * 1977-07-13 1981-12-10 Akzo Nv Psychopharmacological penta and hexa-peptides
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