【発明の詳細な説明】
混合したμアゴニスト/δアンタゴニストの性質を
有する新規なオピオイドペプチド類似体発明の分野
本発明は、混合したμアゴニスト/δアンタゴニストの性質を有する新規な級
のオピオイドペプチド類似体ならびにこれらの化合物の合成および鎮痛化合物と
してのこれらの化合物の使用に関するものである。背 景
E.E.Abdelhamid等〔J.Pharmacol.Exp.Ther.258,299-303(1991)〕による
最近の研究の結果は、モルヒネおよび非−ペプチドδアンタゴニストであるナル
トリンドール(naltrindole)の同時的で常習的な投与は、モルヒネの薬物耐性お
よび依存性を減少するということを示している。この重要な観察は、混合μアゴ
ニスト/δアンタゴニストが、薬物耐性および依存性を生ずる傾向の低い鎮痛剤
として治療に有用であることを示唆している。すなわち、治療的適用に対して、
混合したμアゴニスト/δアンタゴニストの性質を有するこのような単一の化合
物の利用は、μアゴニスト(例えばモルヒネ)およびδアンタゴニストの組み合
わせ、すなわち2種の化合物の混合物よりも望ましい。
最初に知られた混合μアゴニスト/δアンタゴニストは、P.W.Schiller等〔Pr
oc.Natl.Acad.Sic.USA 89,11871-11875(1992)〕によって記載されたテトラ
ペプチドアミドのH-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2(TIPP-NH2;Tic=1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸)である。TIPP-NH2が強いδアンタゴニスト成
分および比
較的弱いμアゴニスト成分を有しているのに対して、Tyr1の代わりにDmt(2',6'
−ジメチルチロシン)残基を含有するその類似体は、強力なμアゴニストおよび
非常に強力なδアンタゴニストオピオイド作用を示す。従来の技術
最近、1993年6月20〜25日のカナダのエドモントンの第13回アメリカンペプチ
ドシンポジウムおよび1993年7月15日のスエーデンのスコブデのβ−カソモルフ
ィンおよび関連したペプチドに対する第3回国際シンポジウムにおいて、R.Sch
midt等によって混合μアゴニスト/δアンタゴニストの性質を有する環状β−カ
ソモルフィン類似体が開示された。これらの化合物は、強いμアゴニスト成分を
示すけれども、比較的弱いδアンタゴニスト成分を示す。すなわち、従来の技術
から知られている化合物に関する問題は、これらの化合物が強いμアゴニスト活
性および強いδアンタゴニスト活性の両方を示さないという点である。本発明
意外にも、次の式Iの化合物が、
−非常に高いμオピオイドアゴニスト効力
−高いδオピオイドアンタゴニスト効力
を有しそしてその結果新規な級の混合μアゴニスト/δアンタゴニストを示すと
いうことが見出された。〔Dmt1〕TIPP-NH2およびその類似体と同様に、これらの
化合物は非常に強力なμアゴニスト効力および非常に強力なδアンタゴニスト効
力を示す。
本発明による化合物は、式I
を有す。
上記式において、
R1は、H、CH3(CH2)n-(式中、n=0〜12、好ましくはn=0
CH2-またはアルギニンであり;
R2は、H、CH3(CH2)n-(式中、n=0〜12、好ましくはn=1〜
R3およびR4は、それぞれ、両者がHであるかまたは両者がC1-C6アルキル基、
好ましくはC1-C4アルキル基であり;
R5は、HまたはC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基であり;
R6は、HまたはC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基であり;
R7は、HまたはC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基である;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7がすべてHでありそして2−位の側鎖
におけるメチレン基の数(n)が2、3または4であ
る化合物は除く。
本発明による特に好ましい化合物は、R3およびR4がCH3である化合物である。T
yr1芳香族環の2'−および6'−位におけるメチル置換分の導入は、μアゴニスト
効力およびδアンタゴニスト効力の両方を非常に増加させる。
本発明による好ましい化合物は、
であり;
R2が水素であり;
R3およびR4がそれぞれCH3基であり;
R5が水素であり;
R6がCH3であり;そして
R7が水素である式Iの化合物である。
現在分かっているもっとも好ましい化合物は、実施例3および10による化合物
である。合 成
一般的方法
融点は、BOETTUSによるミクロ熱板上で測定しそして補正しなかった。旋光度
は、JASCO DIP-370ディジタル旋光計を使用して測定した。Boc−アミノ酸は、Ba
chem Bioscienceから購入した。合成に対する溶剤は、分析級のものでありそし
てニンヒドリンから蒸留しそしてN2下で貯蔵したDMFを除いては、さらに精製す
ることなしに使用した。TLCは、以下の溶剤系(すべてv/v)において、予備被覆
したシリカゲルプレート60F-254(E.Merck,Darmstadt,FRG)上で遂行した。
(A) クロロホルム/MeOH(9:1)、
(B) ベンゼン/アセトン/AcOH(25:10:0.5)、
(C) 酢酸エチル/ピリジン/AcOH/H2O(90:15:4.5:8.3)、
(D) 2-BuOH/DCOOH/H2O(75/15/20)、
(E) 1-BuOH/AcOH/酢酸エチル/H2O(1/1/1/1)および
(F) 1-BuOH/ピリジン/AcOH/H2O(15/10/3/12)。
ペプチドは、UV、ニンヒドリンスプレー試薬およびKI/澱粉を使用して可視化
した。プログラム化することのできる溶剤モジュール126およびダイオードアレ
イデテクターモジュール168からなるHPLCシステムGOLD(Beckman)を、ペプチドの
精製および純度コントロールに使用した。記録および定量化は、GOLDソフトウエ
アーを使用して行なった。LiChrospher 100 RP-18eカラム(250×4mm、粒子の大
きさ5μm)およびVydac 218 TP54 カラムを、すべての分析適用に対して使用し
た。溶剤は、HPLC級のものでありそして使用前に濾過しそして脱ガスした。HPLC
は、2種の溶剤:
(A) 水中の0.1% TFA、
(B) アセトニトリル中の0.1% TFA
から作った濃度勾配を用いて実施した。
分析測定は、Merckカラム(HPLCシステムI)の場合においては1.5ml/分の流速
そしてVydacカラム(HPLCシステムIa)の場合においては1ml/分の流速を用い
て、25分の期間にわたって(B)の20〜50%の線状勾配を使用して遂行した。吸収
は、216nmおよび280nmの両方において測定した。環化反応は、次のHPLC条件を使
用してモニターした:25分にわたるBの30〜80%の線状勾配、216nmおよび280nm
における検出、1.5ml/分の流速(LiChrospher 100 RP-18eカラム、
HPLC溶剤システムII)および(1ml/分の流速(Vydac 218 TP 54 カラム、HPLCシ
ステムIIa)。
ペプチドの分子量は、MS-50 HMTCTA質量スペクトロ−メーター上のFAB質量分
析法によってまたはSCIEX API III質量スペクトロ−メーター上のイオンスプレ
ー質量分析法によって測定した。
精製されたペプチドのプロトンNMRスペクトルは、Sunワークスステーションを
具備したVARIAN VXR-400Sスペクトロメーター上で308KにおけるDMSO-d6溶液中
で記録した。プロトンスペクトルの記録に対しては、5mmの管中における脱ガス
しない試料を使用した。共鳴アサインメントは、1-D1Hおよび2-D H,H-COSYスペ
クトルの分析によって行なった。
ペプチド合成。混合無水物法(A)。
NMM(1当量)を、THF中のBoc−保護アミノ酸の撹拌溶液に加えた。混合物を、
−15℃に冷却し、IBCF(1当量)で処理しそして3〜4分反応させた。その後、
ペプチド塩酸塩の形態のアミノ成分(1当量)を加え次いでNMM(1当量)を加え
た。撹拌を−15℃で30分続けそしてそれから混合物をRTに到達させた。溶剤を真
空中で除去しそして残留油をEtOAc 150mlに溶解した。得られた溶液を、順次ブ
ライン、5% KHSO4、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで抽出した。有機相
を乾燥(MgSO4)し、濾過しそして蒸発乾固した。残留物を、適当な溶剤から結
晶化させた。
脱保護操作。方法B。
Boc-保護ペプチドを、室温で1.1N HCl/AcOH(3当量)で30分処理した。溶
剤を20℃で真空中で蒸発しそして残留物を乾燥エチルエーテルで沈殿させた。粗
製生成物を、EtOH/エーテルまたは
EtOH/DIPEから結晶化させた。
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。以下の実施例は、本発
明を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例
実施例 1
Tyr(NMe)−シクロ〔-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-〕の製造
Boc-D-Pro-Gly-ONb(1)。方法AによってBoc-D-Pro-OH(20ミリモル)をH-Gly-
ONb*HClと反応させて、DIPEからの結晶化後化合物1
RfA 0.65、RfB 0.45、RfC 0.93。
Boc-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb(2)。方法AによってBoc-2-Nal-OH(3ミリモル)をH-
D-Pro-Gly-ONb*HCl(方法Bにおいて記載したような処理後1から得られた)と
反応させた。粗製の2をEtOAc/DIPEか
MeOH);TLC RfA 0.65、RfB 0.35、RfC 0.84。
Boc-D-Orn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb(3)。方法Aに記載したようにして、Boc-D
-Orn(Z)-OH(0.93ミリモル)をH-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb*HCl(脱保護操作Bを使
用して2から得られた)と反応させ
+31.9°(c 1.0、MeOH);TLC RfA 0.50、RfB 0.26、RfC 0.91。
Boc-Tyr(NMe,Bzl)D-Orn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb(4)。Boc-Tyr(NMe,Bzl)-OH
(0.59ミリモル)および方法Bを使用した脱保護によって3から得られたH-D-Or
n(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb*HClをカップリング(方法A)させて、DIPEからの結
晶化後4(85%)を得た。
0.35、RfC 0.90。
Boc-Tyr(NMe)-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-OH(5)。保護されたペプチド4(0.23ミ
リモル)を水性MeOH 20mlに溶解しそして3:1のペプチド対触媒比を使用して
、Pd黒の存在下において、大気圧および室温下で水素添加を実施した。TLCによ
ってモニターしてベンジル型保護基の完全な除去後に、溶液を濾過し、濾液を真
空中で濃縮しそして残留物をEtOH/エーテルから結晶化して化合物5(74%)を得
た。
RfF 0.64、k'(HPLC システムII)4.51、k'(HPLCシステム IIa)2.14。
Boc-Tyr(NMe)-c〔-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-〕(6)。DMF 20mlに溶解した線状プ
レカーサーペプチド5(0.146ミリモル)を、NMM(1当量)およびDPPA(2当量
)を含有するDMFの冷溶液(−25℃)に加えた(最終ペプチド濃度1mM)。この溶
液を、−25℃で連続的に撹拌しそして反応の進行をHPLCによってモニターした(
一般的方法参照)。24時間ごとに、追加的なNMMおよびDPPA(1当量)を加えそし
て反応を、ペプチド出発物質がもはや検出できなくなるまでつづけた。それから
溶剤を減圧下(浴温25℃)で除去しそして得られた残留物を、PEと一緒に3回す
りつぶした。残留油を、EtOHに溶解しそして5% KHSO4溶液で沈澱させた。濾過
および水による洗浄後、固体を、真空中で乾燥し次いでEtOAc-DIPEから再結晶し
て、環状ペプ
MeOH);k'(HPLC システムII)6.88(純度95%)、k'(HPLC システムIIa)4.18(純度
96%);FAB-MS NH+ 743。
Tyr(NMe)-c〔-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-〕(7)。Boc-保護環状ペプ
チド6(0.092ミリモル)を、撹拌および氷冷下で、チオアニソール(3%)を含
有する水性95%TFAを使用して脱保護した。真空中で蒸発した後、ペプチドTFA塩
を乾燥エーテルで沈澱することによって得た(90%)。粗製生成物を以下の定組
成条件下でVydac 218 TP1022カラム上の分取用RP-HPLCにより精製した(一般的
操作参照)。溶離剤水中の0.1%TFA/アセトニトリル中の0.1%TFA(77:23)、
流速12/分、検出215および280nm。最終生成物7に対して次の分析データを得た
:TLC RfE 0.67、RfF 0.64;k'(HPLC システムI)5.61(純度97%)、k'(HPLC シ
ステムIa)3.23(純度97%);FAB-MS MH+ 643、イオンスプレー(m/z)643.5。
1H-NMR(δppm):Tyr: NH 8.85,αH 3.78,βH2.71、3.02,Haromat.6.73
,6.97,OH 9.44,NMe 1.99: D-Orn: αNH 7.94,δNH 6.55,αH 4.17,βH 1.
01,1.22,γH 1.3,δH 2.71,3.26; 2-Nal; NH 7.91,αH 4.58 βH 3.09,3.
22,Haromat.7.4-7.9; D-Pro: αH 4.11,βH 1.82,γH 1.49,1.72,δH 3.1
2,3.75; Gly: NH 7.58,αH 3.4,3.89
実施例 2
H-Tyr-c〔-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-〕の製造
標記化合物は、ペプチド合成(固相法)によって製造した。
保護されたアミノ酸誘導体は、すべて、フィラデルフィア、PA.のBachem Bios
cienceから購入した。溶剤は、すべて分析級のものでありそしてさらに精製する
ことなしに使用した。ペプチド合成は、フィラデルフィアPA.のBachem Bioscien
ceから得られたFMOC-Sar-
動固相技術によって遂行した。α−アミノ基は、DMF中の20%ピペ
リジンによる処理(1×3分間、1×7分間)によって脱保護した。脱保護後、
樹脂は交互にDMFおよびCH2Cl2(それぞれ4×2分間)で洗浄した。Fmoc-2-Nal-D-
Pro-OHは、混合無水物法を使用してFmoc-2-Nal-OHをH-O-Pro-OtBuとカップリン
グさせそして次に95%TFAで処理することによって得た。このN−保護されたジ
ペプチド0.28g(0.525ミリモル)を、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)0.52
5ミリモルおよび4−ジメチルアミノビリジン(DMAP)0.1当量を使用して、H-Sa
r-Sasrin−樹脂にカップリングさせた。Fmoc-D-Orn(Boc)-OHおよびFmoc-Tyr-OH(
それぞれ0.525ミリモル)を、カップリング試薬としてDIC(0.525ミリモル)およ
び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を使用して、カップリングさせた
。
次の工程を、それぞれのサイクルに対して遂行した:(1)DMF中におけるFmoc−
アミノ酸(2.5当量)の添加、(2)HOBt(2.5当量)の添加および1分間の混合、(3)
DIC(2.5当量)の添加および2〜3時間の混合、(4)DMFおよびCH2Cl2(それぞれ3
×2分間)による交互の洗浄、(5)EtOH(2分間)による洗浄、(6)KAISER試験に
よる反応の完了の監視、(7)DMF中の20(v/v)%ピペリジン(1×3分間、1×7分
間)によるFmoc脱保護、(8)DMFおよびCH2Cl2(それぞれ4×2分間)による交互の
洗浄。N−末端Fmoc-Tyr-OHのカップリング後、樹脂をDMFおよびCH2Cl2(それぞ
れ3×2分間)で交互に洗浄し次いでMeOHで洗浄しそして次に樹脂を真空中で乾
燥した。CH2Cl2中の1%TFA 50ml(3×15分間)でペプチド樹脂を抽出すること
によって部分的に保護されたペプチドFmoc-Tyr-D-Orn(Boc)-2-Nal-D-Pro-Sar-OH
を得た。ピリジンによる酸性CH2Cl2溶液の中和後、溶剤を真空中で蒸発しそして
残留油を乾燥エーテルでCH2Cl2から沈澱させて、粗
製のFmoc-Tyr-D-Orn(Boc)-2-Nal-C-Pro-Sar-OH 0.19g(0.1ミリモル)を得た。
Nδ-Boc基を、1N HCl/AcOHによる処理により除去しそして得られた粗製の環
化プレカーサー(0.095g=0.1ミリモル)を、さらに精製することなしに使用し
た。環状ペプチドFmoc-Tyr-c〔-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-〕の環化反応および単
離を、化合物6(上記参照)に対して記載したように遂行して粗製のFmoc-Tyr-c〔
-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-〕0.075g(0.086ミリモル)を得た。Fmoc−基を、室温
でDMF中の10%ジエチルアミンで処理(1時間)することにより除去し、溶剤を真
空中で除去しそして粗製生成物8を、乾燥エチルエーテルによる沈澱後に単離し
た。
精製は、定組成条件(溶離剤0.1% TFA/アセトニトリル中の0.1% TFA(77:
23)、流速12ml/分、215および280nmで検出)下において、Vydac 218TP1022カ
ラム上の分取RP-HPLC(一般的操作参照)を使用して達成した。最終生成物H-Tyr
-c〔-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-〕(8)に対して次の分析データが得られた:TLC Rf
E 0.63、k'(HPLC システムI)6.08(純度97%)、k'(HPLCシステムIa)4.45(純度9
7%);FAB-MH+643、イオンスプレー(m/z)643.50。
それぞれ実施例1および2の化合物に対して記載したようにして実施例3〜9
の化合物を製造した。以下の表Aにおいて、それぞれの実施例の化合物を製造す
る方法の形式を示した。
本発明による以下の化合物を合成した。結果は、表Aに示す通りである。合成
方法は、SS(溶液合成)またはSP(固相合成)で示した。
混合μアゴニスト/δアンタゴニストの試験管内薬理学的試験
表1〜3に示された化合物を、オピオイド受容体結合検査および生物検査にお
いて試験した。
a) 生物検査は、マウス輸精管(MVD)およびモルモット回腸(GPI)の電気的に誘
発された収縮の阻害に基づく。GPI検査においては、オピオイド作用は主として
、μオピオイド受容体によって仲介されるが、MVD検査においては収縮の阻害は
、殆んどδオピオイド受容体との相互作用による。これらの検査におけるアンタ
ゴニスト効力は、いわゆるKe−値〔H.W.KosterlitzおよびA.J.Watt,Br.J.P
harmacol.33,266-276(1968)〕として表示される。アゴニスト効
力は、IC50値(電気的に誘発された収縮の50%阻害を生ずるアゴニストの濃度)
として表示される。
単離された器官標本を使用した生物検査
GPIおよびMVD生物検査は、P.W.Schiller等〔Biochem.Biophys.Res.Commun
85,1332-1338(1978)〕およびJ.Di Maio等〔J.Med.Chem.25,1432-1438(19
82)〕によって報告されているように実施した。log用量−反応曲線は、それぞれ
の回腸および血管標本に対する標準として〔Leu5〕エンケファリンを使用して測
定したそして試験される化合物のIC50値は、A.A.Waterfield等〔Eur.J.Pharm
acol.58,11-18(1979)〕によってノルマライズ(normalized)した。混合したμ
アゴニスト/δアンタゴニストの性質を有する環状β−カソモルフィン類似体に
対するKe値(δアンタゴニスト作用)は、固定されたアンタゴニスト(a)の存在
下および不存在下で得られたIC50値の比(DR)から測定した(Ke=a/(DR-1))
〔H.W.KosterlitzおよびA.J.watt,Br.J.Pharmacol.33,266-276(1968)〕
。これらの測定は、3種の異なるδ−選択性アゴニスト(〔leu5〕エンケファリ
ン、DPDPEおよび〔D-Ala2〕デルトルフィンI)を使用して、MVD検査で行なった
。
結 論
−化合物は、すべて混合したμアゴニスト/δアンタゴニストの性質を示す。
−従来の既知の化合物に比較して、新規な類似体は、非常に増強されたμアゴ
ニスト効力および(または)増加されたδアンタゴニスト効力を示す。オピオイド受容体結合検査
化合物のμおよびδオピオイド受容体結合定数(Ki μ、Ki δ)を、ラットの脳
膜標本の結合部位からの相対的選択性μ−およびδ−放射リガンドの置換によっ
て測定した〔ChengおよびPrusoffの式(Y.C.ChengおよびW.H.Prusoff,Biochem
.Pharmacol.22,3099-3102(1973))を基にして測定したIC50値から計算した〕
。
以下の表3において、オピオイド受容体結合検査の結果を示す。Ki δ/Ki μの
比は、μ対δ受容体に対する選択性の定量的測定値である。オピオイド受容体結合研究
すべての新規な類似体のμ−、δ−およびκ−オピオイド受容体親和性を、ラ
ットの脳膜結合部位からのμ−、δ−およびκ−選択性放射リガンドの置換を基
にした結合検査において測定した。κ−リガンドの場合においては、κ−結合部
位の相対的割合はラットの脳におけるよりもモルモットの脳において高いので、
モルモットの脳均質化物を使用した。本発明者等の実験室において使用された実
験操作は、Paternak等〔Mol.Pharmacol.11,340-351(1975)〕により記載され
ている結合検査の変形型を示す。カナダの飼育実験室からの雄のスプラグ−ダウ
レーラット(300〜350g)を断首しそして
小脳の除去後に、脳を氷冷標準緩衝液(50mM トリス−HCl、pH7.7)30容量中で
均質化した。30,000×gで4℃で30分遠心分離した後、膜を標準緩衝液のもとの
容量中で再構成しそして37℃で30分インキュベートした(結合した内因性リガン
ドを放出するために)。次の遠心分離および新規な標準緩衝液の初期の容量中の
ペレットの再懸濁によって、最終膜懸濁液を得た。この膜標本の一部(2ml)を
、試験されるペプチドおよび以下に示す放射リガンドの1種を以下に示す最終濃
度で含有する標準緩衝液1mlを使用して25℃で1〜2時間インキュベートした。
〔3H〕DAMGO、μ−選択性、0.7nM;〔3H〕DSLET、〔3H〕DPDPEまたは〔3H〕TIPP
、δ−選択性、1.0nM;および〔3H〕U69,563、κ−選択性、0.5nM。インキュベ
ーションは、4℃の真空下におけるWhatman GF/Bフィルターを通した濾過によ
り終了した。氷冷標準緩衝液5mlずつで2回洗浄した後、フィルターをシンチレ
ーションバイアルに移しそしてプロトソール(New England Nuclear)1mlで30分
処理しそれから酢酸0.5mlおよびアキュアソル(New England Nuclear)10mlを加え
た。30分振盪した後、バイアルを40〜45%の効率でカウントした。実験は、すべ
て二重に遂行しそして少なくとも3回反復した。3種の放射リガンドのそれぞれ
の特異的結合は、1ミクロモルの濃度のそれぞれ冷DAMGO、DSLETおよびU69,563
の存在下においてインキュベーションを遂行することによって定義した。特異的
結合の半分−最高阻害(IC50)の値は、半対数のプロットからグラフ的に得た。
それから、測定したIC50値から、結合阻害定数(Ki)を、ChengおよびPrusoffの式
(Biochem.Pharma-col.22,3099-3102(1973)を基にして計算した。μ−、δ
−およびκ−代表的結合検査におけるKi−値の比は、調査下における化合
物の受容体選択性の測定値である(例えばKi δ/Ki μは、μ−受容体対δ−受容
体の選択性を示す)。本発明による化合物は、κ−受容体に対して有意な親和性
を有していない。
可能な用途
E.E.Abdelhamid等〔J.Pharmacol.Exp.Ther.258,299-303(1991)〕により
遂行された最近の研究の結果を基にして、混合したμアゴニスト/δアンタゴニ
ストの性質を有する新規な化合物は、薬物耐性および依存性を生じない鎮痛剤と
して治療的に有用である
はずである。混合μアゴニスト/δアンタゴニストの性質を有するTIPP-NH2およ
びTIPP-NH2類似体と比較して、環状β−カソモルフィン型の混合μアゴニスト/
δアンタゴニストは、構造的に異なる級の化合物を示しそして生物学的利用能、
安定性および血液−脳関門通過能力に関して生体内で異なった挙動をなしうる。略 号
Aib=α−アミノイソ酪酸
Boc=第三ブトキシカルボニル
Bzl=ベンジル
DAMGO=H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(NMe)-Gly-オール
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIPE=ジイソプロピルエーテル
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
Dmt=2',6'−ジメチルチロシン
DPDPE=〔D-Pen2,D-Pen5〕エンケファリン
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
DSLET=H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr-OH
FAB-MS=高速原子衝撃質量スペクトロメトリー
GPI=モルモット回腸
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBCF=クロロギ酸イソブチル
MVD=マウス輸精管
Nal=ナフチルアラニン
NMM=N−メチルモルホリン
ONb=p−ニトロベンジルエステル
Orn=オルニチン
PE=石油エーテル
PITC=フェニルイソチオシアネート
RP-HPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
Sar=サルコシン
tBu=第三ブチル
TFA=トリフルオロ酢酸
Tic=1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
TIPP-NH2=H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tyr(NMe)=Nα−メチルチロシン
U69,593=(5α,7α,8β)−(−)−N−メチル−〔7−(1−ピロリジニル)
−1−オキサスピロ〔4,5〕デク−8−イル〕ベンゼン−アセトアミド
Z=ベンジルオキシカルボニル
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(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AP(KE,MW,SD,SZ,UG),
AM,AT,AU,BB,BG,BR,BY,CA,C
H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB
,GE,HU,IS,JP,KE,KG,KP,KR,
KZ,LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,M
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,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TM,TT,
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