SK136596A3 - New opioid peptide analogs with mixed mu agonist/delta antagonist properties - Google Patents
New opioid peptide analogs with mixed mu agonist/delta antagonist properties Download PDFInfo
- Publication number
- SK136596A3 SK136596A3 SK1365-96A SK136596A SK136596A3 SK 136596 A3 SK136596 A3 SK 136596A3 SK 136596 A SK136596 A SK 136596A SK 136596 A3 SK136596 A3 SK 136596A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pro
- nal
- orn
- compound
- tyr
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4732—Casein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
- C07K5/126—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Teraz sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny nasledujúceho vzorca I majú
- velmi vysokú μ opioidnú agonistickú silu,
- vysokú δ opioidnú antagonistickú silu, a tým reprezentujú novú triedu zmesných μ agonist/δ antagonistov. Podobne ako [Dmt1]TIPP-NH2 a jeho analógy, vykazujú tieto zlúčeniny velmi silnú μ agonistickú účinnosť a velmi silnú δ antagonistickú účinnosť.
kde
R1 je H, CH3(CH2)n, kde n = 0 - 12, výhodne n = 0 - 5,
H2(CH2)n, kde n = 0 - 5, výhodne n = 0 - 3, —CH2(CH2)n, kde n = 0 - 5, výhodne n = 0, CH2=CH-CH2alebo arginín,
| R2 | je H, CH3(CH2)n, kde n = 0 - J^-CH2 alebo CH2=CH-CH2-, | 12, výhodne n | = 1-5, |
| R3 a R | 4 sú obidva H alebo sú obidva C^^· alkylskupiny, | -Cg alkylskupiny | , výhodne |
| R5 | je H alebo C^-Cg alkylskupina, pina, | výhodne Ci“C4 | alkylsku- |
| R6 | je H alebo C-^-Cg alkylskupina, pina, | výhodne C1-C4 | alkylsku- |
| R7 | je H alebo C^-Cg alkylskupina, pina, | výhodne C-^-C^ | alkylsku- |
| s tou | výnimkou zlucenm, kde R , R , | R3, R4, R5, R6 | 7 a R su |
| všetky | H, a počet (n) metylénskupín na | 2-pozícii miesta reťazca |
je 2,3,4.
CHnPredovšetkým výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú tie, v ktorých R3 a R4 sú CH3. Zavedenie metyl substituentov na 2 ' a 6'-pozície Tyr1 aromatického kruhu drasticky zvyšuje obidve, μ agonistickú potenciu a δ antagonistickú potenciu.
Výhodnými zlúčeninami podlá vynálezu sú zlúčeniny vzorca
1, kde R1 j e vybraný z H, CH3,
R2 je vodík,
R3 a R4 sú každý CH3,
R5 je vodík,
R6 je CH3, a
R je vodík.
Najvhodnejšími zlúčeninami známymi v súčasnosti sú zlúčeniny podlá príkladov 3 a 10.
Syntéza
Všeobecné postupy
Body topenia sa stanovili na horúcich mikrodoštičkách podlá BOETIUS, a sú nekorigované. Optické rotácie sa merali JASCO DIP-370 digitálnym polarimetrom. Boc-aminokyseliny sa získali od Bachem Bioscience. Rozpúšťadlá pre syntézu mali analytickú čistotu a použili sa bez ďalšieho čistenia s výnimkou DMF, ktorý sa destiloval z ninhydrínu a skladoval pod dusíkom. TLC sa uskutočňovala na doskách potiahnutých silikagélom 60F-254 (E. Merck, Darmstadt, FRG) v nasledujúcich rozpúšťadlových systémoch (v obj./obj.):
| (A) | chloroform/MeOH (9 : 1), |
| (B) | benzén/acetón/AcOH (25 : 10 : 0,5), |
| (C) | etylacetát/pyridín/AcOH/H2O (90 : 15 : 4,5 : 8,3), |
| (D) | 2-BuOH/HCOOH/H2O (75 : 15 : 20), |
| (E) | l-BuOH/AcOH/etylacetát/H2O (1 : 1 : 1 : l) a |
| (F) | l-BuOH/pyridín/AcOH/H2O (15 : 10 :3 : 12). |
Peptidy sa zviditeľnili UV, ninhydrínovým sprejovým činidlom a KJ/škrobom. Na čistenia a kontrolu čistoty sa použil GOLD systém HPLC (Beckman) pozostávajúci z programovateľného rozpúštadlového modulu 126 a diódového radu detektora modulu 168. Záznam a kvantifikácia sa uskutočňovali i softwarom GOLD. Pri všetkých analytických stanoveniach sa použili kolóny LiChrospher 100 RP-18e (250 x 4 mm, veľkosť častíc 5 μιη) a Vydac 218TP54. Rozpúšťadlá boli z radu HPLC a pred použitím sa prefiltrovali a odplynili.
HPLC sa uskutočňovala použitím gradienta vytvoreného z dvoch rozpúšťadiel:
(A) 0,1% TFA vo vode, (B) 0,1 % TFA v acetonitrile.
Analytické stanovenia sa uskutočňovali s lineárnym gradientom 20 - 50 % (B) počas 25 min. prietokovou rýchlosťou
1,5 ml/min., v prípade kolóny Merck (HPLC systém I) a 1 ml/min. v prípade kolóny Vydac (HPLC systém la), absorpcie sa merali pri 216 a 280 nm. Cyklizačné reakcie sa monitorovali pri nasledujúcich HPLC podmienkach:
lineárny gradient 30 - 80 % B po 25 min., detekcia pri 216 nm a 280 nm, prietoková rýchlosť 1,5 ml/min. (LiCrospher 100 RP-18e kolóna, HPLC rozpúšťadlový systém II) a prietoková rýchlosť 1 ml/min. (Vydac 218TP54 kolóna, HPLC systém Ha).
Molekulová hmotnosť peptidov sa stanovila FAB hmotnostnou spektrometriou na MS-50 HMTCTA hmotnostnom spektrometre a Ionspray hmotnostnou spektrometriou na SCIEX API III hmotnostnom spektrometre.
Protónové NMR spektrá purifikovaných peptidov sa zaznamenali v DMSO-d6 roztoku pri 308 K na VARIAN VXR-400S spektrometre vybavenom solárnou pracovnou stanicou. Na zaznamenanie protónového spektra neodplynených vzoriek sa použili 5 mm skúmavky. Stanovenie rezonancie sa uskutočňovalo analýzou 1-0¼ a 2-D Η,Η-COSY spektra.
Syntéza peptidov
Zmesný anhydridový postup (A)
NMM (1 ekviv.) sa za miešania -chránenej aminokyseliny v THF. Zmes -15 ’C, spracovala s TBCF (1 ekviv.)
3-4 minút. Potom sa pridala aminozložka vo forme hydrochloridu peptidu (1 ekviv.), následne NMM (1 ekviv.). V miešaní sa pokračovalo počas 30 minút pri -15 ’C, potom sa zmes ponechala do dosiahnutia RT. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyškový olej sa rozpustil v 150 ml EtOAc. Vytvorený roztok sa následne extrahoval soíankou, 5 % KHSO4, solankou, nasýteným NaHCO3 a solankou. Organická fáza sa vysušila (MgSO4), prefiltrovala a odparila do sucha. Zvyšok kryštalizoval z príslušných rozpúšťadiel.
pridal do roztoku Bocsa ochladila na teplotu a nechala reagovať počas
Postupy odstránenia chrániacej skupiny.
Postup B
Boc-chránený peptid sa spracoval s 1,1 N HCl/AcOH (3 ekviv.) počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu pri 20 “C a zvyšok sa vyzrážal suchým etyléterom. Surové produkty sa kryštalizovali z EtOH/éteru alebo EtOH/DIPE.
Vynález bude teraz podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, ktoré však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava Tyr-(NMe)-cyklo[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-]
Boc-D-Pro-Gly-ONb (1)
Boc-D-Pro-OH (20 mmol) reagoval s H-Gly-ONb x HC1 postupom A, vytvorená zlúčenina 1 po kryštalizácii z DIPE (94 %): teplota topenia 96 - 98 'C, [a]D 20 =+51,0° (c 1,0, AcOH),
TLC RfA 0,65, RfB 0,45, RfC 0,93.
Boc-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb (2)
Podía postupu A reagoval Boc-2-Nal-0H (3 mmol) s H-D-Pro-Gly-ONb x HC1 postupom (získaný z 1 po spracovaní opísanom v postupe B). Surová 2 sa kryštalizovala z RtOAc/DIPE (75 %): teplota topenia 93 - 95 ’C, [a]D 20 = + 36,8 ° (c 1,0, MeOH),
TLC RfA 0,65, RfB 0,35, RfC 0,84.
Boc-D-0rn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb (3)
Ako je opísané v postupe A, Boc-D-Orn(Z)-0H (0,93 mmol) reagoval s Η-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb x HC1 (získaná z 2 použitím postupu odkrytia B), vytvorená 3 po kryštalizácii z DIPE (80 %): teplota topenia 74 - 76 °C, [α]θ20 = + 31,9 ° (c 1,0,
MeOH), TLC RfA 0,50, RfB 0,26, RfC 0,91.
Boc-Tyr(NMe,BZI)D-Orn(Z)-2-Nal-D-Pro-Gly-ONb (4)
Boc-Tyr(NMe,Bzl)-OH (0,59 mmol) a H-D-Orn(Z)-2Nal-D-Pro-Gly-ONb x HC1 získaná z 3 odkrytím postupom B sa spojili (postup A) za vzniku 4 po kryštalizácii z DIPE (85 %): teplota topenia 80 - 82 ’C, [a]D 20 = + 21,3 0 (c 1,0, MeOH), TLC RfA 0,71, RfB 0,35, RfC 0,90.
Boc-Tyr(NMe)-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-OH (5)
Chránený peptid 4 (0,23 mmol) sa rozpustil v 20 1 vodného
MeOH a hydrogenácia sa uskutočňovala pri atmosférickom tlaku a pri laboratórnej teplote v prítomnosti Od černe s pomerom peptidu ku katalyzátoru 3:1. Po úplnom odstránení brániacich skupín typu benzylu, ako sa zaznamenalo TLC, sa roztok prefilťroval, filtrát sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa kryštalizoval z ÉtOH/éteru, za vzniku zlúčeniny 5 (74 %): teplota topenia 170 - 172 ‘C, [a]D 20 = + 34,3 0 (c 1,0, MeOH), TLC RfE
0,67, RfFB 0,64: k'(HPLC systém II) 4,51, k'(HPLC systém Ha) 2,14.
Boc-Tyr(NMe)-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-] (6)
Lineárny prekurzor peptidu 5 (0,146 mmol) v 20 ml DMF sa pridal do ochladeného roztoku (-25 ’C) DMF (konečná koncentrácia peptidu 1 nM) obsahujúceho NMM (1 ekviv.) a DPPA (2 ekviv.). Roztok sa nepretržite miešal pri -25 ’C a priebeh reakcie sa zaznamenával HPLC (pozri Všeobecné postupy). Každých 24 hodín sa pridával prídavok NMM a DPA (1 ekviv.) a reakcia pokračovala pokým sa neprestal detegovať pôvodný peptidický materiál. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku (teplota kúpela 25 °C) a získaný zvyšok sa 3-krát rozotrel s PE. Zvyškový olej sa rozpustil v EtOH a vyzrážal 5 % roztokom KHSO4. Po prefiltrovaní a premytí vodou sa pevná látka vysušila vo vákuu, nasledovala kryštalizácia z EtOAc-DIPE za vzniku cyklického peptidu 6 (78 %): teplota topenia 186 - 188 °C, [a]D 20 = + 26,2 ° (c 1,0, MeOH): k'(HPLC systém II) 6,88 (95 % čistota), k'(HPLC systém Ha) 4,18 (96 % čistota). FAB-MS MH+ 743.
Tyr(NMe)-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-] (7)
Boc-chránenému cyklickému peptidu 6 (0,092 mmol) sa odobrala chrániaca skupina použitím vodného 95 % TEA obsahujúceho tioanizol (3 %) za miešania a chladenia ľadom. Po odparení vo vákuu sa získala TFA peptidová soľ vyzrážaním suchým éterom (90 %) Surový produkt sa prečistil preparatívnou RP-HPLC (pozri všeobecný postup) na kolóne Vydac 218TP1022 pri izokratických podmienkach, eluens 0,1 % vo vode/0,1 % TFA v acetonitrile (77 : 23), tok 12/min. detekcie pri 215 a 280 nm. Pre konečný produkt 7 sa získali nasledujúce analytické údaje: TLC Rf 0,67, RfF 0,64, k'(HPLC systém I) 5,61 (97 % čistota), k'(HPLC systém la) 3,23 (97 % čistota): FAB-MS MH+ 643,5.
^H-NMR (δ v ppm): Tyr, NH 8,85, aH 3,78, βΗ 2,,71, 3,02, Haromat. 6 z73/ 6,97, OH 9,44, NMe 1,99, D-Orn: aNH 7,94, δΝΗ 6,55, aH 4,17, βΗ 0,01, 1,22, yHl, 3 , δΗ 2,71, 3,26, 2-Nal: NH 7,91, aH 4,58, βΗ 3,09, 3,22, Haromat. 7,4-7,9, D-Pro: aH
4,11, βΗ 1,82, yH 1,49, 1,72, δΗ 3,12, 3,75, Gly: NH 7,58, aH 3,4, 3,89.
Príklad 2
Príprava H-Tyr-c[-D-0rn-2-Nal-D-Pro-Sar]
Uvedená zlúčenina sa pripravila peptidickou syntézou, metódou pevnej fázy.
Všetky chránené aminokyseliny boli dodané z Bachem Bioscience, Philadelphia, PA. Všetky rozpúšťadlá mali analytickú čistotu a použili sa bez ďalšieho čistenia. Syntéza peptidu sa uskutočnila manuálnou technikou pevnej fázy s použitím 0,3 g FMOC-Sar-Sasrin živice^ (substitúcia 0,7 mmol/g živice) získa9 nej z Bachem Bioscience, Philadelphia, PA. Alfa-aminoskupiny sa odkryli spracovaním s 20 % peptidom v DMF (1x3 min., 1x7 min.). Po odstránení chrániacej skupiny sa živica striedavo premývala s DMF a CH2C12 (4x2 min. každý). Fmoc-2-Nal-D-Pro-0H sa získal spojením Fmoc-2-Nal-0H s H-D-Pro-OtBU použitím metódy zmesného anhydridu a následným spracovaním s 95 % TFA. 0,28 g (0,525 mmol) N-chráneného peptidu sa spojilo s H-Sar-Sasrin-živicou použitím 0,525 mmol diizopropylkarbodiimidu (DIC) a 0,1 ekviv. 4-dimetylaminopyridínu (DMAP). Fmoc-D-Orn-(Boc)-OH a Fmoc-Tyr-OH (0,525 mmol každý) sa spojili použitím DIC (0,525 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) ako kopulačného činidla.
Pre každý cyklus sa uskutočňovali nasledujúce kroky: (1) prídavok Fmoc-aminokyseliny (2,5 ekviv.) v DMF, (2) prídavok HOBt (2,5 ekviv.) a miešanie počas 1 minúty, (3) prídavok DIC (2,5 ekviv.) a miešanie počas 2 - 3 hodín, (4) premývanie striedavo DMF a CH2C12 (3 x 2 min. každý), (5) premývanie EtOH (2 min.), (6) zaznamenávanie priebehu reakcie KAISER testom, (7) odkrytie Fmoc 20 % (obj./obj.) piperidínom v DMF (1x3 min., 1 x 7 min.), (8) premývanie striedavo DMF a CH2C12 (4 x 2 min. každý). Po interakcii N-terminálnou Fmoc-Tyr-OH sa živica striedavo premývala DMF a CH2C12 (3x2 min. každý), nasledovalo premývanie MeOH a následné sušenie živice vo vákuu. Čiastočne chránený peptid Fmoc-Tyr-D-0rn(Boc)-2-Nal-D-Pro-Sar-0H sa získal extrakciou peptidovej živice s 50 ml 1 % TFA v CH2C12 (3 x 15 min.). Po neutralizácii kyslého roztoku CH2C12 pyridínom sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a zvyškový olej sa vyzrážal z CH2C1 suchým éterom za vzniku 0,1 g (0,1 mmol)2 surového Fmoc-Tyr-D-Orn(Boc)-2-Nal-D-Pro-Sar-OH. Νδ-Boc skupina sa odstránila spracovaním s 1 N HCL/AcOH a získaný surový cyklizačný prekurzor (0,095 g = 0,1 mmol) sa použil bez ďalšieho čistenia. Cyklizačná reakcia a izolácia cyklického peptidu Fmoc-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-] sa uskutočnila tak, ako je opísané pre zlúčeninu 6 (pozri vyššie), za vzniku 0,075 g (0,086 mmol) surového Fmoc-Tyr-c[-D-0rn-2-Nal-D-Pro-Sar-]. Fmoc-skupiny sa odstránili spracovaním s 10 % dietylamínom v DMF pri laboratórnej teplote (1 hod.), rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a surový produkt 8 sa izoloval po vyzrážaní suchým dietyléterom.
Čistenie sa uskutočnilo preparatívnou RP-HPLC (pozri všeobecný postup) na kolóne Vydac 218TP1022 pri izokratických podmienkach (eluens 0,1 % TFA/0,1 % TFA v acetonitrile (77 : 23), prietoková rýchlosť 12 ml/min., detekcia pri 215 a 280 nm). Nasledujúce analytické údaje sa získali pre konečný produkt H-Tyr-c[-D-0rn-2-Nal-D-Pro-Sar-] (8): TLC RfE 0,63, k'(HPLC systém I) 6,08 (97 % čistota), k'(HPLC systém la) 4,45 (97 % čistota): FAB-MS MH+ 643, Ionspray (m/z) 643,50.
Zlúčeniny podlá príkladov 3 - 9 sa pripravili postupom opísaným pre zlúčeniny v príklade 1 a 2.
V tabulke A sú uvedené spôsoby prípravy zlúčenín pre každý príklad.
Pripravili sa nasledujúce zlúčeniny podlá vynálezu. Výsledky sú uvedené v tabulke A. Spôsob syntézy je označený SS (solution synthesis syntéza v roztoku) alebo SP (solid phase synthesis, syntéza pevnej fázy).
Tabulka A
| r í klad učeň i na postup FAB- syntézy MS MH-> | |||
| : 1 | TyríNMelcí-D-Om-ľ-Nal-D-Pro-Gly-] | SS | 646 |
| 2 | H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-Sar-] | SP | 645 ! |
| 3 | H-Dmt-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-GIy-] | SS | 659 |
| í 4 | H-Dtnt-c[-[X)m-2-Nal-D-Pro-Sar-] | SP | 673 |
| 5 | H-Tyr-c(-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-] | SP | 645 |
| 6 | H-Tyr-c [- D-Orn-2-Nal-D-Pro-Aib-] | SS | 659 |
| 7 | H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-MeAib-] | SS | 673 . |
| 8 | H-Tvr-c(-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Val-J | SS | 673 |
| 1 9 | H-Tyr-c[-D-Orn-2-N'al-D-Pro-D-Ile-] | SS | 6S7 |
| 10 | H-Dmt-c[-D-Orn-2-N'al-D-Pro-D-A2a-] | SS | 673 |
SS = syntéza v roztoku, S = syntéza pevnej fázy
Farmakologické testovanie in vitro zmesných μ agonist/δ antagonistov
Zlúčeniny uvedené v tabulke 1 - 3 sa testovali pri testoch a biotestoch opioidných väzbových receptorov.
a) Bioanalýzy na základe inhibície elektricky vyvolaných kontrakcií semenovodu myší (MVD) a ilea morčata (GPI).
Pri GPI skúške je opioidný účinok primárne sprostredkovaný μ opioidnými receptormi, zatial čo pri MVD skúške je inhibícia kontrakcií z väčšej časti sprostredkovaná interakciou so S opioidnými receptormi. Antagonistické pôsobenia v týchto testoch sú vyjadrené ako tzv. Κθ-hodnoty (H.W. Kosterlitz a A.J. Watt, Br. J. Pharmacol., 33. 266 - 276, (1968)). Agonistické účinky sú vyjadrené ako IC5Q hodnoty (koncentrácia agonistu, ktorá zabezpečí 50 % inhibíciu elektricky vyvolaných kontrakcií).
Biotesty používajúce izolované preparáty orgánov
Biotesty GPI a MVD sa uskutočňovali postupmi uvedenými v P.W.Schiller a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 85 1332 -1338 (1978) a J.Di Maio a kol. J. Med. Chem. 25, 1432-1438 (1982). Logaritmická krivka zodpovedajúca dávke sa pre každý preparát ilea a cievy stanovila s [Leu5]enkefalinom ako štandardom a IC50 hodnoty testovaných zlúčenín sa normalizovali podlá A.A.Waterfielda a kol., Eur.J.Pharmacol, 58, 11-18 (1979). Hodnoty Κθ cyklických β-kazomorfínových analógov so zmesnými μ agonist/δ antagonistickými vlastnostami (δ antagonistickým účinkom) sa určili z pomeru IC50 hodnôt (DR) získaných v prítomnosti alebo bez prítomnosti určitých antagonistických koncentrácií (a) (Κθ = a/(DR-l) (H.W.Kosterlitz a A.J. Watt, Br.J.Pharmacol. 33, 266-276 (1968)).
Tieto stanovenia sa určili MVD testom s použitím troch rôznych δ-selektívnych agonistov ([Leu5]enkefalín, DPDPE a [D-Ala2]deltorfín I).
Tabuľka 1
IC5Q hodnoty cyklických analógov β-kazomorfínu v GPI teste.
Prv známe zlúčeniny sú označené (P)
| 'klad | učeň 1 na | IC50 | C nM]a |
| H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-] (P) | 384 | ± 52 | |
| H-Tyr-c[-D-Lys-2-Nal-D-Pro-Gly-l (P) | 609 | ± 194 | |
| 1 | Tyr(NMe)-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-] | 92.5 | ± 8.3 |
| ! 2 | H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-] | 159 | ± 24 |
| ! 3 | H-Dmt-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-Gly-] | 7.88 | ± 0.93 |
| 4 | H-Dmt-c[-D-Onv2-Nal-D-Pro-Sar-] | 14.5 | ± 1.6 |
| 5 | H-Tyr-c[-D-Om-2-NaI-D-Pro-D-Ala-] | 600 | ± 162 |
| 6 | H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-Aib-] | 451 | ± 110 |
| 7 | H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-MeAib-J | 228 | ± 21 |
| S | H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro-D-Val-] | 536 | ± 34 |
| 9 | ri-Tyr<[-D-Om-2-Nal-D-Pro-D-Ile-] | 815 | ± 159 |
| 10 | K-Dmt<[-D-Óm-2-Nal-D-Pro-D-Ala-] | 10.4 | * l.S |
aHodnoty označujú 3-6 stanovení ± SEM.
Tabuľka 2
Κθ hodnoty cyklických analógov β-kazomorfínu v MVD skúške (antagonistická účinnosf proti δ agonistom ([Leu5]enkefalín, [D-Pen2,D-Pen5] enkefalín (DPDPE) a [D-Ala2Jdeltorfin I).
Prv známe zlúčeniny sú označené (P) aHodnoty označujú 3-6 stanovení ± SEM.
| Kc(llM)·’’ | ||||||
| P r. | uč^nina | C Leus1 - enkisfíi I i n | DPOPE | tn-Ma2! - ciel t.orf i n I | ||
| H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-ProCly-I (P) | 26S = 22 | 233 ± 28 | 202 = 24 | |||
| H-TyT-c!-D-Lys-2-.\'al-D-ProGly-1 (P) | 603 = 174 | 305 = 52 | 305 = 52 | |||
| 1 | Tyr(NMe)-c[-D-Om-2-Nal-D- Pro-Gly-] | 30.8 = 15 | 45.9 = 2.8 | 38.8 = 5.9 | ||
| 2 | H-Tyr-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro- Sar-1 | 17.0 = 3.60 | 112 = 2.1 | 751 ± 1.90 | ||
| 3 | H-Dmt-c[-D-Om-2-Nal-D-Pro- Cly-1 | 3.74 i 1.00 | 2.13 = 051 | 357 = 059 | ||
| n | H - DmK (- D-Om-2-Na 1 - D-Pro- Sar-) | ND | 16.4 | ND | ||
| 5 | H-Tyr-c[-D-Om-2-Na]-D-Pro- D-AIa-] | ΝΌ | 555 = 0.42 | 5.99 = 1.30 | ||
| 6 | H -Tyr-cí-D-Om-2-Nal-D-Pro- Aib-I | ND | 31.6 = 2.9 | 55.8 = 3.8 | ||
| 7 | H - Tyr -c [ - D-Om - 2 - N a 1 - D- P ro- MeAib] | ND | 370 = 4S | 4S0 = 84 | ||
| 8 | H-Tyr-c[-D-Om-2-NaI-D-Pro- D-Val-J | N D | 20.9 = 15 | 26.1 = 2.8 | ||
| 9 | H-Tyr<(-D-Om-2-.\:aI-D-Pro- D- ne-] | ND | 4.SS = 0.94 | 7.63 = 1.4S | ||
| 10 | H - Dm t < [ - D-Om - 2 - .\'a I - D-P ro- D-Ala-1 | ND | 0577 = 0.022 | 0519 = 0.091 |
Záver
- Všetky zlúčeniny vykazujú zmesné μ agonist/δ antagonistické vlastnosti.
- V porovnamí s prv známymi zlúčeninami vykazujú nové analógy väčšie zvýšenie μ agonistickej účinnosti a/alebo zvýšenie δ antagonistickej účinnosti.
Opioidné receptorové väzbové skúšky μ a δ opioidné receptorove väzbové konštanty (K^ , ) zlúčenín sa stanovili premiestnením relatívne selektívnych μa δ-rádioligandov z väzbových miest z preparátov membrány mozgu krysy (vypočítané z meraných hodnôt IC50 na základe rovnice Chenga a Prusoffa (Y.C.Cheng a W.H.Prusoff., Biochem. PharmaCOl. 22, 3099-3102 (1973)).
V nasledujúcej tabulke 3 sú uvedené výsledky opioidných receptorových väzbových testov. Pomer /K^ je kvantitatívnym stanovením selektivity μ receptorov v porovnaní k δ receptorom.
Opioidné receptorové väzbové štúdie μ-, - a K-opioidné receptorové afinity všetkých nových analógov sa určili vo väzbových skúškach založených na vytesnení μ-, δ- a K-selektívnych rádioligandov z väzbových miest membrány mozgu krysy. V prípade K-ligandov sa použili homogenáty mozgu morčaťa, pretože pomer K-väzbových miest je v mozgu morčaťa vyšší ako v mozgu krysy. V našom laboratóriu sa použili experimentálne postupy, ktoré sú modifikovanou verziou skúšok väzieb, opísaných Paternakom a kol. (Mol.Pharmacol., 11, 340351 (1970)). Samci krýs Spraque-Dawley (300-350 g) z Canadian Breeding Laboratories sa dekapitovali a po odbraní malého mozgu sa mozgy homogenizovali v 30 objemoch ladového štandardného pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,7). Po odstredení pri 30,000 x g po 30 min. pri teplote 4 °C sa membrány rekonštituovali v pôvodnom objeme štandardného pufru a inkubovali počas 30 minút pri teplote 37 ’C (do vzniku väzieb endogénnych ligandov). Následným odstredením a resuspenziou peliet v pôvodnom objeme čerstvého štandardného pufru sa získala finálna membránová suspenzia. Časti (2 ml) membránového preparátu sa inkubovali počas 1-2 hodiny pri 25 0C 1 ml štandardným pufrom obsahujúcim peptid, ktorý sa má testovať, a jeden z nasledujúcich rádioligandov vo finálnej koncentrácii označených: [3H]DAMGO, μ-selektivna, 0,7 nM, [3H]DSET, [3H]TIPP, δ-selektívna, 0,1 nM a [3]U69,563, K-selektívna, 0,5 nM. Inkubácia sa ukončila filtráciou cez Whatman GE/B filtre vo vákuu pri teplote 4 ’C. Nasledovnými dvoma premytiami filtrov 5 1 dielmi ľadovo chladného štandardného pufru sa preniesli do scintilačných ampuliek a spracovali s 1 ml Protosolu (New England Nuclear) počas 30 min. pred prídavkom 0,5 ml kyseliny octovej a 10 ml Aquasolu (New England Nuclear). Po miešaní počas 30 min. sa vzorky prepočítali na účinnosť 40 - 45 %. Všetky experimenty sa uskutočňovali dvojmo a opakovali sa najmenej 3-krát. Špecifické spojenie každého z troch rádioligandov sa definovalo inkubáciou v prítomnosti chladného DAMGO, DSLET a U69,563 pri koncentrácii 1 mikromolárnej. Hodnoty polovičnej maximálnej inhibície (IC5Q) špecifickej väzby sa získali graficky zo semilogaritmických diagramov. Z nameraných IC^Q-hodnôt sa vypočítali väzbové inhibičné konštanty (K^) na základe Cheng a Prussofovho vzorca (Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3102 (1973)). Pomery K^-hodnôt v μ-, δa K-ukážkových skúškach väzieb sú mierou receptorovej selektivity zlúčeniny pri skúmaní (napríklad K f indukovalo selektivitu μ- receptorov proti δ- receptorom). Žiadna zo zlúčenín podľa nárokovaného vynálezu nemala výraznú afinitu ku K-receptorom.
Tabuľka 3
Hodnoty väzbových receptorov cyklických β-kazomorfínových analógov
Prv známe zlúčeniny sú označené (P).
| F'r. | učeň i na | í K i [nM]a | K//ki'*’ | |
| H-Tyr<|-D-Om-2-NaI-DPro-Gly-I (P) | 5.89 ± 1.60 | 172 z 4.9 | 2.92 | |
| H-Tyr-d-D-Lys-2-Nal-DPro-CIy-| (P) | 17.1 - 2.6 | 62.6 r 132 | 3.66 | |
| 1 | TyrtNMeM-D-Om-2-Na]- D-ProCIy-I | 1.70 : 0.1S | 1.30 z 0.19 | 0.765 |
| 2 | H-Tyr-c[-t>Om-2-Nal-D- Pro-Sar-| | 14.8 ± 0.7 | 2.41 ± 0.34 | 0.163 |
| 3 | H-Dmt-c[-D-Om-2-NaI-D- Pro-Gly-] | 0.460 í 0.022 | 0.457 x 0.022 | 0.993 |
| 5 | H-TyT<!-D-Om-2-NaI-D- Pro-D-.AJa-I | 72.0 ± 22.0 | 0.755 ± 0.125 | 0.0105 |
| 7 | H-Tyr-c|-I>Om-2-NaJ-D- Pro-MeAib] | 292 = 5.2 | 10.7 ± 53 | 0.366 |
Využiteľnosť
Na základe výsledkov nedávnej štúdie , ktorú vykovali E.E. Abdelhamid a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 258, 299-303 (1991), môžu sa nové zlúčeniny so zmesnými μ agonistickými/δ antagonistickými vlastnosťami terapeuticky použiť ako analgetiká, ktoré nevytvárajú znášanlivosť a závislosť. V porovnaní s TIPP-NH2 a analógmi TIPP/NH2 so zmesnými μ agonistickými/δ antagonistickými vlastnosťami reprezentujú zmesné μ agonisti/δ antagonisti typu cyklického β-kazomorfínu štruktúrne odlišnú skupinu zlúčenín a môžu sa chovať odlišne v situáciách in vivo, pokiaľ sa týka biologickej dostupnosti, stability a schopnosti krížiť hematoencefalickú bariéru.
Skratky
Aib = kyselina a-aminomaslová
Boe = terc.bitoxykarbonyl
Rzl = benzyl
DAMGO = H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe(NMe)-Gly-ol
DIC = diizopropylkarbodiimid
DIPE = diizopropyléter
DMAP = 4-dimetylaminopyridín
Dmt = 2',6'-dimetyltyrozín
DPDPE = [D-Pen2, D-Pen5]enkefalím
DPPA = difenylfosforylazid
DSLET = H-Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr-OH
FAB-MS = rýchle atómové bombardovanie-hmotnostná spektrometria
GPI = ileum morčaťa
HOBt = 1-hydroxybenzotriazol
IBCF = izobutylchloroformiát
MVD = semenovod myši
Nal = naftylalanín
NMM = N-metylmorfolin
ONb = p-nitrobenzylester
Orn = ornitín
PE = petroléter
PITC = fenylizotiokyanát
RP-HPLC = vysokoúčinná kvapalinová chromatografia v reverznej fáze
Sar = sarkozín tBu = terc.butyl
TFA = kyselina trifluóroctová
Tie = kyselina 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-karboxylová
TIPP-NH2 = H-Tyr-Tic-Phe-Phe-NH2
TLC = chromatografia na tenkej vrstve
Tyr(NME) = N^ -metyltyrozín
U69,593 = (5a,7a,83)-(-)-N-metyl-[7-(lpyrolidinyl)-l-oxaspiro
-[4,5]dec-8-yl]benzén-acetamid
Z = benzyloxykarbonyl
Claims (17)
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I (I) kde
R1 n= 1-6 je H, CH3(CH2)n, kde n = 0-12,
R' ^_y-CH2(CH2)n, kde n = 0-5, J>CH2(CH2)n, kde n = 0-5,
CH2=CH-CH2~ alebo arginín, je H, CH3(CH2)n, kde n = 0-12, J)-CH2 alebo CH2=CH-CH2-,
R3 a R4 sú obidva H alebo sú obidva C^-Cg alkylskupiny,
R'
R‘ je H alebo ci“Cg alkylskupina, je H alebo Cj-Cg alkylskupina, je H alebo C^-Cg alkylskupina, s výnimkou zlúčenín, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 sú všetky H, a počet (n) metylénových skupín na 2-pozícii reťazca je 2,3,4.
2. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R3, R4, R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo rozdielne a každý predstavuje C1-C4~alkyl- skupinu.
3. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R1 je vybraný z H, CH3, -CH2-CH2~ alebo ^-CH2-,
Rz je vodík, >3 _ d 4
RJ a Rq je každý CH3 skupina, R5 je vodík,
R6 je CH3, a
R7 je vodík.
4. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R3 a R4 sú obidve metylskupiny.
5. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že r5 je metylskupina a R^ a R7 sú obidva vodík.
6. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že r! je metylskupina a R2 je vodík.
7. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R5 a R6 sú vodík, R7 je metylskupina a konfigurácia piateho aminokyselinového zvyšku (alanín) je D.
8. Zlúčenina vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že R5 je vodík a R® a R7 sú obidva metylskupiny.
9. Peptid podlá nároku 1, ktorým je
Tyr-(NMe)c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-],
H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-],
H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Gly-],
H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Sar-],
H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-],
H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-Aib-],
H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-MeAib-],
H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Val-],
H-Tyr-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ile-], alebo H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-].
10. Peptid podlá nároku 1, ktorým je
H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Gly-] alebo H-Dmt-c[-D-Orn-2-Nal-D-Pro-D-Ala-].
11. Zlúčenina podlá nároku 1 na použitie pri liečení.
12. Zlúčenina podlá nároku 1 na použitie ako analgetikum.
13. Spôsob prípravy peptidu podlá nároku 1 v roztoku použitím zmesných anhydridov, kedy sa lineárny pentapeptidový prekurzor zostaví postupným vytváraním začínajúcim na c-konci a cyklizácia medzi tu -aminoskupinou 2-polohy zvyšku a c-zakončenou karboxylovou skupinou sa uskutočňuje v zriedenom roztoku s difenylfosforylazidom ako spojovacím prostriedkom.
14. Spôsob prípravy peptidu podlá nároku 1 syntézou v pevnej fáze, kedy sa lineárny pentapeptid zostaví na živici použitím voči kyseline velmi citlivého dialkoxybenzylalkoholového spájadla a Fmoc-aminokyselín, a po odštiepení a odstránení chrániacej skupiny -aminokyseliny na 2-pozícii zvyšku sa cyklizuje v zriedenom roztoku použitím s difenylfosforylazidu ako spojovacieho prostriedku.
15. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
16. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva s analgetickým účinkom.
17. Spôsob liečenia bolesti, vyznačujúci sa tým, že pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie sa podá účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9401596A SE9401596D0 (sv) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | New compounds |
| PCT/SE1995/000462 WO1995030694A1 (en) | 1994-05-06 | 1995-04-27 | New opioid peptide analogs with mixed mu agonist/delta antagonist properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK136596A3 true SK136596A3 (en) | 1997-06-04 |
Family
ID=20393941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1365-96A SK136596A3 (en) | 1994-05-06 | 1995-04-27 | New opioid peptide analogs with mixed mu agonist/delta antagonist properties |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5786447A (sk) |
| EP (1) | EP0763062A1 (sk) |
| JP (1) | JPH10500404A (sk) |
| CN (1) | CN1147819A (sk) |
| AU (1) | AU688040B2 (sk) |
| BR (1) | BR9507620A (sk) |
| CA (1) | CA2188670A1 (sk) |
| FI (1) | FI964443A (sk) |
| HU (1) | HU9603065D0 (sk) |
| IL (1) | IL113441A0 (sk) |
| IS (1) | IS4377A (sk) |
| MX (1) | MX9605352A (sk) |
| NO (1) | NO964670D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ285476A (sk) |
| PL (1) | PL317049A1 (sk) |
| SE (1) | SE9401596D0 (sk) |
| SK (1) | SK136596A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995030694A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA953315B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| AUPP616498A0 (en) * | 1998-09-25 | 1998-10-15 | University Of Queensland, The | Synthesis of cyclic peptides |
| US10010617B2 (en) * | 2011-05-18 | 2018-07-03 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide pharmaceuticals |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0680079B2 (ja) * | 1984-11-09 | 1994-10-12 | エーザイ株式会社 | ポリペプチド |
-
1994
- 1994-05-06 SE SE9401596A patent/SE9401596D0/xx unknown
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11344195A patent/IL113441A0/xx unknown
- 1995-04-24 ZA ZA953315A patent/ZA953315B/xx unknown
- 1995-04-27 MX MX9605352A patent/MX9605352A/es unknown
- 1995-04-27 SK SK1365-96A patent/SK136596A3/sk unknown
- 1995-04-27 EP EP95918807A patent/EP0763062A1/en not_active Withdrawn
- 1995-04-27 WO PCT/SE1995/000462 patent/WO1995030694A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-27 CA CA002188670A patent/CA2188670A1/en not_active Abandoned
- 1995-04-27 BR BR9507620A patent/BR9507620A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-04-27 PL PL95317049A patent/PL317049A1/xx unknown
- 1995-04-27 NZ NZ285476A patent/NZ285476A/en unknown
- 1995-04-27 AU AU24583/95A patent/AU688040B2/en not_active Ceased
- 1995-04-27 HU HU9603065A patent/HU9603065D0/hu unknown
- 1995-04-27 CN CN95192952A patent/CN1147819A/zh active Pending
- 1995-04-27 JP JP7528880A patent/JPH10500404A/ja active Pending
- 1995-04-27 US US08/448,472 patent/US5786447A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-10-21 IS IS4377A patent/IS4377A/is unknown
- 1996-11-05 FI FI964443A patent/FI964443A/fi unknown
- 1996-11-05 NO NO964670A patent/NO964670D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5786447A (en) | 1998-07-28 |
| IS4377A (is) | 1996-10-21 |
| WO1995030694A1 (en) | 1995-11-16 |
| EP0763062A1 (en) | 1997-03-19 |
| IL113441A0 (en) | 1995-07-31 |
| BR9507620A (pt) | 1997-08-19 |
| NZ285476A (en) | 1998-04-27 |
| CA2188670A1 (en) | 1995-11-16 |
| FI964443A0 (fi) | 1996-11-05 |
| CN1147819A (zh) | 1997-04-16 |
| FI964443A (fi) | 1996-11-05 |
| NO964670L (no) | 1996-11-05 |
| AU2458395A (en) | 1995-11-29 |
| PL317049A1 (en) | 1997-03-03 |
| SE9401596D0 (sv) | 1994-05-06 |
| MX9605352A (es) | 1997-12-31 |
| HU9603065D0 (en) | 1997-01-28 |
| JPH10500404A (ja) | 1998-01-13 |
| ZA953315B (en) | 1995-11-06 |
| AU688040B2 (en) | 1998-03-05 |
| NO964670D0 (no) | 1996-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU741216B2 (en) | Phenethylamine derivatives | |
| FI77875C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara peptider. | |
| DK147851B (da) | Nonapeptidamidderivater til brug ved diagnosticering af hypofysefunktionog gonadotropindeficiens samt regulering af formeringen hos normale dyr | |
| CA2171446C (en) | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists | |
| AP508A (en) | Novel opioid analogs that are 9 (delta) opioid receptor antagonists, their syntheis and their use as analgesic and immunosupressive compounds. | |
| Rivier et al. | Gonadotropin-releasing hormone antagonists: novel members of the azaline B family | |
| US5817756A (en) | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists | |
| HU180723B (en) | Process for producing pentapeptide derivatives of analgesie activity | |
| US5811400A (en) | Peptide derivatives with δ opioid receptor antagonist or mixed μ agδ antagonist effects | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| SK136596A3 (en) | New opioid peptide analogs with mixed mu agonist/delta antagonist properties | |
| Marseigne et al. | Full agonists of CCK8 containing a nonhydrolyzable sulfated tyrosine residue | |
| US5663148A (en) | Anaphylatoxin receptor ligands containing lipophilic residues | |
| JP3583928B2 (ja) | フェネチルアミン誘導体 | |
| US4501733A (en) | Polypeptides, a process for their preparation, their use, and a _process for the purification of polypeptides | |
| CA2118253A1 (en) | Tachiquinine antagonist tricyclic compounds, preparation of same and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| CA1131217A (en) | Psycho-pharmacological peptides | |
| HRP930498A2 (en) | Glycine derivatives |