JPS6365680B2 - - Google Patents
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Description
本発明は精神薬理学的に活性のペプチド、前記
の如き化合物の製法及びこれらのペプチドを含有
しており治療用投与に適する形状の製剤組成物に
係る。より詳細には本発明は、ホルモンβ−リポ
トロピン(β−LPH)のあるフラグメントから
誘導された新規な精神薬理学的に活性のペプチド
及びペプチド誘導体に係る。β−リポトロピンは
91アミノ酸から成るポリペプチドであり、下垂体
後葉で形成され、脂肪移動活性を有する。 ある種のβ−LPHフラグメントはすでに公知
であり文献に記載されている。例えば、Chem.&
Eng.Newsの8月16日、1976,18ページ及び11月
15日、1976,26ページの記事を参照されたい。 従つて、フラグメントγ−リポトロピン、β−
LPH−(1−58)がβ−LPHと全く同様の脂肪移
動特性を有することは公知である。β−メラノト
ロピンと指称されるフラグメントβ−LPH−(41
−58)は、黒血球を刺激して皮膚の色素沈着に影
響を与え得る。β−エンドルフインと指称される
シーケンスβ−LPH−(61−91)は、モルヒネと
全く同様の鎮痛作用を有することが公知であり、
ナロキソン(naloxone)により拮抗され得る。
従つてモルヒネ及びβ−エンドルフインの双方が
同じ受容体で作用するという推定は道理であり且
つ明白である。 しかし乍ら、阿片剤受容体に対するある程度の
親和力は、β−エンドルフインのより小さいペプ
チドフラグメント例えばβ−LPH−(61−76)
(α−エンドルフイン)、フラグメントβ−LPH
−(61−69)及びフラグメントβ−LPH−(61−
65)(Met−エンケフアリン)によつても示され
ることが知見された。Nature258,577(1975)を
参照されたい。 更に、内因性ペプチドLeu−エンケフアリン、
〔Leu65〕−β−LPH−(61−65)の場合も、合成
のD−Ala−Met−エンケフアリン、〔D−
Ala62〕−β−LPH−(61−65)の場合も阿片剤受
容体に対する親和力が記載されている。例えば
Science194,330(1976)参照。 更に、β−エンドルフイン、β−LPH−(61−
91)がある種の精神薬理性を有することがすでに
確認されている。例えばこのペプチドは、公知の
棒登りテスト(棒跳び回避行動)に於ける(積極
的)な飛行反応の消衰を阻害する。β−エンドル
フインのこの特性を、ナロキソン又はナルトレキ
ソンの如き公知のモルヒネ拮抗質により減少させ
ることはできない。従つて、β−エンドルフイン
の精神薬理作用が脳内の阿片剤受容部位から完全
に独立しているという当業者の結論は確かに正し
い。 β−エンドルフイン以外にも、このポリペプチ
ドから誘導されたより小さいペプチドフラグメン
ト、即ち、α−エンドルフイン、フラグメントβ
−LPH−(61−69)及びMet−エンケフアリンが
同様の方法で飛行反応の消衰を阻害することが判
明した。 C−末端に1個の付加アミノ酸が存在すること
だけがα−エンドルフインとの違いであるペプチ
ドγ−エンドルフイン、β−LPH−(61−77)も
また、α−及びβ−エンドルフインとは完全に異
なる性質の精神薬理作用を有することが証明され
た。α−エンドルフインが前記の如き飛行反応の
消衰を遅延するのと対称的に、γ−エンドルフイ
ンは飛行反応の消衰を促進する。α−エンドルフ
インのC末端部に1個のアミノ酸残基を付加する
のみで行動活性の前記の如き劇的な逆転が生起さ
れることに注目されたい。 アミノ酸シーケンスβ−LPH−(62−77)を有
するペプチド又は前記の如きペプチドから誘導さ
れた近縁類似体がγ−エンドルフインの場合より
高度に飛行反応の消衰を促進するという驚異的事
実が知見された。更に本発明によるこれらのペプ
チドは、γ−エンドルフインと対照的に、阿片剤
受容体に対する親和力を有していない。 米国特許第4097471号(Sarantakis)は式H−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
OHで示されるペプチド又はその塩を開示してい
る。米国特許第4127517号(Coy)は式H−Tyr
−X−〔Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−Lys
−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr〕−
Leu−Phe−Lys−Asn−Ala−Ileで示されるペプ
チドを開示している。米国特許第4127518号
(Coy)はペプチドH−Tyr−X−〔Gly−Phe−
Met−Thr−Ser−Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−
Pro−Leu−Val−Thr〕−Leu−Y〔式中YはOH、
アルコキシ、アミン及びその塩〕を開示してい
る。米国特許第4127519号は、かつこ外のLeu部
分がLeu−Phe部分で置換された ’518号と類似
の式のペプチドを開示している。米国特許第
4127520号もまた、 ’518号のLeu−YがLeu−
Phe−Lys−Yで置換された ’518号に類似のペ
プチドを開示している。 驚異的な知見によれば、新規なペプチドは式 A1−Gly−L−Phe−X−L−Thr−L−Ser−
R1−Y−L−Ser−R2−L−Thr−L−Pro−L
−Leu−L−Val−L−Lhr−B () 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−{式中、R
は水素原子又は炭素原子1〜5含有のアルキル
基}で示されるL−アミノ酸残基、 Xはアミノ酸残基L−Met,L−Met(O)又
はL−Met(O2)のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基L−Glu又はL−Gln
を示しており、 Yはアミノ酸残基L−Lys又はD−Lysを示し
ており、 Bはアミノ酸残基又はペプチド部分L−Leu−
OH,D−Leu−OH,L−Leu−L−Phe−OH,
L−Leu−L−Phe−L−Lys−OH及びL−Leu
−L−Phe−D−Lys−OHから成るグループか
ら選択された1個のアミノ酸又はペプチド部分を
示す〕で示されるか、又はその適当な誘導体であ
る。 特に好ましいペプチド(及び有効量のペプチド
を含有する組成物)は、式中R1及びR2の一方が
L−Gluで他方がL−Glnを示すペプチドであり、
特にR1がGluでR2がGlnを示すのが好ましい。 A1に含まれるアミノ酸残基は、例えば、グリ
シル、アラニル、バリル、ロイシル又はイソロイ
シルであり、好ましくはGly及びL−Alaである。 一般式で示されるペプチド及びペプチド誘導
体は複数の段階で製造され、各段階は当業者に公
知である。本明細書に記載の化合物の製造に最も
頻繁に使用される方法は、下記に要約した3つの
方法のいずれかである。 (a) 縮合剤の存在中での(1)遊離カルボキシル基を
含有しており(他の反応基が保護されている)
アミノ酸又はペプチドと、(2)遊離アミノ基を含
有しており(やはり他の反応基が保護されてい
る)化合物(アミノ酸、ペプチド又はアミン)
との縮合、又は (b) (1)活性化カルボキシル基を含有しており他の
反応基が必要に応じて保護されているアミノ酸
又はペプチドと、(2)遊離NH2基を含有してお
り他の反応基が保護されている化合物(アミノ
酸、ペプチド又はアミン)との縮合、又は (c) (1)遊離カルボキシル基を含有しており(他の
反応基が保護されている)アミノ酸又はペプチ
ドと、(2)活性化アミノ基を含有しており(別の
反応基が必要に応じて保護されている)化合物
(アミノ酸、ペプチド又はアミン)との縮合。 前記の縮合段階後、所望の場合保護基を除去す
る。 カルボキシル基の賦活方法は当業者に公知であ
り、カルボキシル基の、酸ハロゲン化物、アジ
ド、無水物、イミダゾリド、又は活性化エステル
例えばN−ヒドロキシスクシンイミドエステルも
しくはp−ニトロフエニルエステルへの転換を含
む。 アミノ基は、アミノ基のホスフアイトアミドへ
の転換を含む当業者に公知の方法又は“燐光体−
アゾ”法を使用して賦活され得る。両方の賦活方
法に関しては、ハウベン・ヴエイル、Methoden
der Organichen Chemie、第4版、/2巻
(Georg Thieme Verlag)を参照されたい。こ
の文献は参照によりここに含まれる。 前記縮合反応のための最も常用の方法は、カル
ボジ−イミド法、アジド法、混合無水物法及び活
性化エステル法である。前記方法はE・シユレー
ダ及びK.リユブケ、“ザ・ペプチド”、巻、
1965(アカデミツクプレス)に記載されており、
この文献は参照によりここに含まれる。やはり参
照によりここに含まれるJ.Amer.Chem.Soc.2149
85(1963)に記載のメリフイールドの所謂“固
相”法もまた、本明細書に記載のペプチド及びペ
プチド誘導体の製造用に使用され得る。 縮合反応に参加してはならない反応基は適当な
所謂“保護”基により有効に保護され、保護基は
後に、加水分解又は還元により容易に除去され
る。従つてカルボキシル基の保護は公知方法、例
えば、少くとも化学量論的に有効量のメタノー
ル、エタノール、第三ブタノール、ベルジルアル
コール又はp−ニトロベンジルアルコールとのエ
ステル化、又は、ハウベン・ヴエイル、
Methoden der Organischen Chemie、第4版、
/1巻、315ページ以降に記載の如き公知媒
体によるアミドへの転換により有効に達成され得
る。しかし乍ら、この後者の保護基の除去は極め
て困難であり、従つて、最終ペプチド中のC−末
端アミノ酸のカルボキシル基又はグルタミン酸の
γ−カルボキシル基を保護するためにのみ使用さ
れるのが好ましい。この場合、ペプチド合成によ
つて、一般式()で示されるペプチドのアミド
が直接生成する。 アミノ基を有効に保護し得る基は、通常は、適
当な酸基例えば、適当な脂肪族、芳香族、アリル
脂肪族(araliphatic)又は複素環カルボン酸
(例えば酢酸、安息香酸、ピリジン−カルボン酸)
から誘導された酸基、又は炭酸(例えば、エトキ
シ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、
t−ブチルオキシカルボニル又はp−メトキシベ
ンジルオキシ−カルボニル)から誘導された酸
基、又はスルホン酸(例えばベンゼン−スルホニ
ル又はp−トルエン−スルホニル)から誘導され
た酸基である。別の基、例えば置換又は未置換の
アリール又はアラルキル基例えばベンジル及びト
リフエニル−メチル、又はo−ニトロフエニルス
ルフエニル又は2−ベンゾイル−1−メチルビニ
ルの如き基の使用も可能である(ハウベン−ヴエ
イル、/1巻、46ページ以降参照)。 好ましくは、リジンのε−アミノ基をも保護
し、必要に応じてセリンとスレオニンとのヒドロ
キシル基を保護する。しかし乍ら、後者の保護は
不可欠ではない。この場合の常用の保護基は、リ
ジンのε−アミノ基に対して第三ブチルオキシ−
カルボニル又はトシル部分、セリンとスレオニン
とのヒドロキシル基に対してt−ブチル又はベン
ジル部分である。該当する基の性質に基き、例え
ばトルフルオロ酢酸の使用又は穏やかな、例えば
水素とパラジウムの如き触媒を使用した還元、又
は氷酢酸中のHBrの如き従来の種々の方法で保
護基を開裂してもよい。 アミノ酸残基L−Met(O)を含む本発明のペ
プチドは、当業界で公知の方法を使用した穏やか
な酸化、例えば希釈過酸化水素又は過酸による酸
化によつて対応するMet含有ペプチドから製造さ
れ得る。前記の如き酸化の結果、S−及びR−ス
ルホキシドの混合物が生成し、この混合物は、公
知方法例えば選択的結晶化によつて別個のジアス
テレオ異性体に分割され得る。ペプチド合成にL
−メチオニン−S(又はR)−スルホキシドを使用
し、別個のジアステレオ異性体を直接生成するこ
とも可能である。 アミノ酸残基Met(O2)を有する本発明のスル
ホン−ペプチドは、対応するMet−ペプチドの
酸化又はペプチド合成中のメチオニン−スルホン
の使用により製造され得る。 一般式()のペプチドの適当な誘導体なる用
語は、下記の物質を包含する。 (a) 本発明ペプチドの塩、特に酸添加塩及び金属
塩、 (b) 好ましくは炭素原子1〜約18の脂肪族アルコ
ール、特に、炭素原子1〜約6のアルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、sec.ブ
チルアルコール、アミルアルコール、イソ−ア
ミルアルコール及びヘキシルアルコールから誘
導されたエステル、 (c) アミド、又は、式中、1個(又は複数個の)
アルキル基が炭素原子1〜約6を有し、好まし
くはメチル又はエチルであるモノもしくはジ−
アルキル−置換アミド、 (d) 炭素1〜約6の脂肪族カルボン酸から誘導さ
れたN−アシル誘導体、及び、 (e) 本発明のペプチドを金属好ましくは亜鉛の難
溶性塩、水酸化物又は酸化物と接触させて形成
される金属錯体。 塩は、ペプチド製造用の反応媒体から直接製造
されてもよく、又はペプチドと塩基との反応によ
り後で製造されてもよい。 前記(a)に記載の酸添加塩は、所望の酸媒体から
ペプチドを単離して直接製造してもよく、又は、
得られたペプチドを後でHCl,HBr、燐酸、硫
酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ポリ
グルタミン酸、又はカルボキシメチルセルロース
等の如き酸と反応させて酸添加塩に転換してもよ
い。 前記(a)に記載の金属塩、特にアルカリ金属塩
は、NaOH,Na2CO3,NaHCO3等の所望金属塩
基とペプチドとの反応により得られる。 前記(d)に記載のN−アシル誘導体、より詳細に
はN−末端アシル誘導体は、好ましくは、ペプチ
ド合成で、該当するアシル基をすでに含有してい
るアミノ酸を使用して製造される。この場合、こ
のアシル基は、ペプチド合成中に保護基の機能を
も果す。この方法で、所望のアシル誘導体が直接
に製造される。しかし乍ら、当業者に公知の常法
でペプチドをアシル化し、所望のアシル基を後で
導入することも可能である。 最も好ましいN−アシル基はアセチル基であ
る。 (b)及び(c)のエステル及びアミドもまた好ましく
は、ペプチド合成で所望のエステル基又はアミド
基をすでに含有しているアミノ酸を使用して製造
される。しかし乍ら、得られたペプチドを当業者
に公知の常法でエステル化するか、又は該ペプチ
ドをアミドに転換してエステル又はアミドを後で
製造してもよい。 最も好ましい(c)のアミドは、未置換アミド、例
えばモノ−メチル−もしくはジメチル−アミド又
はモノ−エチル−もしくはジエチル−アミドであ
る。 前記(e)の金属媒体は、ペプチドを難溶性金属
塩、金属水酸化物又は酸化物と接触させて製造さ
れ得る。金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及び金属ポ
リ燐酸塩が通常、難溶性金属塩として使用され
る。この方法で使用され得る金属は、周期律表の
“b”亜族に属する金属、例えば、コバルト、ニ
ツケル、銅、鉄及び好ましくは亜鉛、並びに周期
律表の主族の金属のうちで錯体を形成し得る金
属、例えばマグネシウム及びアルミニウムであ
る。これらの金属錯体は常法で製造される。金属
錯体は例えば、ペプチドと難溶性金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物とを水性媒体に添加して製
造され得る。又は、ペプチドと可溶金属塩との水
溶液にアルカリ性媒体を添加し、不溶性のペプチ
ド−金属水酸化物錯体を形成させる方法で金属錯
体を製造してもよい。更に、ペプチドと可溶金属
塩と別の可溶金属塩とを水性好ましくはアルカリ
性媒体に添加し、不溶性のペプチド−金属塩錯体
を“その場で”形成させる方法で金属錯体を製造
してもよい。 金属錯体に別の処理を加えずに懸濁液として直
接に使用してもよく、又は例えば凍結乾燥してお
き、後日、再び懸濁させてもよい。 一般式のペプチド及び前記の如き誘導体は
(前述の如く)、所謂“棒登り”テストに於けるラ
ツトの(積極的な)飛行反応の消衰をかなりの程
度まで促進する。 本発明のペプチドの使用によつて、ラツトの変
動的な飛行反応もかなり減退する。 行動に対する前記効果に加えて、本明細書中の
ペプチドを更に高用量で使用すると、ラツトの移
動は顕著に減少する。これは、α−エンドルフイ
ンはもとよりγ−エンドルフインの場合にも観察
され得なかつた驚異的な効果である。 本発明ペプチドは更に、所謂“グリツプテス
ト”でも驚異的に有効である。本発明ペプチドで
治療したラツトは、食塩水(偽薬)又はα−エン
ドルフインで治療したラツトよりかなり長い時
間、前肢で鉛筆を握つてケージの床上で懸垂状態
を維持する。 このような薬理学性によつて本発明のペプチド
及びペプチド誘導体は、脳機能の減退が望まれる
ある種の精神障害の治療用に特に適当である。特
に本発明のペプチドは神経弛緩作用を有してお
り、従つて例えば、精神分裂症候群の治療に適当
である。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、好ましくは、それらの投与形状に基いて、1
日に体重1Kg当り1μg〜1mgの用量で使用され
る。ヒトの治療には、日用量0.1mg〜約10mgが好
ましく、特に0.5〜2mgの間が好ましい。また、
本発明ペプチド及びその誘導体の急性毒性は、ラ
ツト静注により得られた値としてED50>500mg/
Kgである。 本発明のペプチドは、製剤として有効な当業者
に公知の担体を介して、経口的、直腸内的又は非
経口的に投与され得る。ペプチドは好ましくは、
注射し得る製剤として使用される。注射液剤を調
製するために本発明ペプチドを適当な流体中に溶
解、懸濁又は乳濁させる。更に本発明のペプチド
を適当な賦形剤及び充填剤と混合して、丸剤、錠
剤、糖衣錠剤又はカプセル剤の如き経口投与に適
する形状に形成し得る。更に本発明のペプチドを
坐薬又は噴霧剤の形状で投与し得る。 本発明のペプチドを活性を持続する形状に形成
したときに特に有効な製剤が得られる。金属錯体
の使用が好ましい。これらの金属錯体は、ペプチ
ドを当業者に公知の難溶性金属塩、金属水酸化物
又は酸化物と接触させて製造される。通常は難溶
性金属塩として、金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及
び金属ポリ燐酸塩が使用される。 特に好ましい一般式のペプチドは、式中、 A1がGly又はL−Ala、 XがL−Met,L−Met(O)又はL−Met
(O2)、 R1がL−Glu、 YがL−Lys,R2がL−Gln及び BがL−Leu−OH,D−L−Leu−OH、又は L−Leu−L−Phe−D−Lys−OH を示しているペプチド、並びにその酸添加塩、低
級脂肪族エステル及びアミドである。 下記の実施例では、下記の規則及び規定が弁ぜ
られている。 光学的立体配置が示されていないときはL−
形を意味する。 使用保護基又は活性基に対しては下記の略号
を使用した。 Boc=第三ブチルオキシカルボニル tBu=第三ブチル Me=メチル ONp=p−ニトロフエニルオキシ Z=ベンジルオキシカルボニル 使用した溶媒又は試薬に対しては下記の略号
を使用した。 To=トルエン FtOH=エタノール Bu=ブタノール Py=ピリジン Ac=酢酸 EtOAc=酢酸エチル Am=アミルアルコール I.A.N.又はIAN=亜硝酸イソ−アミル DMF=ジメチルホルムアミド THF=テトラヒドロフラン DCCI=ジシクロヘキシルカル
ボジ−イミド DCHU=ジシクロヘキシルウレ
ア TEA=トリエチルアミン TFA=トリフルオロ酢酸 Wa=水 N.E.M.=N−エチルモルフオリ
ン HOBt=N−ヒドロキシベンズ
トリアゾール アミノ酸基に対しては下記の略号を使用し
た。 Met=メチオニル Met(O)=メチオニルのスルホキシド Met(O2)=メチオニルのスルホン Phe=フエニルアラニル Pro=プロリル Ser=セリル Lys=リシル Thr=スレオニル GIu=グルタミル GIn=グルタミニル Gly=グリシル Val=バリル Leu=ロイシル Ala=アラニル MeLeu=N〓−メチルロイシル。 前記の特定具体例に関して本発明を記載した
が、前記の記載及び特許請求の範囲の定義及び下
記の実施例の説明に於いて示された本発明の範囲
及び要旨を逸脱することなく多数の変形及び変更
が可能であることは、当業者に明らかであろう。 実施例−出発物質 A Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH及び類似
体の合成 (1) H−Phe−Met−OMe.HCl Boc−Phe−Met−OMe(ここに編入されるバ
イオケミストリイ、8,4183(1969)参照)11.83
gをメチレンクロライド100mlに溶解し、次に溶
液にHClを約40分間通す。溶液の蒸発乾固後、酢
酸エチル75mlを添加して沈澱物を得る。固体物質
を過により分離し、石油エーテルで洗浄して乾
燥する。 融点123〜124℃。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.43。 (2) Boc−Gly−Gly−OH ここに編入されるテトラヘドロン25,2119
(1976)に記載の方法を使用した。 Bu:Py:Ac:Wa(4:0.75:0.25:1)中のRf
=SiO2上で0.42。125℃〜127℃で分解。 (3) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OMe A(2)のBoc−Gly−Gly−OH4.43gをDMF30ml
に溶解し0℃まで冷却し、次にTEA(トリエチル
アミン)1当量を添加する。混合物を更に約−10
℃まで冷却し、次にエチルクロロホルメート1当
量(eq)を添加し、全体を約10分間撹拌する。
次に混合物に、DMF30ml中のH−Phe−Met−
OMe.HCl(A.1)6.6gとTEA1eqとを添加し、約
−10℃で約30分間撹拌し、室温で更に20時間撹拌
する。約−10℃に冷却後、TEA.HClを過によ
り分離し、液を蒸発乾固する。残渣を
EtOAc235mlと水55mlとに溶解し、引続いて、30
%NaCl溶液、0.1NHCl、30%NaCl溶液、5%
NaHCO3溶液及び30%NaCl溶液で洗浄する。次
に溶液をNa2SO4で乾燥し、過して、蒸発乾固
する。 融点100〜101℃ CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.94。 (4) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH A(3)で得られたペプチド2.62gをジオキサン/
H2O−(9:1)30mlに溶解する。
2.17NNaOH1.2eqの添加後、全体を室温で約1
時間撹拌し、次に、混合物のPHを約6に調整し、
蒸発乾固する。引続いて残渣をEtOAc50mlに溶
解し、次に、1NHClでPHを2に調整する。30%
NaCl(3×)で洗浄、Na2SO4で乾燥及び過
後、溶液を蒸発乾固する。Rf=0.65。 融点97〜98℃。 (5) 同様の方法で下記のペプチドを製造する。 Boc−Gly−Ala−Phe−Met−OH,Rf=0.72。 Boc−Ala−Gly−Phe−Met−OH,Rf=0.73。 Boc−Leu−Gly−Phe−Met−OH,Rf=0.77。 A(4)及びA(5)に使用の系は Bu:Py:Ac:Wa(4:0.75:0.25:1)である。 B H−Thr−Ser−Glu−(OtBu)−Lys(Boc)−
OMe及び類似体の合成 (1) H−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OMe (a) Z−Glu(OtBu)−OH35.3gとHOBt27.0g
とをDMF150mlに溶解し、次に、混合物を約−
22℃に冷却する。DMF100ml中のH−Lys
(Boc)−OMe.HCl29.7gとNEM1eqとを冷却
混合物に添加する。混合物のPHをNEMで6.4に
調整し、次にDCCI23gを添加する。約−22℃
で約15分間撹拌し、室温で約12時間撹拌後、
過してDCHUを分離し、液を蒸発乾固する。 残渣をEtOAc400mlに溶解し、15%NaCl溶
液、5%KHSO4溶液、5%NaHCO3溶液及び
15%NaCl溶液の順序で洗浄した。乾燥及び
過後、液を蒸発乾固する。エタノール/石油
エーテル(1:2)から残渣を晶出する。収率
86.6%。 融点54〜56℃。 (b) B(1)で得られたペプチドをDMFに溶解し、
Pd/C(10%)を添加し、CO2の発生が停止す
るまでH2を通す。液後、液を蒸発乾固す
る。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.24。 (2) Z−Thr−Ser−N2H3 Z−Thr−Ser−OMe(ここに編入される
Recueil83,255,(1964)、参照)38.05gをエタ
ノール12mlに溶解し、ヒドラジン水和物43mlを添
加する。約2時間撹拌後、固体物質を過により
分離し、エタノール/エーテル(1:1)で洗浄
して乾燥する。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.58。 分解215〜216℃。 (3) H−Thr−Ser−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−
OMe (a) B(2)で得られたヒドラジド1.22gをDMF15
mlに懸濁させ、2.42NHCl/DMF4.28mlを添加
する。透明溶液を約−20℃に冷却し、IAN0.7
mlを添加し、混合物を約−20℃で約30分間撹拌
する。次に、DMF10ml中B(1)で得られたペプ
チド1.5gを添加する。反応混合物をPH7.2に調
整し、全体を約6日間冷蔵庫に維持する。 次に蒸発によつて溶媒を除去し、残渣を
EtOAcに溶解し、得られた溶液を洗浄する。
蒸発乾固により固体物質を得る。 収率61.9%。融点130〜132℃。 (b) B(1)(b)に記載の方法と同様の方法でZ−保護
ペプチドを、触媒としてパラジウムチヤーコー
ルを使用し、メタノール中で水素添加する。 収率99%。Bu:Py:Ac:Wa(38:24:8:
30)中のRf=SiO2上で0.73。 (4) 同様の方法で下記の保護ペプチドを製造す
る。 H−Thr−Ser−Glu(OtBu)−D−Lys(Boc)−
OMe Bu:Py:AC:Wa(38:24:8:30)中のRf=
SiO2上で0.77。 H−Thr−Ser−Gln−Lys(Boc)−OMe Bu:Py:Ac:Wa(38:24:8:30)中のRf=
SiO2上で0.65。 C Z−Ser−R2−Thr−Pro−OH(R2=Glu又
はGln)の合成 (1) H−Thr−Pro−OtBu B(1)に記載の方法で、Z−Thr−OH0.33モル
とH−Pro−OtBu0.35モルとを、DMF中の
HOBtとDCCIとを介して結合させる。 収率64%。融点65〜67℃。 この方法で得られたZ−Thr−Pro−OtBuに前
記の方法で水素添加する(B.3.b.参照)。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.10。 (2) H−Gln−Thr−Pro−OtBu H−Thr−Pro−OtBu1.36gをAMF10mlに溶
解し、次にZ−Gln−ONp1.93gを添加し、反応
混合物を室温で約20時間撹拌する。混合物の蒸発
乾固後、残渣をEtOAcに溶解し、5%KHSO4溶
液、5%NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で継続
的に洗浄する。次に溶液をNa2SO4で乾燥し、
過し、液を蒸発乾固する。 融点89〜90℃。収率59%。 得られたZ−保護ペプチドを前記の方法で
DMF中で水素添加する。 CHCl3:CH3OH(8:2)中のRf=SiO2上で
0.08。 (3) Z−Ser−Gln−Thr−Pro−OtBu C(1)に記載の方法と同様の方法で、DCCIと
BOBtとを介してZ−Ser−OH20.5gとC(2)で得
られたペプチドとを結合させる。 収率70%。融点104〜106℃。 (4) Z−Ser−Gln−Thr−Pro−OH C(3)で得られたペプチド1.43gを90%TFA15
ml中で室温で約30分間撹拌する。次に混合物をエ
ーテルに注ぐ。過により固体物質を分離し、エ
ーテルで洗浄して乾燥する。収率90%。融点111
〜113℃。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.23。 (5) Z−Ser−Glu(OtBu)−Thr−Pro−OH HOBt/DCCI方法を介してZ−Thr−OHとH
−Pro−OMeとの結合とその後の水素添加とによ
り得られたH−Thr−Pro−OMeを、Z−Glu
(OtBu)−OH及びZ−Ser−OHと継続的に結合
させる。両方の結合反応を、HOBt/DCCI方法
により実施し、最初の結合後得られたZ−保護ペ
プチドを水素添加する。得られたペプチドZ−
Ser−Glu(OtBu)−Thr−Pro−OMeを引続いて
ジオキサン/水(9:1)に溶解し且つ
0.2NNaOHを添加して鹸化する。(A(4)参照。) CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.29。 D H−Leu−Val−Thr−(L又はD)−Leu−
OtBuの合成 (1) H−Thr−Leu−OtBu ここに編入されるJ.A.C.S.95,877(1973)に記
載の方法に対応する方法で、HOBt/DCCI結合
方法を介してZ−Thr−Leu−OtBuを製造する。 融点81.5〜83℃。 次に、前記の方法でZ−保護ジペプチドを水素
添加する。 収率100%。To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2
上で0.20。 (2) H−Thr−D−Leu−OtBu Z−Thr−D−Leu−OtBuの水素添加により
得られる。 融点89〜92℃。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.18。 (3) H−Val−Thr−Leu−OtBu C(2)に記載の方法でDMF160ml中でZ−Val−
ONp7.85gとH−Thr−Leu−OtBu5.53gとを結
合させて、Z−Val−Thr−Leu−OtBuを製造す
る。収率72%。融点127〜129℃。 メタノール中でこのZ−保護ペプチドを水素添
加して、油状生成物9.1gを得る。 CHCl3:CH3OH(8:2)中のRf=SiO2上で
0.60。 (4) H−Val−Thr−D−Leu−OtBu D(3)に記載の方法と同様の方法で製造する。 CHCl3:CH3OH(8:2)中のRf=SiO2上で
0.55。 (5) H−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu Z−Leu−ONp6.7gとD(3)で得られたペプチ
ド6.1gとをDMF160ml中でC(2)に記載の方法で
結合し、Z−保護ペプチド7.7gを得る。 収率77%。融点153〜155℃。 このZ−保護ペプチドをメタノール中で水素添
加する。Rf=SiO2上で0.75。 (6) H−Leu−Val−Thr−D−Leu−OtBu Rf=0.80。 (7) H−Leu−Val−Thr−ロイシノール Rf=0.50。 (8) H−Leu−Val−Thr−MeLeu−OtBu Rr=0.68。 D(5)と同様の方法で製造する。 RfはCHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中SiO2
上で測定。 E Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OMe及び類似体の合
成 (1) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OMe A(4)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−OH2.4g
とB(3)のH−Thr−Ser−Glu(OtBu)−Lys(Boc)
−OMe3.15gとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介し
てB(1)に記載の方法で結合させる。 過によりDCHU除去後、液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから晶出させる。 融点207〜209℃(分解)。 収率61%。 (2) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH E(1)で得られたペプチド2.92gをジオキサン/
水(9:1)30mlに溶解し、溶液に0.217g
NaOH14.4mlを添加する。反応混合物を室温で18
分間撹拌する。次に、NHC1によつて混合物をPH
2に調整する。水約10ml添加後、固体が晶出し、
これを過して乾燥する。収率78%。融点215〜
216℃(分解)。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.49。対応する方法で下記の物質を製造
する。 (3) Boc−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.52
(SiO2). (4) Boc−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.51
(SiO2). (5) Boc−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.54
(SiO2). (6) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.50
(SiO2). (7) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Gln−−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.40
(SiO2). F H−Ser−R2−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−(L又はD)−Leu−OtBu(R2=Gln(OtBu)
又はGln)及び類似体の合成 (1) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OtBu C(4)のZ−Ser−Gln−Thr−Pro−OH1.17g
とD(5)のH−Leu−Val−The−Leu−OtBu930
mgとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介してB(1)に記
載の方法で結合させる。形成されたDCHUを
過により除去し、液を蒸発乾固してsec、ブタ
ノールとCHCl3(2:3)との混合物に溶解し、
溶液を洗浄して蒸発乾固する。残渣は、DMF/
EtOAc(1:20)から晶出する。融点210〜212
℃。収率72%得られたZ−保護ペプチドを前記の
方法でメタノール中で水素添加する。収率86%。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.25。下記のペプチドを対応する方法で
製造する。 (2) H−Ser−Glu(OtBu)−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OtBu,C(5)+D(5)。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.35。 (3) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−D−Leu−OtBu,(C(4)+D(6)) CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.30。 (4) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−NHCH3 ペプチドZ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OH100mg(F.5参照)をDMF2
mlに溶解し、溶液を約−10℃まで冷却する。
TEA1eqとエチルクロロホルメート1eqとを添加
し、混合物を10分間撹拌する。過剰量のモノメチ
ルアミン添加後、混合物を約−10℃で約30分間撹
拌し、0℃で2時間撹拌する。全体を蒸発乾固す
る。残渣をsec.ブタノールとクロロホルム(2:
3)との混合物に溶解し、溶液を洗浄、乾燥して
蒸発乾固する。収量65mg。融点223〜225℃。得ら
れたZ−保護ペプチド−モノメチルアミドを
DMF中で常法で水素添加する。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.26。 (5) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OMe 90%TFA2ml中のペプチドZ−Ser−Gln−Thr
−Pro−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu(F(1)参
照)100mgを室温で20分間撹拌する。次に混合物
を蒸発乾固し、固体物質を過して乾燥する。固
体(80mg)をDMFに溶解し、ここに編入される
J.O.C.42,1286(1977)に記載の方法により、炭
酸カルシウムと沃化メチルとによりエステル化す
る。次にZ−保護ペプチドメチル−エステルを常
法でDMF中で水素添加する。収量45mg。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.34。 (6) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−Lys(Boc)−OtBu F(5)のZ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH0.992gとH−Phe−Lys(Boc)
−OtBu540mgとを、DMF中でDCCI(1eq)と
HOBt(2eq)とを介して結合させる。過による
DCHUの除去後、液を蒸発乾固する。引続い
て、残渣をsec.ブタノール/クロロホルム(2:
3)75mlに溶解し、溶液を水、0.1NHCl,5%
NaCl溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
過して液を蒸発乾固する。 Z−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
Leu−Phe−Lys(Boc)−OtBuの収量1g。融点
221〜222℃(分解)。触媒としてPd/Cを使用し
前記の方法でDMF中でペプチドに水素添加する。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.27。 (7) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−OtBu Rf=SiO2上で0.34。 (8) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−MeLeu−OtBu Rf=SiO2上で0.30。 (9) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−ロイシノール Rf=SiO2上で0.16。 (10) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−D−Lys(Boc)−OtBu Rr=0.48。 (7),(8),(9)及び(10)はF(6)に対応する方法で製造
される。RfはCHCl3:CH3OH:Wa(70:30:
5)中で測定。 実施例 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OHの合成 前記のE(2)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−
Thr−Ser−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH1.28g
とHOBt308mgとをDMF10mlに溶解し、混合物を
約−22℃まで冷却した。DMF5ml中のH−Ser−
Gln−Thr−Pro−Leu−OtBu(F(1))1.05gと
NEM1eqとを冷却混合物に添加した。NEMで混
合物のPHを6.5に調整し、DCCI247mgを添加した。 約−22℃で15分間、室温で8時間、最後に35℃
で12時間窒素下で撹拌後、形成されたDCHUを
過して分離し、液を洗浄して乾燥した。 形成された沈澱物を洗浄し乾燥した。 収率77%。212〜214℃で分解。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRfは
OiO2上で0.79。 前記の如く得られた保護ペプチド1.65gを90%
TFA30ml中に入れ、tert.ブチルスルフイド数滴
を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、エー
テルに注いだ。前記の如く得られた固体を過に
より分離し、乾燥した。次に物質をtert.ブタノー
ル/水(1:1)に溶解し、酢酸塩形イオン交換
樹脂(LEWATIT)を添加し、混合物を約30分
間撹拌する。引続き、過してイオン交換樹脂を
除去し、液を蒸発乾固する。収量1.2g。 Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:0.25:1)中の
Rf=SiO2で0.26。 溶媒系Bu:Ac:Wa(4:1:5)中で回流分
配して物質を精製する。収量680mg。 実施例 H−Gly−Gly−Phe−Met(O)−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを氷酢酸20
mlに溶解し、30%過酸化水素0.08mlを添加する。
混合物を室温で約1時間撹拌し、混合物に氷酢酸
中の白金ブラツク300mgを添加し、全体を更に約
15分間撹拌する。 過により固体物質を分離し、過を蒸発乾固
する。 収量190mg。 前記の如く得られたペプチドを更に、溶媒系
Bu:Ac:Wa(4:1:5)中の回流分配クロマ
トグラフイにより精製する。 収量150mg(酢酸塩として)。 Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:0.25:1)中のRf
=SiO2上で0.20。 実施例 H−Gly−Gly−Phe−Met(O2)−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを水5mlに
導入し、0.5Mモリブデン酸アンモニウム0.025ml
とHClO20.125mlと30%過酸化水素0.075mlを添加
する。混合物を室温で約4時間撹拌し、tert.ブタ
ノール/水(1:1)5mlと酢酸塩形のイオン交
換樹脂とを添加する。約30分間撹拌後、過して
イオン交換樹脂を分離し、液を蒸発乾固する。 収量(酢酸塩形)ペプチド180g。 Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:0.25:1)中のRf
=SiO2上で0.23。 実施例 実施例の方法に対応する方法で下記の物質を
製造する。 1 H−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH (E.3+F.1)Rf=0.28 2 H−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH (E.4+F.1)Rf=0.27 3 H−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH (E.5+F.1)Rf=0.30 4 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−D−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH (E.6+F.1)Rf=0.27 5 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Gln
−Lys−Ser−Glu−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH (E.7+F.2)Rf=0.29 6 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−D−Leu−OH (E.2+F.3)Rf=0.33 7 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−NHCH3 (E.2+F.4)Rf=0.31 8 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OCH3 (E.2+F.5)Rf=0.37 9 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−Lys−OH (E.2+F.6)Rf=0.24 10 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−OH (E.2+F.7)Rf=0.30 11 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−D−Lys−OH (E.2+F.10)Rf=0.29 12 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leucinol (E.2+F.9)Rf=0.28 13 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−MeLeu−OH (E.2+F.8)Rf=0.32 Rfはいずれも、Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:
0.25:1)中のSiO2上で測定する。 実施例 棒跳び回避行動 ケージの上部に光を当てる条件刺激(CS)後、
5秒以内に棒に跳付くようにラツトを訓練した。
5秒以内に跳ばないラツトに、非条件刺激
(UCS)としてスクランブル・フツトシヨツク
scrambled foot−shocksを、反応が生じるまで
又は最高で30秒間与えた。1日に1期10回の試験
を実施し、試験間の平均間隔を60秒とした。40,
60及び80秒の試験間間隔を無秩序に用いた。ラツ
トを4日間訓練し、獲得の次の日に消衰テストを
実施した。この第1期の獲得後テストでは、CS
に5秒以内に反応しなくてもUCSを与えなかつ
た。全部のラツトに1期で10回の消衰テストを実
施した。8回以上の回避を行なつた動物をその後
の実験に使用した。これらのラツトに、第1期の
消衰テストの終了後直ちにラツトS.C.当り0.5ml
の量のペプチド又は偽薬(食塩水)を投与した。
2及び4時間後に再び消衰テストを反復した。
の如き化合物の製法及びこれらのペプチドを含有
しており治療用投与に適する形状の製剤組成物に
係る。より詳細には本発明は、ホルモンβ−リポ
トロピン(β−LPH)のあるフラグメントから
誘導された新規な精神薬理学的に活性のペプチド
及びペプチド誘導体に係る。β−リポトロピンは
91アミノ酸から成るポリペプチドであり、下垂体
後葉で形成され、脂肪移動活性を有する。 ある種のβ−LPHフラグメントはすでに公知
であり文献に記載されている。例えば、Chem.&
Eng.Newsの8月16日、1976,18ページ及び11月
15日、1976,26ページの記事を参照されたい。 従つて、フラグメントγ−リポトロピン、β−
LPH−(1−58)がβ−LPHと全く同様の脂肪移
動特性を有することは公知である。β−メラノト
ロピンと指称されるフラグメントβ−LPH−(41
−58)は、黒血球を刺激して皮膚の色素沈着に影
響を与え得る。β−エンドルフインと指称される
シーケンスβ−LPH−(61−91)は、モルヒネと
全く同様の鎮痛作用を有することが公知であり、
ナロキソン(naloxone)により拮抗され得る。
従つてモルヒネ及びβ−エンドルフインの双方が
同じ受容体で作用するという推定は道理であり且
つ明白である。 しかし乍ら、阿片剤受容体に対するある程度の
親和力は、β−エンドルフインのより小さいペプ
チドフラグメント例えばβ−LPH−(61−76)
(α−エンドルフイン)、フラグメントβ−LPH
−(61−69)及びフラグメントβ−LPH−(61−
65)(Met−エンケフアリン)によつても示され
ることが知見された。Nature258,577(1975)を
参照されたい。 更に、内因性ペプチドLeu−エンケフアリン、
〔Leu65〕−β−LPH−(61−65)の場合も、合成
のD−Ala−Met−エンケフアリン、〔D−
Ala62〕−β−LPH−(61−65)の場合も阿片剤受
容体に対する親和力が記載されている。例えば
Science194,330(1976)参照。 更に、β−エンドルフイン、β−LPH−(61−
91)がある種の精神薬理性を有することがすでに
確認されている。例えばこのペプチドは、公知の
棒登りテスト(棒跳び回避行動)に於ける(積極
的)な飛行反応の消衰を阻害する。β−エンドル
フインのこの特性を、ナロキソン又はナルトレキ
ソンの如き公知のモルヒネ拮抗質により減少させ
ることはできない。従つて、β−エンドルフイン
の精神薬理作用が脳内の阿片剤受容部位から完全
に独立しているという当業者の結論は確かに正し
い。 β−エンドルフイン以外にも、このポリペプチ
ドから誘導されたより小さいペプチドフラグメン
ト、即ち、α−エンドルフイン、フラグメントβ
−LPH−(61−69)及びMet−エンケフアリンが
同様の方法で飛行反応の消衰を阻害することが判
明した。 C−末端に1個の付加アミノ酸が存在すること
だけがα−エンドルフインとの違いであるペプチ
ドγ−エンドルフイン、β−LPH−(61−77)も
また、α−及びβ−エンドルフインとは完全に異
なる性質の精神薬理作用を有することが証明され
た。α−エンドルフインが前記の如き飛行反応の
消衰を遅延するのと対称的に、γ−エンドルフイ
ンは飛行反応の消衰を促進する。α−エンドルフ
インのC末端部に1個のアミノ酸残基を付加する
のみで行動活性の前記の如き劇的な逆転が生起さ
れることに注目されたい。 アミノ酸シーケンスβ−LPH−(62−77)を有
するペプチド又は前記の如きペプチドから誘導さ
れた近縁類似体がγ−エンドルフインの場合より
高度に飛行反応の消衰を促進するという驚異的事
実が知見された。更に本発明によるこれらのペプ
チドは、γ−エンドルフインと対照的に、阿片剤
受容体に対する親和力を有していない。 米国特許第4097471号(Sarantakis)は式H−
Tyr−Gly−Gly−Phe−Leu−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
OHで示されるペプチド又はその塩を開示してい
る。米国特許第4127517号(Coy)は式H−Tyr
−X−〔Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−Lys
−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr〕−
Leu−Phe−Lys−Asn−Ala−Ileで示されるペプ
チドを開示している。米国特許第4127518号
(Coy)はペプチドH−Tyr−X−〔Gly−Phe−
Met−Thr−Ser−Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−
Pro−Leu−Val−Thr〕−Leu−Y〔式中YはOH、
アルコキシ、アミン及びその塩〕を開示してい
る。米国特許第4127519号は、かつこ外のLeu部
分がLeu−Phe部分で置換された ’518号と類似
の式のペプチドを開示している。米国特許第
4127520号もまた、 ’518号のLeu−YがLeu−
Phe−Lys−Yで置換された ’518号に類似のペ
プチドを開示している。 驚異的な知見によれば、新規なペプチドは式 A1−Gly−L−Phe−X−L−Thr−L−Ser−
R1−Y−L−Ser−R2−L−Thr−L−Pro−L
−Leu−L−Val−L−Lhr−B () 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−{式中、R
は水素原子又は炭素原子1〜5含有のアルキル
基}で示されるL−アミノ酸残基、 Xはアミノ酸残基L−Met,L−Met(O)又
はL−Met(O2)のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基L−Glu又はL−Gln
を示しており、 Yはアミノ酸残基L−Lys又はD−Lysを示し
ており、 Bはアミノ酸残基又はペプチド部分L−Leu−
OH,D−Leu−OH,L−Leu−L−Phe−OH,
L−Leu−L−Phe−L−Lys−OH及びL−Leu
−L−Phe−D−Lys−OHから成るグループか
ら選択された1個のアミノ酸又はペプチド部分を
示す〕で示されるか、又はその適当な誘導体であ
る。 特に好ましいペプチド(及び有効量のペプチド
を含有する組成物)は、式中R1及びR2の一方が
L−Gluで他方がL−Glnを示すペプチドであり、
特にR1がGluでR2がGlnを示すのが好ましい。 A1に含まれるアミノ酸残基は、例えば、グリ
シル、アラニル、バリル、ロイシル又はイソロイ
シルであり、好ましくはGly及びL−Alaである。 一般式で示されるペプチド及びペプチド誘導
体は複数の段階で製造され、各段階は当業者に公
知である。本明細書に記載の化合物の製造に最も
頻繁に使用される方法は、下記に要約した3つの
方法のいずれかである。 (a) 縮合剤の存在中での(1)遊離カルボキシル基を
含有しており(他の反応基が保護されている)
アミノ酸又はペプチドと、(2)遊離アミノ基を含
有しており(やはり他の反応基が保護されてい
る)化合物(アミノ酸、ペプチド又はアミン)
との縮合、又は (b) (1)活性化カルボキシル基を含有しており他の
反応基が必要に応じて保護されているアミノ酸
又はペプチドと、(2)遊離NH2基を含有してお
り他の反応基が保護されている化合物(アミノ
酸、ペプチド又はアミン)との縮合、又は (c) (1)遊離カルボキシル基を含有しており(他の
反応基が保護されている)アミノ酸又はペプチ
ドと、(2)活性化アミノ基を含有しており(別の
反応基が必要に応じて保護されている)化合物
(アミノ酸、ペプチド又はアミン)との縮合。 前記の縮合段階後、所望の場合保護基を除去す
る。 カルボキシル基の賦活方法は当業者に公知であ
り、カルボキシル基の、酸ハロゲン化物、アジ
ド、無水物、イミダゾリド、又は活性化エステル
例えばN−ヒドロキシスクシンイミドエステルも
しくはp−ニトロフエニルエステルへの転換を含
む。 アミノ基は、アミノ基のホスフアイトアミドへ
の転換を含む当業者に公知の方法又は“燐光体−
アゾ”法を使用して賦活され得る。両方の賦活方
法に関しては、ハウベン・ヴエイル、Methoden
der Organichen Chemie、第4版、/2巻
(Georg Thieme Verlag)を参照されたい。こ
の文献は参照によりここに含まれる。 前記縮合反応のための最も常用の方法は、カル
ボジ−イミド法、アジド法、混合無水物法及び活
性化エステル法である。前記方法はE・シユレー
ダ及びK.リユブケ、“ザ・ペプチド”、巻、
1965(アカデミツクプレス)に記載されており、
この文献は参照によりここに含まれる。やはり参
照によりここに含まれるJ.Amer.Chem.Soc.2149
85(1963)に記載のメリフイールドの所謂“固
相”法もまた、本明細書に記載のペプチド及びペ
プチド誘導体の製造用に使用され得る。 縮合反応に参加してはならない反応基は適当な
所謂“保護”基により有効に保護され、保護基は
後に、加水分解又は還元により容易に除去され
る。従つてカルボキシル基の保護は公知方法、例
えば、少くとも化学量論的に有効量のメタノー
ル、エタノール、第三ブタノール、ベルジルアル
コール又はp−ニトロベンジルアルコールとのエ
ステル化、又は、ハウベン・ヴエイル、
Methoden der Organischen Chemie、第4版、
/1巻、315ページ以降に記載の如き公知媒
体によるアミドへの転換により有効に達成され得
る。しかし乍ら、この後者の保護基の除去は極め
て困難であり、従つて、最終ペプチド中のC−末
端アミノ酸のカルボキシル基又はグルタミン酸の
γ−カルボキシル基を保護するためにのみ使用さ
れるのが好ましい。この場合、ペプチド合成によ
つて、一般式()で示されるペプチドのアミド
が直接生成する。 アミノ基を有効に保護し得る基は、通常は、適
当な酸基例えば、適当な脂肪族、芳香族、アリル
脂肪族(araliphatic)又は複素環カルボン酸
(例えば酢酸、安息香酸、ピリジン−カルボン酸)
から誘導された酸基、又は炭酸(例えば、エトキ
シ−カルボニル、ベンジルオキシ−カルボニル、
t−ブチルオキシカルボニル又はp−メトキシベ
ンジルオキシ−カルボニル)から誘導された酸
基、又はスルホン酸(例えばベンゼン−スルホニ
ル又はp−トルエン−スルホニル)から誘導され
た酸基である。別の基、例えば置換又は未置換の
アリール又はアラルキル基例えばベンジル及びト
リフエニル−メチル、又はo−ニトロフエニルス
ルフエニル又は2−ベンゾイル−1−メチルビニ
ルの如き基の使用も可能である(ハウベン−ヴエ
イル、/1巻、46ページ以降参照)。 好ましくは、リジンのε−アミノ基をも保護
し、必要に応じてセリンとスレオニンとのヒドロ
キシル基を保護する。しかし乍ら、後者の保護は
不可欠ではない。この場合の常用の保護基は、リ
ジンのε−アミノ基に対して第三ブチルオキシ−
カルボニル又はトシル部分、セリンとスレオニン
とのヒドロキシル基に対してt−ブチル又はベン
ジル部分である。該当する基の性質に基き、例え
ばトルフルオロ酢酸の使用又は穏やかな、例えば
水素とパラジウムの如き触媒を使用した還元、又
は氷酢酸中のHBrの如き従来の種々の方法で保
護基を開裂してもよい。 アミノ酸残基L−Met(O)を含む本発明のペ
プチドは、当業界で公知の方法を使用した穏やか
な酸化、例えば希釈過酸化水素又は過酸による酸
化によつて対応するMet含有ペプチドから製造さ
れ得る。前記の如き酸化の結果、S−及びR−ス
ルホキシドの混合物が生成し、この混合物は、公
知方法例えば選択的結晶化によつて別個のジアス
テレオ異性体に分割され得る。ペプチド合成にL
−メチオニン−S(又はR)−スルホキシドを使用
し、別個のジアステレオ異性体を直接生成するこ
とも可能である。 アミノ酸残基Met(O2)を有する本発明のスル
ホン−ペプチドは、対応するMet−ペプチドの
酸化又はペプチド合成中のメチオニン−スルホン
の使用により製造され得る。 一般式()のペプチドの適当な誘導体なる用
語は、下記の物質を包含する。 (a) 本発明ペプチドの塩、特に酸添加塩及び金属
塩、 (b) 好ましくは炭素原子1〜約18の脂肪族アルコ
ール、特に、炭素原子1〜約6のアルカノー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、ブタノール、sec.ブ
チルアルコール、アミルアルコール、イソ−ア
ミルアルコール及びヘキシルアルコールから誘
導されたエステル、 (c) アミド、又は、式中、1個(又は複数個の)
アルキル基が炭素原子1〜約6を有し、好まし
くはメチル又はエチルであるモノもしくはジ−
アルキル−置換アミド、 (d) 炭素1〜約6の脂肪族カルボン酸から誘導さ
れたN−アシル誘導体、及び、 (e) 本発明のペプチドを金属好ましくは亜鉛の難
溶性塩、水酸化物又は酸化物と接触させて形成
される金属錯体。 塩は、ペプチド製造用の反応媒体から直接製造
されてもよく、又はペプチドと塩基との反応によ
り後で製造されてもよい。 前記(a)に記載の酸添加塩は、所望の酸媒体から
ペプチドを単離して直接製造してもよく、又は、
得られたペプチドを後でHCl,HBr、燐酸、硫
酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ポリ
グルタミン酸、又はカルボキシメチルセルロース
等の如き酸と反応させて酸添加塩に転換してもよ
い。 前記(a)に記載の金属塩、特にアルカリ金属塩
は、NaOH,Na2CO3,NaHCO3等の所望金属塩
基とペプチドとの反応により得られる。 前記(d)に記載のN−アシル誘導体、より詳細に
はN−末端アシル誘導体は、好ましくは、ペプチ
ド合成で、該当するアシル基をすでに含有してい
るアミノ酸を使用して製造される。この場合、こ
のアシル基は、ペプチド合成中に保護基の機能を
も果す。この方法で、所望のアシル誘導体が直接
に製造される。しかし乍ら、当業者に公知の常法
でペプチドをアシル化し、所望のアシル基を後で
導入することも可能である。 最も好ましいN−アシル基はアセチル基であ
る。 (b)及び(c)のエステル及びアミドもまた好ましく
は、ペプチド合成で所望のエステル基又はアミド
基をすでに含有しているアミノ酸を使用して製造
される。しかし乍ら、得られたペプチドを当業者
に公知の常法でエステル化するか、又は該ペプチ
ドをアミドに転換してエステル又はアミドを後で
製造してもよい。 最も好ましい(c)のアミドは、未置換アミド、例
えばモノ−メチル−もしくはジメチル−アミド又
はモノ−エチル−もしくはジエチル−アミドであ
る。 前記(e)の金属媒体は、ペプチドを難溶性金属
塩、金属水酸化物又は酸化物と接触させて製造さ
れ得る。金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及び金属ポ
リ燐酸塩が通常、難溶性金属塩として使用され
る。この方法で使用され得る金属は、周期律表の
“b”亜族に属する金属、例えば、コバルト、ニ
ツケル、銅、鉄及び好ましくは亜鉛、並びに周期
律表の主族の金属のうちで錯体を形成し得る金
属、例えばマグネシウム及びアルミニウムであ
る。これらの金属錯体は常法で製造される。金属
錯体は例えば、ペプチドと難溶性金属塩、金属水
酸化物又は金属酸化物とを水性媒体に添加して製
造され得る。又は、ペプチドと可溶金属塩との水
溶液にアルカリ性媒体を添加し、不溶性のペプチ
ド−金属水酸化物錯体を形成させる方法で金属錯
体を製造してもよい。更に、ペプチドと可溶金属
塩と別の可溶金属塩とを水性好ましくはアルカリ
性媒体に添加し、不溶性のペプチド−金属塩錯体
を“その場で”形成させる方法で金属錯体を製造
してもよい。 金属錯体に別の処理を加えずに懸濁液として直
接に使用してもよく、又は例えば凍結乾燥してお
き、後日、再び懸濁させてもよい。 一般式のペプチド及び前記の如き誘導体は
(前述の如く)、所謂“棒登り”テストに於けるラ
ツトの(積極的な)飛行反応の消衰をかなりの程
度まで促進する。 本発明のペプチドの使用によつて、ラツトの変
動的な飛行反応もかなり減退する。 行動に対する前記効果に加えて、本明細書中の
ペプチドを更に高用量で使用すると、ラツトの移
動は顕著に減少する。これは、α−エンドルフイ
ンはもとよりγ−エンドルフインの場合にも観察
され得なかつた驚異的な効果である。 本発明ペプチドは更に、所謂“グリツプテス
ト”でも驚異的に有効である。本発明ペプチドで
治療したラツトは、食塩水(偽薬)又はα−エン
ドルフインで治療したラツトよりかなり長い時
間、前肢で鉛筆を握つてケージの床上で懸垂状態
を維持する。 このような薬理学性によつて本発明のペプチド
及びペプチド誘導体は、脳機能の減退が望まれる
ある種の精神障害の治療用に特に適当である。特
に本発明のペプチドは神経弛緩作用を有してお
り、従つて例えば、精神分裂症候群の治療に適当
である。 ペプチドは公知の担体と共に有効量で使用さ
れ、好ましくは、それらの投与形状に基いて、1
日に体重1Kg当り1μg〜1mgの用量で使用され
る。ヒトの治療には、日用量0.1mg〜約10mgが好
ましく、特に0.5〜2mgの間が好ましい。また、
本発明ペプチド及びその誘導体の急性毒性は、ラ
ツト静注により得られた値としてED50>500mg/
Kgである。 本発明のペプチドは、製剤として有効な当業者
に公知の担体を介して、経口的、直腸内的又は非
経口的に投与され得る。ペプチドは好ましくは、
注射し得る製剤として使用される。注射液剤を調
製するために本発明ペプチドを適当な流体中に溶
解、懸濁又は乳濁させる。更に本発明のペプチド
を適当な賦形剤及び充填剤と混合して、丸剤、錠
剤、糖衣錠剤又はカプセル剤の如き経口投与に適
する形状に形成し得る。更に本発明のペプチドを
坐薬又は噴霧剤の形状で投与し得る。 本発明のペプチドを活性を持続する形状に形成
したときに特に有効な製剤が得られる。金属錯体
の使用が好ましい。これらの金属錯体は、ペプチ
ドを当業者に公知の難溶性金属塩、金属水酸化物
又は酸化物と接触させて製造される。通常は難溶
性金属塩として、金属燐酸塩、金属ピロ燐酸塩及
び金属ポリ燐酸塩が使用される。 特に好ましい一般式のペプチドは、式中、 A1がGly又はL−Ala、 XがL−Met,L−Met(O)又はL−Met
(O2)、 R1がL−Glu、 YがL−Lys,R2がL−Gln及び BがL−Leu−OH,D−L−Leu−OH、又は L−Leu−L−Phe−D−Lys−OH を示しているペプチド、並びにその酸添加塩、低
級脂肪族エステル及びアミドである。 下記の実施例では、下記の規則及び規定が弁ぜ
られている。 光学的立体配置が示されていないときはL−
形を意味する。 使用保護基又は活性基に対しては下記の略号
を使用した。 Boc=第三ブチルオキシカルボニル tBu=第三ブチル Me=メチル ONp=p−ニトロフエニルオキシ Z=ベンジルオキシカルボニル 使用した溶媒又は試薬に対しては下記の略号
を使用した。 To=トルエン FtOH=エタノール Bu=ブタノール Py=ピリジン Ac=酢酸 EtOAc=酢酸エチル Am=アミルアルコール I.A.N.又はIAN=亜硝酸イソ−アミル DMF=ジメチルホルムアミド THF=テトラヒドロフラン DCCI=ジシクロヘキシルカル
ボジ−イミド DCHU=ジシクロヘキシルウレ
ア TEA=トリエチルアミン TFA=トリフルオロ酢酸 Wa=水 N.E.M.=N−エチルモルフオリ
ン HOBt=N−ヒドロキシベンズ
トリアゾール アミノ酸基に対しては下記の略号を使用し
た。 Met=メチオニル Met(O)=メチオニルのスルホキシド Met(O2)=メチオニルのスルホン Phe=フエニルアラニル Pro=プロリル Ser=セリル Lys=リシル Thr=スレオニル GIu=グルタミル GIn=グルタミニル Gly=グリシル Val=バリル Leu=ロイシル Ala=アラニル MeLeu=N〓−メチルロイシル。 前記の特定具体例に関して本発明を記載した
が、前記の記載及び特許請求の範囲の定義及び下
記の実施例の説明に於いて示された本発明の範囲
及び要旨を逸脱することなく多数の変形及び変更
が可能であることは、当業者に明らかであろう。 実施例−出発物質 A Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH及び類似
体の合成 (1) H−Phe−Met−OMe.HCl Boc−Phe−Met−OMe(ここに編入されるバ
イオケミストリイ、8,4183(1969)参照)11.83
gをメチレンクロライド100mlに溶解し、次に溶
液にHClを約40分間通す。溶液の蒸発乾固後、酢
酸エチル75mlを添加して沈澱物を得る。固体物質
を過により分離し、石油エーテルで洗浄して乾
燥する。 融点123〜124℃。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.43。 (2) Boc−Gly−Gly−OH ここに編入されるテトラヘドロン25,2119
(1976)に記載の方法を使用した。 Bu:Py:Ac:Wa(4:0.75:0.25:1)中のRf
=SiO2上で0.42。125℃〜127℃で分解。 (3) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OMe A(2)のBoc−Gly−Gly−OH4.43gをDMF30ml
に溶解し0℃まで冷却し、次にTEA(トリエチル
アミン)1当量を添加する。混合物を更に約−10
℃まで冷却し、次にエチルクロロホルメート1当
量(eq)を添加し、全体を約10分間撹拌する。
次に混合物に、DMF30ml中のH−Phe−Met−
OMe.HCl(A.1)6.6gとTEA1eqとを添加し、約
−10℃で約30分間撹拌し、室温で更に20時間撹拌
する。約−10℃に冷却後、TEA.HClを過によ
り分離し、液を蒸発乾固する。残渣を
EtOAc235mlと水55mlとに溶解し、引続いて、30
%NaCl溶液、0.1NHCl、30%NaCl溶液、5%
NaHCO3溶液及び30%NaCl溶液で洗浄する。次
に溶液をNa2SO4で乾燥し、過して、蒸発乾固
する。 融点100〜101℃ CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.94。 (4) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−OH A(3)で得られたペプチド2.62gをジオキサン/
H2O−(9:1)30mlに溶解する。
2.17NNaOH1.2eqの添加後、全体を室温で約1
時間撹拌し、次に、混合物のPHを約6に調整し、
蒸発乾固する。引続いて残渣をEtOAc50mlに溶
解し、次に、1NHClでPHを2に調整する。30%
NaCl(3×)で洗浄、Na2SO4で乾燥及び過
後、溶液を蒸発乾固する。Rf=0.65。 融点97〜98℃。 (5) 同様の方法で下記のペプチドを製造する。 Boc−Gly−Ala−Phe−Met−OH,Rf=0.72。 Boc−Ala−Gly−Phe−Met−OH,Rf=0.73。 Boc−Leu−Gly−Phe−Met−OH,Rf=0.77。 A(4)及びA(5)に使用の系は Bu:Py:Ac:Wa(4:0.75:0.25:1)である。 B H−Thr−Ser−Glu−(OtBu)−Lys(Boc)−
OMe及び類似体の合成 (1) H−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OMe (a) Z−Glu(OtBu)−OH35.3gとHOBt27.0g
とをDMF150mlに溶解し、次に、混合物を約−
22℃に冷却する。DMF100ml中のH−Lys
(Boc)−OMe.HCl29.7gとNEM1eqとを冷却
混合物に添加する。混合物のPHをNEMで6.4に
調整し、次にDCCI23gを添加する。約−22℃
で約15分間撹拌し、室温で約12時間撹拌後、
過してDCHUを分離し、液を蒸発乾固する。 残渣をEtOAc400mlに溶解し、15%NaCl溶
液、5%KHSO4溶液、5%NaHCO3溶液及び
15%NaCl溶液の順序で洗浄した。乾燥及び
過後、液を蒸発乾固する。エタノール/石油
エーテル(1:2)から残渣を晶出する。収率
86.6%。 融点54〜56℃。 (b) B(1)で得られたペプチドをDMFに溶解し、
Pd/C(10%)を添加し、CO2の発生が停止す
るまでH2を通す。液後、液を蒸発乾固す
る。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.24。 (2) Z−Thr−Ser−N2H3 Z−Thr−Ser−OMe(ここに編入される
Recueil83,255,(1964)、参照)38.05gをエタ
ノール12mlに溶解し、ヒドラジン水和物43mlを添
加する。約2時間撹拌後、固体物質を過により
分離し、エタノール/エーテル(1:1)で洗浄
して乾燥する。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.58。 分解215〜216℃。 (3) H−Thr−Ser−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−
OMe (a) B(2)で得られたヒドラジド1.22gをDMF15
mlに懸濁させ、2.42NHCl/DMF4.28mlを添加
する。透明溶液を約−20℃に冷却し、IAN0.7
mlを添加し、混合物を約−20℃で約30分間撹拌
する。次に、DMF10ml中B(1)で得られたペプ
チド1.5gを添加する。反応混合物をPH7.2に調
整し、全体を約6日間冷蔵庫に維持する。 次に蒸発によつて溶媒を除去し、残渣を
EtOAcに溶解し、得られた溶液を洗浄する。
蒸発乾固により固体物質を得る。 収率61.9%。融点130〜132℃。 (b) B(1)(b)に記載の方法と同様の方法でZ−保護
ペプチドを、触媒としてパラジウムチヤーコー
ルを使用し、メタノール中で水素添加する。 収率99%。Bu:Py:Ac:Wa(38:24:8:
30)中のRf=SiO2上で0.73。 (4) 同様の方法で下記の保護ペプチドを製造す
る。 H−Thr−Ser−Glu(OtBu)−D−Lys(Boc)−
OMe Bu:Py:AC:Wa(38:24:8:30)中のRf=
SiO2上で0.77。 H−Thr−Ser−Gln−Lys(Boc)−OMe Bu:Py:Ac:Wa(38:24:8:30)中のRf=
SiO2上で0.65。 C Z−Ser−R2−Thr−Pro−OH(R2=Glu又
はGln)の合成 (1) H−Thr−Pro−OtBu B(1)に記載の方法で、Z−Thr−OH0.33モル
とH−Pro−OtBu0.35モルとを、DMF中の
HOBtとDCCIとを介して結合させる。 収率64%。融点65〜67℃。 この方法で得られたZ−Thr−Pro−OtBuに前
記の方法で水素添加する(B.3.b.参照)。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.10。 (2) H−Gln−Thr−Pro−OtBu H−Thr−Pro−OtBu1.36gをAMF10mlに溶
解し、次にZ−Gln−ONp1.93gを添加し、反応
混合物を室温で約20時間撹拌する。混合物の蒸発
乾固後、残渣をEtOAcに溶解し、5%KHSO4溶
液、5%NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で継続
的に洗浄する。次に溶液をNa2SO4で乾燥し、
過し、液を蒸発乾固する。 融点89〜90℃。収率59%。 得られたZ−保護ペプチドを前記の方法で
DMF中で水素添加する。 CHCl3:CH3OH(8:2)中のRf=SiO2上で
0.08。 (3) Z−Ser−Gln−Thr−Pro−OtBu C(1)に記載の方法と同様の方法で、DCCIと
BOBtとを介してZ−Ser−OH20.5gとC(2)で得
られたペプチドとを結合させる。 収率70%。融点104〜106℃。 (4) Z−Ser−Gln−Thr−Pro−OH C(3)で得られたペプチド1.43gを90%TFA15
ml中で室温で約30分間撹拌する。次に混合物をエ
ーテルに注ぐ。過により固体物質を分離し、エ
ーテルで洗浄して乾燥する。収率90%。融点111
〜113℃。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.23。 (5) Z−Ser−Glu(OtBu)−Thr−Pro−OH HOBt/DCCI方法を介してZ−Thr−OHとH
−Pro−OMeとの結合とその後の水素添加とによ
り得られたH−Thr−Pro−OMeを、Z−Glu
(OtBu)−OH及びZ−Ser−OHと継続的に結合
させる。両方の結合反応を、HOBt/DCCI方法
により実施し、最初の結合後得られたZ−保護ペ
プチドを水素添加する。得られたペプチドZ−
Ser−Glu(OtBu)−Thr−Pro−OMeを引続いて
ジオキサン/水(9:1)に溶解し且つ
0.2NNaOHを添加して鹸化する。(A(4)参照。) CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.29。 D H−Leu−Val−Thr−(L又はD)−Leu−
OtBuの合成 (1) H−Thr−Leu−OtBu ここに編入されるJ.A.C.S.95,877(1973)に記
載の方法に対応する方法で、HOBt/DCCI結合
方法を介してZ−Thr−Leu−OtBuを製造する。 融点81.5〜83℃。 次に、前記の方法でZ−保護ジペプチドを水素
添加する。 収率100%。To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2
上で0.20。 (2) H−Thr−D−Leu−OtBu Z−Thr−D−Leu−OtBuの水素添加により
得られる。 融点89〜92℃。 To:EtOH(8:2)中のRf=SiO2上で0.18。 (3) H−Val−Thr−Leu−OtBu C(2)に記載の方法でDMF160ml中でZ−Val−
ONp7.85gとH−Thr−Leu−OtBu5.53gとを結
合させて、Z−Val−Thr−Leu−OtBuを製造す
る。収率72%。融点127〜129℃。 メタノール中でこのZ−保護ペプチドを水素添
加して、油状生成物9.1gを得る。 CHCl3:CH3OH(8:2)中のRf=SiO2上で
0.60。 (4) H−Val−Thr−D−Leu−OtBu D(3)に記載の方法と同様の方法で製造する。 CHCl3:CH3OH(8:2)中のRf=SiO2上で
0.55。 (5) H−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu Z−Leu−ONp6.7gとD(3)で得られたペプチ
ド6.1gとをDMF160ml中でC(2)に記載の方法で
結合し、Z−保護ペプチド7.7gを得る。 収率77%。融点153〜155℃。 このZ−保護ペプチドをメタノール中で水素添
加する。Rf=SiO2上で0.75。 (6) H−Leu−Val−Thr−D−Leu−OtBu Rf=0.80。 (7) H−Leu−Val−Thr−ロイシノール Rf=0.50。 (8) H−Leu−Val−Thr−MeLeu−OtBu Rr=0.68。 D(5)と同様の方法で製造する。 RfはCHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中SiO2
上で測定。 E Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OMe及び類似体の合
成 (1) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OMe A(4)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−OH2.4g
とB(3)のH−Thr−Ser−Glu(OtBu)−Lys(Boc)
−OMe3.15gとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介し
てB(1)に記載の方法で結合させる。 過によりDCHU除去後、液を蒸発乾固し、
残渣をメタノールから晶出させる。 融点207〜209℃(分解)。 収率61%。 (2) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH E(1)で得られたペプチド2.92gをジオキサン/
水(9:1)30mlに溶解し、溶液に0.217g
NaOH14.4mlを添加する。反応混合物を室温で18
分間撹拌する。次に、NHC1によつて混合物をPH
2に調整する。水約10ml添加後、固体が晶出し、
これを過して乾燥する。収率78%。融点215〜
216℃(分解)。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.49。対応する方法で下記の物質を製造
する。 (3) Boc−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.52
(SiO2). (4) Boc−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.51
(SiO2). (5) Boc−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.54
(SiO2). (6) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.50
(SiO2). (7) Boc−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Gln−−Lys(Boc)−OH CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)Rf=0.40
(SiO2). F H−Ser−R2−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−(L又はD)−Leu−OtBu(R2=Gln(OtBu)
又はGln)及び類似体の合成 (1) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OtBu C(4)のZ−Ser−Gln−Thr−Pro−OH1.17g
とD(5)のH−Leu−Val−The−Leu−OtBu930
mgとをHOBt2eqとDCCI1eqとを介してB(1)に記
載の方法で結合させる。形成されたDCHUを
過により除去し、液を蒸発乾固してsec、ブタ
ノールとCHCl3(2:3)との混合物に溶解し、
溶液を洗浄して蒸発乾固する。残渣は、DMF/
EtOAc(1:20)から晶出する。融点210〜212
℃。収率72%得られたZ−保護ペプチドを前記の
方法でメタノール中で水素添加する。収率86%。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.25。下記のペプチドを対応する方法で
製造する。 (2) H−Ser−Glu(OtBu)−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OtBu,C(5)+D(5)。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.35。 (3) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−D−Leu−OtBu,(C(4)+D(6)) CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.30。 (4) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−NHCH3 ペプチドZ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−
Val−Thr−Leu−OH100mg(F.5参照)をDMF2
mlに溶解し、溶液を約−10℃まで冷却する。
TEA1eqとエチルクロロホルメート1eqとを添加
し、混合物を10分間撹拌する。過剰量のモノメチ
ルアミン添加後、混合物を約−10℃で約30分間撹
拌し、0℃で2時間撹拌する。全体を蒸発乾固す
る。残渣をsec.ブタノールとクロロホルム(2:
3)との混合物に溶解し、溶液を洗浄、乾燥して
蒸発乾固する。収量65mg。融点223〜225℃。得ら
れたZ−保護ペプチド−モノメチルアミドを
DMF中で常法で水素添加する。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.26。 (5) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OMe 90%TFA2ml中のペプチドZ−Ser−Gln−Thr
−Pro−Leu−Val−Thr−Leu−OtBu(F(1)参
照)100mgを室温で20分間撹拌する。次に混合物
を蒸発乾固し、固体物質を過して乾燥する。固
体(80mg)をDMFに溶解し、ここに編入される
J.O.C.42,1286(1977)に記載の方法により、炭
酸カルシウムと沃化メチルとによりエステル化す
る。次にZ−保護ペプチドメチル−エステルを常
法でDMF中で水素添加する。収量45mg。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.34。 (6) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−Lys(Boc)−OtBu F(5)のZ−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH0.992gとH−Phe−Lys(Boc)
−OtBu540mgとを、DMF中でDCCI(1eq)と
HOBt(2eq)とを介して結合させる。過による
DCHUの除去後、液を蒸発乾固する。引続い
て、残渣をsec.ブタノール/クロロホルム(2:
3)75mlに溶解し、溶液を水、0.1NHCl,5%
NaCl溶液及び水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
過して液を蒸発乾固する。 Z−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr−
Leu−Phe−Lys(Boc)−OtBuの収量1g。融点
221〜222℃(分解)。触媒としてPd/Cを使用し
前記の方法でDMF中でペプチドに水素添加する。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRf=
SiO2上で0.27。 (7) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−OtBu Rf=SiO2上で0.34。 (8) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−MeLeu−OtBu Rf=SiO2上で0.30。 (9) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−ロイシノール Rf=SiO2上で0.16。 (10) H−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−Phe−D−Lys(Boc)−OtBu Rr=0.48。 (7),(8),(9)及び(10)はF(6)に対応する方法で製造
される。RfはCHCl3:CH3OH:Wa(70:30:
5)中で測定。 実施例 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu−
Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−Thr
−Leu−OHの合成 前記のE(2)のBoc−Gly−Gly−Phe−Met−
Thr−Ser−Glu(OtBu)−Lys(Boc)−OH1.28g
とHOBt308mgとをDMF10mlに溶解し、混合物を
約−22℃まで冷却した。DMF5ml中のH−Ser−
Gln−Thr−Pro−Leu−OtBu(F(1))1.05gと
NEM1eqとを冷却混合物に添加した。NEMで混
合物のPHを6.5に調整し、DCCI247mgを添加した。 約−22℃で15分間、室温で8時間、最後に35℃
で12時間窒素下で撹拌後、形成されたDCHUを
過して分離し、液を洗浄して乾燥した。 形成された沈澱物を洗浄し乾燥した。 収率77%。212〜214℃で分解。 CHCl3:CH3OH:Wa(70:30:5)中のRfは
OiO2上で0.79。 前記の如く得られた保護ペプチド1.65gを90%
TFA30ml中に入れ、tert.ブチルスルフイド数滴
を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、エー
テルに注いだ。前記の如く得られた固体を過に
より分離し、乾燥した。次に物質をtert.ブタノー
ル/水(1:1)に溶解し、酢酸塩形イオン交換
樹脂(LEWATIT)を添加し、混合物を約30分
間撹拌する。引続き、過してイオン交換樹脂を
除去し、液を蒸発乾固する。収量1.2g。 Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:0.25:1)中の
Rf=SiO2で0.26。 溶媒系Bu:Ac:Wa(4:1:5)中で回流分
配して物質を精製する。収量680mg。 実施例 H−Gly−Gly−Phe−Met(O)−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを氷酢酸20
mlに溶解し、30%過酸化水素0.08mlを添加する。
混合物を室温で約1時間撹拌し、混合物に氷酢酸
中の白金ブラツク300mgを添加し、全体を更に約
15分間撹拌する。 過により固体物質を分離し、過を蒸発乾固
する。 収量190mg。 前記の如く得られたペプチドを更に、溶媒系
Bu:Ac:Wa(4:1:5)中の回流分配クロマ
トグラフイにより精製する。 収量150mg(酢酸塩として)。 Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:0.25:1)中のRf
=SiO2上で0.20。 実施例 H−Gly−Gly−Phe−Met(O2)−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OHの合成 実施例で得られたペプチド200mgを水5mlに
導入し、0.5Mモリブデン酸アンモニウム0.025ml
とHClO20.125mlと30%過酸化水素0.075mlを添加
する。混合物を室温で約4時間撹拌し、tert.ブタ
ノール/水(1:1)5mlと酢酸塩形のイオン交
換樹脂とを添加する。約30分間撹拌後、過して
イオン交換樹脂を分離し、液を蒸発乾固する。 収量(酢酸塩形)ペプチド180g。 Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:0.25:1)中のRf
=SiO2上で0.23。 実施例 実施例の方法に対応する方法で下記の物質を
製造する。 1 H−Ala−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH (E.3+F.1)Rf=0.28 2 H−Gly−Ala−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH (E.4+F.1)Rf=0.27 3 H−Leu−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−
Glu−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH (E.5+F.1)Rf=0.30 4 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−D−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val
−Thr−Leu−OH (E.6+F.1)Rf=0.27 5 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Gln
−Lys−Ser−Glu−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OH (E.7+F.2)Rf=0.29 6 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−D−Leu−OH (E.2+F.3)Rf=0.33 7 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−NHCH3 (E.2+F.4)Rf=0.31 8 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−OCH3 (E.2+F.5)Rf=0.37 9 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−Lys−OH (E.2+F.6)Rf=0.24 10 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−OH (E.2+F.7)Rf=0.30 11 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leu−Phe−D−Lys−OH (E.2+F.10)Rf=0.29 12 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−Leucinol (E.2+F.9)Rf=0.28 13 H−Gly−Gly−Phe−Met−Thr−Ser−Glu
−Lys−Ser−Gln−Thr−Pro−Leu−Val−
Thr−MeLeu−OH (E.2+F.8)Rf=0.32 Rfはいずれも、Bu:Py:Ac:Wa(2:0.75:
0.25:1)中のSiO2上で測定する。 実施例 棒跳び回避行動 ケージの上部に光を当てる条件刺激(CS)後、
5秒以内に棒に跳付くようにラツトを訓練した。
5秒以内に跳ばないラツトに、非条件刺激
(UCS)としてスクランブル・フツトシヨツク
scrambled foot−shocksを、反応が生じるまで
又は最高で30秒間与えた。1日に1期10回の試験
を実施し、試験間の平均間隔を60秒とした。40,
60及び80秒の試験間間隔を無秩序に用いた。ラツ
トを4日間訓練し、獲得の次の日に消衰テストを
実施した。この第1期の獲得後テストでは、CS
に5秒以内に反応しなくてもUCSを与えなかつ
た。全部のラツトに1期で10回の消衰テストを実
施した。8回以上の回避を行なつた動物をその後
の実験に使用した。これらのラツトに、第1期の
消衰テストの終了後直ちにラツトS.C.当り0.5ml
の量のペプチド又は偽薬(食塩水)を投与した。
2及び4時間後に再び消衰テストを反復した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 A1−Gly−L−Phe−X−L−Thr−L−Ser−
R1−Y−L−Ser−R2−L−Thr−L−Pro−L
−Leu−L−Val−L−Thr−B () 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−{式中、R
は水素原子又は炭素原子1〜5含有のアルキル
基}で示されるL−アミノ酸残基、 Xはアミノ酸残基L−Met,L−Met(O)又
はL−Met(O2)のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基L−Glu又はL−Gln
を示しており、 Yはアミノ酸残基L−Lys又はD−Lysを示し
ており、 Bはアミノ酸残基又はペプチド部分L−Leu−
OH,D−Leu−OH,L−Leu−L−Phe−OH,
L−Leu−L−Phe−L−Lys−OH又はL−Leu
−L−Phe−D−Lys−OHのいずれかを示す〕
で示されるペプチド及びその誘導体。 2 式中A1がH−Gly又はH−L−Alaであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第1項に記載のペ
プチド及びその誘導体。 3 式中BがL−Leu−OH,D−Leu−OH又は
L−Leu−L−Phe−D−Lys−OHであることを
特徴とする特許請求の範囲第1項又は第2項に記
載のペプチド及びその誘導体。 4 式 H−Gly−Gly−L−Phe−L−Met−L−Thr
−L−Ser−L−Glu−(L又はD)−Lys−L−
Ser−L−Gln−L−Thr−L−Pro−L−Leu−
L−Val−L−Thr−(L又はD)−Leu−OH で示される特許請求の範囲第1項に記載のペプチ
ド及びその誘導体。 5 式 H−Gly−Gly−L−Phe−X1−L−Thr−L
−Ser−L−Glu−(L又はD)−Lys−L−Ser−
L−Gln−L−Thr−L−Pro−L−Leu−L−
Val−L−Thr−(L又はD)−Leu−OH 〔式中、X1はL−Met(O)又はL−Met
(O2)〕 で示される特許請求の範囲第1項に記載のペプチ
ド及びその誘導体。 6 活性成分として 式 A1−Gly−L−Phe−X−L−Thr−L−Ser−
R1−Y−L−Ser−R2−L−Thr−L−Pro−L
−Leu−L−Val−L−Thr−B () 〔式中、A1は式H2N−CHR−CO−{式中、R
は水素原子又は炭素原子1〜5含有のアルキル
基}で示されるL−アミノ酸残基、 Xはアミノ酸残基L−Met,L−Met(O)又
はL−Met(O2)のいずれかを示しており、 R1及びR2はアミノ酸残基L−Glu又はL−Gln
を示しており、 Yはアミノ酸残基L−Lys又はD−Lysを示し
ており、 Bはアミノ酸残基又はペプチド部分L−Leu−
OH,D−Leu−OH,L−Leu−L−Phe−OH,
L−Leu−L−Phe−L−Lys−OH又はL−Leu
−L−Phe−D−Lys−OHのいずれかを示す〕
で示されるペプチド及びその誘導体を含有するこ
とを特徴とする神経弛緩剤。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL7802289 | 1978-03-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS54125657A JPS54125657A (en) | 1979-09-29 |
JPS6365680B2 true JPS6365680B2 (ja) | 1988-12-16 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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