DK149114B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af gamma-endorphin-analoge hexadekapeptider eller peptidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af gamma-endorphin-analoge hexadekapeptider eller peptidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK149114B DK149114B DK087579AA DK87579A DK149114B DK 149114 B DK149114 B DK 149114B DK 087579A A DK087579A A DK 087579AA DK 87579 A DK87579 A DK 87579A DK 149114 B DK149114 B DK 149114B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thr
- leu
- ser
- peptide
- gly
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 29
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 description 16
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 10
- 108010041395 alpha-Endorphin Proteins 0.000 description 9
- NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N α-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXSIJWJXMWBCBX-NWKQFZAZSA-N 0.000 description 9
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 6
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N beta-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WOPZMFQRCBYPJU-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 108010047064 gamma-Endorphin Proteins 0.000 description 6
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- GASYAMBJHBRTOE-WHDBNHDESA-N γ-endorphin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GASYAMBJHBRTOE-WHDBNHDESA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 108010042362 beta-Lipotropin Proteins 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 2
- NNLKEHUYJJNWCG-IRXDYDNUSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 NNLKEHUYJJNWCG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- YQEWLSJJOSZFHG-DSFKZNPVSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-hydroxyb Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 YQEWLSJJOSZFHG-DSFKZNPVSA-N 0.000 description 2
- GLMODRZPPBZPPB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLMODRZPPBZPPB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IPJUIRDNBFZGQN-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IPJUIRDNBFZGQN-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102400000742 Lipotropin beta Human genes 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 2
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N (2s)-3-hydroxy-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GNIDSOFZAKMQAO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GLFONBITBIYJPS-KRWDZBQOSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GLFONBITBIYJPS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UALXQWNUXKECJD-SFHVURJKSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-4-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UALXQWNUXKECJD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KIVQPDPRDVIJDJ-INIZCTEOSA-N (4-nitrophenyl) (2s)-5-amino-5-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoate Chemical compound N([C@@H](CCC(=O)N)C(=O)OC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KIVQPDPRDVIJDJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloropropane Chemical compound CCC(Cl)(Cl)Cl AVGQTJUPLKNPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl sulfide Chemical group CCCCSCCCC HTIRHQRTDBPHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N Leu-Phe Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O MDSUKZSLOATHMH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000520 Melanotropin gamma Proteins 0.000 description 1
- MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N N-L-leucyl-L-valine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O MDSUKZSLOATHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000004185 countercurrent chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108700026484 des-Tyr(1)- gamma-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010075816 gamma-Lipotropin Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001463 metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- STRFQIOAEDHQFM-HOTGVXAUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)OC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 STRFQIOAEDHQFM-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010060745 tert-butoxycarbonyl-phenylalanyl-methionine methyl ester Proteins 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/67—Lipotropins, e.g. beta, gamma lipotropin
- C07K14/672—Lipotropins, e.g. beta, gamma lipotropin with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/675—Beta-endorphins
- C07K14/6755—Beta-endorphins with at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
U91U
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte psykofarmakologisk aktive peptider og peptidderivater, der er afledt af en vis fraktion af hormonet 0-lipotropin (Ø-LPH). Ø-lipotropin er et polypeptid bestående 5 af 91 aminosyrer, som dannes i hypofysebaglappen og udviser fedtmobiliserede virkning.
Nogle Ø-LPH-fragmenter er allerede kendt, og har været be= skrevet i litteraturen. Se f.eks. artiklerne i Chem. & 10 Eng. News fra 16. august 1976, side 18 og 15. november 1976, side 26.
Det er således kendt, at fragmentet γ-lipotropin, Ø-LPH-(1-58) har fedtmobiliserende egenskaber ligesom Ø-LPH 15 selv. Fragmentet Ø-LPH-(41-58) kaldet Ø-melanotropin er i stand til at påvirke pigmenteringen af huden ved at sti= mulere melanocyterne.
Sekvensen Ø-LPH-(61-91) kaldet Ø-endorphin vides at have 20 analgetisk virkning, der ligesom virkningen af morfin kan antagoniseres af naloxon, således at den antagelse, at både morfin og Ø-endorphin virker ved samme receptor er logisk og nærliggende.
25 I mellemtiden har det også vist sig, at en vis affinitet for opiatreceptoren også udvises af mindre peptidfragmen= ter af Ø-endorphin, f.eks. 0-LPH-(61-76) (α-endorphin), fragmentet Ø-LPH-(61-69) og fragmentet 0-LPH(61-65) (Met-enkephalin). Se Nature 258, 577 (1975).
30
Affinitet for opiatreceptoren er også beskrevet for det 65 endogene peptid Leu-enkephalin [Leu ]-ø -LPH-(61-65) og 6 o for det syntetiske D-Ala-Met-enkephalin, [D-Ala ]-Ø-LPH- 2 149114 (61-65). Se f.eks. Science 194, 330 (1976).
Det er endvidere allerede konstateret, at β-endorphin, β-LPH-(61-91) har visse psykofarmakologiske egenskaber.
F.eks. hammer dette peptid ekstinktionen af den (aktive) 5 flugtreaktion ved den velkendte stangklatringsprøve (ad= færd til undgåelse af stangspring). Denne egenskab hos β-endorphin kan ikke formindskes af kendte morfinantago= nister såsom naloxon eller naltrexon, således at en fag= mands konklusion om, at den psykofarmakologiske virkning af β-endorphin er fuldstændig uafhængig af opiatreceptor= stederne i hjernen, er berettiget.
10
Foruden β-endorphin er de mindre peptidfragmenter af= ledt af dette polypeptid, nemlig α-endorphin, fragmentet β-LPH-(61-69) og met-enkephalin blevet påvist at haanme ekstinktionen af flugtreaktionen på lignende måde.
15
Peptidet Y-endorphin, β-LPH (61-77), som har aminosyre-sekvensen L-Tyr-L-Gly-L-Gly-L-Phe-L-Met-L-Thr-L-Ser-L-Glu-L-Lys-L-Ser-L-Gln-L-Thr-L-Pro-L-Leu-L-Val-L-Thr-L-Leu, og som kun adskiller sig fra α-endorphin véd tilstedeværelsen af en ekstra aminosyre 20 ved den C-afsluttede ende, har også vist sig at have psyko- farmakologisk virkning, omend af en helt anden karakter end virkningen af a- og β-endorphin. Medens α-endorphin forhalede denne ekstinktion af flugtreaktionen, blev Y"-endorphin derimod påvist at fremskynde ekstinktionen af flugtreaktionen.
25 Det er bemærkelsesværdigt, at bare tilføjelse af én aminosyre- rest til den C-afsluttede del af α-endorphin kan bevirke en så dramatisk omvending af adfærdsvirkningen.
Overraskende har det nu vist sig, at peptiderne med en 30 aminosyrerækkefølge β-LPH-(62-77) eller nært beslægtede analoge deraf, hvilke peptider ikke har den første aminosyre i γ-endorphin, fremskynder ekstinktionen af flugtreaktionen i . større omfang end γ-endorphin. I modsætning til γ -endorphin har disse peptider fremstillet ifølge Opfindelsen 35 endvidere ikke affinitet til opiatreceptorerne.
3
U91H
I amerikansk patent nr. 4.097.471 er beskrevet et peptid af formlen H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-OH eller et salt deraf. Amerikansk patent nr. 4.127.517 beskriver et peptid af formlen H-Tyr-5 X-[Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-
Thr] -Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile. Amerikansk patent nr.
4.127.518 beskriver et peptid, H-Tyr-X-[Gly-Phe-Met-.Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr] -Leu-Y, hvor Y er OH, alkoxy, amin og salte deraf. Amerikansk patent nr.
10 4.127.519 viser et peptid af formlen analogt med '518, hvori Leu-delen uden for den del, der er i parentes, er erstattet med Leu-Phe-delen. Amerikansk patent nr. 4.127.520 beskriver også et peptid analogt med '518, men erstatter '518's Leu-Y med en Leu-Phe-Lys-Y-del. Ingen af disse forbindelser 15 har imidlertid fremskyndende virkning på ekstinktionen af flugtreaktionen.
Overraskende er der nu blevet fundet hidtil ukendte pepti= der med den almene formel: 20 B-Ai-A^.-L-Phe-X-L-Thr-L-Ser-^-Y-L-Ser-^-L-Thr-L-Pro-L-Leu-
L-Val-L-Thr-B
hvor 25 og A2 er en L-ammosyrerest ned den almene'-fonter -HN-ALK-OO-, hvor ALK er en alkylidengruppe med 1-6 carbonatomer, X er en af amino syreresterne L-Met, L-Met(O), L-Met(02) og L-Leu, 12 R og R er en af aminosyreresterne L-Glu og L-Gln, ·>Λ Y er aminosyreresten L-Lys eller D-Lys, og B er L-Leu-OH, L-MéLeta-OH eller L-Leucinol.
4 149114
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af disse γ-endorphin-analoge peptider eller svreadditio-nssalte eller metalsalte, estere afledt af aliphatiske alkoholer med 1-6 carbonatomer, usubstituerede amider, N-alkanoyl-5 (C^-Cg) derivater eller metalkomplekser fremkommet ved kontakt af peptidet med et sparsomt opløseligt salt, hydroxyd eller oxyd af et metal, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig veddet i kravets kendetegnende del angivne.
10 1 2 Særligt foretrukne er peptiderne, hvori en af R og R er 1 o L-Glu og den anden L-Gln; især er R Glu og R Gin. Ved alkyliden med 1^6 carbonatomer menes en alkyliden hydrocarbon med 1-6 carbonatomer usubstitueret med andre molekyIdele.
15 Alkylidenerne kan være ligekædede eller forgrenede.
Aminosyreresterne dækket af og/eller A2 er f.eks. glycyl, alanyl, valyl, leucyl eller isoleucyl, fortrinsvis Gly og L-Ala.
20
Peptiderne ifølge den almene formel I og de funktionelle derivater fremstilles i trin, der hver især er velkendte. Fremgangsmåderne, der hyppigst anvendes til fremstilling af forbindelserne med formlen (I) eller deres funktionelle derivater, 25 - kan opsummeres som følger i tre alternative fremgangsmåder: (a) kondensation i nærværelse af et kondensationsmiddel af (1) en aminosyre eller et peptid indeholdende en fri carb= oxylgiruppe (og hvori andre reaktionsdygtige grupper er 30 blevet beskyttet) med (2) en forbindelse (aminosyre, pep= tid eller amin) indeholdende en fri amino gruppe, og hvori andre reaktionsdygtige grupper ligeledes er blevet beskyt= tet), eller 35 (b) kondensation af (1) en aminosyre eller et peptid inde= holdende en aktiveret carboxylgruppe, og hvori andre reak= tionsdygtige grupper eventuelt er blevet beskyttet,med (2) 5 149114 en forbindelse (aminosyre, peptid eller amin) indeholdende en fri NH2 gruppe, og hvori andre reaktionsdygtige grupper er blevet beskyttet, eller 5 (c) kondensation af (1) en aminosyre eller et peptid inde= holdende en fri carboxylgruppe (og hvori andre reaktions= dygtige grupper er blevet beskyttet) med (2) en forbindel* se (aminosyre, peptid eller amin) indeholdende en aktiveret aminogruppe),(og hvori andre reaktionsdygtige grupper even= 10 tuelt er blevet beskyttet), hvorpå de beskyttende grupper, om ønsket, fjernes.
Fremgangsmåder til at aktivere carboxylgruppen er kendt for fagfolk og indebærer omdannelse af denne til et syrehaloge= 15 nid, et azid, anhydrid, imidazolid eller en aktiveret ester, såsom N-hydroxyravsyreimidesteren eller p-nitrophenyleste= ren.
Aminogruppen kan aktiveres på kendte måder, herunder omdan= 20 nelse af aminogruppen til et phosphitamid, eller ved at an= vende "phosphor-azo"-metoden. Med henblik på begge aktive= ringsmåder henvises til: Houben-Weyl, Methoden der Orga= nischen Chemie, 4.udgave, bind XV/2 (Georg Thieme forlag).
25
De mest sædvanlige fremgangsmåder til ovennævnte kondensa= tionsreaktioner er: carbodiimidmetoden, azidmetoden, den blandede anhydridmetode og den aktiverede estermetode som beskrevet i E. Schroder og K. Lubke, "The Peptides", bind I, 1965 (Academic Press). Den såkaldte fastfase metode-ifølge 30
Merrifield, beskrevet i 85 J.Amer.Chem.Soc. 2149 (1963), kan endvidere anvendes til fremstillingen af peptiderne med den almene formel (I) og deres funktionelle derivater.
De reaktionsdygtige grupper, som ikke tager del i konden= ^ sationsreaktionen, beskyttes effektivt af egnede såkaldte beskyttende grupper, som igen senere let fjernes ved hy= drolyse eller reduktion. En carboxylgruppe kan således ef= fektivt beskyttes på kendte måder, f.eks. ved forestring med 149114 6 mindst en støkiometrisk effektiv mængde methanol, ethanol, tertiær butanol, benzylakohol eller p-nitrobenzylalkohol eller alternativt ved omdannelse på kendt måde til et amid, f.eks. som beskrevet i Houben-Weyl Methoden der Organischen 5 Chemie, 4. udgave, bind XV/1, side 315 ff. Denne sidstnævn® te beskyttende gruppe er dog meget vanskelig at fjerne, så® ledes at det anbefales, at denne gruppe kun benyttes til at beskytte carboxylgruppe i den C-afsluttende aminosyre i det endelige peptid eller γ-carboxylgruppen i glutaminsyre.
10 I dette tilfælde fører peptidsyntesen direkte til amidet af peptidet ifølge den almene formel I.
Grupper, der effektivt kan beskytte en aminogruppe, er i almindelighed egnede syregrupper, f.eks. en syregruppe af® 15 ledt af egnede alifatiske, aromatiske, aralifatiske eller heterocykliske carboxylsyrer (såsom eddikesyre, benzoesyre, pyridincarboxylsyre) eller en syregruppe afledt af carbon® syre (såsom ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, t-butyloxy= carbonyl eller p-methoxybenzyloxycarbonyl), eller en syre® 20 gruppe afledt af en sulfonsyre (såsom benzolsulfonyl eller p-toluolsulfonyl). Andre grupper kan også anvendes, såsom substituerede eller usubstituerede aryl- eller aralkylgrup® per, f.eks. benzyl og triphenylmethyl eller grupper såsom o-nitrophenylsulphenyl eller 2-benzoyl-l-methylvinyl. (Se 25 Houben-Weyl, bind XV/1, side 46 ff).
Det foretrækkes at beskytte også ε-aminogruppen i lysin og eventuelt hydroxyIgrupperne i serin og threonin. Den sidst® nævnte beskyttelse er dog ikke uundgåeligt nødvendig. De sæivan® 30 lige beskyttende grupper i denne forbindelse er en tertiær butyloxycarbonylgruppe eller en tosylgruppe til £-amino= gruppen i lysin og en t-butyl- eller benzylgruppe til hydroxylgruppen i serin og threonin.
35 De beskyttende grupper kan spaltes på forskellige sædvan® lige måder afhængende af karakteren af den pågældende grup® pe, f.eks. ved hjælp af trifluoreddikesyre eller ved mild 149114 7 reduktion, f.eks. med hydrogen og en katalysator såsom palladium, eller med HBr i iseddike.
Peptider med aminosyreresten L-Met(O) kan fremstilles af det 5 tilsvarende Met-holdige peptid ved mild oxidation under an vendelse af kendte måder, f.eks. med fortyndet hydrogenper= oxid eller en persyre.
En sådan oxidation resulterer i en blanding af S- og R-10 sulfoxidet, der kan opspaltes til de adskilte diastereo= isomere på kendte måder, f.eks. ved selektiv krystallisa= tion. De adskilte diastereoisomere kan også fås direkte ved anvendelse af L-methionin-S (eller R)-sulfoxid ved pep= tidsyntesen.
15
Sulfonpeptiderne med: formlen-! (I.) med aminosyreresten M.et(02) kan fås ved oxidation af det tilsvarende Met-pep= tid I eller ved anvendelse af methioninsulfon ved peptid= syntesen.
20
De funktionelle derivater af peptiderne ifølge den almene formel I er: (a) syreadditionSsaltene og metalsaltene af peptiderne, 25 (b) estere.afledt af alifatiske alkoholer med 1-5 carbonato-mer, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, buta= nol, sekundær butylalkohol, amylalkohol, isoamylalkohol og 30 hexylalkohol, (c) usubstituerede amider, (d) N-acylderivater afledt af en alifatisk carboxylsyre 8 149114 med 1 til 6 carbonatomer og (e) metalkomplekser dannet ved at bringe peptiderne med formlen (I) i kontakt med et sparsomt opløseligt salt, hydroxid eller 5 oxid af et metal, fortrinsvis zink.
Salte kan fås direkte af reaktionsmediet, hvori peptiderne fremstilles, eller de kan fremstilles senere ved reaktion af peptidet med en base.
10
Syreadditionsaltene, der er nævnt ovenfor under (a) ,kan fås direkte ved at isolere peptidet af det ønskede sure me= dium, eller det fremkomne peptid kan omdannes senere til et syreadditionssalt ved reaktion af peptidet med en syre 15 såsom HC1, HBr, phosphorsyre, svovlsyre, eddikesyre, male= insyre, vinsyre, citronsyre, polyglutaminsyre eller car= boxymethylcellulose osv.
Metalsaltene, der er nævnt ovenfor under (a), især alkali= 20 metalsaltene fås ved reaktion af peptidet med den ønskede metalbase såsom NaOH, NaC03, NaHC03 osv.
N-acyIderivaterne, der er nævnt ovenfor under (d), hvorved specielt forstås N-endestillede acylderivater, fremstilles 25 fortrinsvis ved anvendelse i peptidsyntesen af en aminosyre, der allerede bærer den pågældende acylgruppe. Denne acyl= gruppe virker så også som beskyttende gruppe ved peptid= syntesen. På denne måde fremstilles de ønskede acylderi= vater direkte. Det er dog også muligt at indføre den ønske= 3ø de acylgruppe senere ved at acylere peptidet på sædvanlig måde, der er velkendt for fagfolk.
Den N-acylgruppe, der mest foretrækkes, er acetylgruppen.
35 Estere og amider under (b) og (c) fremstilles også for= trinsvis ved anvendelse i peptidsyntesen af en aminosyre, der allerede bærer den ønskede ester- eller amidgruppe. De 9
14911A
kan dog også fremstilles senere ved forestring af det frem= komne peptid på sædvanlig kendt måde eller ved at omdanne dette til et amid.
5 Metalkomplekserne under (e) ovenfor kan fås ved at bringe peptidet i.berøring med sparsomt opløselige metalsalte, metalhydroxider eller metaloxider. Metalphosphater, metal= pyrophosphaterne og metalpolyphosphaterne anvendes i reg= len som sparsomt opløselige metalsalt. Metallerne, der kan 10 anvendes ved denne fremgangsmåde, er de metaller som hører til "b" undergruppen i det periodiske system, f.eks. cobolt, nikkel, kobber, jern og fortrinsvis zink samt metaller fra hovedgrupperne i det periodiske system, der er i stand til at danne komplekser, såsom magnium og aluminium. Fremstil= 15 lingen af disse metalkomplekser sker på sædvanlig måde. Et metalkompleks kan f.eks. fås ved at sætte peptidet og et sparsomt opløseligt metalsalt, metalhydroxid eller metaloxid til et vandigt medium. Metalkomplekset kan også fås ved tilsætning af et alkalisk medium til en vandig opløsning 20 af peptidet og et opløseligt metalsalt, således at det uop= løselige peptid- metalhydroxidkompleks dannes. Metalkomplek* set kan endvidere fås ved tilsætning af peptidet, et opløse= ligt metalsalt og et yderligere opløseligt salt til et van= digt, fortrinsvis alkalisk medium, således at et uopløse* 25 ligt peptid-metalsaltkompleks dannes in situ.
Metalkomplekserne kan anvendes direkte uden yderligere op= arbejdning som suspensioner, eller de kan f.eks. frysetør* res og senere gensuspenderes.
Peptiderne ifølge den almene formel I og de funktionelle derivater som ovenfor defineret fremskynder (som allerede nævnt ovenfor) ekstinktionen af den (aktive) flugtreaktion 30 10 imu hos rotter ved den såkaldte stangklatringsprøve i meget betydeligt omfang.
Den passive flugtadfærd hos rotter nedsættes også betyde= ligt ved anvendelse af peptiderne f rans til let ved fremgangsmåden ifølge 5 opfindelsen.
Foruden de ovennævnte virkninger på adfærden bevirker de ifølge opfindelsen fremstillede peptider i højere doser en udtalt nedsættelse af bevægelsen af rotter, en overraskende 10 virkning, der ikke kunne iagttages med a-endorphin eller selv med γ-endorphin.
De ifølge opfindelsen fremstillede peptider er endvidere overraskende aktive ved den såkaldte gribeprøve, som anses for 15 at være en yderligere prøve for mulig neuroleptisk virkning.
Rotterne behandlet med peptiderne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen hænger over burets gulv med deres forpoter fattende en blyant i betydeligt længere tid end rotter behandlet med saltvand (placebo) eller a-endorphin.
20
Denne farmakologiske profil gør peptiderne og peptidderivaterne særligt egnede til brug ved behandling af visse mentale forstyrrelser, ved hvilke der ønskes en reduktion af de cerebrale funktioner. Specielt er de ifølge opfindelsen frem-25 stillede peptider neuroleptisk virksomme og er således egnede til behandling af f.eks. schizofrene syndromer.
Peptiderne anvendes i effektive mængder med kendte bærere og bruges fortrinsvis i en dosering på 1 jug til 1 mg pr.
2Q kg legemsvægt pr. dag afhængende af den form, hvori de ad ministreres. Mennesker behandles fortrinsvis med en daglig dosis på 0,1 mg til ca. 10 mg, specielt mellem 0,5 og 2 mg.
35
Peptiderne kan administreres ad enten den orale, rektale eller parenterale vej ved hjælp af en farmaceutisk effektiv 149114 11 bærer, der er velkendt inden for dette tekniske område. Peptiderne anvendes fortrinsvis som injicerbare præparater. Til injektionsformål bliver de opløst, suspenderet eller emulgeret i en egnet væske. Blandet med egnede hjælpestoffer og fyldig stoffer kan peptiderne endvidere leveres i en form egnet til oral administration, såsom piller, tabletter, drageer eller kapsler. De ifølge opfindelsen fremstillede peptider kan endvidere administreres i form af et suppositorium eller en sprøj-tevæske.
10 Særligt værdifulde præparater fås, når peptiderne leveres i en form, der giver forlænget virkning. Fortrinsvis anven= des metalkomplekserne. Disse metalkomplekser kan fås ved at bringe peptiderne i berøring med sparsomt opløselige me= talsalte, metalhydroxider eller oxider af velkendt art. Me= 15 talphosphaterne metalpyrophosphaterne og metalpolyphospha= terne anvendes i almindelighed som sparsomt opløselige me= talsalte.
Peptider ifølge den almene formel I, der særligt foretræk= 2o kes, er de peptider, hvori A^ og A2 er Gly eller L-Ala, X er L-Met, L-Met(O) eller L-Met(00), 1 z R er L-Glu, 25 Y er L-Lys, er L-Gln, og B er L-Leu-OH, samt syreadditionssaltene, de alifatiske (1-6C estere og uSubstituerede amider deraf.
Med hensyn til de følgende eksempler skal gøres følgende bemærkninger: I. Hvis der ikke anføres nogen optisk konfiguration for= stås L-formen.
35 II. Følgende forkortelser er anvendt for de benyttede be= skyttende eller aktiverende grupper: U9114 12
Boc = tertiær butyloxycarbonyl tBu = tertiær butyl Me = methyl ONp = p-nitrophenyloxy 5 Z = benzyloxycarbonyl III. Følgende forkortelser er anvendt for de benyttede op= løsningsmidler eller reagenser: 10 To = toluol
EtOH = ethanol
Bu = butanol
Py = pyridin
Ac = eddikesyre 15 EtOAc = ethylacetat
Am = amylalkohol I.A.N. eller IAN = iso-amylnitrit DMF = dimethylformamid THF = tetrahydrofuran 20 DCCI = dicyklohexylcarbodi-imid DCHU = dicyklohexylurinstof TEA = triethylamin TFA = trifluoreddikesyre
Wa = vand 25 N.E.M. = N-ethylmorpholin HOBt = N-hydroxybenztriazol IV. Følgende forkortelser er anvendt for aminosyregrupper= ne: 30
Met = methionyl
Met(O) = sulfoxid af methionyl
MetCC^) = sulfon af methionyl
Phe = phenylalanyl 35 Pro = prolyl
Ser = seryl
Lys = lysyl 1491 14 13
Thr = threonyl
Glu = glutamyl
Gin = glutaminyl
Gly = glycyl 5 Val = valyl
Leu = leucyl
Ala = alanyl
MeLeu = Na-methylleucyl 10 Eksempler - udgangsmaterialer A. Syntese af Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH og analoge.
(1) H-Phe-Met-OMe,HC1 15 11,83 g Boc-Phe-Met- OMe (se Biochemistry 8, 4183 (1969) opløses i 100 ml methylenchlorid, hvorefter HC1 ledes ind i opløsningen i ca. 40 minutter. Efter inddampning af opløsningen til tørhed tilsættes 75 ml ethyl= acetat, hvilket resulterer i et bundfald. Det faste stof 20 fraskilles ved filtrering, vaskes med petroleumsether og tørres. Smeltepunkt 123-124°C.
Rf i To-.EtOH (8:2) » 0,43 på Si02· (2) Boc-Gly-Gly-OH 25
Den anvendte fremgangsmåde var den ifølge Tetrahedron 25, 2119 (1976) · Rf i Bu:Py:Ac:Wa (4:0,75:0,25:1) = 0,42 på Si02·
Dekomponering ved 125-127°C.
30 (3) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OMe 4,43 g Boc-Gly-Gly-OH, A (2) opløses i 30 ml DMF og af= køles til 0°C, hvorefter der tilsættes 1 ækvivalent TEA 35 (triethylamin). Blandingen afkøles yderligere til ca.
-10°C, hvorefter der tilsættes 1 ækvivalent ethylchlorfor= 1491 Η 14 miat, og det hele omrøres i ca. 10 minutter. Derefter sæt= tes 6,6 g H-Phe-Met-OMe,HCl (Al) i 30 ml DMF og 1,1 ækvi= valent TEA til blandingen, som omrøres i ca. 30 minutter ved ca. - 10°C og i yderligere 20 timer ved stuetemperatur.
5 Efter afkøling til ca. -10°C fraskilles TEA,HC1 ved filtre= ring, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 235 ml EtOAc og 55 ml vand og vaskes derefter med 30%
NaCl opløsning, 0,1N HC1, 30% NaCl opløsning, 5% NaHCO^ opløsning og 30% NaCl opløsning. Opløsningen tørres så over NaS04, filtreres og inddampes til tørhed. Smeltepunkt 100-101°C. Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,94 på SiOj.
(4) Boc-Gly-Gly-Phé-Met-OH
15 2 ,62 g af peptidet fremstillet i A(3) opløses i 30 ml dioxan/H20-(9:l). Efter tilsætning af 1,2 ækvivalent 2,17N NaOH omrøres det hele ved stuetemperatur i ca. 1 time, hvorefter blandingens pH-værdi indstilles til ca. 6, og den inddampes til tørhed. Remanensen opløses derefter i 2q ' 50 ml EtOAc, hvorefter pH-værdien indstilles til 2 med IN HC1. Efter vask med 30% NaCl (3 x), tørring over Na2S04 og filtrering inddampes opløsningen til tørhed.
Rf = 0,65.' Smeltepunkt 97-98°C.
25 (5) Følgende peptider fremstilles på analog måde:
Boc-Gly-Ala-Phe-Met-OH; Rf = 0,72;
Boc-Ala-Gly-Phe-Met-OH; Rf = 0,73
Boc-Leu-Gly-Phe-Met-OH; Rf = 0,77.
30
Systemet anvendt i A(4) og A(5) er Bu:Py:Ac:Wa (4:0,75: 0,25:1).
B. Syntese af H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe og analoge.
35 (1) H-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe.
15 1-49114 a) 35,3 g Z-Glu(OtBu)-OH og 27,0 g HOBt opløses i 150 ml DMF, hvorefter blandingen afkøles til ca. -22°C. 29,7 g Η-Lys (Boc) -OMe,HCl i 100 ml DMF og 1 askvi valent NEM sættes så til den afkølede blanding. Blandingens pH-værdi indstil- 5 les til 6,4 med NEM, og der tilsættes 23 g DCCI. Efter om røring i ca. 15 minutter ved ca. -22°C og ca. 12 timer ved stuetemperatur, fraskilles DCHU ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed.
lø Remanensen opløses i 400 ml EtOAc og vaskes i rækkefølge med 15% NaCl-opløsning, 5% KHSO^-opløsning, 5% NaHCOg-opløsning og 15% NaCl-opløsning. Efter tørring og filtrering inddampes filtratet til tørhed. Remanensen krystalliseres af ether/petroleumsether (1:2). Udbytte 86,6%, 15 smeltepunkt. 54-56°C.
b) Peptidet fremstillet i B(l) opløses i DMF, hvorefter der tilsættes Pd/C (10%), og H2 ledes igennem, indtil udviklingen af CC>2 ophører. Efter filtrering inddampes fil- 2o tratet til tørhed.
Rf i TosEtOH (8:2) = 0,24 på Si02.
(2) Z-Thr-Ser-N2H3.
25 38,05 g Z-Thr-Ser-OMe (se Recueil 83, 255, (1964), opløses i 12 ml ethanol, hvorefter der tilsættes 43 ml hydrazinhydrat. Efter omrøring i ca. 2 timer, fraskilles det faste stof ved filtrering, vaskes med etha= 30 nol/ether (1:1) og tørres..
Rf i CHCl^sCH^OHiWa (70:30:5) = 0,58 på SiC>2$ dekomponering 215-216°C.
(3) H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe.
35 -- a) 1,22 g af hydrazidet fremstillet i B(2) suspenderes i 16
U91U
15 ml DMF, hvorefter der tilsættes 4,28 ml 2,42N HC1/DMF.
Den klare opløsning afkøles til -20°C. Derefter tilsættes 0,7 ml IAN, og blandingen omrøres i ca. 30 minutter ved ca. -20°C.
5 1,5 g af peptidet fremstillet i B(l) i 10 ml DMF tilsættes så. Reaktionsblandingens pH-værdi indstilles til 7,2, og det hele anbringes i køleskab i ca. 6 dage.
Opløsningsmidlet fjernes så ved fordampning, remanensen 10 opløses i EtOAc, og den fremkomne opløsning vaskes. Ind- dampning til tørhed giver et fast stof. Udbytte 61,9%, smeltepunkt 130-132°C.
b) På lignende måde som beskrevet i B(l) (b) bliver det 15 Z-beskyttede peptid hydrogeneret i methanol med palladium på trækul som katalysator. Udbytte 99%. Rf i Bu:Py:Ac:Wa (38:24:8:30) = 0,73 på Si02· (4) Følgende beskyttede peptider fås på analog måde: 20 H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-D-Lys(Boc)-OMe.
Rf i Bu:Py:Ac:Wa (38:24:8:30) = 0,77 på Si02f 25 H-Thr-Ser-Gln-Lys(Boc)-OMe.
Rf i Bu:Py:Ac:Wa (38:24:8:30) * 0,65 på Si02.
C. Syntese af Z-Ser-R^-Thr-Pro-OH (R^ = Glu eller Gin).
30 (1) H-Thr-Pro-OtBu.
17 149114 På den måde, der er beskrevet i B(l), kobles 0,33 mol Z-Thr-OH og 0,35 mol H-Pro-OtBu ved hjælp af HOBt og DCCI i DMF. Udbytte 64%, smeltepunkt 65-67°C.
2 Z-Thr-Pro-OtBu fremstillet på denne måde hydrogeneres på den måde, der er beskrevet ovenfor (se B.3.b.)· Rf i TosEtOH (8:2) = 0,10 på Si02· (2) H-Gln-Thr-Pro-OtBu.
10 1,36 g H-Thr-Pro-OtBu opløses i 10 ml DMF, hvorefter der tilsættes 1,93 g Z-Gln-ONp, og reaktionsblandingen omrøres i ca. 20 timer ved stuetemperatur.
Efter inddampning af blandingen til tørhed, opløses remanensen i EtOAc og vaskes i rækkefølge med 5% KHS04~opløs-ning, 5% NaHCO^-opløsning og en mættet NaCl-opløsning. Opløsningen tørres så over Na2S04 og filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Smeltepunkt 89-90°C, udbytte 20 59%*
Det fremstillede Z-beskyttede peptid hydrogeneres i DMF på den ovenfor beskrevne måde.
25 Rf i CHC13:CH30H (8:2) = 0,08 på Si02· (3) Z-Ser-Gln-Thr-Pro-OtBu.
På analog måde som beskrevet i C(1) kobles 20,5 g Z-Ser-30 OH med peptidet fremstillet i C(2) ved hjælp af DCCI og HOBt. Udbytte 70%. Smeltepunkt 104-106°C.
(4) Z-Ser-Gln-Thr-Pro-OH.
33 1,43 g af peptidet fremstillet i C(3) omrøres i 15 ml 90% TFA ved stuetemperatur i ca. 30 minutter. Blandingen hældes så i ether. Det faste materiale fraskilles ved filtre- 18
14911A
ring, vaskes med ether og tørres. Udbytte 90%, smeltepunkt 111-113°C.
Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,23 på Si02· 5 (5) Z-Ser-Glu(OtBu)-Thr-Pro-OH.
H-Thr-Pro-OMe fremstillet ved kobling af Z-Thr-OH og H-Pro-OMe ved hjælp af HOBt/DCCI-metoden efterfulgt af hydro= 10 genering kobles i. rækkefølge med Z-Glu(OtBu)-OH og Z-Ser- OH. Begge koblingsreaktioner udføres ved HOBt/DCCI-metoden, og efter den første kobling hydrogeneres det fremkomne Z-beskyttede peptid. Det fremkomne peptid Z-Ser-Glu(OtBu)-Thr-Pro-OMe forsæbes derefter ved opløsning i dioxan/vand 15 (9:1) og tilsætning af 0,2N NaOH (se A(4)).
Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,29 på Si02· D. Syntese af H-leu-Val-Thr-Leu-OtBu. .
20 (1) H-Thr-Leu-OtBu.
På en måde svarende til den, der er beskrevet i J.A.C.S.
95, 877 (1973), fremstilles Z-Thr-Leu-OtBu via HOBt/DCCI 25 . koblingsmetoden.
Smeltepunkt 81,5-83°C.
Det Z-beskyttede dipeptid hydrogeneres så på den ovenfor 30 beskrevne måde.
Udbytte 100%; Rf i To:EtOH (8:2) = 0,20 på Si02·
O
19 149114 (2) H-Val-Thr-Leu-OtBu.
Kobling af 7,85 g Z-Val-ONp med 5,53 g H-Thr-Leu-OtBu i 160 ml DMF på den måde, der er beskrevet i C(2) giver Z-5 Val-Thr-Leu-OtBu i et udbytte på 72%.
Smeltepunkt 127-129°C.
Hydrogenering af dette Z-beskyttede peptid i methanol giver 9,1 g af et olieagtigt produkt.
(3) Η-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu.
15 Kobling af 6,7 g Z-Leu-ONp og 6,1 g af peptidet fremstil let i D(2), i 160 ml DMF på den måde, der er beskrevet i C(2), giver det Z-beskyttede peptid i et udbytte på 7,7 g (77%). Smeltepunkt 153-155°C. Dette Z-beskyttede peptid hydrogeneres i methanol. Rf = 0,75 på Si02· 20 (4) H-Leu-Val-Thr-Leuclnol. Rf = 0,50.
(5) H-Leu-Val-Thr-MeLeu-OtBu. Rf = 0,68 25 · fremstillet analogt med D(3).
Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) på Si02.
30 E. Syntese af Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe og analoge.
(1) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe 35 2,4 g Boc-Gly-Gly-Phe-Met-OH, A(4) og 3,15 g H-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OMe, B(3) kobles ved hjælp af to ækvivalenter HOBt og et ækvivalent DCCI på den måde, der er beskrevet i B(1).
20 0 149114
Efter fjernelse af DCHU ved filtrering inddampes filtratet til tørhed, og den fremkomne remanens krystalliseres af methanol. Smeltepunkt 207-209°C under dekomponering. Udbytte 61%.
5 (2) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH.
2,92 g af peptidet fremstillet i E(l) opløses i 30 ml di= oxan/vand (9:1), hvorefter der sættes 14,4 ml 0,217 g 10 NaOH til opløsningen. Reaktionsblandingen omrøres i 18 minutter ved stuetemperatur.
Blandingens pH-værdi indstilles så til 2 med N HC1. Efter tilsætning af ca. 10 ml vand krystalliserer et fast stof, 15 og dette frafiltreres og tørres.
Udbytte 78%. Smeltepunkt 215-216°C under dekomponering.
Rf i CHCl-.:CH,OH:Wa (70:30:5) = 0,49 på Si0o.
Følgende fremstilles på tilsvarende måde: (3) Boc-Ala-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH 25 Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,52 på Si02.
(4) Boc-Gly-Ala-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) - 0,51 på Si02.
30 (5) Boc-Leu-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH
Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) - 0,54 på Si02.
(6) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-D-Lys(Boc)-OH Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,50 på Si02· 35 (7) Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Gln-Lys(Boc)-OH Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,40 på Si02·
O
21 149114 5 P. Syntese af H-Ser-R -Thr-Pro-Leu-Val-Thr- o
Leu-OtBu (R - Glu(OtBu) eller Gin) og analoge.
5 (1) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu.
1,17 g Z-Ser-Gln-Thr-Pro-OH fra C(4) kobles til 930 mg H-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu D(5) ved hjælp af 2 ækvivalenter HOBt og 1 ækvivalent DCCI, efter fremgangsmåden beskrevet i B(l).
10 Efter fjernelse af det dannede DCHU ved filtrering, inddam pes filtratet til tørhed og opløses i en blanding af sekundær butanol og CHCl^ (2:3), hvorefter opløsningen vaskes og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres af DMF/EtOAc (1:20). Smeltepunkt 210-212°C. Udbytte 72%.
15
Det fremkomne Z-beskyttede peptid hydrogeneres i methanol på den ovenfor beskrevne måde. Udbytte 86%. Rf i CHCl^: CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,25 på Si02.
20 Følgende peptider fremstilles på tilsvarende måde: (2) H-Ser-Glu(OtBu)-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu, C(5) + D(3).
25 Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,35 på SiOj.
(3) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OMe.
100 mg af peptidet Z-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu 30 (se F(1)) i 2 ml 90% TFA omrøres i 20 minutter ved stue temperatur. Blandingen inddampes så til tørhed, og det faste materiale frafiltreres og tørres. Det faste stof (80 mg) opløses i DMF og forestres med caesiumcarbonat og methyliodid på den måde, der er beskrevet i J.O.C. 42, 35 1286 (1977), Den Z-beskyttede peptidmethylester hydrogene- reres så i DMF på sædvanlig måde.
Udbytte: 45 mg.
Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,34 på Si02· 22 149114 o (4) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-MeLeu-OtBu.
Rf = 0,30 på Si02.
(5) H-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leucinol.
5 Rf = 0,16 på Si02·
Eksempel 1.
Syntese af H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH.
1,28 g Boc-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu(OtBu)-Lys(Boc)-OH
fra E(2) ovenfor og 308 mg HOBt blev opløst i 10 ml DMF, og blandingen blev afkølet til ca. -22°C. 1,05 g H-Ser-15
Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OtBu (F(l)) i 5 ml DMF, og 1 ækvivalent NEM blev derefter tilsat til den afkølede blanding.' Blandingens pH-værdi blev indstillet til 6,5 med NEM, og der blev tilsat 247 mg DCCI. Efter omrøring i 15 20 minutter ved ca. -22°C, 8 timer ved stuetemperatur og til sidst 12 timer ved 35°C under N2, blev det dannede DCHU fraskilt ved filtrering, og filtratet blev vasket og tørret.
25 Det dannede bundfald blev vasket og tørret.
Udbytte 77%. Dekomponering ved 212-214°C.
Rf i CHCl3:CH3OH:Wa (70:30:5) = 0,79 på Si02· 30 1,65 g af det således fremstillede beskyttede peptid blev anbragt i 30 ml 90% TFA, og der blev tilsat nogle få drå-,ber tertiær butylsulfid. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den blev hældt i ether. Det 35 således fremkomne faste stof blev fraskilt ved filtrering og tørret. Stoffet blev så opløst i 30 ml tertiær butanol/ vand (1:1), der tilsættes en ionbytterharpiks i acetatform (LEWATIT®),og blandingen omrøres i ca. 30 minutter. Ion-bytterharpiksen fjernes derpå ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed. Udbytte 1,2 g.
23
1A91U
O Rf i Bu:Py:Ac:Wa (2:0,75:0,25:1) = 0,26 på Si02·
Stoffet renses ved modstrømsfordeling i et opløsningsmiddelsystem Bu:Ac:Wa (4:1:5). Udbytte 680 mg.
5 Eksempel 2.
Syntese af H-Gly-Gly-Phe-Met(O)-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH.
10 200 mg af peptidet fremstillet i eksempel 1 opløses i 20 ml iseddike, hvorefter der tilsættes 0,08 ml 30% hydrogen= peroxid. Blandingen omrøres i ca. 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 300 mg platinsort i iseddike til blandingen, og det hele omrøres i ca. 15 minutter.
15
Det faste materiale fraskilles ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed. Udbytte 190 mg.
Det således fremkomne peptid renses yderligere ved mod- 20 strømsfordelingskromatografi i opløsningsmiddelsystemet Bu:Ac:Wa (4:1:5).
Udbytte 150 mg (som acetat).
25
Rf i Bu:Py:Ac:Wa (2:0,75:0,25:1) = 0,20 på SiC^·
Eksempel 3.
Syntese af H-Gly-Gly-Phe-Met(0^)-Thr-Ser-Glu-Eys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH♦ 200 mg af peptidet fremstillet i eksempel 1 indføres i 5 ml vand, hvorefter der tilsættes 0,025 ml 0,5 M ammonium= 35 molybdat, 0,125 ml HClO^ og 0,075 ml 30% hydrogenperoxid. Blandingen omrøres i ca, 4 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 5 ml tertiær butanol/vand (1:1), og en ionbytterharpiks i acetatform. Efter omrøring i ca. 30 minutter, fraskilles ionbytterharpiksen ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed.
24 149114 O Udbytte 180mg peptid (i acetatform).
Rf i Bu:Py:Ac:Wa (2:0,75:0,25:1) = 0,23 på SK^·
Eksempel 4.
5 Følgende fremstilles på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1:
1. H-Ala-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH
(E.3 + F.l) Rf = 0,28.
2. H-Gly-Ala-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH
(E.4 + F.l) Rf = 0,27.
3. H-Leu-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH
20 (E.5 + F.l) Rf = 0,30.
4. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-D-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH
(E.6 + F.l) Rf - 0,27.
25
5. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Gln-Lys-Ser-Glu-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-OH
(E.7 + F.2) Rf = 0,29.
6. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-30 Leu-Val~Thr-Leu-OCH3 (E.2 + F.3) Rf = 0,37.
7. (E.2 + F.10) Rf = 0,29.
'8 . H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-35
Leu-Val-Thr-Leucino1 (E.2 + F.5) Rf * 0,28.
.9'. H-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-
Leu-Val-Thr-MeLeu-OH
(E.2 + F. 4) Rf = 0,32.
O
25 149114
Alle Rf-værdier i Bu:Py:Ac:Wa (2:0,75:0,25:1) på SiC^· 5 Eksempel 5.
Adfærd til undgåelse af stangspring.
Rotter blev trænet til at springe på en stang inden for 10 5 sekunder efter præsentation af den betingede stimulus (CS), som var et lys oven på buret. Rotter, som ikke sprang inden for 5 sekunder, fik uregelmæssige fodchock (0,2 mA) som ubetinget stimulus (UCS), indtil reaktionen fremkom, eller i maksimalt 30 sekunder. Der blev foretaget 15 10 forsøg om dagen inden for en given periode med et gen nemsnitligt mellemrum mellem forsøgene på 60 sekunder. Mellemrummene mellem forsøgene var 40, 60 og 80 sekunder, der blev præsenteret på tilfældig måde. Rotter blev trænet i 4 dage. Extinktion blev undersøgt dagen efter er-20 hvervelsen. I den første periode efter erhvervelsen blev manglende reaktion inden for 5 sekunder på CS ikke efterfulgt af UCS. Alle rotter fik en periode på 10 forsøg til extinktion. De dyr, som foretog 8 eller flere undgåeiser, blev anvendt til yderligere forsøg. Disse rotter modtog 25 peptid eller placebo (saltvand) i et rumfang på 0,5 ml pr. rotte subkutant, umiddelbart efter afslutningen af første extinktionsperiode. Extinktionen blev undersøgt igen 2 og 4 timer senere.
149114 O 26
Resultater.
5 __
Behandling Extinktion (10 forsøg)_ __0__2__41 2 γ-endorohin (reference) „ . j 0,03 μg3 8,8 - 0,3^ 6,7 1 0,8 4,0 - 0,7 10 0,1 pg 9,3 - 0,3 5,5 - 0,6 2,3 - 0,4 0,3 pg 9,0 - 0,4 4,6 - 0,3 0,8 - 0,4
Saltvand 0,5 ml 9,4 ± 0,4 8,0 - 0,5 7,8 - 0,7 α-endorphin (reference) 0,3 pg 9,0 - 0,4 8,3 - 0,3 7,8 ± 0,3 15 Haloperidol (reference) 0,03 pg 9,3 - 0,3 6,5 - 0,7 4,0 - 0,6 0,1 pg 9,5 - 0,4 3,0 - 0,0 0,5 ± 0,4
Saltvand 0,5 ml 9,8 - 0,3 9,0 - 0,4 7,8 ί 0,5 20 [Des-Tyr^]γ-endorphin 0,01 pg 9,0 - 0,3 6,2 - 0,4 4,2 * 0,7 0,1 pg 8,8 ^ 0,4 2,8 - 1,0 1,2 ~ 0,5 0,3 pg 9,3 - 0,5 3,0 - 0,7 1,3 - 0,5
Saltvand 0,5 ml 9,7 - 0,4 9,7 - 0,4 8,7 - 0,6 25 15 [Des-Tyr ,Met(0)- γ-endorphin 0,003 μg 9,0 - 0,3 7,8 - 0,8 4,4 - 0,9 0,01 pg 9,4 - 0,3 4,8 - 0,7 1,4 - 0,7 30 timer efter injektion 2 ^ middel - S.E.
35 3 , 3 dosxs pr. rotte s.c.
27
14911A
Gribeprøve:
Til denne prøve blev anvendt rotter vejende 170 - 190 g.
Først blev rotternes forpoter forsigtigt anbragt på en stang med en diameter på 9 mm, som var anbragt vandret ca.
23 cm over burets gulv. Der blev målt tiden (i tiendedele sekund), hvori dyrene hang over gulvet. Prøven blev udført to gange i rækkefølge. Kun resultaterne fra den anden prøve blev anvendt.
Dyrene blev først prøvet uden behandling, og straks derefter fik de injiceret subkutant enten 10 eller 50 /ug af den pågældende forbindelse opløst i saltvand eller placebo. Prøven blev udført igen 30 og 120 minutter efter injektionen. Mellem prøverne opholdt dyrene sig i grupper på 5 dyr pr. bur i et lyddæmpet værelse.
(2) Aktivitetskode; + (mildt aktiv). Forskel mellem peptid og placebo >0,40 sek., men <0,70 sek.
++(aktiv). Forskel >0,70 sek.
Absolut forskel med placebo (sek.) -- . (2)
Administreret forbindelse 10 /ag 50 /ag Aktivitet (des-Tyr1)-Y^-endorphin 0,72 ++ (des-Tyr1, D-Lys^) -i'-en= doiphin 0,49 + (des-Tyr1, Glu11) - Y^-en= dorphin 0,55 + (des-Tyr1, Ala^)- V-en= dorphin 0,52 + (des-Tyr1, Leu5)-Y-en= dorphin 0,87 ++
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL7802289 | 1978-03-02 | ||
| NL7802289 | 1978-03-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK87579A DK87579A (da) | 1979-09-03 |
| DK149114B true DK149114B (da) | 1986-01-27 |
| DK149114C DK149114C (da) | 1986-06-09 |
Family
ID=19830427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK87579A DK149114C (da) | 1978-03-02 | 1979-03-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af gamma-endorphin-analoge hexadekapeptider eller peptidderivater |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256736A (da) |
| EP (1) | EP0004394B1 (da) |
| JP (1) | JPS54125657A (da) |
| AU (1) | AU519794B2 (da) |
| CA (1) | CA1125281A (da) |
| DE (1) | DE2960258D1 (da) |
| DK (1) | DK149114C (da) |
| ES (1) | ES478204A1 (da) |
| HU (1) | HU181402B (da) |
| IE (1) | IE48006B1 (da) |
| ZA (1) | ZA79765B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU530062B2 (en) * | 1979-02-21 | 1983-06-30 | Akzo N.V. | Psycho-pharmacological peptides |
| US4396606A (en) * | 1979-11-05 | 1983-08-02 | Addiction Research Foundation | Novel polypeptide analgesics |
| NL8202403A (nl) * | 1982-06-14 | 1984-01-02 | Akzo Nv | Alfa-endorfine fragment bevattend farmaceutisch preparaat. |
| JPS59141547A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Eisai Co Ltd | 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製法 |
| IE902609A1 (en) * | 1989-08-11 | 1991-02-27 | Akzo Nv | Psycho-pharmacological peptides |
| CN114641484B (zh) * | 2019-11-05 | 2024-08-09 | 国立大学法人京都大学 | 肽、组合物及治疗、预防或改善心境障碍的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4081434A (en) * | 1977-03-11 | 1978-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel analogs of β-endorphin |
| ZA783287B (en) * | 1977-06-16 | 1980-01-30 | D Coy | Novel polypeptides |
-
1979
- 1979-02-16 DE DE7979200080T patent/DE2960258D1/de not_active Expired
- 1979-02-16 EP EP79200080A patent/EP0004394B1/en not_active Expired
- 1979-02-19 ZA ZA79765A patent/ZA79765B/xx unknown
- 1979-02-21 AU AU44456/79A patent/AU519794B2/en not_active Ceased
- 1979-02-22 US US06/014,081 patent/US4256736A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-01 DK DK87579A patent/DK149114C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-01 ES ES478204A patent/ES478204A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 JP JP2401379A patent/JPS54125657A/ja active Granted
- 1979-03-01 CA CA322,578A patent/CA1125281A/en not_active Expired
- 1979-03-02 HU HU79AO474A patent/HU181402B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE619/79A patent/IE48006B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6365680B2 (da) | 1988-12-16 |
| JPS54125657A (en) | 1979-09-29 |
| ZA79765B (en) | 1980-02-27 |
| AU4445679A (en) | 1979-09-06 |
| HU181402B (en) | 1983-07-28 |
| EP0004394B1 (en) | 1981-04-15 |
| US4256736A (en) | 1981-03-17 |
| EP0004394A3 (en) | 1979-10-31 |
| IE790619L (en) | 1979-09-02 |
| EP0004394A2 (en) | 1979-10-03 |
| IE48006B1 (en) | 1984-08-22 |
| ES478204A1 (es) | 1980-01-01 |
| DK87579A (da) | 1979-09-03 |
| AU519794B2 (en) | 1981-12-24 |
| CA1125281A (en) | 1982-06-08 |
| DK149114C (da) | 1986-06-09 |
| DE2960258D1 (en) | 1981-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60553B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
| RU2180668C2 (ru) | Гептапептидные аналоги окситоцина | |
| DK149862B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lh-rh-analoge dekapeptidamider eller et salt eller et metalkompleks deraf | |
| DK147851B (da) | Nonapeptidamidderivater til brug ved diagnosticering af hypofysefunktionog gonadotropindeficiens samt regulering af formeringen hos normale dyr | |
| EP0315367A2 (en) | Polypeptides | |
| Rivier et al. | Gonadotropin-releasing hormone antagonists: novel members of the azaline B family | |
| US4439360A (en) | Retro-inverso analogues of C-terminal penta and hexapeptides of Substance P | |
| CH637111A5 (fr) | Composes polypeptidiques a activite thymique ou antagoniste et leurs procedes de synthese. | |
| DK149114B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af gamma-endorphin-analoge hexadekapeptider eller peptidderivater | |
| US5620959A (en) | Bombesin antagonists | |
| DK149112B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetra-, penta-, hexa- eller heptapeptider eller funktionelle derivater deraf | |
| US5786335A (en) | Sulfhydryl containing peptides for treating vascular disease | |
| JP2949129B2 (ja) | 胃腸運動刺激活性を有するモチリン類似ポリペプチド | |
| EP0018182B1 (en) | Peptides having thymopoietin-like activity, therapeutic compositions containing them, and process for their preparation | |
| NL8003767A (nl) | Op het centrale zenuwstelsel werkende tripeptideamiden en werkwijze voor de vervaardiging daarvan. | |
| JPH01199997A (ja) | 哺乳動物の脳下垂体に作用するペプチド | |
| US4001199A (en) | Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia | |
| WO1995024421A1 (en) | Peptide derivative | |
| FI69475C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av psykofarmakologiska peptider | |
| US3835110A (en) | Vasopressin peptides having psychopharmacological activity | |
| CA2355818A1 (en) | Substituted heterocyclic acyl-tripeptides useful as thrombin receptor modulators | |
| DK149064B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af enkefalin-analoge tetrapeptidhydrazidderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH038360B2 (da) | ||
| DK149755B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lhrh-analoge nonapeptidamidderivater eller fysiologisk acceptable salte eller metalkomplekser deraf | |
| WO2010004535A2 (en) | Therapeutic methods and compositions employing peptide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |