JPS6178800A - 生物活性ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性なペプチド類、薬学的に許容さ
れるそれらの塩、それらの製造方法ならびに嗜癖（耽溺
性）行動と麻薬−及びアルコール−依存性の治療用薬剤
としてのそれらの用途に間するものである。

麻薬−及びアルコール−依存性は、現代文明をむしばむ
主要な問題の一つとなっている。麻薬やアルコール常用
者のかかる物質への欲望を抑制せんとして１種々の化学
物質が研究されてきた。しかしながら、これらの化学物
質のうちいくつかのものはアルコールや麻薬に対する欲
望を低減せしめる能力を有するが、多くのものはそれ自
身で習慣性ないし耽溺性を与え、かつ、その投与を止め
た場合、投与を受けていた者は禁断症状を経験する。

したがって、アルコール依存性及び麻薬依存性を有する
哺乳動物、特にヒトのアルコールもしくは麻薬に対する
欲望を抑制することができ、それ自身嗜癖（耽溺性）行
動を誘発することがない物質の出現が望まれ続けている
。

したがって１本発明の目的は、アルコール依存性もしく
は麻薬依存性を有する哺乳動物のアルコールもしくは麻
薬類に対する欲望を抑制することができるペプチド類を
提供することである。

本発明の目的は、アルコール依存性もしくは麻薬依存性
を有する哺乳動物のアルコールもしくは麻薬類に対する
欲望を抑制することができ、それ自身嗜癖行動を誘発す
ることがないペプチド類を提供することである。

さらに、本発明の目的は、下記式１のペプチド類の製造
方法を提供することでもある。

本発明によれば、次式１： Ｃ式中、Ｒは、水素原子、ｃｌ−ｃ４のアルキル基、ｃ
２−ｃ４のフルオニル基又はシクロプロピルメチル基を
表わし；Ｘは、水素原子、前記でＲについて定義された
基のいずれか、又はアシル、アルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニル又はアラルキル基から選ばれる末
端窒素原子の保護基を表わし；Ｙは、水素原子、又はア
シル、アルキル若しくはアラルキル、アルコキシカルボ
ニル又はアラルコキシカルボニル基から選ばれる水酸基
の保護基を表わし；Ａは、Ｄ−アミノ酸残基を表わし；
Ｂは、グリシン若しくはサルコシン残基、Ｌ若しくはＤ
の立体配置を有する。中性アミノ酸若しくはＮ−メチル
アミノ酸残基又は原子価結合（直接結合）を表わし；Ｃ
は、原子価結合（直接結合）、Ｌ若しくはＤの立体配置
を有し、墳墓性でも酸性でもない、α−アミノ酸、α−
イミノ酸、β−アミノ酸若しく１ｉＮ−メチルアミノ酸
からなる残基であって、これら残基中に存在する水酸基
が遊離であるか、Ｙについて定義された保護基で保護さ
れている残基、又は２若しくは３個の種々の、Ｌ若しく
はＤの立体配置を有する、α−アミノ酸、α−イミノ酸
、β−アミノ酸若しくはＮ−メチルアミノ酸から形成さ
れるジペプチド若しくはトリペプチド残基を表わし；ｎ
は、Ｏ又は　１〜】２の整数を表わす、） で示されるペプチド又はその薬学的に許容される塩が提
供される。

Ｒのうち好ましいものは、水素、メチル、エチル、イソ
プロピル、アリル及びシクロプロピルメチル基である。

Ｘのうち好ましいものは、水素及びＲについて上記で定
義した基であるが、ただし、Ｘがこれらの基である場合
、Ｒは同じ意味を有するか、もしくは、水素である。

Ｘが表わす好ましい末端窒素原子保護基としては、アシ
ル型のものとして、ホルミル、アセチル、トリフルオロ
アセチル、プロピオニル及びベンゾイル基；アラルコキ
シカルボニル型のものと゛して、ベンジルオキシカルボ
ニル、２．４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、２
−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル及び４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基；アルコキシカルボニル型のものとして、ｔ
−ブトキシカルボニル、ｌ−メチル−シクロブトキシカ
ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、インボルニ
ルオキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル
及びメチルスルホニルエトキシカルボニル基：ならびに
、アラルキル型のものとして、トリチル及びベンジル基
が挙げられる。

Ｙが表わす好ましいヒドロキシ保護基としては、アシル
型のものとして、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
トリフルオロアセチル及びベンゾイル基；アルキルもし
くはアラルキル型のものとして、メチル、ｔ−ブチル、
トリチル、ベンジル及び２．４−ジクロロベンジル基；
アルコキシカルボニルもしくはアラルコキシカルボニル
型のものとして、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、２−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル及び２．４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基
が挙げられる。

Ａが表わす好ましい残基は、、　Ｄ−Ａｌａ　、　Ｄ−
Ｖａｌ、Ｄｉｌｅ　　、　　Ｄ−Ｌｅｕ　　、　　Ｄ−
Ｐｒｏ　　、　Ｄ−３ｅｒ　　、　　Ｄ−Ｔｈｒ　　、
　　Ｄ−Ｍｅｔ　、　Ｄ−ＭｅｔＯ，Ｄ−Ａｒｇ　、　
Ｄ−Ｌ’ｙｓ及びＤ−Ｏｒｎ　テある。８のうち好まし
いものは、直接結合（マａｌｅｎｃｅｂｏｎｄ）又はＰ
ｈｇ　、　Ａｌａ　、　Ｖａｌ　、　Ｉｌｅ　、　Ｌｅ
ｕ　。

Ｍｅｔ　、　Ｓｅｒ　、　Ｔｈｒ　、Ｐｈｅ　、Ｔｙｒ
及びＴｒｐからなる群より遊ばれる、ＬもしくはＤのい
ずれかの立体配置を有する残基である。

日が表わす好ましいＮ−メチルアミノ酸残基としては、
Ｍｅ−Ａｌａ及びＭｅ−Ｐｈｅが挙げられる。グリシン
及びサルコシンもまたＢの好ましいものである。

Ｃが意味する好ましいものは、直接結合。

Ｇｌｙ　、　Ｓａｒ又はしもしくはＤ−型の立体配置を
有し、かつ、α−アミノ酸としてのＡｌａ　、　Ｖａｌ
　、Ａｐｅ　、　Ｌｅｕ　、　Ｉｌｅ　、　Ａｂｕ　、
　Ｐｈｇ　、　Ｐｈｅ　、　Ｔｒｐ、Ｔｙｒ　、　Ｓｅ
ｒ　、　Ｔｈｒ　、Ｍｅｔ　、）ｌｅｔＯｌＣｈａ及び
ｐ−置換ρｈｅであって、置換基が塩素、臭素もしくは
フッ素原子ないしはアミノもしくはニトロ基であるもの
；α−イミノ酸としてのＰｒｏ　、　Ｐｐａならびに４
−ヒドロキシ−プロリン及びΔ３−プロリンの残基；並
びにβ−アミ７ｍとしてのβ−＾１ａ；Ｎ−メチルアミ
ノ酸としてのＭｅ−Ｐｈｅ及びＭｅ−Ａｌａから選ばれ
るアミノ酸残基である。

Ｃが表わす好ましいジペプチド残基は、α−アミノ酸、
α−イミノ酸及びＮ−メチルアミノ酸残基、特に、直前
の文章において述べたもののうち異った二種類のものか
ら形成された残基である。

Ｃが表わす好ましいトリペプチドは、Ｊ−Ｌ−に（ここ
で、Ｊは丁７ｒ　、　　丁ｒｐ　、　Ｐｈｉ　、　Ｐｂ
ｇ　、　Ｃｈａ　。

Ｇｌｙ　、　Ｖａｌ及びｐ−置換Ｐｈｅであって置換基
が塩素、臭素もしくはフッ素原子ないしはアミンもしく
はニトロ基を表わし；ＬはＶａｌ　、　Ｌｅｕ　、　Ｉ
ｌｅ、Ｇｌｙ　、　Ａｌａ　、　Ａｐｅ　、　Ｓａｒ　
、　Ｍｅ−Ｐｈｅ、　Ｍｅ−Ａｌａ、β−Ａｌａもしく
はイミノ酸残基、特に、上記最後から二番目の文章にお
いて述べたものを表わし；ＸはＳｅｒ　、　Ｔｈｒ　、
　ＡｂｕもしくはＧｒｙを表わし、ＬはＪ及びＸとは異
なっている。）の形を有する。Ｃで表わされる基めヒド
ロキシル基が保護されている場合には、その保護は、メ
チル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、２，４−ジク
ロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−プロモ
ーベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
又は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベ
ンゾイルもしくはプロピオニル基のような低級アシル基
によってなされるのが好ましい、ｎが表わす好ましい値
は、０，２．４．８及び１２である。

本発明のペプチド類の薬学的に許容される酸類との鳩は
本発明の範囲内にある。かかる酸付加塩は１種々の無機
酸及び有機酸、例えば、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸。

スルファミノ酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルコン酸、
アスコルビン酸及び関連する酸類から誘導される。

本発明のペプチドの製造方法は１次式ＩＩ：Ｘ’　　　
Ｙ （式中、Ｒ，Ｙ、Ａ及びＢは、上記において定義したと
おりであり、ｘ゛は上述したＸと同じ意味を有するが水
素原子ではない） で示されるペプチドを、次式■： ［Ｈ−Ｃ−ＮＨ←２（ＣＨ２）ｎｍ （式中、Ｃ及びｎは先に定義したとおりである） で示される化合物とを、活性化剤として混合酸素水物、
アジド、活性化エステルもしくはジシクロへキシルカル
ボジイミドを用い、場合によりラセミ化防止剤１例えば
、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの存在下で縮合させることを特徴
とする。この縮合反応はジメチルホルムアミド、ジメチ
ル７セトアミド、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンのよう
な溶奴中で行うことができる０反応温度は、−３０″Ｃ
〜雰囲気温度であってもよい０反応時間は、一般に　１
−１２０時間である０合成経路、保護基及び縮合剤は、
ラセミ化の危険を避けるように選択される。

式１１及び■の出発化合物は、公知の誘導体であり、吉
典的な溶液法によって製造、することができる０合成は
、式ＩＩ及び■の生成化合物が、目的とするアミノ酸残
基のシーケンス及びしかるべき長さの連結橋（基）を有
するように行われる。

ポリペプチド化学においてそれ自身知られた方法に従っ
て縮合されたアミノ酸類及びペプチド類は、ペプチド結
合に関与していないそれらの７ミノ及びカルボキシル基
を適当な保護基でブロックする。これらの保護基は、酸
処理、アルカリ処理により、あるいは、水素化分解によ
り除去することができる。アミ７基の保護には、例えば
、次に示す保護基が用いられる。すなわち、ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、
ホルミル、トリフルオロアセチル、０−ニトロフェニル
スルフェニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル
、Ｓ−２ル才レニルメトキシ力ルボニル、３，５−ジメ
トキシ　−α、α°−ジメチルベンジルオキシカルボニ
ルもしくはメチルスルホニルエトキシカルボニルである
。

カルボキシル基の保護には、例えば、次の保護基が用い
られる。すなわち、メチル、エチル、　１−ブチル、ベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジルもしくはフルオレニルメチ
ルである。

ヒドロキシアミノ＃類のヒドロキシル基は、全合成工程
に亘って、あるいは、ごく二、三の工程中に限って適当
な保護基によって保護されていてもよく、保護されない
ままであってもよい、脱保護反応は、ポリペプチド化学
において知られた方法に従って行うことができる。

−の分子中のアミノ基と他の分子中のカルボキシル基を
縮合せしめてペプチド結合を形成する反応は、活性化さ
れた７シル訝導体、例えば、混合酸無水物、アジドもし
くは活性化エステルを経て行ってもよく、ジシクロへキ
シルカルボジイミドのような縮合剤単独の存在下又はそ
れと、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドもしくは１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールのようなラセミ化防止剤との
共存下で遊離アミノ基と′Ｍ敲カルボキシル基を直接縮
合せしめることによって行ってもよい。

本発明の化合物は、嗜癖行動及びアルコール依存性や麻
薬依存性の治療のための用途を有する。

これらの化合物は、全身投与後生体内で麻酔作用を示さ
ないため特に興味深い、さらに、これらの化合物は、耽
溺性ないし習慣性を示さない。

試験は、実験動物を用いて次のように行った。。

ジェー・アール・ウィークス（Ｊ、　Ｒ，Ｗｅｅｋｓ）
及びアール’ジー。コリンズ（Ｒ，Ｇ、　Ｃｏｆｆ１ｎ
ｓ）によって報告された手法［サイコツアーマコロジー
（ρ５ｙｃｈｏｐｈａｒ＋ｍａｃｏ１．）長、　＋７ｌ
−１７７（１９７９）］に従って、雄性ラットを１モル
ヒネ注射を１３日１まで自発的に要求するまで１モルヒ
ネがｉ、ｃ、マ、自己投与がなされるように機器的に調
整せしめた。この時点で１モルヒネ要求ラットを本発明
の化合物を用いテｉ、ｃ、ｖ、（１０ｓ＋ｃｇ／ｋｇ／
ｈ）もしくはｓ、ｃ、（３０Ｂ／ｋｇ）投与により処置
した。驚くべきことに、これらの処置により、数時間に
亘って依存性動物の麻薬要求行動を消すことができた。

これらの化合物を、投与量を上げながら鰻返し投与を、
処置を止めた後及び／又は麻薬拮抗剤ナロキソン（ｎａ
ｌｏｘｏｎｅ）（１０ａ＋ｇ／ｋｇ、ｓ、ｃ、）の投与
後禁断症状の発現をなくすために、マウスもしくはラッ
トに行った。禁断症状の徴候は観察されなかったし、モ
ルヒネ依存性のチー２トに投与した場合これらの化合物
はモルヒネに置き換わることができないことが判った。

麻薬様へブタペプチドであるデルモルフィンを標準化合
物として用いた。デルモルフィン、化合物対及び化合物
Ｘの薬理学的特徴を次表に示す。

デルモルフィン　化合物双　化合物Ｘ （ツウォ１３．。、）　　　　　　　　　　　ｎ、ｄ、
　　　　　＋　　　　＋＋＋Ｓ、Ｍ、　：モルヒネに置
換 ２）　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ
ｙｒ−ＮＨＣ）１２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−Ｎ
ＨＨ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−
ＮＨ本発明の化合物は、また、マウスによる研究におい
て類似した活性を示すことが判った。研究は、ディー曇
ビーΦゴールドシュタイン（Ｄ、　Ｂ。

Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ）、ジャーナル・オブ・ファーマコ
ル争エクスプ・チル（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅ
！Ｐ、　Ｔｈｅｒ、）出、　２０３−２１５（１９７２
）及び同書工、　＋４−２２（１９７２）に記載された
手法に従って、実験動物を用いて行われた０本発明の化
合物を５０ｍｇ／ｋｇ皮下注射によって投与すると、二
、三時間で、依存性動物の禁断症状を消失せしめること
ができた。全身的経路（ｉ、ｍ、、　ｓ、ｃ、、　ｉ、
マ、もしくは舌下投与）によるヒトに対する好ましい投
与量は、　１日当り約５〜１００ｍｇを２〜４回の範囲
にある。

本発明の好ましい化合物を次に列挙する。

１）　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｎ
ＨＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−ＮＨ２）
　　Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ（
ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ”ＡＩａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ３）　
　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−ＮＨ（
ＣＨ２）４ ■ Ｈ−Ｔ２ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−’ＮＨ４）
　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｉ７−Ｎ
Ｈ（ＣＨ２）８ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ−Ｎ）！（Ｃ
Ｈ２）１２ Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−に１ｙ−ＮＨ６）　
　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−［１−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｌ−Ｔ
２ｒ−ＮＨＨ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−
Ｔ７ｒ−Ｎ）Ｉ？）　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨ（Ｃ：Ｈ２）２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｇ　１ｙ−Ｔ７　
ｒ−ＮＨ８）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−Ｔｆｒ−Ｎ）ｌ「 （Ｃ）＋２）４ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｂｅ−０１７−Ｔｙｒ−Ｎ
Ｈ＋４）　　　　）ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｒ−丁７ｒ−ＮＨ＄ （Ｃ）！２）Ｂ ― ）１−Ｔ！　ｒ−Ｄ−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ７
　ｒ−Ｎ）１１０）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−丁１ｒ−ＮＨ「 （ＣＨ２）１２ Ｈ−↑ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＣＩ７−Ｔ７ｒ−Ｎ
Ｈ！Ｉ）　　　Ｈ−Ｔ２ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＣＤ
−〒７ｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ「 Ｈ−丁２ｒ−Ｄ−Ａｌａ−ＰｈｅＪＩ７−Ｔ７ｒ−Ｐｒ
ｏ−Ｎ）！１２）　　　）ｌ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ７ｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ１３）　　　　）Ｉ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ２ｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ「 （Ｃ：Ｈ２）４ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−０１７−Ｔ７ｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ１４）　　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−ＣＨ７−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＨＨ−Ｔ７
ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＣＨ７−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓ
ｅｒ−ＮＨ１５）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｇ１７−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ（ＣＨ２）
２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（ｉｌｙ−Ｔ２ｒ−
Ｐｒｏ−９ｅｔ−ＮＨｌＢ）　　　）ｌ−Ｔ７ｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−０１７−Ｔ２ｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｎ
）１（ＣＨ２）４ Ｈ−↑７ｒ−Ｄ−＾１ａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ＋？）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒ
ｇ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−ＮＨｌ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｃ１ｒ−ＮＨ（ＣＨ
２）２ １−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｎ）ｌ＋９
）　　　Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈｌ （ＣＨ２）４ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｎ）Ｉ２０
）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＣＨ７−
Ｔ７ｒ−ＮＨｌ ）１−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｚ−Ｐｈｅ−ＧＩｙ−Ｔｙｒ−
ＮＨ２１）　　　）Ｉ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−ＮＨｌ （ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｂｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−Ｎ
）Ｉ２２）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−
Ｇ１７−Ｔｙｒ−ＮＨｌ （ＣＨ２）４ Ｈ−Ｔ！　ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇ　１７−Ｔｙ　
ｒ−ＮＨ２３）　　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｌ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ７ｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２４）　　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｇ１７−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）１（ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔ５ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２５）　　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｇ１７−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｌ （ＣＨ２）４ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２Ｂ）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｇｌｙ７Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＨｌ ）１−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−
Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２７）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−９ｅｔ−ＮＨ
ｌ （ｃＨ２）２ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＣＨ７−Ｔｙｒ−Ｐ
ｒｏ−９ｅｔ−ＮＨ２８）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ
ｌ （Ｃ）１２）４ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−Ｔ７ｒ−Ｐ
ｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ：Ｘｌ）　　　　Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ「 Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ３
０）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＮＨｌ （ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−＾１ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ　１ａ−ＮＨ
３］）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨ３Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＩａ−Ｐｈｅ
−Ｉｔ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ−Ｎ）Ｉ３２）　　　）Ｉ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ、ｙｒ−Ｎ
Ｈ４（Ｃ）１２）２ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−ＮＨ３３）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈａ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＯ４Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ３
４）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ４（ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＡＩａ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−ＮＨ３５）　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＨ４
■ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈａ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ３ｆｌｌ）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−＾１ａ−１ｅｒ−Ｐｒｏ−
９ｅｔ−ＮＨ４薯 （Ｃ：Ｈ２）２ Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−＾１ａ−Ｔ７ｒ
−Ｐｒｏ−５ｅｔ−ＮＨ３７）　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ４Ｈ−Ｔ２ｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ３８）　　　）ｌ−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ４（Ｃ
Ｈ２）２ ば ）１−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ
９）　　　　Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｔｙｒ−Ｎ）Ｉ菅 Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ
−ＮＨＯ）　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｔｙｒ−ＮＨｌ （ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−ＮＨｌ）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ａｌａ−↑ｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ■ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ
−Ｐｒｏ−ＮＨ２）　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨｌ （ＣＨ２）２ ■ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ
−Ｐｒｏ−ＮＨ３）、　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−９ｅｔ−ＮＨｌ Ｈ−丁７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ
−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ４）　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−
ＮＨｌ （Ｃ）１２）２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ
−Ｐｒｏ−９ｅｒ−ＮＨ５）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ）！Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−ＮＨ８）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ
Ｈｌ （ＣＨ２）２ ）！−Ｔｔｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ４７）　　　
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨｌ （ＣＨ２）４ ■ Ｈ−丁７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｂｅ−Ｎ）１４８）　　　
）Ｉ−Ｔｔｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ）ｌ（ＣＨ２）
８ ［−Ｔ７ｒ−Ｄ−＾１ａ−Ｐｈｅ−ＮＨ４９）　　　Ｈ
−丁２ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ■ （ＣＨ２）＋２ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｎ）＋５０）　　Ｈ
−丁７ｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ）１−Ｔ７ｒ−Ｄ
−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ５１）　　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ
−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ（ＣＨ２）２ Ｈ−Ｔ７ｒＪ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ ５２）　　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ）
ｌ（ＣＨ２）４ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ）１５３）　　　
Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨｌ （Ｃ）１２）Ｂ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ５４）　　　Ｈ
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨｌ （Ｃ）１２）１２ 「 Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｎ）１５５）　　　
Ｈ−Ｔ２ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｓ−９ａｒ−ＮＨＨ−Ｔ
７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−５ａｒ−ＮＨ５６）　　Ｈ
−〒２ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−９ａｒ−８８■ （ｃＨ２）２ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−９ａｒ−ＮＨ５７）
　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔ７
ｒ−ＮＨｌ Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔ２ｒ−Ｎ
Ｈ５８）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａ
ｒ−〒２ｒ−ＮＨ「 （ＣＨ２）２ ）１−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔ７ｒ−
Ｎ）＋５９）　　　Ｈ−丁７　ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ
−Ｓａｒ−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）ＩＨ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ８０）　
　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔｙ
ｒ−Ｐｒｏ−Ｎ）！■ （ＣＨ２）２ ■ Ｈ−Ｔ７ｒ−ロー＾ｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−〒ｙｒ−Ｐ
ｒｏ−ＮＨ８１）　　　Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ”Ａｒｇ−Ｐｈ
ｅ−Ｓａｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨｌ Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−丁ｙｒ−Ｐ
ｒｏ−９ｅｔ−ＮＨ６２）　　　　　Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−９ａｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−９ｅｒ−Ｎ
ＨＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔ７ｒ−
Ｐ、ｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＨ６３）〉づＨ２−Ｔ７ｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨ。

［＋Ｊ２−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−ＮＨｅｓ）　
　　　＞（Ｈ２−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ
−丁７ｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ［）−Ｃ）１２−Ｔ７ｒ−Ｄ−
Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−ＮＨ８８）
　　＞ＣＨ２−Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓａｒ−
Ｎ）ｌ＞ＣＨ２−Ｔ　７　ｒ　−Ｄ−＾ｒｇ−Ｐｈｅ−
９ａｒ−ＮＨ７１）　　　＞ＣＨ２−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｒ
ｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−丁ｙｒ−ＮＨ［）−ＣＨ２−
丁ｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔ７ｒ−Ｎ
Ｈ７２）　　　　＞ＣＨ２−丁７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−ｆｌ；１７−ＮＨＣ）−ＣＨ２−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ−ＮＨ＞　Ｃ）＋２−Ｔ７ｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−ＮＨ本明細書において、記号及び略号
はペプチド化学において通常使用されているものである
［ヨーロピアン・ジャーナル・オブｅバイオケミストリ
　　−　　（Ｅｕｒ、　　　　Ｊ、　　　　Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、）　　　　１３８．　　　９−３７（１９８４）
　　参照］、使用されている他の記号及び略号は次のと
おりである。すなわち、　　ＡｃＯＨ酢酸；　Ａｃ０Ｅ
ｔ　！’ｔｆ酸エチル；　ｎ−ＢＯ）ｌ　ｎ−ブチルア
ルコール；Ｂｚｌベンジルアルコール；　Ｃｈａ　　３
−（シクロヘキシル）アラニン、　ＯＣＣジシクロへキ
シルカルボジイミド；ＤＣＥＵ　　ジシクロヘキシル尿
素；　ＤＭＦジメチルホルムアミド、　ＥＣＣクロロギ
酸エチル、　ＦＣシリカゲル（メルク、Ｍｅｒｋ）（粒
径：　０．０４０−０．０８３ｍｍ）を用いるフラッシ
ュΦクロマトグラフィ；　ＨＣＩ　／ＴＨＦ　　無水（
乾燥）テトラヒドロフラン中に溶かした乾燥ＨＣｆＬ、
　ＨＯＢｔ　　Ｉ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｍ
ｅＯＨメチルアルコール、　ＮＭＭに一メチルモルホリ
ン、　ＰＥ　　石油エーテル、　Ｐｈｇ　　２−（フェ
ニル）グリシ７　；　　１Ｐｒ２０　　ジイソプロピル
エーテル；　１ＰｒＯＨイソプロピルアルコール、　Ｔ
ＨＦテトラヒドロフラン；り＼／アリル基；　Ｐｐａル
ミピペコリン簡略化のために、実験の部においては、ペ
プチドについて一行で表わす省略を用いている。この種
の省略を明確にするために二つの例を次に示す。

ａ）　［Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｎ
）ｌ−ｔｌ：）Ｉ　）−・２）１０文はＨ−Ｔｙｒ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｍｌ（（ｃＨ２）２・２）
１ｃ文を意味する。

Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨｂ）　
［Ｂｏｃ−５ｅｒ−ＮＨ）２　　は　Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−
ＮＨを意味する。

夏 Ｂｏｃ−８ｅｒ−ＮＨ 以下に示す実施例は、本発明を例示的に説明するために
掲げられたものにすぎず１本発明を限定するものではな
い、　Ｒｆ値は、シリカゲル８０　Ｆ２５４（メルク）
、層厚０．２５−麿、長さ２０ｃｓ＋のブレニート・プ
レートを用い、次の展開系を使用して測定された。

系Ａ：ベンゼン／ベンジン（Ｇｏ−８０）　／＃酸エチ
ル＝　７０／１０／４０　（体積比）系Ｂ：ベンゼン／
酢酢酸エチル／酢酸氷水１００／＋００／２０／１０（
体積比）（上層）系Ｃ：ベンゼン／酢酸エチル／酢酸／
水二１００／１００／４０／＋５（体積比）（上層）系
Ｄ＝ｎ−ブタノール／酢酸／水＝　４／１／１（体積比
） 系Ｅ：酢酸エチル／メタノール−９／１（体積比） 系Ｆａｎ−ブタノール／酢酸／水／ピリジン＝４／１／
１１０．１２５ 系Ｇ：クロロホルム／メタノール−８／２（体積比） （メルクは開襟である） ＴＬＣ分析は１８〜２５℃の温度範囲で行われる。した
がって、Ｒｆ値は±５％変動する。融点はトラトリ−（
Ｔｏｔｔｏｌｉ）装置を用いた開放キャピラリー中で測
定され、補正は行わなかった。はとんどの誘導体は融解
する前に軟化するか分解する。高圧ペーパークロマトグ
ラフィはフェログラフ−オリジナル−フランク７　）Ｌ
／ト（Ｐｈｅｒｏｇｒａｐｈ−Ｏｒｉｇｉｎａｌ−Ｆｒ
ａｎｋｆｕｒｔ）６４型装置を用い、シュライヒエル・
アンド番シェル・ペーパー（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　ａ
ｎｄ　５ｃｈｉｉｌｌｐａｐｅｒ）　、Ｎｏ、２３１７
上、ｐＨ１，２（ギ酸：酢酸二本＝＋２３　：　１００
　：　７７？）、電圧１６００Ｖ（４０Ｖ／ｃ＋ａ）　
テ行ツタ。

生成物は、ｐＨ１，２におけるＧｌｕに対する移動度（
Ｅｌ、２）によって特徴づける。旋光度は、特に断らな
いかぎり、パーキン−エル−ｙ　−（Ｐａｒｋｉｎ−Ｅ
ｌｍｅｒ）＋４１旋光計を用い、濃度はメタノール中Ｃ
・１で光電的に測定した。

工程１　：　［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＨ，ｊ−２（Ｉ　）０．１３＋ｉＭ　
　［２ａｍｏｆ（ミリモル）１の）Ｉ、、Ｎ−Ｇ）ｌ、
、ＣＨ２−Ｎ）１２．２．２３ｇ（４＋ｕｃｏｌ）ｃ７
）　ＢＯＣ−丁７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｆｌ；１７
−ＯＨ［アール嗜ドー力スティリオ７　（Ｒ，ｄｅ、　
Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ）等、インターナショナル・ジ
ャーナルΦオブφペプチド・プロティンΦリサーチ（Ｉ
ｎｔ、　Ｊ、　ＰｅｐｔｉｄｅＰｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ
、、　ＩＴ、２８３（１９８１）］及び００．５９ｇ４
ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔのＤＭＦ　　３０■文中溶液を　
０℃に冷やしておき、これに、　０．９１ｇ（４，４ｍ
ｍｏｌ）ノＤＣＣを加えた。この混合物を０℃で４時間
、さらに、室温で一晩反応させた。　ＤＣＥＵを濾過に
より、溶媒を減圧扉留により除去した。残渣を　２０■
文のＤＭＦに溶かし、これを、　０℃に冷やした１０％
クエン酸水溶液２００ｓ＋ｕ中に滴下した。生成物を濾
過し、中性になるまで水洗し、ＤＭＦに溶かした後、得
られた溶液を減圧下で蒸留した０部分的に生成された化
合物ＣＩ）１．８４ｇが１ＰｒＯＨ／　１Ｐｒ２０／Ｐ
Ｅから得られた。溶離剤としＹ−Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ
（＝９／１）を用いるＦＣによって精製度を高め、１Ｐ
ｒＯＨ／　１Ｐｒ２０から化合物（１）　１．３８ｇ（
収率６１％）を得た。　ＲｆｃＯ，３０；　ＲｆＥＯ，
３５；　ＲｆＧＯ，８１工程２　；［Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ−ＮＨ−ＣＨ２トｐ・２ＨＣ１
（Ｉｌｌ、２１ｇ（１，０８ｍｍａｌ）の［Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−ＣＨ２３−
２（１）を、室温下でＨＣｆＬ／ＴＨＦの３．５Ｍ溶液
　１２ｓＲに溶かした。３０分後、Ｂｏｃの除去が完結
すると、溶媒を減圧下で留去した。残液をメタノールに
溶かし、得られた溶液を濃縮して乾固せしめた。　１Ｐ
ｒＯＨ／１Ｐｒ２０から化合物（ＩＩ　）　１．０３ｇ
（収率９６％）が得られた。［α＋’ｄ５＋５４．４°
；ＲｆＤ　Ｏ，５０；　　Ｊ、２　０．８２工程　１　
　：　［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｔ
−ＮＨ＋　ＣＨ２＋、、ト。

（ｍ） ０．３２ｇ（２ｍｍｏｌ）の　２ＨＣ５Ｌ　　・８２Ｎ
（−Ｃ）１２２ＮＨ２，０，５ｍ文（４ａＩｍｏｌ）の
ＮＭＭ、　２．２３ｇ（４ｍ＋＊ｏｌ）のＢｏｃ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−０）１　（実施例１
の工程１参照）及び０．５１１ｇ（４ｍ１１ｏ１）のＨ
ＯＢｔを　ＤＭＦ　３０ｍＭ中に溶かして得られた溶液
を　０℃に冷やしておき、これに、０．８１ｇ（４，４
ｍｍｏｌ）のＤＣＣを加えた。得られた混合物を０°Ｃ
で４時間、次に、室温で７晩反応させた。

ＤＣＥＩＪを濾過により、溶媒を減圧蒸留により除去し
た。生成物を化合物（１）（実施例１の工程ｌ）につい
て述べた耐性溶液中に注入することによって部分的に精
製すると、１ＰｒＯＨ／　１Ｐｒ２０／ＰＥから化合物
（０１）　１．９８ｇ（収率８４％）が得られたが、こ
れをそのまま次の工程に用いた。　ＲｆｃＯ，２６；　
ＲｆＥＯ，３５；ＲｆＧＯ，８１ 工程２　：　［Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌ
ｔ−ＮＨ（：　ＣＨ２為）−、−２Ｈｃｉ（ＩＴ） ［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　１ａ−Ｐｈｅ−Ｇ　Ｉｙ−
ＮＨ−ｅ　ＣＨ２＋２ト２（１，７５ｇ。

１．５０ｍｍｏｌ）（Ｉｎ　）を実施例１の工程２に述
べたようにして脱保護した。粗生成物をＣＨ２１，１２
／ＭｅＯＨ／Ｈ２０（８／２１０．２）を溶離剤トｔ　
ルＦｃ及びＤＪ’ｌＦを溶離剤とするセファデックス（
Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ２５を用いたゲルクロマトグラフ
ィによって順次精製した。

ＨＣＩ　／ＴＨＦを用いて陰イオンを復活せしめた後。

１Ｐｒｏ）Ｉ／１Ｐｒ２０から化合物（ＩＶ　）　１．
０４ｇ（収＄８７％）を得た。

［（Ｋ　］Ｐ　＋　４９．５°；　ＲｆＤＯ，４７；　
Ｊ、２０．８０Ｇｌｕ工程１　：　［Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−ＮＨ＋　ＣＨ２）Ｅト。

（Ｖ） Ｂｏｃ−Ｔ’ｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ−ＯＨ
（１，８７ｇ、３ｍｍｏｌ）（実施例１　）工８１参照
）　トＨ２Ｎ＋　ＣＨ２）ｔ２−ＮＨ２（０，３０ｇ。

１．５■ｏｌ）を実施例２の工程ｌに述べたようにして
縮合させると１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から１．４４ｇ（
収率７５％）の部分的に精製された化合物（Ｖ）が得ら
れたが、これをそのまま次の工程に用いた。　Ｒｅに　
０．５７王程２　：　［Ｈ−Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈ
ｅ−Ｇｌｔ−ＮＨ＋Ｃ：Ｈ２＋（ト；−２ＨＣ１（Ｖｌ
） １．３８の［Ｂ　ｏ　ｃ　−Ｔ　ｙ　ｒ　−Ｄ　−Ａ　
ｌ　ａ　−Ｐ　ｈ　ｅ　−Ｇ　ｌ　ｒ　−Ｎ　Ｈ（ＣＨ
２＋６Ｆ２（Ｖ　）　ヲＨＣＩ　／ＴＨＦｃ７）　３．
５Ｍ溶液　１ｓＩｌ１文ノ溶カシタ。

３０分後Ｂｏｃの除去が完結するが、得られた溶液を大
過剰のジエチルエーテルで６釈すると粗生成物の沈澱が
得られた。　ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８／２）を溶離
剤とするＦＣによって精製した後、化合物　（ＶＩ　）
（０，６５ｇ。

収率５５％）が、　１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から得られ
た。

［αＩＰ　＋　３２．０　；　ＲｆＦＯ，７５；　Ｅｌ
、２０．７２工程１　：　　［Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−ＮＨＦ
２　　（Ｗ）Ｌ、０９ｇ（３，８７ｍｍｏＩ）　Ｌ７）
　Ｂａｃ−Ｔｙｒ−ＯＨｔ））乾燥Ｔ）ＩＦ１５ｍ２中
溶液に、　　０．４３ｓＪｌ　（３，８７ｍｍｏｌ）の
ＮＭＭ及び　０．３９ｓＪｌ　（３，８７ｗｍｏｌ）の
ＥＣＣを、−１２℃で次々に加えた。この温度で２分間
かきまぜた後、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−ＮＨ−ＮＨ２［イー・
シレーダー（Ｅ。

５ｃｈｒｉｉｄｅｒ）　、リービッとス０アナーレン会
ヒエミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｗ、）　
６７０．１２７（１９ｆｉ３））１．１４ｇ（３，８７
ｍｍｏｌ）と　ＮＭＭ　０．４３＋ｅ文（３，８７ｍｍ
ｏｌ）（７）　　ＤＭＦ１５　ｍｌ中溶液を加えた０次
に１反応混合物を一１２℃で４５分間、　０〜１５℃で
９０分間かきまぜた後項を炉別し、炉液を減圧蒸留した
。残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｍクエン酸の塩化ナト
リウム飽和溶液、１Ｍ重炭酸ナトリウムの塩化ナトリウ
ム飽和溶液及び水で順次洗った。有機層を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると部分的に
精製された化合物（■）が油状物として得られた。　　
ＣＨＣＪＬ３／ＭｅＯＨ（−９７／３）を溶離剤とする
ＦＣによって精製すると生成物は純粋な形で得られた（
１．６０ｇ　、収率７４％）、［α）’ｆ）’　−１４
，４°；　ＲｆＡＯ６４４ 工程２　：　　［Ｈ−Ｔｒｙ−ＮＨＦ２・２ＨＣ立　　
（■）１．４５ｇ（２，８０＋ｗｍｏｌ）の［Ｂｏｃ−
Ｔｖｒ−ＮＨ３−２（ＶＩＩ　）をＨＣＩ　／ＴＨＦ　
３．５Ｍ溶液　１５ｍＭに溶かした。３０分後Ｂｏｃの
除去が完了するが、得られた溶液を大量のジエチルエー
テルで希釈する°と部分的に精製された生成物（■）（
１，０１ｇ、収率９０％）が得られたが、これをそのま
ま次の工程に用いた。　ＲｆＤｏ、２８；Ｊ、２１．４
７０ｉｕ。

工程３　：　　［Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−Ｇ１２−Ｔｙｒ−Ｎ）Ｉト、（■）Ｂｏａ−Ｔｙｒ−
［］−］Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｌ−０１（実施例１の工
程ｌ参照）（２，４５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び［Ｈ−
Ｔｙｒ−ＮＨト、・２ＨＣ１（ＶＩＩ［）（０，９５ｇ
、２．２＋ｍｏｌ）を本実施例’）　工１１１　テ４　
ヘたようにして縮合させたが、精製は実施例１の工程１
に述べたようにして行った０部分的に精製された生成物
（ＩＸ）　２．Ｈｇ（収率８５％）が１ＰｒＯＨ／１Ｐ
ｒ２０／Ｅｔ２０から得られた。　ＲｆＢ　Ｏ，１０；
　Ｒｆに　０．３４；Ｒｆに　０．８Ｂ 工程４　：　　［Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｒ−Ｔｙｒ−Ｎ）１″＋−２−２ＨＣ１［Ｂｏｃ−Ｔ
７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｔ７ｒ−ＮＨト、
　　　（■）２．５ｇ（１，７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ　
／ＴＨＦ　３．５Ｍ溶液２５ｍ文とギ酸５ｍＭの混合物
中に溶かした。３０分後Ｂｏｃの除去が完了するが、溶
媒を減圧下で留去すると粗生成物（Ｘ）が油状物として
得られた。　　ＣＨＣｆＬ３／ＭｅＯＨ（−７／３）を
溶離剤とするＦＣによって精製した後、１ＰｒＯＨ／　
１Ｐｒ２０から化合物（Ｘ）　１．３４ｇ（収率５８％
）が得られた。　　（ａｌＥ４’　＋８５．ＦＪｏ；　
ＲｆＦＱ、７７；Ｅｌ、２　０．６９ 工程１　：　［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ
２Ｆ２　　（ＸＩ）Ｓａｃ−Ｔｙｒ（日ｚｌ）−０Ｈ［
シー・ソルダ（Ｃ，Ｓｏｒｇ）等、リービッヒスやアン
ナーレン・ヒエミー（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ、　　Ｃｈ
ｅｗ、）、　　７３４　　、　１８０（１９７０）］　
　５５．８２ｇ１２ｍｍｏｌ）のＤにＦ　Ｅｌｈ見中溶
液に、Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２７ＮＨ２０，４１１文（
８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩反応せしめた。

溶媒を減圧下で留去し油状残渣を酢酸エチルに溶かし、
ｌ）！クエン酸水溶液、　ＩＪ　Ｎａ）１００３水溶液
及び塩化ナトリウム飽和溶液で順次数回洗った。

有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後溶媒を減年
下で留去した。　１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から化合物（
ＸＩ）　３．１７ｇ（収率６９％）が得られた。

ｍ、ｐ、　２０６℃；　　［ａ］３’−４，４ｉ℃（ｃ
−Ｉ　ＤＭＦ）　　；ＲｆＡＯ，２８：　ＲｆＢ　　Ｏ
，７５工程２　：　［）Ｉ−Ｔｒｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−
ＣＨ２ト、、・、２）！Ｇｙ　　（Ｘ［［）［Ｂｏｃ−
Ｔｔｒ（Ｂｚｌ）−Ｎｌ（−ＣＩ２ｈ２（Ｘ［）（３，
１２ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を実施例１の工程？で述べ
たようにして脱保護すると１ＰｒＯＨ／　１Ｐｒ２０か
ら化合物（Ｘ［［）２．２６ｇ（収率８７％）が得られ
た。　ＲｆＤＯ，４７；　Ｅｌ、２１．２４工程３　：
　　［Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−
Ｔ７ｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ２′Ｆ２（ＸＩＩＩ） Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｃｉｌｙ−ＯＨ
（３，７４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）（実施例１の工程１
参照）及び［Ｉ（−Ｔｔｒ（Ｂｚｌ）−ＮＨ−ＣＨ２′
＋−２・２ＨＣ文（Ｘ［［）（２，１５ｇ、３．３６ｍ
ｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピリジン０．１２ｇ（
１，０１ｍ５ｏｌ）を加えた以外は実施例１の工程１で
述べたようにして縮合させた。

該実施例に述べたようにして後処理を行った後１部分的
に精製された化合物（Ｘｉ）　３．２０ｇ（収率５８％
）がＭｅＯＨから得られた。　ＲｆＢ　Ｏ，Ｇ７　；　
Ｒｆ（ＨＯ，７０工程４　：　　［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−［
１−Ａｌａ−Ｐｈａ−Ｇ１７−Ｔｙｒ−ＮＨ−（：Ｈ２
ト。

ＤＨＦ　６０ｔｓ！ｌ中に溶かした［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｔ−丁ｒｒ（Ｂｚ　ｌ　）−
ＮＨ−ＣＨ２ト２　　（）Ｉ　）３．０２ｇ（１，８４
ｇ＋＋５ｏｌ）を室温、大気圧下、ｌＯ％パラジウム担
持次１．５１ｇの存在下、水素化分解に付した０次に、
触媒を一過によって除き、得られた溶液を減圧下で濃縮
した。　１ＰｒＯ）！／１Ｐｒ２０から部分的に精製さ
れた化合物（Ｘ　ＩＴ　）　１．９７ｇ（収率７３％）
が得られた。　Ｒｆ（ＨＯ，２６；Ｒｆ（７０，６９ 工程５　：　　［Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｒ−Ｔｙｒ−ＸＩ−Ｃ：）１２）−２ＨＣ見／ＴＨＦ
　３．５Ｍ溶液２０ｍｕ中に［Ｂｏｃ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｒ−Ｔｒｒ−ＮＨ−ＣＨ２ｊ−２（
Ｘ　ｒＶ　）　１．８５ｇ（１，２８１ｏｌ）を溶かし
た。　３０分後、混合物を大量のジエチルエーテルで希
釈して化合物（ＸＶ）を完全に沈澱せしめた。化合物（
ＸＶ）は、１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から純粋な形で得ら
れた（１．３８ｇ　、収率８２％）。

【α１３’　＋４３．３°；　Ｒｆｏ　０．７０　；　
Ｊ、２０．７１工程１　：　　［Ｚ−Ｓｅｔ−ＮＨ３−
２（Ｘ　■）Ｚ−Ｓｅｔ−ＯＨ（２，３９ｇ、ｌＯｍｍ
ｏｌ）とＺ−５ｅｒ−ＮＨ−ＮＨ２（２，９０ｇ、ｌＯ
ｍｍｏｌ）　　［ジェイａｘス・フルートン（Ｊ、　Ｓ
。

Ｆｒｕｔｏｎ）　、ジャーナル・オブ・バイオロジカル
拳ケ　　ミ　　ス　　ト　　リ　　−　（Ｊ、　　　Ｂ
ｉｏｌ、　　　Ｃｈｅｗ）、　　　１４８．　　４６３
（１９４２）］を実施例４の工程１で述べたようにして
連結せしめたが、精製は実施例１の工程ｌに述べたよう
にして行ったところ、Ａｃ０Ｅｔから純粋な化合物（Ｘ
ＶＩ）が３．８５ｇ（収率７７％）得られた。

［α］Ｐ　−４，７°；　ＲｆｃＯ，３２工程２　：　
　［）ｌ−Ｓｅｒ−ＮＨト、、２ＨＣ文　　（Ｘ■）［
Ｚ−Ｓｅｒ−Ｎ）Ｉト２　（１，５２ｇ、７．４２ｍｍ
ｏｌ）（Ｘ　ＶＴ　）を実施例５の工程４に述べたよう
にして水素化分解すると、１ＰｒＯ）１／　１Ｐｒ２０
から化合物（Ｘ　ＶＩＩ　）　１．６８ｇ（収率８１％
）が得られた。履、ｐ、’　２３０℃；【α＋３’＋ｓ
ｓ、げ（ｃｌｌｌ　）１２０）；　ＲｆＦＯ，１０；　
Ｅｌ、２２．１３゜工　程　３　　二　［Ｂｏｃ−Ｔｒ
ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｎ）Ｉｈ２　　　　　
（Ｘ　　［）Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＨ
［Ｒ，ｄｅ　Ｃａｓｔｉｇｌｉｏｎｅ等。

Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅｐｔ、　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ
、　ＩＴ　、　２Ｂ３（ｌＥ１８＋）］及び［］Ｈ−Ｓ
ｅｔ−Ｎ１′Ｆ２．−２ＨＣ文（１，５３ｇ、４．５８
ｍ＊ｏｌ）　（Ｘ■）を実施例１の工程１に述べたよう
にして縮合せしめ、生成物の精製は実施例５の工程１に
述べたようにして行ったところ、　Ａｃ０Ｅｔから化合
物（ｘｖｉ）が５．０４ｇ（収率８３％）得られた。　
Ｒｆに　０．２９：ＲｆＤＯ，８８゜ 工程４　：　［Ｈ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ
−ＮＨｈ２・２）ＩＣＭ　（Ｘ　ｒＸ　）［Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−＋４Ｈ）−、（Ｘ　
＊　）（４，８２ｇ。

４．３５１ｍｏｌ）を実施例１の工程２に述べたように
して脱保護したところ、１ＰｒＯ）１／Ｅｔ２０から化
合物（ｘ■）が３．２０ｇ（収率７５％）得られた。　
ＲｆＤＯ，２１；Ｊ、２０．９４゜ 工程５　：　［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｃｉｌｙ−Ｔ２ｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−ＮＨ３
−２（Ｘ　Ｘ　） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−０１７−ＯＨ（
実施例１の工程１参照）（３，４０ｇ、８．ｌＯｍｍｏ
ｌ）と［Ｈ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−９ｅｒ−Ｎ）
Ｉト、−２ＨＣ文　（Ｘ　ＩＸ　）（３，０５ｇ、３．
１１ｍ５＋ｏｌ）を、実施例１の工程１で述べたように
して縮合させると。

１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から３．８３ｇ（収率６２％）
の化合物（Ｘ　Ｘ）が得られた。

工程６　：　　［Ｂｏｃ−ＴＨｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−Ｇｌｙ−Ｔ７ｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｎ）Ｉ＋−２，（
ＸＸＩ） ［Ｂｏｃ−丁７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−ｔｌ；ｌｙ−
Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−５ｅｒ−計、フ轡１″、〃 、″ｚ゛ ＮＨｈ、、”　（Ｘ　Ｘ　）（３，８５ｇ、１．８４ｍ
ｍｏｌ）を、実施例５の工程４で述べたようにして水素
化分解した。

反応生成物をＣ）１−２Ｃ：１．２＃！ｅｏ）ｌ（−９
／１）を溶離剤とするＦＣによって精製すると、１Ｐｒ
ＯＨ／１Ｐｒ２０から２．５９ｇ（収率７１％）の化合
物（ｘｘｉが得られた。

ＲｒＤＯ，９０；　Ｒｆに　０．３４゜工　程　７　　
：　　　［Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ１７−
Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｔ−Ｎ１２−２）ＩＣ１（Ｘ　Ｘ
　ＩＩ　）［Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇ
ｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−３ｅｔ−ＮＨト。

（Ｘ　Ｘ　Ｉ　）（２，４０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を
、実施例１の工程２に述べたようにして脱保護した０反
応温合物を、溶離剤系としテｎＢｕＯＨ／ＡｃＯＨ／８
２０（−１５／２１５）を用いたＣＭ−セフ７デツクス
　Ｃ−２５（Ｃ：＞ｌ−５ｅｐｈａｄｅｉＣ−２５、商
標名）上のゲルクロマトグラフィによって精製した。　
１ＰｒＯＨ／１Ｐｒ２０から化合物（ＸＸ■）１、　ｔ
２ｇ（収率５０％）が得られた。

［α１３’　−１，１’　；　Ｒｆｐ　Ｏ，４９；　Ｊ
、２０．８１　。

上記実施例について述べられたように操作することによ
り、次に示す他のペプチド類が合成された： Ｘ　Ｘ　ｍ　）　　［Ｈ−Ｔｔｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−ＮＨ）２．−２）ＩＣ！Ｌ口、ｐ、　　＋９５’−２
００℃（泡状物質）；。

［α１１３’　＋３：！、’ｏ’　；　ＲｆＤＯ，５３
：　Ｅｌ、２０．８３ＸＸ■）　　［Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−
Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｔ−ＮＨ″ｈ２．２ＨＣ１ｍ−ｐ
、　　＋ｅｏ°−１７０℃（泡状物質）；［α＋ｇ’　
＋５８．５°；　Ｒｆｐ　Ｏ，４８；　Ｅｌ、２０．７
９Ｘ　Ｘ　Ｖ　）　　［）１−Ｔｔｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｎ）ｌｊ・２８ｃｉｗ、ｐ
、　　２２２６−２２５℃（泡状物質）；［α］Ｐ　＋
５０．５’　；　Ｅｌ、２０．７１Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　）　
　［Ｈ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−９ａｒ−ＮＨ−
ＣＨ２）２ｘｘ■）　　［）ｌ−Ｔ７ｒ−Ｄ−Ａｒｇ−
Ｐｈｅ−Ｓａｒ−Ｔ７ｒ−ＮＨｈ２ＸＸＶ［）　　　［
Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−９ａｒ−ＮＨ−０Ｍ
２′ｈ２Ｒｆｐ　Ｏ，５０；　Ｅｌ、２０．８８Ｘ　Ｘ
　ＩＸ　）　　［Ｈ−Ｔｒｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｓ
ａｒ−Ｔｙｒ−ＮＨ）−。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは、水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル基
   、Ｃ＿２−Ｃ＿４のアルケニル基又はシクロプロピルメ
   チル基を表わし；Ｘは、水素原子、前記でＲについて定
   義された基のいずれか、又はアシル、アルコキシカルボ
   ニル、アラルコキシカルボニル又はアラルキル基から選
   ばれる末端窒素原子の保護基を表わし；Ｙは、水素原子
   、又はアシル、アルキル若しくはアラルキル、アルコキ
   シカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選ばれ
   る水酸基の保護基を表わし；Ａは、Ｄ−アミノ酸残基を
   表わし；Ｂは、グリシン若しくはサルコシン残基、Ｌ若
   しくはＤの立体配置を有する、中性アミノ酸若しくはＮ
   −メチルアミノ酸残基又は原子価結合（直接結合）を表
   わし；Ｃは、原子価結合（直接結合）、Ｌ若しくはＤの
   立体配置を有し、塩基性でも酸性でもない、α−アミノ
   酸、α−イミノ酸、β−アミノ酸若しくは Ｎ−メチルアミノ酸からなる残基であって、これら残基
   中に存在する水酸基が遊離である か、Ｙについて定義された保護基で保護されている残基
   、又は２若しくは３個の種々の、Ｌ若しくはＤの立体配
   置を有する、α−アミノ酸、α−イミノ酸、β−アミノ
   酸若しくはＮ−メチルアミノ酸から形成されるジペプチ
   ド若しくはトリペプチド残基を表わし；ｎは、０又は１
   〜１２の整数を表わす。） で示されるペプチド又はその薬学的に許容される塩。 ２、Ｒが、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピ
   ル基、アリル基又はシクロプロピルメチル基を表わし；
   Ｘが、水素原子又は前記でＲについて定義された基のい
   ずれかを表わし、ここで、Ｘがこれらの基の一つを表わ
   す場合、Ｒは同じ意味を有するか、水素原子を表わし、
   あるいは、Ｘが、ホルミル基、アセチル基、トリフルオ
   ロアセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ベンジ
   ルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキ
   シカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル
   基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−メト
   キシベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
   ニル基、１−メチルシクロブトキシカルボニル基、メチ
   ルスルホニルエトキシカルボニル基、フルオレニルメト
   キシカルボニル基、トリチル基又はベンジル基を表わし
   ；Ｙが水素原子、ホルミル基、アセチル基、プロピオニ
   ル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、メチル
   基、ｔ−ブチル基、トリチル基、ベンジル基、２，４−
   ジクロロベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベン
   ジルオキシカルボニル基、２−ブロモベンジルオキシカ
   ルボニル基又は２，４−ジクロロベンジルオキシカルボ
   ニル基を表わし；ＡがＤ−Ａｌａ、Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉ
   ｌｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｍｅ
   ｔ、Ｄ−Ｍｅｔ０、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｏｒ
   ｎ又はＤ−Ｐｒｏを表わし；Ｂが、Ｌ若しくはＤの立体
   配置を有するＰｈｇ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ
   、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｔｙｐ、Ｔｒｐ、
   Ｍｅ−Ａｌａ、Ｍｅ−Ｐｈｅ、又はＧｌｙ、Ｓａｒ又は
   原子価結合（直接結合）を表わし；Ｃが、Ｌ若しくはＤ
   の立体配置を有するＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｐｅ、Ｌｅｕ、
   Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｐｈｇ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓ
   ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ０、Ｃｈａ；塩素原子、
   臭素原子、フッ素原子、アミノ基若しくはニトロ基でパ
   ラ位が置換されたＰｈｅ；Ｐｒｏ若しくはＰｐａ残基、
   ４−ヒドロキシプロリン及びΔ＾３−プロリンの残基、
   β−Ａｌａ、Ｍｅ−Ｐｈｅ又はＭｅ−Ａｌａ、又はＧｌ
   ｙ、Ｓａｒ若しくは原子価結合（直接結合）；若しくは
   ２個の種々の、本項で具体的に挙げられたアミノ酸残基
   から形成されるジペプチド残基；若しくは 次式：Ｊ−Ｌ−Ｍ （式中、Ｊは、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｃｈ
   ａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ；又は塩素原子、臭素原子、フッ素
   原子、アミノ基若しくはニトロ基で置換されたＰｈｅを
   表わし；Ｌは、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ａｌ
   ａ、Ａｐｅ、Ｓａｒ、Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｍｅ−Ａｌａ、β
   −Ａｌａ又は本項で具体的に挙げられたイミノ酸残基の
   いずれかを表わ し；Ｍは、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｂｕ又はＧｌｙを表わし
   ；Ｌは、Ｊ及びＭとは異なる。） で示されるトリペプチド残基を表わし、存在する水酸基
   が、遊離であるか、メチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル
   基、２，４−ジクロロベンジル基、ベンジルオキシカル
   ボニル基、２−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｔ
   −ブトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ト
   リフルオロアセチル基、ベンゾイル基又はプロピオニル
   基で保護されており；ｎが、０、２、４、８又は１２を
   表わす特許請求の範囲第１項記載のペプチド又はその薬
   学的に許容される塩。 ３、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド又はその薬学的に
   許容される塩。 ４、次式：▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である
   特許請求の範囲第１項記載のペプチド又はその薬学的に
   許容される塩。 ５、次式：▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼； で示される化合物又はその薬学的に許容される塩である
   特許請求の範囲第２項記載のペプチド又はその薬学的に
   許容される塩。 ６、次式 I ：▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒは、水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル基
   、Ｃ＿２−Ｃ＿４のアルケニル基又はシクロプロピルメ
   チル基を表わし；Ｘは、水素原子、前記でＲについて定
   義された基のいずれか、又はアシル、アルコキシカルボ
   ニル、アラルコキシカルボニル又はアラルキル基から選
   ばれる末端窒素原子の保護基を表わし；Ｙは、水素原子
   、又はアシル、アルキル若しくはアラルキル、アルコキ
   シカルボニル又はアラルコキシカルボニル基から選ばれ
   る水酸基の保護基を表わし；Ａは、Ｄ−アミノ酸残基を
   表わし；Ｂは、グリシン若しくはサルコシン残基、Ｌ若
   しくはＤの立体配置を有する、中性アミノ融若しくはＮ
   −メチルアミノ酸残基又は原子価結合（直接結合）を表
   わし；Ｃは、原子価結合（直接結合）、Ｌ若しくはＤの
   立体配置を有し、塩基性でも酸性でもない、α−アミノ
   酸、α−イミノ酸、β−アミノ酸若しくはＮ−メチルア
   ミノ酸からなる残基であって、これら残基中に存在する
   水酸基が遊離であるか、Ｙについて定義された保護基で
   保護されている残基、又は２若しくは３個の種々の、Ｌ
   若しくはＤの立体配置を有する、α−アミノ 酸、α−イミノ酸、β−アミノ酸若しくは Ｎ−メチルアミノ酸から形成されるジペプチド若しくは
   トリペプチド残基を表わし；ｎは、０又は１〜１２の整
   数を表わす。） で示されるペプチド又はその薬学的に許容される塩の製
   造法において、 次式II：▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ、Ｙ、Ａ及びＢは、前記と同義であり、Ｘ’
   は、Ｘについて前述したもののうち、水素原子を除いた
   ものを意味する。） で示されるペプチドと、 次式III：［Ｈ−Ｃ−ＮＨ］＿２＝（ＣＨ＿２）＿ｎ（
   式中、Ｃ及びｎは、前記と同義である。）で示される化
   合物とを、活性化剤として混合酸無水物、活性化エステ
   ル又はジクロロヘキシルカルボジイミドを用いて、場合
   により、ラセミ化防止剤の存在下に、縮合せしめること
   を特徴とする製造法。 ７、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピ
   リジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はＮ−
   メチル−２−ピロリドン中において、−３０℃ないし室
   温の温度で１ないし１２０時間縮合反応を行う特許請求
   の範囲第６項記載の製造法。 ８、薬学的に許容される賦形剤又は担体と共に、活性成
   分として、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１
   項に記載のペプチド又はその薬学的に許容される塩を含
   有することを特徴とする医薬組成物。 ９、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記
   載のペプチド又はその薬学的に許容される塩の有効量と
   薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含有する哺乳動
   物におけるアルコール又は麻薬の禁断症状を消失せしめ
   るための特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。 １０、治療若しくは手術による人体若しくは動物体の処
   置法又は診断法に用いるための特許請求の範囲第１項〜
   第５項のいずれか１項に記載のペプチド又はその薬学的
   に許容される塩。 １１、耽溺性行動及び麻薬依存性の処置に使用するため
   の特許請求の範囲第１０項記載のペプチド又はその薬学
   的に許容される塩。