JPH0672899A - シクロペプチドおよび粘膜への適用時における吸収促進剤としてのその使用 - Google Patents
シクロペプチドおよび粘膜への適用時における吸収促進剤としてのその使用Info
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- JPH0672899A JPH0672899A JP5122478A JP12247893A JPH0672899A JP H0672899 A JPH0672899 A JP H0672899A JP 5122478 A JP5122478 A JP 5122478A JP 12247893 A JP12247893 A JP 12247893A JP H0672899 A JPH0672899 A JP H0672899A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 シクロペプチドおよび経鼻剤として有用な粘
膜への適用時における吸収促進剤としてのその使用法を
提供する。 【構成】 〔式中、Ｘは塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、
Ｙ，Ｚは中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であ
り、Ｒ1はＮ結合される、次式 ｛式中、ＡｒはＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ＣＯ
ＯＨ、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）アミノおよびハロゲ
ンからなる系より選択される、１、２または３個によっ
て場合により置換されているフェニル基であるか、また
は２−アミノチアゾール−４−イル基であり、ｐは０〜
４の整数でありそしてｑは０または１である｝のアシル
基でありそしてｎ、ｍおよびｌは０または１である〕で
表されるシクロペプチドまたはその塩。
膜への適用時における吸収促進剤としてのその使用法を
提供する。 【構成】 〔式中、Ｘは塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、
Ｙ，Ｚは中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であ
り、Ｒ1はＮ結合される、次式 ｛式中、ＡｒはＯＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ＣＯ
ＯＨ、（（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル）アミノおよびハロゲ
ンからなる系より選択される、１、２または３個によっ
て場合により置換されているフェニル基であるか、また
は２−アミノチアゾール−４−イル基であり、ｐは０〜
４の整数でありそしてｑは０または１である｝のアシル
基でありそしてｎ、ｍおよびｌは０または１である〕で
表されるシクロペプチドまたはその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はシクロペプチド、並びに
粘膜への適用時におけるペプチドおよび蛋白質の吸収促
進のためのその使用に関する。
粘膜への適用時におけるペプチドおよび蛋白質の吸収促
進のためのその使用に関する。
【０００２】
【本発明が解決しようとする課題】医薬としてのペプチ
ドおよび蛋白質の使用は、治療または診断に使用すべき
ペプチドまたは蛋白質が適切量でかつ確実に吸収される
のに適した製剤に関する問題のためにかなり困難とされ
ている。
ドおよび蛋白質の使用は、治療または診断に使用すべき
ペプチドまたは蛋白質が適切量でかつ確実に吸収される
のに適した製剤に関する問題のためにかなり困難とされ
ている。
【０００３】
【従来の技術】点鼻剤の形態によるか、または適当な溶
液を鼻腔中に噴霧するかのいずれかで１日に１回以上個
々の投与量を経鼻投与することは知られている〔J. San
dow, W. Petri (１９８５), Transnasal Systemic Medi
cations, Verlag Elsevier, １８３〜１９９〕。このた
めには、保存剤および適切な場合には吸収増加用補助剤
を添加した容易に許容しうる水溶液が用いられる。吸収
を増加させる慣用補助剤（吸収強化剤）は全て粘膜を刺
激するか、または不快な臭いもしくは味のために不適当
であり、１回の投与後には早くもかなりの苦痛および流
涙をもたらし、または数回投与後には鼻粘膜の進行性刺
激および炎症を惹起させることがよくある。このことは
例えばフシジン酸誘導体、胆汁酸、界面活性剤および種
々のグリコール（ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール）に云えることである。さらに、粘膜へ
の適用時におけるペプチドおよび蛋白質吸収促進用の、
天然産物質をベースとするシクロペプチドの使用はＥＰ
−Ｂ−０３０２４６６号に記載されている。これらのシ
クロペプチドは化学的類似化合物の混合物である。従っ
て、それらは医薬使用のためには精製されなければなら
ない。とりわけ、それらは固有の抗生物質活性を有して
いて、ある種の病原菌に耐性を発生させることになる場
合がある。
液を鼻腔中に噴霧するかのいずれかで１日に１回以上個
々の投与量を経鼻投与することは知られている〔J. San
dow, W. Petri (１９８５), Transnasal Systemic Medi
cations, Verlag Elsevier, １８３〜１９９〕。このた
めには、保存剤および適切な場合には吸収増加用補助剤
を添加した容易に許容しうる水溶液が用いられる。吸収
を増加させる慣用補助剤（吸収強化剤）は全て粘膜を刺
激するか、または不快な臭いもしくは味のために不適当
であり、１回の投与後には早くもかなりの苦痛および流
涙をもたらし、または数回投与後には鼻粘膜の進行性刺
激および炎症を惹起させることがよくある。このことは
例えばフシジン酸誘導体、胆汁酸、界面活性剤および種
々のグリコール（ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール）に云えることである。さらに、粘膜へ
の適用時におけるペプチドおよび蛋白質吸収促進用の、
天然産物質をベースとするシクロペプチドの使用はＥＰ
−Ｂ−０３０２４６６号に記載されている。これらのシ
クロペプチドは化学的類似化合物の混合物である。従っ
て、それらは医薬使用のためには精製されなければなら
ない。とりわけ、それらは固有の抗生物質活性を有して
いて、ある種の病原菌に耐性を発生させることになる場
合がある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】従って、本発明の目的は
良好な許容性を有しかつ抗生物質の二次作用を伴わず
に、吸収を良好に促進させることによって医薬として用
いられるペプチドおよび蛋白質の作用スペクトルを改善
する化合物を提供することにある。
良好な許容性を有しかつ抗生物質の二次作用を伴わず
に、吸収を良好に促進させることによって医薬として用
いられるペプチドおよび蛋白質の作用スペクトルを改善
する化合物を提供することにある。
【０００５】本発明によればこの目的は下記式Ｉ
【化８】 〔式中、Ｘは塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、Ｙ
は中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、Ｚ
は中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であって、
Ｙと同一または相異なることが可能であり、Ｒ1はＮ−
に結合される、式II
は中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、Ｚ
は中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であって、
Ｙと同一または相異なることが可能であり、Ｒ1はＮ−
に結合される、式II
【化９】 ｛式中、Ａｒはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノおよびハロゲンからなる系より選択される同一また
は相異なる基１、２または３個によって場合により置換
されているフェニル基であるか、または２−アミノチア
ゾール−４−イル基であり、ｐは０〜４の整数でありそ
してｑは０または１である｝のアシル基でありそして
ｎ、ｍおよびｌは互いに独立していて０または１であ
る〕で表される化合物およびその生理学的に許容しうる
塩によって達成される。
シ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノおよびハロゲンからなる系より選択される同一また
は相異なる基１、２または３個によって場合により置換
されているフェニル基であるか、または２−アミノチア
ゾール−４−イル基であり、ｐは０〜４の整数でありそ
してｑは０または１である｝のアシル基でありそして
ｎ、ｍおよびｌは互いに独立していて０または１であ
る〕で表される化合物およびその生理学的に許容しうる
塩によって達成される。
【０００６】天然産アミノ酸（例えばSchroeder, Luebk
e, The Peptides, Volume １, NewYork １９６５）およ
び２,４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、その対掌体および
単純代謝産物から誘導され、それらがキラルである場合
にはＤ−またはＬ−型で存在することが可能なＸ、Ｙお
よびＺ基が好ましい。γ−Ｄａｂはγ−アミノ基を介し
て環に結合された２,４−ジアミノ酪酸である。
e, The Peptides, Volume １, NewYork １９６５）およ
び２,４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、その対掌体および
単純代謝産物から誘導され、それらがキラルである場合
にはＤ−またはＬ−型で存在することが可能なＸ、Ｙお
よびＺ基が好ましい。γ−Ｄａｂはγ−アミノ基を介し
て環に結合された２,４−ジアミノ酪酸である。
【０００７】特記しない限り、アミノ酸の基については
３文字記号（例えばPure Appl. Chem. ５６（１９８
４）５９５〜６２４およびEur. J. Biochem. １３８
（１９８４）９〜３７参照）を使用する。これらの記号
の前には、その基がＤ−アミノ酸の基である場合には記
号“Ｄ”が置かれる。立体配置記号なしの基はＬ配置を
有する。
３文字記号（例えばPure Appl. Chem. ５６（１９８
４）５９５〜６２４およびEur. J. Biochem. １３８
（１９８４）９〜３７参照）を使用する。これらの記号
の前には、その基がＤ−アミノ酸の基である場合には記
号“Ｄ”が置かれる。立体配置記号なしの基はＬ配置を
有する。
【０００８】本発明は光学的に純粋な化合物並びに立体
異性体混合物例えばエナンチオマー混合物およびジアス
テレオマー混合物の両者に関する。
異性体混合物例えばエナンチオマー混合物およびジアス
テレオマー混合物の両者に関する。
【０００９】用いるのに好ましい式Ｉの化合物は、式中
Ｘがリジン、オルニチン、２,４−ジアミノ酪酸または
アルギニンであり、ＹおよびＺが互いに独立していてリ
ジン、オルニチン、２,４−ジアミノ酪酸、アルギニ
ン、スレオニンまたはセリンであり、そしてＲ1、ｎ、
ｍおよびｌが前述の意味を有し、上記アミノ酸各々がＤ
−またはＬ−型で存在することが可能である化合物であ
る。特に好ましいのは下記の化合物である。
Ｘがリジン、オルニチン、２,４−ジアミノ酪酸または
アルギニンであり、ＹおよびＺが互いに独立していてリ
ジン、オルニチン、２,４−ジアミノ酪酸、アルギニ
ン、スレオニンまたはセリンであり、そしてＲ1、ｎ、
ｍおよびｌが前述の意味を有し、上記アミノ酸各々がＤ
−またはＬ−型で存在することが可能である化合物であ
る。特に好ましいのは下記の化合物である。
【００１０】ペプチド ＰＭＢ−Ｉ：
【化１０】 ペプチド ＰＭＢ−II：
【化１１】 ペプチド ＰＭＢ−III：
【化１２】
【００１１】〔製造方法〕本発明化合物は例えばペプチ
ド化学の一般手法を用いて製造される（Houben-Weyl, M
ethoden der organischen Chemie (Methods of organic
chemistry), 15／1 and 2）。該化合物は例えば、アシ
ル化されるべきアミノ基は別にしてそのアミノ基が保護
されているポリミキシンＢヘプタペプチド（式Ｉ：ｌ＝
ｍ＝ｎ＝０；Ｒ1＝Ｈ）またはポリミキシンＢオクタペ
プチド（式Ｉ：ｌ＝ｍ＝０；Ｘn＝Ｌ−Ｄａｂ；Ｒ1＝
Ｈ）またはポリミキシンＢノナペプチド（式Ｉ：ｌ＝
０；Ｙm＝Ｌ−Ｔｈｒ；Ｘn＝Ｌ−Ｄａｂ；Ｒ1＝Ｈ）お
よび対応する活性化カルボン酸（例えばカルボン酸ハラ
イド、混合無水物または活性エステル）から出発して段
階的に製造されうる。
ド化学の一般手法を用いて製造される（Houben-Weyl, M
ethoden der organischen Chemie (Methods of organic
chemistry), 15／1 and 2）。該化合物は例えば、アシ
ル化されるべきアミノ基は別にしてそのアミノ基が保護
されているポリミキシンＢヘプタペプチド（式Ｉ：ｌ＝
ｍ＝ｎ＝０；Ｒ1＝Ｈ）またはポリミキシンＢオクタペ
プチド（式Ｉ：ｌ＝ｍ＝０；Ｘn＝Ｌ−Ｄａｂ；Ｒ1＝
Ｈ）またはポリミキシンＢノナペプチド（式Ｉ：ｌ＝
０；Ｙm＝Ｌ−Ｔｈｒ；Ｘn＝Ｌ−Ｄａｂ；Ｒ1＝Ｈ）お
よび対応する活性化カルボン酸（例えばカルボン酸ハラ
イド、混合無水物または活性エステル）から出発して段
階的に製造されうる。
【００１２】出発ペプチドは、例えば金属水素化物例え
ばＮａＢＨ4またはＮａＣＮＢＨ3を用いてのＮ−Ｂｏｃ
−保護されたポリミキシンＢの還元分解により、または
例えば文献で知られているプロテアーゼフィシンを用い
る酵素分解によって得ることができる。この場合には、
Ｎ−オキシド−ピリジル−メトキシカルボニル保護基が
適当なＮ−保護基であることが判明した。
ばＮａＢＨ4またはＮａＣＮＢＨ3を用いてのＮ−Ｂｏｃ
−保護されたポリミキシンＢの還元分解により、または
例えば文献で知られているプロテアーゼフィシンを用い
る酵素分解によって得ることができる。この場合には、
Ｎ−オキシド−ピリジル−メトキシカルボニル保護基が
適当なＮ−保護基であることが判明した。
【００１３】〔有用性〕本発明はさらに粘膜への適用に
おけるペプチドおよび蛋白質の吸収促進のための式Ｉの
化合物の使用に関する。本発明化合物は粘膜への適用に
おけるペプチドおよび蛋白質の吸収改善をかなり促進す
る。本発明化合物の添加後におけるペプチドまたは蛋白
質の活性増加（改善された吸収をベースとして）は３０
０〜４００％であり、しかも個別の場合には１０００％
以上も可能である。
おけるペプチドおよび蛋白質の吸収促進のための式Ｉの
化合物の使用に関する。本発明化合物は粘膜への適用に
おけるペプチドおよび蛋白質の吸収改善をかなり促進す
る。本発明化合物の添加後におけるペプチドまたは蛋白
質の活性増加（改善された吸収をベースとして）は３０
０〜４００％であり、しかも個別の場合には１０００％
以上も可能である。
【００１４】さらに本発明化合物は、１０-5〜１０-１m
ol／リットル濃度で１〜２００μｌをヒト鼻腔に適用す
ると、粘膜に対する疼痛感覚および損傷を全く生起させ
ない。また膣内、直腸または頬内投与用医薬形態（例え
ばフィルム剤、錠剤または坐薬）による上記と同一濃度
での局所使用も粘膜の刺激を全く生起させない。
ol／リットル濃度で１〜２００μｌをヒト鼻腔に適用す
ると、粘膜に対する疼痛感覚および損傷を全く生起させ
ない。また膣内、直腸または頬内投与用医薬形態（例え
ばフィルム剤、錠剤または坐薬）による上記と同一濃度
での局所使用も粘膜の刺激を全く生起させない。
【００１５】治療剤または診断剤として使用されている
か、または間もなく使用されるであろう今日知られてい
るペプチドおよび蛋白質の大部分の場合には、例えば経
鼻、頬内、直腸、膣内または肺への使用のような粘膜へ
の適用特に経鼻による該適用が適切かつ可能である。
か、または間もなく使用されるであろう今日知られてい
るペプチドおよび蛋白質の大部分の場合には、例えば経
鼻、頬内、直腸、膣内または肺への使用のような粘膜へ
の適用特に経鼻による該適用が適切かつ可能である。
【００１６】このために適当であるペプチドおよび蛋白
質は３〜２２５個のアミノ酸からなるものであり、例え
ばＴＲＨ（プロチレリン、チロリベリン）、ＬＨＲＨ
（ゴナドリベリン）、視床下部調整ホルモンの化学変性
ペプチド類似体例えばブセレリン、ソマトスタチンおよ
び環状ソマトスタチン類似体、ソマトレリン、ＧＲＨ類
似体、下垂体ホルモンのペプチド類似体例えばコルチコ
トロピン類似体アルサクチド（ＡＣＴＨ−１７）、カル
シウム調整ホルモン（カルシトニン、パラトルモン）お
よびそれらの類似体並びに胃腸ホルモン（例えばセクレ
チンおよびコレシストキニン）および膵臓ホルモン（イ
ンシュリンおよびインシュリン類似体）を挙げることが
できる。３〜５１個のアミノ酸を有するものが特に適当
である。特に挙げれば下記のとおりである。
質は３〜２２５個のアミノ酸からなるものであり、例え
ばＴＲＨ（プロチレリン、チロリベリン）、ＬＨＲＨ
（ゴナドリベリン）、視床下部調整ホルモンの化学変性
ペプチド類似体例えばブセレリン、ソマトスタチンおよ
び環状ソマトスタチン類似体、ソマトレリン、ＧＲＨ類
似体、下垂体ホルモンのペプチド類似体例えばコルチコ
トロピン類似体アルサクチド（ＡＣＴＨ−１７）、カル
シウム調整ホルモン（カルシトニン、パラトルモン）お
よびそれらの類似体並びに胃腸ホルモン（例えばセクレ
チンおよびコレシストキニン）および膵臓ホルモン（イ
ンシュリンおよびインシュリン類似体）を挙げることが
できる。３〜５１個のアミノ酸を有するものが特に適当
である。特に挙げれば下記のとおりである。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】これらのペプチドおよび蛋白質は一般に知
られている方法、例えばMerrifield合成、遺伝子工学お
よび天然産ペプチドおよび蛋白質を単離することにより
得ることができる。
られている方法、例えばMerrifield合成、遺伝子工学お
よび天然産ペプチドおよび蛋白質を単離することにより
得ることができる。
【００２１】〔製剤〕本発明はさらに ａ） それぞれがアミノ酸３〜２２５個特に好ましくは
３〜５１個を有するペプチドまたは蛋白質１，２または
３種またはその生理学的に許容しうる塩の薬理学的活性
量、並びに ｂ） 式Ｉで表される少なくとも１種の補助剤 からなる製剤に関する。
３〜５１個を有するペプチドまたは蛋白質１，２または
３種またはその生理学的に許容しうる塩の薬理学的活性
量、並びに ｂ） 式Ｉで表される少なくとも１種の補助剤 からなる製剤に関する。
【００２２】好ましい製剤は式Ｉ｛式中Ｘはリジン、オ
ルニチン、２,４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）またはアル
ギニンであり、ＹおよびＺは互いに独立していてリジ
ン、オルニチン、２,４−ジアミノ酪酸、アルギニン、
スレオニンまたはセリンであり、そしてＲ1、ｎ、ｍお
よびｌは前述の意味を有し、上記アミノ酸各々はＤ−ま
たはＬ−型で存在することが可能である｝で表される補
助剤を含有するものである。
ルニチン、２,４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）またはアル
ギニンであり、ＹおよびＺは互いに独立していてリジ
ン、オルニチン、２,４−ジアミノ酪酸、アルギニン、
スレオニンまたはセリンであり、そしてＲ1、ｎ、ｍお
よびｌは前述の意味を有し、上記アミノ酸各々はＤ−ま
たはＬ−型で存在することが可能である｝で表される補
助剤を含有するものである。
【００２３】特に好ましい製剤は、ペプチドＰＭＢ−Ｉ
〜−IIIから選択される少なくとも１種の補助剤を含有
するものである。さらに本発明による製剤は、アミノ酸
３〜２２５個特に３〜５１個を有するペプチドまたは蛋
白質を含有するのが好ましい。
〜−IIIから選択される少なくとも１種の補助剤を含有
するものである。さらに本発明による製剤は、アミノ酸
３〜２２５個特に３〜５１個を有するペプチドまたは蛋
白質を含有するのが好ましい。
【００２４】しかし、特に診断剤として使用するために
は、少なくとも１種の式Ｉの補助剤と組合せて２または
３種の相異なるペプチドおよび／または蛋白質例えばコ
ルチコトロピン＋ＬＨＲＨ＋ＧＲＨ、またはプロチレリ
ン＋ＬＨＲＨ＋ＧＲＨを含有する製剤もまた重要であ
る。
は、少なくとも１種の式Ｉの補助剤と組合せて２または
３種の相異なるペプチドおよび／または蛋白質例えばコ
ルチコトロピン＋ＬＨＲＨ＋ＧＲＨ、またはプロチレリ
ン＋ＬＨＲＨ＋ＧＲＨを含有する製剤もまた重要であ
る。
【００２５】本発明による製剤または生成物におけるペ
プチドおよび／または蛋白質並びに式Ｉの補助剤の用量
は哺乳動物好ましくはヒトに用いる場合、ペプチド／蛋
白質当たり１使用につき１０μｇ〜１０mgであり、式Ｉ
の補助剤については１使用につき１０-5〜１０-1mol／
リットル、好ましくは１０-4〜１０-2mol／リットルの
濃度である。
プチドおよび／または蛋白質並びに式Ｉの補助剤の用量
は哺乳動物好ましくはヒトに用いる場合、ペプチド／蛋
白質当たり１使用につき１０μｇ〜１０mgであり、式Ｉ
の補助剤については１使用につき１０-5〜１０-1mol／
リットル、好ましくは１０-4〜１０-2mol／リットルの
濃度である。
【００２６】本発明製剤は粘膜への適用により、すなわ
ち経鼻、頬内、直腸、肺腔または膣内投与で使用されう
る。ここでは経鼻投与が好ましい。本発明製剤は当業者
に知られている手法によって、製剤の製造に適している
賦形剤を加えて製造することができる。製剤は粘膜への
適用に特に適したものであって、例えば錠剤、坐薬、カ
プセル、ゲル、フィルム、乳液、懸濁液、エーロゾル、
溶液またはスプレーを挙げることができる〔Sucker, Fu
chs, Speiser, Pharmazeutische Technologie（Pharmac
eutical Technology), Georg Thieme Verlag１９７
８〕。
ち経鼻、頬内、直腸、肺腔または膣内投与で使用されう
る。ここでは経鼻投与が好ましい。本発明製剤は当業者
に知られている手法によって、製剤の製造に適している
賦形剤を加えて製造することができる。製剤は粘膜への
適用に特に適したものであって、例えば錠剤、坐薬、カ
プセル、ゲル、フィルム、乳液、懸濁液、エーロゾル、
溶液またはスプレーを挙げることができる〔Sucker, Fu
chs, Speiser, Pharmazeutische Technologie（Pharmac
eutical Technology), Georg Thieme Verlag１９７
８〕。
【００２７】使用するのに好ましいのは下記のとおりで
ある。 １．滴下ピペットまたは中身をしぼり出せるプラスチッ
ク容器による適用または計量ネブライザーポンプによる
噴霧用の水性または水性−アルコール性溶液 活性化合物および吸収促進剤の外に該製剤は例えば等張
化用添加剤例えば塩化ナトリウム、硝酸カリウムまたは
カリウムナトリウムホスフェート、多価アルコール例え
ばグルコース、マンニトールもしくはソルビトール、緩
衝物質例えばカリウムナトリウムホスフェート、クエン
酸およびその塩並びに３〜８のpHを得るための上記２種
の混合物、保存剤例えばベンズアルコニウムクロリド、
ベンジルアルコール、１,１,１−トリクロロ−２−メチ
ル−２−プロパノールもしくはメチル４−ヒドロキシベ
ンゾエート、キレート剤例えばナトリウムＥＤＴＡおよ
び溶媒としての水または水と（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノー
ルとの混合物を含有することができる。該溶液は適当な
装置で適用されるかまたは鼻腔内にもしくは口腔粘膜上
に噴霧される。
ある。 １．滴下ピペットまたは中身をしぼり出せるプラスチッ
ク容器による適用または計量ネブライザーポンプによる
噴霧用の水性または水性−アルコール性溶液 活性化合物および吸収促進剤の外に該製剤は例えば等張
化用添加剤例えば塩化ナトリウム、硝酸カリウムまたは
カリウムナトリウムホスフェート、多価アルコール例え
ばグルコース、マンニトールもしくはソルビトール、緩
衝物質例えばカリウムナトリウムホスフェート、クエン
酸およびその塩並びに３〜８のpHを得るための上記２種
の混合物、保存剤例えばベンズアルコニウムクロリド、
ベンジルアルコール、１,１,１−トリクロロ−２−メチ
ル−２−プロパノールもしくはメチル４−ヒドロキシベ
ンゾエート、キレート剤例えばナトリウムＥＤＴＡおよ
び溶媒としての水または水と（Ｃ1〜Ｃ4）−アルカノー
ルとの混合物を含有することができる。該溶液は適当な
装置で適用されるかまたは鼻腔内にもしくは口腔粘膜上
に噴霧される。
【００２８】２．体腔（口、鼻、直腸、膣）中への導入
用の水性または水性−アルコール性ゲル 前記１の外に、ゲルは粘度を増加させる添加剤例えばポ
リアクリレートポリマーまたはセルロースエーテル例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）もしくはメチル
ヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）を含有する。
用の水性または水性−アルコール性ゲル 前記１の外に、ゲルは粘度を増加させる添加剤例えばポ
リアクリレートポリマーまたはセルロースエーテル例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）もしくはメチル
ヒドロキシエチルセルロース（ＭＨＥＣ）を含有する。
【００２９】３．噴射ガス中の懸濁液 微粉化活性化合物および微粉化吸収促進剤の外に、該製
剤は噴射ガスとしてのクロロフルオロ炭化水素例えば R
Frigen Ｆ１１、１２もしくは１１４（R＝Hoechst社の
登録商標）またはその混合物またはフルオロ炭化水素例
えばテトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）もしく
はヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）並びに懸
濁助剤例えばソルビタントリオレート、オレイン酸また
はレシチンを含有することができる。容器はそれ自体知
られている手法で、低温充填法または加圧充填により充
填される。
剤は噴射ガスとしてのクロロフルオロ炭化水素例えば R
Frigen Ｆ１１、１２もしくは１１４（R＝Hoechst社の
登録商標）またはその混合物またはフルオロ炭化水素例
えばテトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）もしく
はヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）並びに懸
濁助剤例えばソルビタントリオレート、オレイン酸また
はレシチンを含有することができる。容器はそれ自体知
られている手法で、低温充填法または加圧充填により充
填される。
【００３０】４．鼻腔内または吸入用カプセル中に充填
した、担体補助剤と一緒にした粉薬 ハードゼラチンカプセルに、適切ならば流動性改善のた
めの剤例えばラクトースを添加後に、微粉化物質（活性
化合物および吸収促進剤）を充填する。カプセルの内容
物は、粉末を吸入可能なフュームに変換させ得る吸入助
剤で鼻腔内または肺に適用される。
した、担体補助剤と一緒にした粉薬 ハードゼラチンカプセルに、適切ならば流動性改善のた
めの剤例えばラクトースを添加後に、微粉化物質（活性
化合物および吸収促進剤）を充填する。カプセルの内容
物は、粉末を吸入可能なフュームに変換させ得る吸入助
剤で鼻腔内または肺に適用される。
【００３１】５．バッカル剤形 活性化合物および吸収促進剤は溶解または懸濁された形
態で存在することができる。ポリマー中の活性化合物と
吸収促進剤との混合物の圧縮製品またはラミネートが適
当な薬物形態である。可能なポリマーはセルロースエー
テル（例えばＨＰＭＣまたはカルボキシメチルセルロー
ス（ＣＭＣ））またはポリアクリレートである。
態で存在することができる。ポリマー中の活性化合物と
吸収促進剤との混合物の圧縮製品またはラミネートが適
当な薬物形態である。可能なポリマーはセルロースエー
テル（例えばＨＰＭＣまたはカルボキシメチルセルロー
ス（ＣＭＣ））またはポリアクリレートである。
【００３２】
実施例１：ＰＭＢ−Ｉの合成 “テトラ−Ｂｏｃ−ポリミキシンＢ−オクタペプチド”
１.２６ｇ（１mmol）をピリジン１０ml中に溶解し、２
−アミノチアゾール−４−イル−２−メトキシミノ酢酸
のＨＯＢｔエステル（ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール）０.３１８ｇを加える。２４時間後にピ
リジンを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル２００
ml中に溶解し次いで溶液を最初はＮ／１０塩酸２００ml
次に水２００mlで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を除去し、残留物を再び酢酸エチル／メタノール
８５：１５の混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルカラ
ム（４×５０cm；７０〜２００μｍ；２００ｇ）上で同
一の溶媒混合物を用いてクロマトグラフィー処理する。
１０mlの４０フラクションを集める。フラクション２１
〜３５が所望物質を含有する。溶媒は回転蒸発器で真空
除去する。 中間体の収量：１.１ｇ（理論値の７６％） 分子量：１４４５ｇ／mol（Ｃ65Ｈ104Ｎ16Ｏ19Ｓ） Ｒf値〔薄層クロマトグラフィーシリカゲル60F 254／Me
rck, Darmstadt, 酢酸エチル／メタノール ８５：１
５〕＝０.５１
１.２６ｇ（１mmol）をピリジン１０ml中に溶解し、２
−アミノチアゾール−４−イル−２−メトキシミノ酢酸
のＨＯＢｔエステル（ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール）０.３１８ｇを加える。２４時間後にピ
リジンを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル２００
ml中に溶解し次いで溶液を最初はＮ／１０塩酸２００ml
次に水２００mlで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を除去し、残留物を再び酢酸エチル／メタノール
８５：１５の混合物中に溶解し、溶液をシリカゲルカラ
ム（４×５０cm；７０〜２００μｍ；２００ｇ）上で同
一の溶媒混合物を用いてクロマトグラフィー処理する。
１０mlの４０フラクションを集める。フラクション２１
〜３５が所望物質を含有する。溶媒は回転蒸発器で真空
除去する。 中間体の収量：１.１ｇ（理論値の７６％） 分子量：１４４５ｇ／mol（Ｃ65Ｈ104Ｎ16Ｏ19Ｓ） Ｒf値〔薄層クロマトグラフィーシリカゲル60F 254／Me
rck, Darmstadt, 酢酸エチル／メタノール ８５：１
５〕＝０.５１
【００３３】Ｂｏｃ保護基の分裂 中間体１.１ｇをトリフルオロ酢酸１０ml中で氷冷却し
ながら溶解し次いで溶液を室温で２時間放置する。濃縮
後、固形残留物をエーテルで摩砕し、濾去し、エーテル
ですすぎ次いでＰ2Ｏ5で真空乾燥する。 収量：０.９６ｇ（７８.２％） 分子量：１０４６ｇ／mol（Ｃ45Ｈ72Ｎ16Ｏ11Ｓ×５Ｃ
Ｆ3ＣＯ2Ｈ） Ｒf値〔薄層クロマトグラフィーシリカゲル60F 254／Me
rck, Darmstadt, 移動相ｎ−ブタノール（５０）、ピリ
ジン（２０）、氷酢酸（６）、水（２４）〕＝０.１
１。
ながら溶解し次いで溶液を室温で２時間放置する。濃縮
後、固形残留物をエーテルで摩砕し、濾去し、エーテル
ですすぎ次いでＰ2Ｏ5で真空乾燥する。 収量：０.９６ｇ（７８.２％） 分子量：１０４６ｇ／mol（Ｃ45Ｈ72Ｎ16Ｏ11Ｓ×５Ｃ
Ｆ3ＣＯ2Ｈ） Ｒf値〔薄層クロマトグラフィーシリカゲル60F 254／Me
rck, Darmstadt, 移動相ｎ−ブタノール（５０）、ピリ
ジン（２０）、氷酢酸（６）、水（２４）〕＝０.１
１。
【００３４】実施例２：ＰＭＢ−IIの合成 “テトラ−Ｂｏｃ−ポリミキシンＢオクタペプチド”
１.２５ｇ（１mmol）をピリジン１０ml中に溶解し、没
食子酸のＨＯＢｔエステル０.２８７ｇを加える。４８
時間後にピリジンを留去し、残留物を酢酸エチル２００
ml中に溶解し次いでこの溶液を最初はＮ／１０塩酸２０
０ml次に水２００mlで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を除去し、残留物を再び酢酸エチル／メタノー
ル（８５：１５）の混合物中に溶解し、溶液を同一の溶
媒混合物を用いてクロマトグラフィー処理する。あらか
じめ半濃縮塩酸で洗浄して鉄を除去し、次いで中性反応
が得られるまで水で洗浄しそして１３０℃で乾燥したシ
リカゲル（７０〜２００μｍ）が担体物質として使用さ
れる。１５mlの４０フラクションが溶出される。フラク
ション３４〜３９が所望物質を含有する。溶媒は回転蒸
発器で真空除去する。 中間体の収量：０.８９ｇ（６２.８％） 分子量＝１４１４.５ｇ／mol。
１.２５ｇ（１mmol）をピリジン１０ml中に溶解し、没
食子酸のＨＯＢｔエステル０.２８７ｇを加える。４８
時間後にピリジンを留去し、残留物を酢酸エチル２００
ml中に溶解し次いでこの溶液を最初はＮ／１０塩酸２０
０ml次に水２００mlで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を除去し、残留物を再び酢酸エチル／メタノー
ル（８５：１５）の混合物中に溶解し、溶液を同一の溶
媒混合物を用いてクロマトグラフィー処理する。あらか
じめ半濃縮塩酸で洗浄して鉄を除去し、次いで中性反応
が得られるまで水で洗浄しそして１３０℃で乾燥したシ
リカゲル（７０〜２００μｍ）が担体物質として使用さ
れる。１５mlの４０フラクションが溶出される。フラク
ション３４〜３９が所望物質を含有する。溶媒は回転蒸
発器で真空除去する。 中間体の収量：０.８９ｇ（６２.８％） 分子量＝１４１４.５ｇ／mol。
【００３５】Ｂｏｃ保護基の分裂は実施例１と同様にし
て実施した。 収量：０.７９ｇ（８６％） 分子量：１０１４ｇ／mol（Ｃ46Ｈ71Ｎ13Ｏ13×４ＣＦ3
ＣＯ2Ｈ＝１４７０.２１） Ｒf値（実施例１記載のと同様の分離系）：０.０５
て実施した。 収量：０.７９ｇ（８６％） 分子量：１０１４ｇ／mol（Ｃ46Ｈ71Ｎ13Ｏ13×４ＣＦ3
ＣＯ2Ｈ＝１４７０.２１） Ｒf値（実施例１記載のと同様の分離系）：０.０５
【００３６】実施例３：ＰＭＢ−IIIの合成 “テトラ−Ｂｏｃ−ポリミキシンＢオクタペプチド”
１.２６ｇ（１mmol）をピリジン１０ml中に溶解し、フ
ェニル酢酸のヒドロキシスクシンイミドエステル０.２
３３ｇ（１mmol）を加える。室温での２０時間の反応時
間経過後に残留物を酢酸エチル２００ml中に溶解し、溶
液をＮ／１０塩酸２００ml次に水２００mlで洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を除去し、残留物を再び
酢酸エチル／メタノール（８５：１５）の混合物中に溶
解し、溶液をシリカゲルカラム（４×５０cm；７０〜２
００μｍ；２００ｇ）で同一の溶媒混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理する。１５mlの４０フラクションを
除去する。フラクション２０〜３９が所望生成物（Ｃ67
Ｈ105Ｎ13Ｏ18）を含有する。溶媒は回転蒸発器で真空
除去する。 中間体の収量：０.８５ｇ（６１.２％） 分子量：１３８６ｇ／mol（Ｌｉ塩） Ｒf値（実施例１と同様の薄層クロマトグラフィー）＝
０.５７
１.２６ｇ（１mmol）をピリジン１０ml中に溶解し、フ
ェニル酢酸のヒドロキシスクシンイミドエステル０.２
３３ｇ（１mmol）を加える。室温での２０時間の反応時
間経過後に残留物を酢酸エチル２００ml中に溶解し、溶
液をＮ／１０塩酸２００ml次に水２００mlで洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を除去し、残留物を再び
酢酸エチル／メタノール（８５：１５）の混合物中に溶
解し、溶液をシリカゲルカラム（４×５０cm；７０〜２
００μｍ；２００ｇ）で同一の溶媒混合物を用いてクロ
マトグラフィー処理する。１５mlの４０フラクションを
除去する。フラクション２０〜３９が所望生成物（Ｃ67
Ｈ105Ｎ13Ｏ18）を含有する。溶媒は回転蒸発器で真空
除去する。 中間体の収量：０.８５ｇ（６１.２％） 分子量：１３８６ｇ／mol（Ｌｉ塩） Ｒf値（実施例１と同様の薄層クロマトグラフィー）＝
０.５７
【００３７】保護基の分裂は実施例１のようにして実施
した。 収量：０.５９ｇ（９７.７％） 分子量：９８０ｇ／mol（Ｃ47Ｈ73Ｎ13Ｏ10） Ｒf値（実施例１同様の薄層クロマトグラフィー溶剤混
合物）：０.２６
した。 収量：０.５９ｇ（９７.７％） 分子量：９８０ｇ／mol（Ｃ47Ｈ73Ｎ13Ｏ10） Ｒf値（実施例１同様の薄層クロマトグラフィー溶剤混
合物）：０.２６
【００３８】実施例４：ＬＨＲＨまたはＬＨＲＨ類似体
の作用についての調査 本発明のシクロペプチドによる、ペプチドまたは蛋白質
の作用強化を証明するのに適当な方法は、例えばエチル
カルバメートで麻酔した雄ラット（１００ｇ体重）にお
けるＬＨ放出の測定である。該方法において、ホルモン
放出は処置後すなわち式Ｉのシクロペプチドの添加を行
うかまたは行わないで生理食塩溶液中に入れたＬＨＲＨ
またはＬＨＲＨ類似体を鼻腔または直腸投与した後に６
〜７時間にわたり比較する。ＬＨ放出ベースにして、ブ
セレリン１０mgの鼻腔内投与量の作用の例えば２１−〜
３２−倍の増加が０.０１Ｍ濃度のペプチドＰＭＢ−Ｉ
〜−IIIによって達成されることが判明した。ＬＨＲＨ
８００ngの鼻腔投与量の作用は、さらに曲線下の面積を
基準にして、同一の動物モデルにおいてペプチドＰＭＢ
−Ｉ〜−IIIによって３〜６のファクターで強化され
た。
の作用についての調査 本発明のシクロペプチドによる、ペプチドまたは蛋白質
の作用強化を証明するのに適当な方法は、例えばエチル
カルバメートで麻酔した雄ラット（１００ｇ体重）にお
けるＬＨ放出の測定である。該方法において、ホルモン
放出は処置後すなわち式Ｉのシクロペプチドの添加を行
うかまたは行わないで生理食塩溶液中に入れたＬＨＲＨ
またはＬＨＲＨ類似体を鼻腔または直腸投与した後に６
〜７時間にわたり比較する。ＬＨ放出ベースにして、ブ
セレリン１０mgの鼻腔内投与量の作用の例えば２１−〜
３２−倍の増加が０.０１Ｍ濃度のペプチドＰＭＢ−Ｉ
〜−IIIによって達成されることが判明した。ＬＨＲＨ
８００ngの鼻腔投与量の作用は、さらに曲線下の面積を
基準にして、同一の動物モデルにおいてペプチドＰＭＢ
−Ｉ〜−IIIによって３〜６のファクターで強化され
た。
【００３９】 実施例５：ＡＣＴＨの作用強化についての調査 フェノバルビタールまたはエーテルで麻酔した雄ラット
（１００ｇ体重）に実施例４の供試物質を適用した後
に、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）およびＡＣＴＨ類似
体の吸収に及ぼす式Ｉのシクロペプチドの作用を調査し
た。コルチコステロンの放出は作用パラメーターとして
特異的ラジオイムノアッセイにより血清中で測定した。
例えばペプチド（ＰＭＢ−Ｉ〜−III）の存在下でのＡ
ＣＴＨ類似体アルサクチド（ＡＣＴＨ−１７）１.５μ
ｇの投与量で経鼻処置した後には、コルチコステロン放
出が３時間で２−〜３−倍増加されることが判明した。
（１００ｇ体重）に実施例４の供試物質を適用した後
に、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）およびＡＣＴＨ類似
体の吸収に及ぼす式Ｉのシクロペプチドの作用を調査し
た。コルチコステロンの放出は作用パラメーターとして
特異的ラジオイムノアッセイにより血清中で測定した。
例えばペプチド（ＰＭＢ−Ｉ〜−III）の存在下でのＡ
ＣＴＨ類似体アルサクチド（ＡＣＴＨ−１７）１.５μ
ｇの投与量で経鼻処置した後には、コルチコステロン放
出が３時間で２−〜３−倍増加されることが判明した。
【００４０】 実施例６：カルシトニンの作用強化についての調査 カルシトニンおよびカルシトニン類似体（例えばサーモ
ンカルシトニン）の吸収に及ぼす式Ｉのシクロペプチド
の作用は、実施例４の供試物質を体重１００ｇまたは２
００ｇの雄ラットに適用した後にその血清カルシウムレ
ベルを１〜６時間にわたり測定することによって調査し
た。
ンカルシトニン）の吸収に及ぼす式Ｉのシクロペプチド
の作用は、実施例４の供試物質を体重１００ｇまたは２
００ｇの雄ラットに適用した後にその血清カルシウムレ
ベルを１〜６時間にわたり測定することによって調査し
た。
【００４１】サーモンカルシトニン１.２μｇの経鼻投
与量の作用は例えば０.０１Ｍ濃度のペプチドＰＭＢ−
Ｉの添加により、血清カルシウムレベルの減少に基づい
て３.４−倍増加されることが判明した。
与量の作用は例えば０.０１Ｍ濃度のペプチドＰＭＢ−
Ｉの添加により、血清カルシウムレベルの減少に基づい
て３.４−倍増加されることが判明した。
【００４２】 実施例７：インシュリンの作用強化についての調査 エーテルで麻酔した体重１００ｇの雄ラットに実施例４
の供試物質を適用した後に、ヒトインシュリンまたはそ
の他のインシュリンの経鼻吸収に及ぼす式Ｉのシクロペ
プチドの作用を調査した。血中グルコースレベルの減少
を作用のパラメーターとして利用する。０.０１Ｍ濃度
のペプチドＰＭＢ−Ｉ〜−IIIはヒトインシュリン２０
ＩＵ／kgの経鼻吸収を３〜４のファクターで改善しうる
ことが判明した。
の供試物質を適用した後に、ヒトインシュリンまたはそ
の他のインシュリンの経鼻吸収に及ぼす式Ｉのシクロペ
プチドの作用を調査した。血中グルコースレベルの減少
を作用のパラメーターとして利用する。０.０１Ｍ濃度
のペプチドＰＭＢ−Ｉ〜−IIIはヒトインシュリン２０
ＩＵ／kgの経鼻吸収を３〜４のファクターで改善しうる
ことが判明した。
【００４３】実施例８：粘膜許容性についての調査 吸収増加用の補助剤として用いる式Ｉのシクロペプチド
の許容性は、モルモットの単離された胃腸粘膜で試験す
ることができる〔Wirth K, Bickel M & Deutschlaender
N (1987)：Patent Blue permeation through the isol
ated guinea pig gastric mucosa: a quantitative met
hod for the assessment of gastric irritants. Med.
Sci. Res. 15, 881〜882参照〕。同様のモデルでウシの
鼻粘膜が使用される〔Ditzinger G, Sandow J, Merkle
HP (1990): In vitro model tornasal peptide deliver
y: Enhancement effects of cyclopeptides on the tra
nsport rate of two oligopeptides. Proceed. Intern.
Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17, 220〜221参
照〕。粘膜損傷のマーカー物質としてのパテントブレー
（Patent Blue）の浸透を後者のモデルを用いて調査し
た。吸収強化剤として用いられる胆汁酸例えばナトリウ
ムデオキシコレートもしくはナトリウムグリココレート
または吸収強化剤として用いられる界面活性剤例えばポ
リデカノール（Laureth−９）はパテントブレーの浸透
を約３００％増加させたが、ペプチドＰＭＢ−Ｉ〜−II
Iは全く浸透割合に影響を示さない。
の許容性は、モルモットの単離された胃腸粘膜で試験す
ることができる〔Wirth K, Bickel M & Deutschlaender
N (1987)：Patent Blue permeation through the isol
ated guinea pig gastric mucosa: a quantitative met
hod for the assessment of gastric irritants. Med.
Sci. Res. 15, 881〜882参照〕。同様のモデルでウシの
鼻粘膜が使用される〔Ditzinger G, Sandow J, Merkle
HP (1990): In vitro model tornasal peptide deliver
y: Enhancement effects of cyclopeptides on the tra
nsport rate of two oligopeptides. Proceed. Intern.
Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17, 220〜221参
照〕。粘膜損傷のマーカー物質としてのパテントブレー
（Patent Blue）の浸透を後者のモデルを用いて調査し
た。吸収強化剤として用いられる胆汁酸例えばナトリウ
ムデオキシコレートもしくはナトリウムグリココレート
または吸収強化剤として用いられる界面活性剤例えばポ
リデカノール（Laureth−９）はパテントブレーの浸透
を約３００％増加させたが、ペプチドＰＭＢ−Ｉ〜−II
Iは全く浸透割合に影響を示さない。
【００４４】実施例９：経鼻溶液 ブセレリン ０.１５mg ペプチド ＰＭＢ−Ｉ １.５０mg 塩化ナトリウム ０.８０mg クエン酸・Ｈ2Ｏ ０.１１mg クエン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ０.１５mg ベンズアルコニウムクロリド ０.０１mg ジナトリウム ＥＤＴＡ ０.０１mg 水（精製された）を加えて ０.１０００ml
にする。
にする。
【００４５】実施例１０：ゲル アルサクチド（ＡＣＴＨ−１７） ０.００３mg ペプチド ＰＭＢ−II １.２００mg ポリアクリル酸 ９４０ ０.４００mg 水酸化ナトリウム溶液、１５％ ０.９００mg グリセロール １５.０００mg メチル４−ヒドロキシベンゾエート ０.１５０mg 精製水を加えて １００.０００mlと
する。
する。
【００４６】実施例１１：坐薬 サーモンカルシトニン ０.２００mg ペプチド ＰＭＢ−III １.０００mg 坐薬基剤（硬脂肪）を加えて ２.５００ｇと
する。
する。
【００４７】実施例１２：診断剤 プロチレリン ０.０５０mg ゴナドリベリン ０.０２５mg ソマトリベリン ０.０２５mg ペプチド ＰＭＢ−Ｉ ０.２５０mg クエン酸・Ｈ2Ｏ ０.１７０mg リン酸１水素２ナトリウム・12Ｈ2Ｏ １.１００mg 塩化ナトリウム ０.６００mg ベンジルアルコール １.０００mg 精製水を加えて ０.１００mlと
する。
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギユンター・デイツインガー ドイツ連邦共和国デー−6230フランクフル ト・アム・マイン．シユトルヒガセ23 (72)発明者 ハンス−ペーター・メルクレ スイス国ツエー・ハー−8049ツユーリヒ. オテンベルクシユトラーセ20
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｘは塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、 Ｙは中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、 Ｚは中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であっ
て、Ｙと同一または相異なることが可能であり、 Ｒ1はＮ−に結合される、式II 【化２】 ｛式中、Ａｒはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノおよびハロゲンからなる系より選択される同一また
は相異なる基１、２または３個によって場合により置換
されているフェニル基であるか、または２−アミノチア
ゾール−４−イル基であり、ｐは０〜４の整数でありそ
してｑは０または１である｝のアシル基でありそして
ｎ、ｍおよびｌは互いに独立して０または１である〕で
表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 式中、Ｘがリジン、オルニチン、２,４
−ジアミノ酪酸またはアルギニンであり、ＹおよびＺが
互いに独立していてリジン、オルニチン、２,４−ジア
ミノ酪酸、アルギニン、スレオニンまたはセリンであ
り、そしてＲ1、ｎ、ｍおよびｌが前述の意味を有し、
上記アミノ酸の各々がＤ−またはＬ−型で存在すること
が可能である、請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 下記の式 ペプチド ＰＭＢ−Ｉ： 【化３】 で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 【請求項４】 下記の式 ペプチド ＰＭＢ−II： 【化４】 で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 【請求項５】 下記の式 ペプチド ＰＭＢ−III： 【化５】 で表される化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
- 【請求項６】 粘膜への適用時におけるペプチドおよび
蛋白質吸収促進用製剤を調製するための請求項１〜５の
いずれか１項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。 - 【請求項７】 ａ） それぞれがアミノ酸３〜２２５個
特に好ましくは３〜５１個を有するペプチドまたは蛋白
質１、２または３種またはその生理学的に許容しうる塩
の薬理学的活性量、および ｂ） 下記式Ｉ 【化６】 〔式中、Ｘは塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、 Ｙは中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であり、 Ｚは中性または塩基性Ｌ−またはＤ−アミノ酸であっ
て、Ｙと同一または相異なることが可能であり、 Ｒ1はＮ−に結合される、式II 【化７】 ｛式中、Ａｒはヒドロキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキ
シ、アミノ、カルボキシル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノおよびハロゲンからなる系より選択される同一また
は相異なる基１、２または３個によって場合により置換
されているフェニル基であるか、または２−アミノチア
ゾール−４−イル基であり、ｐは０〜４の整数でありそ
してｑは０または１である｝のアシル基でありそして
ｎ、ｍおよびｌは互いに独立して０または１である〕で
表される補助剤少なくとも１種または該補助剤の生理学
的に許容しうる塩を含有する製剤。 - 【請求項８】 アミノ酸３〜２２５個を有するペプチド
または蛋白質を含有する請求項７および８のいずれか１
項に記載の製剤。 - 【請求項９】 アミノ酸３〜５１個を有するペプチドま
たは蛋白質を含有する請求項７および８のいずれか１項
に記載の製剤。 - 【請求項１０】 ａ） それぞれがアミノ酸３〜２２５
個特に好ましくは３〜５１個を有するペプチドまたは蛋
白質１、２または３種またはその生理学的に許容しうる
塩、並びに ｂ） 式Ｉで表される補助剤少なくとも１種、を粘膜へ
の適用に適した剤形にすることからなる、請求項７また
は８のいずれか１項に記載の製剤を調製する方法。
Applications Claiming Priority (2)
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