HUT64776A - Methods for producing cyclopeptides promoting absorption of peptides and albumins through mucous membrane as well as pharmaceutical preparations containing said compounds as auxiliary agents - Google Patents
Methods for producing cyclopeptides promoting absorption of peptides and albumins through mucous membrane as well as pharmaceutical preparations containing said compounds as auxiliary agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64776A HUT64776A HU9301520A HU9301520A HUT64776A HU T64776 A HUT64776 A HU T64776A HU 9301520 A HU9301520 A HU 9301520A HU 9301520 A HU9301520 A HU 9301520A HU T64776 A HUT64776 A HU T64776A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- oder
- peptides
- physiologically acceptable
- cyclopeptides
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 26
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims description 24
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 17
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title abstract 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 title 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 title 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 title 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 Amino, Carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 10
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 9
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 7
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 6
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 6
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 4
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 4
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 4
- QEACKKQHBTVOBS-CQSZACIVSA-N (2R)-N-[4-(3-chlorophenoxy)-3-sulfamoylphenyl]-2-phenylpropanamide Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C=C(C=C2)NC([C@H](C)C2=CC=CC=C2)=O)S(N)(=O)=O)C=CC=1 QEACKKQHBTVOBS-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102000009165 Gonadoliberin Human genes 0.000 description 3
- 108050000048 Gonadoliberin Proteins 0.000 description 3
- SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M Patent blue Chemical compound [Na+].C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C(C=1C(=CC(=CC=1)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=CC(=[N+](CC)CC)C=C1 SJEYSFABYSGQBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 2
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- 239000003997 corticotropin derivative Substances 0.000 description 2
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 2
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 2
- 229960002758 sermorelin Drugs 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AYCBRUDZNRVKGK-GWLSAQFNSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(4R,10S,16S,19S,22S,28S,31S,34S,37S,40S,49S,52R)-52-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-19-(3-amino-3-oxopropyl)-49-benzyl-28,37-bis[(2S)-butan-2-yl]-31,40-bis(3-carbamimidamidopropyl)-34-(carboxymethyl)-16-(hydroxymethyl)-22-methyl-10-(2-methylpropyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51-hexadecaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-hexadecazacyclotripentacontane-4-carbonyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 AYCBRUDZNRVKGK-GWLSAQFNSA-N 0.000 description 1
- YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydrox Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 1
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001276 Atriopeptin-3 Human genes 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 208000017283 Bile Duct disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091893 Cosyntropin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010012215 Ornipressin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052651 Pancreatic hormone Human genes 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 229920001363 Polidocanol Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- WFDZXWIXVHOCSJ-UHFFFAOYSA-N [P].[Na].[K] Chemical compound [P].[Na].[K] WFDZXWIXVHOCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 108010034646 atrial natriuretic factor prohormone (103-126) Proteins 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000003152 bradykinin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003822 lutrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N methane;molecular fluorine Chemical compound C.FF QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 231100000017 mucous membrane irritation Toxicity 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004571 ornipressin Drugs 0.000 description 1
- MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N ornipressin Chemical compound NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1 MUNMIGOEDGHVLE-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229940032957 pancreatic hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960002226 polidocanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L potassium;sodium;hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[K+].OP([O-])([O-])=O ASHGTUMKRVIOLH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N somatorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAHCMOSSKRAPEL-IBFVROBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002090 somatorelin Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 229960001423 tetracosactide Drugs 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/60—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
- C07K7/62—Polymyxins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A bejelentés tárgya eljárás peptidek és fehérjék nyálkahártyán keresztüli felszívódását elősegítő ciklopeptidek és azokat segédanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására .
A peptidek és a fehérjék gyógyszerként! alkalmazását rendkívüli mértékben megnehezíti, hogy olyan megfelelő galenuszi készítményekre van szükség, amelyekből a gyógyászati vagy kórmeghatározási célra felhasználásra kerülő peptid vagy fehérje ele
76833-1023-PT gendő mennyiségben és minden kétséget kizáróan felszívódik.
Ismeretes az a megoldás, hogy napjában egyszer vagy többször orron keresztül juttatnak be a szervezetbe orrcseppek formájában vagy megfelelő oldatok orrba permetezésével hatóanyagokat [J. Sandow és <V. Petri: Transnasal Systemic Medications, Elsevier Kiadó, 1985, 183-199· oldal]. Erre a célra jó eredménnyel lehet felhasználni olyan, a szervezet szempontjából elviselhető vizes oldatokat, amelyek tartósítószereket és - adott esetben - felszívódást elősegítő adalékanyagokat tartalmaznak. A felszívódás elősegítése céljából szokásosan használt valamennyi segédanyag (absorption enhancers) izgatja a nyálkahártyát, vagy kellemetlen szaga, illetve ize miatt alkalmatlan. Ezeknek a segédanyagoknak gyakran már egyszeri alkalmazása is nagy fájdalmat okoz, könnyezést vált ki, és - többszöri alkalmazás esetén - fokozódik az orrnyálkahártya ingerlése, súlyosbodik az orr nyálkahártya gyulladásos állapota. Érvényes ez a megállapítás például a fuzidinsavszármazékokra, az epesavakra, a tenzidekre és a különböző glikolokra (polietilénglikol, propilénglikol stb.). A 0 302 466. sz. európai szabadalmi leírásban olyan, természetes anyagokból előállított ciklopepticLek alkalmazását ismertetik, amelyek serkentik a peptidek és a fehérjék felszívódását a nyálkahártyán keresztül. Ezek a ciklopeptidek kémiailag hasonló vegyületek elegyei, amelyeket gyógyászati célokra való felhasználás esetén előzetesen tisztítani kell. Említést kell tenni mindenek előtt antibiotikus hatásukról, amely bizonyos mikroorganizmusoknál rezisztencia kialakulását eredményezi.
A találmány kidolgozásakor tehát olyan vegyületek előállítását tűztük ki célul, amelyek megnövelik a gyógyszerként alkalmazott peptidek és fehérjék hat ásspektrumát, amelyeket a szervezet jól tűr, és amelyek úgy segítik elő hatásosan a felszívódást, hogy közben nem fejtenek ki antibiotikus mellékhatást.
A célt olyan vegyületek előállításával értük el, amelyeknek (I) általános képletében
- X jelentése bázikus (L)- vagy (D)-aminosavból származó maradék;
- Y jelentése semleges vagy bázikus (L·)- vagy (D)-aminosavból származó maradék;
- Z jelentése Y jelentésével egyező vagy attól különböző, semleges vagy bázikus (L)- vagy (D)-aminosavból származó maradék;
- R^ jelentése olyan, nitrogénatomhoz kapcsolódó acilcsoport, amelynek (II) általános képletében — Ar jelentése 2-amino-tiazol-4-il-csoport vagy olyan fenilcsoport, amely 1-5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, karboxilesöpörttál, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesítve lehet;
— p jelentése 0, 1, 2, 5 vagy 4;
— q jelentése 0 vagy 1; és
- n, m, valamint 1 jelentése - egymástól függetlenül - 0 vagy 1.
A (I) általános képletű vegyületeket adott esetben fiziológiai szempontból elfogadható sóik formájában állítjuk elő.
- 3a A találmány értelmében úgy állítjuk elő az (I) általános képletü vegyületeket, hogy megfelelő aktivált karbonsavval reagáltatunk olyan ciklopeptideket, amelyeknek (la) általános képletében X, Y, Z, n, m és 1 jelentése az (I) általános képlet értelmezésekor megadott, és az aminocsoportok az acilezendő aminocsoport kivételével védettek, majd a védőcsoportokat lehasítjuk, és - adott esetben - a keletkezett szabad bázisokat önmagában ismert módon átalakítjuk fiziológiai szempontból elfogadható sókká.
« ·
- 4 X, Y és Z előnyös esetben olyan, a természetben előforduló aminosavakból [v.ö. például Schröder és Lübke: The Peptides, 1. New York, 1965] és 2,4-diamino-vajsavból (DAB), illetve azok antipódjaiból és egyszerű metabolitjaiból származtathatók, amelyek - kiralitás esetén - (D)- és (L)-formájuak lehetnek. í-Dab jelentése olyan 2,4-diamino-vajsav-maradék, amely a /-aminocsoporton keresztül kapcsolódik a gyűrűhöz.
Az aminosavmaradékok jelölésére - ellenkező utalás hiányában - a hárombetűs szimbólumokat használtuk [Pure Appl. Chem., 36. 595-624 (1984) és Eur. J. Biochem., 138. 9-37 (1984)]. Ezek elé a szimbólumok elé (D)-t teszünk, ha (D)-aminosavból származó maradékról van szó. A konfigurációt jelző szimbólum nélküli aminosavmaradékok L-konf iguráció juak·
A találmány szerinti eljárással elő lehet állítani optikailag tiszta vegyületeket, valamint sztereoizomer elegyeket, igy enantiomer és diasztereomer elegyeket.
Előnyösen alkalmazhatók azok a vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében
- X jelentése lizinből, ornitinből, 2,4-diamino-vajsavból vagy argihinből származó maradék;
- Y és Z jelentése - egymástól függetlenül - lizinből, ornitinből, 2,4-diamino-vajsavból, argininből, treoninból vagy szerinből származó maradék; és
- n, m és 1 jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott;
azzal a megjegyzéssel, hogy az aminosavak - amelyekből a maradékok származtathatók - (D)- vagy (L)-formájuak lehetnek.
• ·
- 5 Különösen jó eredménnyel alkalmazható a PMB-I, a PMB-II, valamint a PMB-III peptid [(1)-(3) képletű vegyületek],
A (I) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani például a peptidkémiaban szokásosan alkalmazott eljárásokkal [Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie, 15/1. és 2.)t például szakaszos eljárással B-polimixin-heptapeptidből (vagyis olyan vegyületből, amelynek (I) általános képletében l=m=n=Oés R^ = H), B-polimixin-oktapeptidből (vagyis olyan vegyületből, amelynek (I) általános képletében 1 = m = 0-, χ = L-Dab és R^ = H)< B-polimixin-nonapeptidből (vagyis olyan vegyületből, amelynek (I) általános képletében 1 = 0, Ym = L-Thr, = L-Dab és R3 = H) vagy ezeknek az aminosavaknak a megfelelő, aktív származékaiból (például karbonsav-halogenidjeiből, vegyes anhidridjeiből vagy aktív észtereiből) kiindulva; azzal a megjegyzéssel, hogy a kiindulási aminosavak aminocsoportjai - az aoilezendők kivételével - védettek.
A kiindulási vegyületeket elő lehet állítani N-BOC-védett B-polimixin reduktív hasításával, amelyet például fém-hidridekkel - igy NaBH^-del vagy NaCNBH^-del - vagy enzimes módszerrel - igy a szakirodalomból ismert fikusz proteázzal (ficinnel) lehet megvalósítani. N-védőcsoportként ebben az esetben bevált az N-oxido-piridil-metil-oxi-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű ciklopeptidekkel egészen feltűnő mértékben meg lehet javítani a nyálkahártyán alkalmazott peptidek és fehérjék felszívódását. így a találmány szerinti eljárással előállított ciklopeptidek adalékként! felhasználásával 500-400 %-kal - egyedi esetekben akár több, mint 1000 %-kal - is növelni lehet a peptidek vagy a fehérjék hatásosságát.
A találmány szerinti eljárással előállított ciklopeptidek az eddigi tapasztalatok szerint emberek esetében nem idéznek elő mennyi-
keresztül. Ugyancsak nem tapasztaltunk semmilyen nyálkahártya-irritációt abban az esetben sem, ha ezeket a ciklopeptideket megfelelő kiszerelési formákban - vagyis például kenetként, tablettaként vagy kúpként - alkalmaztuk helyileg hasonló koncentrációban a hüvelyben, a bélben vagy a szájüregben.
Á legtöbb ma ismert és gyógyszerként vagy diagnosztikumként használatos vagy a közeljövőben felhasználásra kerülő peptid és fehérje esetében célszerű és lehetséges a nyálkahártyán keresztüli alkalmazás, például az orrban, a szájüregben, a bélben, a hüvelyben és a tüdőben.
Az előző bekezdés szerinti alkalmazáshoz a J-225 aminosavból felépülő peptidek és fehérjék felelnek meg, így például a TRH (protirelin, tiroliberin), az LHRH (gonadoliberin), az agynyúlvány működését szabályozó hormon kémiailag módosított analóg peptidjei (így például a buzerelin, a szomatosztatin és a ciklusos szomatosztatin-analogonok), a szomatorelin, a (GHR)-analogonok, az agyalapi mirigy hormonainak analóg peptidjei (igy például a kortikotropin-analóg alzaktid (ACTH-17), a kalciumszintet szabályozó hormonok (a kalcitonin és a parathormon), valamint azok analogonjai, továbbá a gyomor- és béltraktus hormonai (például a szekretin és a kolecisztokinin), valamint a hasnyálmirigy hormonai (az inzulin és az inzulin-analogonok). Különösen megfelelők a 3-51 aminosavból felépülő peptidek és fehérjék
Ezek közül a peptidek és fehérjék közül elsősorban, az I. táblázatban szerepeltetetteket nevezzük meg.
t
I. táblázat
| A peptidek vagy fehérjék megnevezése | Alkalmazási lehetőségek (betegségek, állapotok) | Amino- savszám |
| Oxitocin | Szüléssel összefüggő gyengeség | 9 |
| Vazopresszin | Diabetes insipidus | 9 |
| Ornipresszin | Vérzések | 9 |
| Dezmopresszin | Diabetes insipidus | 9 |
| Kortikotropin (ACTH) | Gyulladásos betegségek | 59 |
| Tetrakozaktid | Gyulladásos betegségek | 24 |
| Alzaktid | Gyulladásos betegségek | 17 |
| Inzulin | Diabetes mellitus | 51 |
| Alvást elősegítő peptid | Alvászavarok | 9 |
| Szekretin | Gyomorvérzések | 27 |
| Kolecisztokinin | Az epeutak megbetegedése | |
| esetén mint étvágygerjesztő | 8-32 | |
| Szomatoliberin (GRH) | Alacsony növés | 44 |
| [D-Ala2]Szomatoliberin- | Alacsony növés | 29 |
| -(1-29)-amid | ||
| Szomatoliberini1-glicin | Alacsony növés | 45 |
| Glukagon | Alacsony vércukorszint | 29 |
| Szomatosztatin | Gyomorvérzések | 14 |
| Oktreotid | Daganatok | 8 |
| Szpantid | P-gátló anyag | 11 |
| Kortikoliberin (CBF) | Diagnosztikum az agyalapi mi- | 41 |
| rigy működésének vizsgálatához |
I. táblázat (folytatás)
A peptidek vagy a fehérjék Alkalmazási lehetőségek
Aminomegnevezése (betegségek, állapotok) savszám
| Bradikinin-antagonisták | Allergiás és gyulladásos megbetegedések | 9-11 |
| Atriopeptin III | Szív- és veseelégtelenség | 24 |
| ANF-(99-126) | Szív- és veseelégtelenség | 28 |
| Timopentin | Reumás izületi gyulladás | 5 |
| Alfa-interferon | Megfázás | 125 |
| Tiroliberin (TRH) | Diagnosztikum az agyalapi mirigy vizsgálatához | 5 |
| Gonadoliberin (LHRH) | Kriptorehizmus, sterilitás | 10 |
| Buzerelin | Prosztatarák, endometriózis | 9 |
| Gozerelin | Prosztatarák, endometriózis | 10 |
| Triptorelin | Prosztatarák, endometriózis | 10 |
| LH-RH-T | Prosztatarák, endometriózis | 9 |
| Leuprorelin | Prosztatarák, endometriózis | 9 |
| Lutrelin | Prosztatarák, endometriózis | 9 |
| Nafarelin | Prosztatarák, endometriózis | 10 |
| Hisztrelin | Prosztatarák, endometriózis | 9 |
| Kalcitonin | Paget-kór, csontritkulás | 52 |
| Elkatonin | Paget-kór, csontritkulás | 52 |
| Parathormon- (1-54-) | Mészhiány | 54 |
| Szinkalid | Diagnosztikum a hasnyálmirigy 8 működésének vizsgálatához | |
| Ceruletid. | Diagnosztikum a hasnyálmirigy 10 működésének vizsgálatához |
I. táblázat (2. folytatás)
A peptidek vagy a fehérjék Alkalmazási lehetőségek
Aminomegnevezése (betegségek, állapotok) savszám
| Pentagasztrin | Diagnosztikum a gyomor mű- ködésének vizsgálatához | 5 |
| Dezglugasztrin | Diagnosztikum a gyomor mű- | 7 |
| ködésének vizsgálatához | ||
| Ociltid | Bélösszehuzás | 5 |
| Angiogenin | Véredény-megujitás | 123 |
| Béta-TGF | Tumorterápia, immungátlós | 224 |
| Hirudin | Véralvadásgátlás 64-65 | |
| GM-CSF | A csontvelő működésének | 127 |
| serkentése | ||
| Eritropoetin | Vérszegénység elleni szerként | 165 |
Ezeket a peptideket és fehérjéket elő lehet állítani általánosan ismert eljárásokkal, például Merrifield-szintézissel, géntechnológiai módszerekkel és a természetben előforduló peptidek és fehérjék elkülönítésével.
A találmány tárgyát képezi azoknak a gyógyászati készítményeknek az előállítására szolgáló eljárás is, amelyek a) θδΥ» kettő vagy három, egyenként J-225 aminosavat - előnyösen 3~51 aminosavat - vagy azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit tartalmazó peptid vagy fehérje farmakológiailag hatásos mennyiségét; valamint
b) legalább egy, (I) általános képletű ciklopeptidet mint segédanyagot foglalnak magukban.
Előnyösen lehet alkalmazni azokat a készítményeket, amelyek segédanyagként olyan ciklopeptideket tartalmaznak, amelyeknek (I) általános képletében
- Σ jelentése lizinből, ornitinből, 2,4-diamino-vajsavból (DAB-ból) vagy argininből származó maradék;
- Y és Z - egymástól függetlenül - lizinből, ornitinből,
2,4-diamino-vajsavból, argininből, treoninból vagy szerinből származó maradék; és
- n, m, valamint 1 jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott;
azzal a megjegyzéssel, hogy azok az aminosavak, amelyekből a maradékok származtathatók, (D)- vagy (L)-alakuak lehetnek.
Különösen előnyösen alkalmazhatók azok a készítmények, amelyek segédanyagként legalább egyet tartalmaznak a PMB-I, PMB-II és PMB-III peptidek közül.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények magukban foglalnak továbbá célszerűen legalább egy olyan peptidet vagy fehérjét, amely >-225 aminosavból - előnyösen 3-51 aminosavból - épülnek fel.
Vannak azonban olyan készítmények is, amelyek két vagy három különböző peptidet és/vagy fehérjét tartalmaznak - igy például kortikotropint, LHRH-t és GRH-t vagy protirelint, LHRH-t és GRH-t - legalább egy, (I) általános képletű segédanyag mellett. Ezeknek a készítményeknek elsősorban mint diagnosztikusok9 ·
- 11 nak van jelentőségük.
Szopós állatok vagy csecsemők esetében a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az egyes felhasználások során a peptid-vagy fehérjedózis 10 /u8 - 10 mg legyen, a segédanyagként felhasznált, (I) általános
-5 -Ι kepletü ciklopeptid koncentrációja pedig 10 -10 mol/1, célszerűen 10^-10-2 mol/1.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket az orr, a szájüreg, a bél, a tüdő vagy a hüvely nyálkahártyáján - előnyösen az orr nyálkahártyáján - lehet alkalmazni.
A gyógyászati készítményeket szakemberek számára ismert módon lehet a találmány szerinti eljárással előállítani, a gyógyszergyártásban szokásosan felhasznált hordozóanyagok alkalmazásával. A nyálkahártyán a találmány szerinti eljárással előállított készítmények elsősorban a -következő kiszerelési formákban alkalmazhatók: tablettaként, kúpként, kapszulázott formában, gélként, kenetként, emulzióként, szuszpenzióként, aeroszolként, oldatként vagy permet formájában [Sucker, Fuchs és Speiser: Pharmazeutische Technologie, Georg Thime Verlag, 1978],
Előnyösen lehet alkalmazni a következő kiszerelési formákat:
1. Vizes vagy vizes-alkoholos oldatok, amelyek cseppentő pipetta, illetve összenyomható müanyagflakon, illetve - ködösítés esetén - adagoló porlasztó alkalmazásával kerülnek felhasználásra.
Ezek a készítmények a hatóanyag és a felszívódást elősegítő segédanyag mellett tartalmazhatnak például valamilyen izotonizáló (vagyis oldatokat izotóniássá tevő) adalékanyagot - igy nátrium» »
- 12 -kloridot, kálium-nitrátot, kálium-nátrium-f őszi átot -, polialkoholokat - igy glükózt, mannitot, szorbitot stb. -, pufferoló anyagokat - igy kálium-nátrium-f oszf átot, citromsavat, citromsavsókat, citromsav és citromsavsó elegyét stb. - a pH-érték (3-8) beállításához, valamilyen tartósítószert - például benzalkónium-kloridot, benzil-alkoholt, l,l,l-triklór-2-metil-2-propanolt vagy 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert -, valamilyen kelátképző adalékanyagot - példáult az etiléndiamin-tetraecetsav nátriumsóját -, továbbá oldószerként vizet vagy vízből és 1-4 szénatomos alkoholokból álló elegyeket. Az oldatokat megfelelő készülék segítségével alkalmazzuk, illetve az orrba vagy a száj nyálkahártyájára permetezzük.
2. Vizes vagy vizes-alkoholos gélek, amelyek testüregekben (szájban, orrban, bélben és hüvelyben) alkalmazhatók
Az 1. pontban felsoroltakon kívül megemlítjük, hogy a gélek tartalmaznak valamilyen viszkozitásnövelő adalékanyagot is - például poliakrilátot vagy valamilyen cellulóz-étert, igy hidroxi-propil-metil-cellulózt (HPMC-t), hidroxi-etil-cellulózt (HEC-t), metil-hidroxi-etil-cellulózt (MHEC-t) stb.
3. Hajtógázas szuszpenziók
Ezek a készítmények az ezredmilliméteres részecskékre aprított hatóanyag, valamint felszívódást elősegítő segédanyag mellett hajtógázként valamilyen fluorozott-klórozott szénhidrogént - például a Hoechst AG bejegyzett védjegyével ellátott, Friegen F 11, Friegen F 12 vagy Friegen F 114 nevű terméket, illetve a felsorolt termékek elegyeit -, valamilyen fluorozott szén-
- 13 hidrogént - például tetrafluor-etánt (HFA 1J4 a)-t) vagy heptafluor-propánt (HFA 227-et) továbbá valamilyen szuszpendálószert - például szorbitán-trioleátot, olaj savat vagy lecitint - tartalmaznak. A palackokba töltést önmagában ismert módon: alacsony hőmérsékletre hütött készítménnyel vagy nyomás alatti lefejtéssel valósítjuk meg.
4. Hordozóanyag felhasználásával készült, kapszulázott porkészítmények, amelyek orron belül vagy belélegeztetéssel (inhalálással) kerülnek alkalmazásra
Ezredmilliméteres nagyságrendű részecskékre aprított hatóanyagot és felszívódást elősegítő, (I) általános képletű segédanyagot adott esetben adalékolunk valamilyen, a folyási tulajdonságokat javító anyaggal - például laktózzal -, majd az igy kapott keveréket keményzselatin-kapszulákba töltjük. A kapszulák tartalmát orron belül vagy pulmonálisan alkalmazzuk a port belélegezhető füstté átalakító inhalálókészülék segítségével.
5. Orális készítmények
A hatóanyag és a felszívódást elősegítő anyag feloldható és szuszpendált állapotba vihető. Megfelelő kiszerelési formák állíthatók elő olyan módon, hogy a hatóanyagot és a felszívódást elősegítő anyagot polimerekbe keverjük, majd sajtolással vagy laminálással orális készítményeket állítunk elő. Polimerként cellulóz-éterek - például HPMO vagy karboxi-metil-cellulóz (CMG) - és poliakrilátok jönnek számításba.
1. példa
Az (1) képletű PMB-I peptid szintetikus előállítása ml piridinben feloldottunk 1,26 g (1 mmol) tetra-Boc-B-polimixin-oktapeptidet, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,518 g 2-amino-tiazol-4-il-2-(metoxi-imino)-ecetsav-HOBt-észtert (a HOBt jelentése: 1-hidroxi-benzotriazol). A reakcióelegyből 24 óra elteltével vákuumban ledesztilláltuk a piridint, majd a maradékot feloldottuk 200 ml ecetsav-etil-észterben. Az igy kapott oldatot először 200 ml 0,1 N sósavoldattal, majd 200 ml vízzel mostuk. A mosott oldatból nátrium-szulfáttal végzett szárítás után eltávolítottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányu elegyében, és a keletkezett oldatot kovasavgéllel töltött oszlopon (4 x 50 esi, 70-200 /Um, 200 g) kromatografáltuk. Eluálószerként etil-acetát és metanol előbb említett, 85:15 térfogatarányú elegyét használtuk fel. A kromatografálás során negyven 10 ml-es frakciót gyűjtöttünk össze. A kívánt terméket a 21.-55· frakciók tartalmazták. Az oldószert rotációs bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson távolitottuk el.
Intermedier-hozam: 1,1 g (az elméleti hozam 76 %-a)
Móltömeg: 1445 g/ mól (C^H^N-^O-^S)
Ráérték: 0,51 [DC-Kieselgel 60 F 254/Merck, Darmstadt, etil-acetát és metanol 85:15 térfogataranyu elegye]
A Boc-védőcsoport lehasitása:
Az előzőek szerint előállított intermedier 1,1 g-ját jeges hűtés mellett feloldottuk 10 ml trifluor-ecetsavban, majd a ke* · • »· « « • · · · 4 • · · « ·
letkezett oldatot a környezet hőmérsékletén két órán keresztül állni hagytuk. A reakcióelegyet ezután bepároltuk, a kapott szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük, az éteres szuszpenziót szűrtük, a szűrési maradékot dietil-éterrel mostuk, majd foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítottuk.
A cím szerinti termék hozama: 0,96 g (78,2 %)
Móltömeg:
1046 g/mol (C45H72h'16O11S x 5 CF^CO^)
Bf-érték: 0,11 [DC-Kieselgel 60 F 254/Merck, Darmstadt, a futtatószer 50 v% n-butanolt, 20 v% pi ridint, 6 v% jégecetet és 24 v% vizet tartalmazó elegy]
2. példa
A (2) képletü PMB-II peptid szintetikus előállítása ml piridinben feloldottunk 1,26 g (1 mmol) tetra-Boc-B-polimixin-oktapeptidet, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,287 g galluszsav-HOBt-észtert. A reakcióé légyből 48 óra elteltével vákuumban ledesztilláltuk a piridint, majd a maradékot feloldottuk 200 ml etil-acetátban. Az igy kapott oldatot először 200 ml 0,1 N sósavoldattal, majd 200 ml vízzel mostuk. A mosott oldatból nátrium-szulfáttal végzett szárítás után eltávolitottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányu elegyében, majd ugyanezzel az oldószereleggyel kromatográfáltunk. A kromatográfáláshoz hordozóanyagként 70-200 yUm-es részecskékből álló kovasavgélt használtunk, amelyet előzetesen közepes töménységű sósavoldattal vasmente sitettünk, majd vízzel semleges kémhatásura mostunk, és
150 °G-on megszáritottunk. A kromatografálás során negyven 15 ml-es frakciót eluáltunk. A kívánt terméket a 54.-39· frakciók tartalmazták. Az oldószert rotációs bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson távolítottak el.
Intermedier-hozam: 0,89 g (82,8 %)
Móltomég: 1414,58/mol
A Boc-védőcsoportot ugyanolyan módon hasítottuk le, ahogy ezt az 1. példában ismertettük.
A cim szerinti termék hozama: 0,79 g (86 %)
Móltömeg: 1014 g/mol (Ο46Η71Ν15Ο15 x 4 CF3G02H = 14-70,21)
Rf-érték: 0,05 (ugyanazzal a szétválasztási módszerrel, amelyet az 1. példában ismertettünk)
5. példa
A (3) képletű PMB-III peptid szintetikus előállítása ml piridinben feloldottunk 1,26 g (1 mmol) tetra-Boc-B-polimixin-oktapeptidet, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 0,235 g (1 mmol) fenil-ecetsav-(hidroxi-szukcinimid)-észtert. A reakcióelegyből 20 óra elteltével vákuumban ledesztilláltuk a piridint, majd a maradékot feloldottuk 200 ml etil-acetátban. Az igy kapott oldatot először 200 ml 0,1 N sósavoldattal, majd 200 ml vízzel mostuk. A mosott oldatból nátrium-szulfáttal végzett szárítás után eltávolitottuk az oldószert. A maradékot feloldottuk etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányú elegyében, majd ugyanezzel az oldószereleggyel kovasavgél-oszlopon (4 x 50 cm, 70-200 /Um, 200 g) kromatografáltuk. A kromatografálás során negyven 15 ml-es frakciót gyűjtöttünk össze. A ki- 17 * · · ·«·· • · · · • · · · « • · · · vánt terméket a 20.-39· frakciók tartalmazták. Az oldószert rotációs bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson távolitottuk el.
Intermedier-hozam: 0,85 g (61,2 %)
Móltömeg: 1386 g/mol (litiumsó)
Rf-érték: 0,57 (ugyanazzal a szétválasztási módszerrel, mint amelyet az 1. példában ismertettünk).
A védőcsoportokat ugyanolyan módon hasítottuk le, ahogy ezt az 1. példában leírtuk.
A cím szerinti termék hozama: 0,59 g (97,7 %)
Móltömeg: 980 g/mol (θ^^^ι^θχθ)
Rf-érték: 0,26 (ugyanazzal a szétválasztási módszerrel, mint amelyet az 1. példában ismertettünk).
4. példa
Az LHRH és az LERH-analögonok hatáserősségének vizsgálata
Annak igazolására, hogy a találmány szerinti eljárással előállított ciklopeptidek fokozzák egy adott peptid vagy fehérje hatását, alkalmas módszer lehet például az LH-felszabadulás meghatározása etil-karbamáttal elkábitott, 100 g testtömegü hím patkányokban. A (I) általános képletű ciklopeptidekkel adalékolt, illetve az adalékolatlan, LHRH-t vagy LHRH-analogonokat tartalmazó, fiziológiás konyha só oldat okát nazálisán vagy rektálisan alkalmaztuk, és 6-7 órán át mértük a kezelést követően a hormonfelszabadulást, majd az eredményeket összehasonlítottuk.
Az eredményekből kitűnik, hogy az LH-felszabadulásra vonatkoztatva a nazálisán 10 ng dózisban alkalmazott buzerelin esetében például 21-32-szeres hatásnövekedést értünk el, ha a PMB-I, a PMB-II és a PMB-III peptideket 0,01 M koncentrációban adagoltuk. Ugyanilyen állatoknál 3-6-szoros hatásnövekedést értünk el - ugyancsak a görbék alatti területek összehasonlítása alapján a PMB-I, a PMB-II és a PMB-III peptidekkel 800 ng nazális LHRH-dózis esetén.
5. példa
Az ACTH hatáserősségének vizsgálata
A (I) általános képletű ciklopeptideknek az ACTH (kortikotropin) és az ACTH-analogonok felszívódására gyakorolt hatását pentobarbitállal vagy dietil-éterrel elkábitott, 100 g testtömegü him patkányokon vizsgáltuk a 4. példa szerinti módon végrehajtott alkalmazást követően. A hatás mértékeként a vér savóban specifikus radioimmunológiai módszerrel meghatároztuk a felszabadult kortikoszteron mennyiségét. Az eredményekből megállapítható, hogy például a PMB-I, a PMB-II vagy a PMB-III peptid jelenlétében a nazális kezelést követő három órán belül 2-3-szor nagyobb az 1,5 /Ug dózisban alkalmazott alzaktid ACTH-analogon hatása, mint ciklopeptidek nélkül.
6. példa
A kalcitonin hatáserősségének vizsgálata
A (I) általános képletű ciklopeptideknek a kalcitonin és a kalcitonin-analogonok (például a lazac-kalcitonin) felszívódására gyakorolt hatását 100 g-os és 200 g-os hím patkányokon vizsgáltuk a 4. példa szerinti módon végrehajtott alkalmazást követő 1-6 órán belül a vérsavó kalciumszintjének meghatározásával.
Azt tapasztaltuk, hogy ha például 0,01 M koncentrációban i / » tn * 9 ·· · · *«· « * · * adagoltuk a PMB-I peptidet, az 1,2 ^ug dózisban nazálisán alkalmazott lazac-kalcitonin hatása 3,4-szeresére növekedett a vérsavó kalciumszintjének az eredeti értékre való visszaállása alapján.
7. példa
Az inzulin hatáserősségének vizsgálata
A (I) általános képletű ciklopeptideknek a humáninzulin és más inzulinok orrbeli felszívódására gyakorolt hatását dietil-éterrel elkábitott, 100 g testtömegü, him patkányokon vizsgáltuk a 4. példa szerinti módon végrehajtott alkalmazást követően. A vérglükózszintnek az eredeti értékre való visszaállása szolgált a hatás mértékéül.
Azt tapasztaltuk, hogy a 0,01 M koncentrációban adagolt PMB-I, PMB-II vagy PMB-III peptid 3-4-szeresére képes fokozni a 20 IB/kg dózisban nazálisán alkalmazott humáninzulin felszívódását .
8. példa
A nyálkahártya tűrőképességének vizsgálata
A nyálkahártya tűrőképességét a felszívódás elősegítésére alkalmazott (I) általános képletű ciklopeptidekkel szemben igazolni lehet tengerimalacok izolált gyomor-nyálkahártyáján. [Wirth
K., Bickel M. és Deutschlánder N.: Patent blue permeation through the isolated guinea pig gastric mucosa: a quantitative method fór the assessment of gastric irritants, Med. Sci. Rés., 15. 881-882 (1987)]. Hasonló módon lehet a vizsgálatot elvégezni marha-orrnyálkahártya alkalmazásával [Ditzinger G., Sandow J. és Merkle Η. P.: In vitro model fór nasal peptide delivery: En20 hancement effects of cyclopeptid.es on the transport rate of two oligopeptides. Proceed. Intern. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17. 220-221 (1990)]. Az utóbbi módszer alkalmazása esetén a jelzőanyagként alkalmazott patentkék áthatolóképességét vizsgáltuk, hogy megállapítsuk a nyálkahártya károsodását. A patentkék áthatolóképessége mintegy 300 %-kal növekedett abban az esetben, amikor felszívódást elősegítő adalékként epe savakat - például nátrium-dezoxi-kolátot vagy nátrium-glikokolátot illetve felszívódást elősegítő tenzidként például Polidocanolt (Laureth-9) alkalmaztunk. Ez azt mutatja, hogy a PMB-I, a PMB-II és a PMB-III peptid nincs semmilyen befolyással az áteresztőképességre.
9. példa
Orrban alkalmazható oldat receptje buzerelin
- PMB-I peptid
- nátrium-klorid
0,15 mg
1,50 mg
0,80 mg
- citromsav x 1^0
- nátrium-citrát x 2 HgO
- benzalkónium-klorid
0,11 mg
0,15 mg
0,01 mg
- etilén-diamin-tetraecetsav-dinát0,01 mg rium-só
- tisztított viz a 0,1000 ml-hez szükséges mennyiségben
10. példa
Gélrecept
- alzaktid (ACTH-17)
- PMB-II peptid
0,00J mg
1,200 mg
- poliakrilsav 940
- 15 m%-os nátrium-hidroxid-oldat
- glicerin
- 4-h.idroxi-benzoesav-metil-észter ♦
• · »·· ·*·
0,400
0,900
15,000
0,150 mg mg mg mg
- tisztított víz a 100,000 mg-hoz szükséges mennyiségben
11. példa
Kuprecept
- lazac-kalcitonin
- PMB-III peptid
0,200 mg
1,000 mg
- keményített zsíros kupmassza a 2,500 g-hoz szükséges mennyiségben
12. példa
Diagnosztikumrecept
- gonadoliberin
- szomatoliberin
- PMB-I peptid
- citromsav x HgO
- dinátrium-monohidrogén-foszf át x 12 HgO
- nátrium-klorid
- benzil-alkohol
| 0,050 | mg |
| 0,025 | mg |
| 0,025 | mg |
| 0,250 | mg |
| 0,170 | mg |
| 1,100 | mg |
| 0,600 | mg |
| 1,000 | mg |
- tisztított viz a 0,100 ml-hez szükséges mennyiségben
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás olyan ciklopeptidek előállítására - szabad bázisok vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók alakjában -, amelyeknek (I) általános képletében- X jelentése bázikus (L)- vagy (D)-aminosavból származó maradék;- Y jelentése semleges vagy bázikus (L)- vagy (D)-aminosavból származó maradék;- Z jelentése Y jelentésével megegyező vagy attól különböző, semleges vagy bázikus (L)- vagy (D)-aminosavból származó maradék;- rI jelentése olyan, nitrogénatomhoz kapcsolódó acilcsoport, amelynek (II) általános képletében — Ar jelentése 2-amino-tiazol-4-il-csoport vagy olyan fenilcsoport, amely 1-3 azonos vagy különböző szubsztituenssel, mégpedig hidroxilcsöpörttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesítve lehet;— p jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4;— q jelentése 0 vagy 1; és- n, m, valamint 1 jelentése - egymástól függetlenül - 0 vagy 1;- 23 .4 azzal jellemezve , hogy megfelelő aktivált karbonsavval reagáltatunk olyan ciklopeptideket, amelyeknek (la) általános képletében X, Y, Z, n, m és 1 jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott, és az aminocsoportok az acilezencLő aminocsoport kivételével védettek, majd, a védőcsoportokat lehasitjuk és - adott esetben - a keletkezett szabad bázisokat önmagában ismert módon átalakítjuk fiziológiai szempontból elfogadható sókká.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal je lle me zv e , hogy a kiindulási vegyületek megfelelő megválasztásával olyan ciklopeptideket állítunk elő - szabad bázis vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók alakjában -, amelyeknek (I) általános képletében- X jelentése lizinből, ornitinből, 2,4-diamino-vajsavból vagy argininből származó maradék;- Y és Z jelentése - egymástól függetlenül - lizinből, ornitinből, 2,4-diamino-vajsavból, argininből, treoninból vagy szerinből származó maradék; és- n, m és 1 jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott;azzal a megjegyzéssel, hogy az aminosavak - amelyekből a maradékok származtathatók - (D)- vagy (L)-formájuak lehetnek.Jc Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával az (1) képletű PMB-I peptidet állítjuk elő szabad bázis vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók alakjában.·· ·«·· ··
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a (2) képletű PMB-II peptidet állítjuk elő szabad bázis vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók alakjában·
- 5· Az 1« igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 lémé z v e , hogy a megfelelő kiindulási vegyületek alkalmazásával a (3) képletű PMB-III peptidet állítjuk elő szabad bázis vagy fiziológiai szempontból elfogadható sók alakjában·
- 6. Eljárás peptidek és fehérjék nyálkahártyán keresztüli felszívódását elősegítő ciklopeptideket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy, kettő vagy három, egyenként 3-225 aminosavat - előnyösen 3-51 aminosavat - tartalmazó, adott esetben fiziológiai szempontból elfogadható sók formájában alkalmazott peptid vagy fehérje farmakológiáilag hatásos mennyiségéből; ésb) legalább egy, az 1· igénypontban meghatározott (I) általános képletű ciklopeptid segédanyagból önmagában ismert módon olyan kiszerelési formákat állítunk elő, amelyek nyálkahártyán keresztüli alkalmazáshoz megfelelők.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4217350 | 1992-05-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301520D0 HU9301520D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64776A true HUT64776A (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=6459729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301520A HUT64776A (en) | 1992-05-26 | 1993-05-24 | Methods for producing cyclopeptides promoting absorption of peptides and albumins through mucous membrane as well as pharmaceutical preparations containing said compounds as auxiliary agents |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565423A (hu) |
| EP (1) | EP0571921B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0672899A (hu) |
| KR (1) | KR940005669A (hu) |
| AT (1) | ATE144991T1 (hu) |
| AU (1) | AU665676B2 (hu) |
| CA (1) | CA2096889A1 (hu) |
| DE (1) | DE59304389D1 (hu) |
| DK (1) | DK0571921T3 (hu) |
| ES (1) | ES2096140T3 (hu) |
| FI (1) | FI932351A7 (hu) |
| GR (1) | GR3021570T3 (hu) |
| HU (1) | HUT64776A (hu) |
| IL (1) | IL105795A (hu) |
| NO (1) | NO931888L (hu) |
| NZ (1) | NZ247680A (hu) |
| TW (1) | TW274552B (hu) |
| ZA (1) | ZA933629B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US20070004743A1 (en) * | 2002-02-25 | 2007-01-04 | Xiao Linda L | Intranasal administration of mc4-r agonists |
| US6803046B2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-12 | Bracco International B.V. | Sincalide formulations |
| WO2004084859A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| US20080261933A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with a lutein-hormone-releasing hormone agonist and antagonist for use in brca mediated diseases |
| US8343912B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-01-01 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| EP2780357A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-09-24 | Novacta Biosystems Limited | Polymyxin derivatives |
| EP2999711B1 (en) | 2013-05-22 | 2022-06-29 | Spero Therapeutics, Inc. | Polymyxin derivatives and their use in combination therapy together with different antibiotics |
| WO2016083531A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | New Pharma Licence Holdings Limited | Compounds |
| FI126143B (en) * | 2015-01-15 | 2016-07-15 | Northern Antibiotics Oy | Polymyxine derivative and its uses |
| US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
| KR20210054500A (ko) | 2018-06-25 | 2021-05-13 | 스페로 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 화합물 |
| CN113874045B (zh) * | 2019-03-25 | 2023-11-24 | 国立大学法人筑波大学 | 细胞层渗透促进剂、药剂吸收辅助用组合物及药物组合物 |
| CN116332993B (zh) * | 2023-03-13 | 2026-02-13 | 遵义医科大学 | 一种氨基噻唑肟酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
| CN117649950B (zh) * | 2024-01-29 | 2024-05-17 | 北京大学第三医院（北京大学第三临床医学院） | 一种催产素药物作用动力学模型及其构建方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2124060B1 (hu) * | 1971-02-02 | 1974-04-12 | Rhone Poulenc Sa | |
| WO1988000950A2 (fr) * | 1986-08-06 | 1988-02-11 | Fauchere Jean Luc | Fabrication de conjugues a liaisons de covalence a partir d'un antibiotique et d'un derive non toxique de la polymyxine b |
| DE3726324A1 (de) * | 1987-08-07 | 1989-02-16 | Hoechst Ag | Cyclopeptide als resorptionsfoerderer bei applikation auf die schleimhaeute |
| US5177059A (en) * | 1989-11-15 | 1993-01-05 | Sandoz Ltd. | Polymyxin B conjugates |
-
1992
- 1992-10-30 TW TW081108642A patent/TW274552B/zh active
-
1993
- 1993-05-24 ES ES93108353T patent/ES2096140T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-24 DK DK93108353.9T patent/DK0571921T3/da active
- 1993-05-24 IL IL105795A patent/IL105795A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-24 KR KR1019930008937A patent/KR940005669A/ko active Pending
- 1993-05-24 EP EP93108353A patent/EP0571921B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-24 HU HU9301520A patent/HUT64776A/hu unknown
- 1993-05-24 AT AT93108353T patent/ATE144991T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-24 FI FI932351A patent/FI932351A7/fi unknown
- 1993-05-24 NZ NZ247680A patent/NZ247680A/en unknown
- 1993-05-24 DE DE59304389T patent/DE59304389D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-25 JP JP5122478A patent/JPH0672899A/ja active Pending
- 1993-05-25 NO NO931888A patent/NO931888L/no not_active Application Discontinuation
- 1993-05-25 ZA ZA933629A patent/ZA933629B/xx unknown
- 1993-05-25 CA CA002096889A patent/CA2096889A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-25 AU AU38766/93A patent/AU665676B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-04-07 US US08/418,882 patent/US5565423A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-07 GR GR960402904T patent/GR3021570T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI932351A0 (fi) | 1993-05-24 |
| GR3021570T3 (en) | 1997-02-28 |
| DK0571921T3 (da) | 1997-04-01 |
| CA2096889A1 (en) | 1993-11-27 |
| NO931888D0 (no) | 1993-05-25 |
| JPH0672899A (ja) | 1994-03-15 |
| TW274552B (hu) | 1996-04-21 |
| DE59304389D1 (de) | 1996-12-12 |
| EP0571921B1 (de) | 1996-11-06 |
| ATE144991T1 (de) | 1996-11-15 |
| EP0571921A3 (hu) | 1994-01-12 |
| HU9301520D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU665676B2 (en) | 1996-01-11 |
| IL105795A0 (en) | 1993-09-22 |
| KR940005669A (ko) | 1994-03-22 |
| NZ247680A (en) | 1995-07-26 |
| IL105795A (en) | 1998-03-10 |
| AU3876693A (en) | 1993-12-02 |
| ZA933629B (en) | 1993-12-20 |
| FI932351A7 (fi) | 1993-11-27 |
| US5565423A (en) | 1996-10-15 |
| ES2096140T3 (es) | 1997-03-01 |
| NO931888L (no) | 1993-11-29 |
| EP0571921A2 (de) | 1993-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64776A (en) | Methods for producing cyclopeptides promoting absorption of peptides and albumins through mucous membrane as well as pharmaceutical preparations containing said compounds as auxiliary agents | |
| KR101021632B1 (ko) | 성기능 장애 치료용 조성물 및 치료 방법 | |
| DE2438350C3 (de) | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| FI92326C (fi) | LHRH:n nonapeptidi- ja dekapeptidianalogeja, jotka ovat käyttökelpoisia LHRH:n antagonisteina | |
| TW479062B (en) | LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2617646A1 (de) | Peptide mit gonadoliberin-wirkung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US20040109827A1 (en) | Powdery preparations and proecss for producing the same | |
| JPH03501969A (ja) | 極く僅かのヒスタミンを放出するホルモン放出黄体形成ホルモンの効果的拮抗物質 | |
| IE40257B1 (en) | Nona- and decapeptide amides | |
| JP2001523232A (ja) | ＧｎＲＨ拮抗物質 | |
| KR880002608B1 (ko) | 펩타이드 유도체의 제법 | |
| CH644352A5 (en) | Process for the preparation of peptides | |
| DE68917837T2 (de) | Peptid-Verbindungen. | |
| JPH08511557A (ja) | 生物学的活性を有するバソプレッシン類似体 | |
| CA1057743A (en) | Lh-rh analogues | |
| EP0302466B1 (de) | Cyclopeptide als Resorptionsförderer bei Applikation auf die Schleimhäute | |
| HU199879B (en) | Process for producing hexapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP3162811B1 (en) | Peptide as absorption enhancer and composition containing same | |
| EP0455133B1 (de) | Peptide mit bradykinin-antagonistischer Wirkung | |
| CN101401793B (zh) | 胶囊型吸入粉雾剂 | |
| EP0301850A2 (en) | LHRH antagonist analogs and 19-nor-progestational steroids for therapy | |
| US5071836A (en) | Competitive gonadoliberin antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |