JPS61122297A - 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、Ｌ　ＨＲＨ拮抗剤として有用な、し゛） ＨＲＨＩ似体ノナおよびデカペプチドに関するものであ
る。

［発明の背景］ 黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（Ｆ
　Ｓ　Ｈ）は、視床下部で産生される放出ホルモンＬＨ
ＲＨの支配下に、下垂体萌葉から放出される。ＬＨおよ
びＦ　Ｓ　Ｈは性腺に作用してステロイドホルモン合成
を刺激し、また配偶子の成熟化を刺激する。ＬＨＲＨの
規則正しい放出と、それによるＬＨおよびＦ　Ｓ　Ｈの
放出は、家畜動物およびひとにおける生殖周期を調節す
る。

また、ＬＨＲＨは、胎盤および性腺に間接的に影響を与
え、絨毛性ゴナドトロピンの放出を促す。

Ｌ　ＨＲＨの拮抗体は受胎調節に有用である。このよう
な拮抗体は、雌雄の排卵を阻止し、雄性の精子形成を低
下させる。性腺由来の性ステロイド類の正常循環レベル
を低減し、その結果雌雄両性の付属器官の重量と機能を
低下させることもこれらの効果と関係している。この効
果は、家畜動物では過食状態による体重増加を促進し、
妊娠動物の流産を刺激し、また一般に化学的避妊薬とし
て作用する。。

天然の放出ホルモンであるＬＨＲＨは、天然アミノ酸（
非キラルなアミノ酸であるグリシン以外はＬ配置をとる
）からなるデカペプチドである。

その配列は下式で示される。

（ピロ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇ
ｌｙ　−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ。

この天然物質について多数の構造類似体が検討されて来
たが、それらのほとんど大部分は、臨床的に役立てるに
は生物学的活性が十分でないことが判明した。ある種の
選択修飾によって、生物学的活性上の作動効果がもたら
されることも判明した。６位の残基をＧｌｙからＤ−ア
ミノ酸に変化させることにより最ム著しい増強か得られ
る。

上記のような作動物質に加えて、Ｌ　Ｉ−Ｉ　ＲＨに対
する競争的拮抗物質である類似体も製造された。

これらはすべて、２位のヒスチジン残基の除外または交
換を必要とするものである。［パル等、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）　　ｌ　７６巻、９３３頁（１’Ｊ７２
年）］。一般に、配列中の上記の（存置にＤ−アミノ酸
を導入すると最ら高い活性が得られるようである［リー
ズ等、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー
（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　ｌ　７巻、１０１
６頁（１９７４年月。

また、６位に修飾を加えると、２位に修飾がない場合に
は上述のように作動活性をもたらすか、２位修飾類似体
では拮抗活性を増強することがわかった［ビーティー等
、ジャーナル・オブ・メゾインナル・ケミストリー（Ｊ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）１８巻、１２４７頁（１９
７５年）、リビアー等、ペプタイズ（Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ
ｓ）　１９７６．４２７頁、ブリュッセル大学（ベルギ
ー）版（１９７６年）］。

強力な一連のＬＨＲＨ拮抗体をもたらす上記２大変化に
対して、既に２．６位が修飾されたペプチドの１．３お
よび／または１０位の修飾により、拮抗活性をさらに向
上させることができる。　［コイ等、ペプタイズ（Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ）　１９７６．４６２頁、ブリュッセル大
学（ベルギー）版（１９７６年）、リビアー等、ライフ
・サイエンス（Ｌ　Ｈｅ　　Ｓ　ｃｉ、）２３巻、８６
９頁（１９７８年）、ダソタ等、ノくイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーショ
ンズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ　１ｏｐｂｙｓＲｅｓ、
　Ｃｏｍｍｕｎ、　）８１巻、３８２頁（１９７８年）
、ハンフリーズ等、バイオケミカル・アンド・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミユニケーシヨンズ（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ
、　）８５巻、７０９頁（１９７８年）］。また、］１
のアミノ酸のＮ−アシル化が有用なこともわかった［カ
ナバサバイア等、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、
　）８１巻、３８２頁（１９７８年）、コイ等、ペプタ
イズ：ストラクチュア・アンド・バイオロジカル・ファ
ンクション（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　−５ｔｒｕｃｔｕｒｅ
　　ａｎｄ　　ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＦ　ｕｎｃｔｉｏ
ｎ）　７７５頁、ピアス・ケミカル・カンパニー（１９
７９年）］。さらに、コイ［エンドクリノロジー（Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　１１０巻、１４４５頁（１
９８２年）により、（Ｎ−Ａｃ−Ｄ　−ｐ−Ｃｌ　−Ｐ
ｈｅ’、　Ｄ−１）−Ｃｌ−Ｐｈｅ’、Ｄ　−Ｔ　ｒｐ
’、Ｄ−Ａｒｇ６、Ｄ　−Ａ　ｌａ’°）ＬＨＲＨが発
表された。他の例としては、ＬＨＲＨのＤ　−Ａ　ｌａ
’修飾体が拮抗活性を保持すると報告された。［ペドロ
サ、マルチネ、コイ、アリムラおよびシャリ−、インタ
ーナショナル・ジャーナル・オブ・ファーテイリティ（
Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｆｅｒｔ、　）　２３巻、２９４頁（
１９７８年）参照。］また、７位の修飾によるＤ−Ｔｒ
ｐ化ら抗排卵活性を保持することが示された［ホルカー
ス、バワース、ンーエ、イン・ツエンダ、ノヤオ・ボ、
タング、す・ユ、バイオケミカル・アンド・バイオフィ
ンカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈ
ｃｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ。

）１２３巻、１２２１頁（１９８４年）参照］。

対応するレセプターに対するＬＨＲＨとの競争的拮抗作
用によるため、これらの化合物で天然ペプチドを閉め出
すには高用量を必要とする。そのため、特に極めて高活
性で作用時間の長い拮抗体を作ることが特に望まれる。

また、デポ製剤から徐々に放出される性質も重要である
。

［発明の要約１ この発明は、２位交換効果（すなわち、ペプチドの拮抗
体化）か、天然に存在しない新規ハロ低級アルキルグア
ニジノ置換アミノ酸による６位グリンン残基の交換によ
り増強されている、新規な高活性ＬＨＲＨ類似体ノナお
よびデカペプチドに関ずろものである。これらの化合物
は、強力なＬＨＲＨ拮抗体である。また、１，２．３．
４．７および／または１０位での交換による増強も開示
する乙のである。この発明はまた、これらの化合物の種
々の使用法およびそのだめの医薬組成物にら関するもの
である。さらにこの発明は、上記新規化合物の製造法を
も包含する。

［詳細な記載コ （類似体） この発明は、式 ［式中、Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−Δ３′４−ブＣ７１
Ｊ　ル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−プロリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｌ−アルキルプロリル、 Ｎ　＝Ａｃ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ　　Ａｃ−
−Ｄ、Ｌ　　［”　ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−Ａｃ−
Ｄ、Ｉ、−セリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−スレオニル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−アラニル、 Ｎ−Ａｃ−３−（１−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、
Ｎ−Ａｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、
Ｎ−Ａｃ−３−（２，４，６−トリメチルフエニル）−
Ｄ、Ｌ−アラニル、および Ｎ−Ａｃ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
Ｄ、Ｌ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアンル残基、Ｂは、Ｄ−
フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｆ−フェニルアラニル、 Ｄ−１）−二トロフェニルアラニル、 ３−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−Ｄ−アラ
ニル、 ２．２−ジフェニルグリシン、 Ｄ−α−メチル−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、および ３−（２，４，６−トリメチルフエニル）−Ｄ−アラニ
ル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｃは、Ｄ−
１−リプトファニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−ペンタメチル−フェニルアラニル、３−（３−ビリ
ノル）−Ｄ−アラニル、３−（ｌ−ナフチル）−Ｄ−ア
ラニル、および３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｄは、し−
セリル、および Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｅは、し−
フェニルアラニル、および Ｌ−チロシル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｆは、下記
構造式 ％式％ （式中、ｎはＩ〜５、 Ｒ１はハロ低級アルキル、 Ｒ７は水素、メチルまたはエチル、 Ｒ３はＲ１、メチル、エチルまたは−ＣＨ！　ＣＨ２０
Ｈを示す） で示される基から選ばれたアミノアシル、Ｇは、Ｌ−ト
リプトファニル、 Ｌ−Ｎａｌ（２）、 Ｌ−ロイシル、 Ｌ−ノルロイシル、および Ｌ−ノルバリル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｈは、Ｄ−
アラニンアミド、 Ｄ−ロイシンアミド、 グリシンアミド、または Ｎ　ＨＲｓ　（式中、Ｒ６は低級アルキルまたはＮＨＣ
ＯＮＨ，を示す） およびその医薬として許容される塩類を意味する］で示
される新規ＬＨＲＨ類似体ノナおよびデカペプチドおよ
びその医薬として許容される塩類に関する乙のである。

この発明はまた、式 ［式中、Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−へ３′４−プロリル
、Ｎ　　Ａｃ　　Ｄ、Ｌ−プロリル、 Ｎ−ＡＣＬ−アルキルプロリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、
Ｌ　−ｐ−Ｃｊｉｊ−フェニルアラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ
、Ｌ−セリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−スレオニル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−アラニル、 ３−（１−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、３−（２−
ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、３−（２，４，６−ト
リメチルフェニル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、および ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｄ、Ｌ。

−アラニル からなる群から選ばれたアミノアツル残基、Ｂは、Ｄ−
フェニルアラニル、 Ｄ−１）−Ｃｌ−フェニルアラニル、 ＤＩ）−Ｂｒ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｆ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−ニトロフェニルアラニル、 ３−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）−Ｄ−ア
ラニル、 ２．２−ジフェニルグリシン、 Ｄ−α−メチル−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、および ３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｄ−アラニ
ル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｃは、Ｄ−
トリプトファニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−ペンタメチル−フェニルアラニル、３−（３−ピリ
ジル）−Ｄ−アラニル、３−（１−ナフチル）−Ｄ−ア
ラニル、および３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアツル残基、Ｄは、Ｌ−
セリル、および Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアツル残基、Ｅは、し−
フェニルアラニル、および し−チロノル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｆは、下記
構造式 ％式％ （式中、ｎは１〜５、 Ｒ７はハロ低級アルキル、 Ｒ７は水素、メチルまたはエチル、 Ｒ１はＲ１、メチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ
を示す） で示される基から選ばれたアミノアシル、Ｇは、Ｌ−ト
リプトファニル、 Ｌ−Ｎａｌ（２）、 Ｌ−ロイシル、 Ｌ−ノルロイツル、および Ｌ−ノルバリル からなる群から進ばれたアミノアシル残基、Ｈは、Ｄ−
アラニンアミド、 Ｄ−ロイシンアミド、 グリノンアミド、または −Ｎ）ＩＲ５（式中、Ｒ５は低級アルキルまたはＮｌＣ
ＯＮＨ２を示す） およびその医薬として許容される塩類を意味する］で示
されろ化合物およびその医薬として許容される塩類を包
含するものである。

ＬＨＲＨの２位に存在するし一ヒスチジル残基と上記定
義の基との交換は、ペプチドをＬＨＲＨ拮抗体に変換す
るために必要な要件である。ＬＨＲ）［の６位に存在す
るグリシル残基と上記Ｆとして定義した基との交換は拮
抗体効果に劇的な向上をもたらす。上記１．２．３．４
．７および１０位の交換は拮抗体活性をさらに向上させ
るのに役立つ。

（定義および略号） この発明では、前記および後記の記述において、便宜上
、生化学命名法に関するＩ　ＵＰＡＣ−ｒ　ＵＢ委員会
が勧告し、ペプチド分野で一般に受入れられている種々
の慣用−酸アミノ酸記号［バイオケミストリー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　１１巻、１７２６　　−頁（
１９７２年）コを用いる。これらは非キラルアミノ酸で
あるグリシンを除き、また、非キラルまたはＤ−で示さ
れる天然または非天然アミノ酸を除いてＬ−アミノ酸を
表わす。ペプチド配列はすべて、一般に受入れられてい
る慣行にしたがって記載し、Ｎ−末端アミノ酸を左に、
Ｃ−末端アミノ酸を右に示す。

このほか、発明の記述に際し、幾つかの略語を用いる。

この発明では天然に存在しないアミノ酸による交換（置
換）が行われる。これらのうち、特に一般に用いられろ
アミノ酸は次のらのである。

［アミノ酸残基］　　　　　　　　　　　［略語］３−
（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル　Ｄ−Ｎａｌ（２）３
−（ｐ−フルオロフェニル−〇− アラニル　　　　　　　　　　Ｄｐ−Ｆ−Ｐｈｅ３−（
ｐ−クロロフェニル）−Ｄ−ア ラニル　　　　　　　　　　　　Ｄ−１）　−Ｃｌ　−
Ｐｈｅ３−（ｐ−ブロモフェニル）−Ｄ−ア ラニル　　　　　　　　　　　　Ｄ　−ｐ　−Ｂｒ　−
Ｐｈｅ３−　（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェ
ニル）−Ｄ−アラニル　　　　、Ｄ　　Ｍｅｓ　　Ｐｈ
ｅ３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｄ−アラ
ニル　　　　　　　　　Ｄ−Ｔｍｐ３−（３，４，５−
トリメチルフェニル）−Ｄ−アラニル　　　　　　　　
Ｄ−Ｔｍ。

３−（ｐ−トリフルオロメチルフ主 ニル）−Ｄ−アラニル　　　　　　　Ｄ−Ｐｔｒ３−（
３−ピリジル）−Ｄ−アラニル　　Ｄ−Ｐａｌ（３）Ｇ
’　　Ｇ’ Ｎ　　、Ｎ　　−ヒス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル−Ｄ−ホモアルギニン　Ｄ−ＦＤｅｈＮＧ−メチル−
ＮＧ”（２，２，３，３，３−ペンタンフルオロプロピ
ル）−Ｄ−ホモア ルギニン　　　　　　　　　　　　Ｄ−ｍＰｆｈさらに
便宜上、ＬＨＲＨのアミノ酸配列が下式％式％ で表わされることから、上記配列中の特定の位置のアミ
ノ酸残基が他のアミノ酸残基または他の部分で置き換え
られたノナおよびデカペプチドは、母体化合物Ｌ　ＨＲ
Ｈにしたがった位置番号を上につけて、交換の種類を略
示することにより示されろ。

すなわち、例えば、下記配列 　Ｈ２ では、６位のｃｒｙがＤ−ＦＤｅｈと交換され、２位の
ＨｉｓがＤ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅと交換されているが、これ
を［Ｄ−１）　−Ｆ　−Ｐｈｅ”、　Ｄ　−Ｆ　Ｄｅｈ
’］Ｌ　ＨＲ■（で表わし、下記配列 を［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ’、　Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ２．　
Ｄ−ＦＤｅｈ６．Ｐｒｏ９−ＮＨＥｔｌ　ＬＨＲＨで表
わす。

「医薬として許容される塩類」の語は、母体化合物の所
望の生物活性を保持し望ましくない毒性を示さない塩類
を示す。このような塩の例は、（ａ）；無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸等との酸付加塩、
および有機酸、例えば酢酸、修酸、酒石酸、こはく酸、
マレイン酸、フマール酸、グルコン酸、くえん酸、りん
ご酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸
、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等と
の塩、（ｂ）：多価金属カチオン、例えば亜鉛、カルシ
ウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等との塩、ま
たは有機カチオン、例えばＮ。

Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン等
との塩、または（ｃ）・（ａ）および（ｃ）の組合わせ
、例えばタンニン酸亜鉛塩等である。

「ハロ低級アルキル」の語は、ハロゲンで置換された低
級アルキル基、特に１ｆｌｌ、２個または３個のハロゲ
ン原子がオメガ炭素上に存在するものを、Ｕ味する。ハ
ロゲンとしては、ふっ素、塩素および臭素が含まれろ。

この基の例としては、トリフルオロメチル、２．２．２
−トリフルオロエチル、３．３．３−トリフルオロプロ
ピル、２，２．２−トリクロロエチル等が挙げられる。

［アルキルＰｒｏＪの略語は、シス−５−アルキル−Ｌ
〜プロリル残基（ここでアルキルは上記低級アルキル）
を示す。さらに詳細には、ｒＭｅＰｒｏｊはメス−５−
メチルーＬ−プロリルであり、ｒＥＬＰｒｏＪはメス−
５−エチルーＬ−プロリルであり、ｒＢｕ−Ｐｒｏｊ　
　はラス−５−ｎ−ブチル−し一プロリルである。

ｒＮ−’ＡｃＪの略語は、一般に受入れられている命名
法にしたがって、Ｎ−アセチルアミノ酸残基を示す。

［好ましい実施態様］ この発明の好ましい実施態様である化合物は、ＡかＮ−
Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ、Ｎ　　Ａｃ　　Ｄ　　５ｅｒＳＮ−
Ａｃ−Ｄ−ｐ−Ｃｊｌ−Ｐｈｅ、　Ｎ−Ａｃ−Ｄ　−Ｎ
ａｉ、（２）、Ｂｈ＜Ｄ　−ｐ−Ｆ　−ＰｈｅまたはＤ
−ｐ−Ｃｆｌ−Ｐｈｅ　、　（Ｊ（Ｄ−Ｔｒｐ、　Ｄ−
Ｎａ／ｊ（２）、Ｄ−ＰｈｅまたはＤ−Ｐａｉ、（３）
、Ｄｈ＜Ｓｅｒ、　ＥがＴｙｒ、　Ｆが式（Ｉ　Ｉ）に
おいてｎが３または４、ノ飄ロ低級アルキルがトリフル
オロメチル、２．２゜２−トリフルオロエチル、３，３
．３−トリフルオロプロピル、２，２．３，３．３−ペ
ンタフルオロプロピルまたは３，３．３−トリクロロプ
ロピルのものである。

さらに好ましいものは、ＡがＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｉ、（
２）、またはＮ−Ａｃ−Ｄ　−ｐ−ＣＪｌ−Ｐｈｅ。

ＢＩＪ＜Ｄ−＋）　−Ｆ　−ＰｈｅまたはＤ　−１）−
ＣＪｌ−Ｐｈｅ。

ＣがＤ−ＮａＪｉｊ（２）、Ｄ−ｐａｉ、（３）または
Ｄ−Ｔｒｐ、ＤがＳｅｒ、ＥがＴｙｒ、　ＦがＤ−ＦＤ
ｅｈまたはＤ−ｍＰｆｈ　、　Ｇｈ＜Ｄ−ＬｅｕＳＤ−
ＴｒｐまたはＤ　　−Ｎａｊｉ！（２）、　　ｒ−１が
Ｄ　　　　Ａ　Ｚ　ａＮ　Ｈ２、ＧｆｆｉｙＮ　トｒ、
またはＮＨＥｔのものである。

最ら好ましいしのは、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ＮａｊＱ２）−Ｄ−ｐ−ＣｊｉニーＰｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｌｅ
ｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ４ａＮ（４、。

Ｎ−Ａｃ　　Ｄ　　Ｎａｌ（２）　　Ｄ　　９　　Ｃｊ
ｉ！、−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐ
Ｄｅｈ　−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ４ａＮＨ２
゜Ｎ　−、ｔｓ、ｃ−Ｄ−Ｎａ、！（２）−Ｄ−ｉ）−
ｃ、ｃ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−
ＦＤｅｈ−ＮａＪｌ（２）　　Ａｒｇ　ｉ’ｒｏ　　Ｄ
　　ＡｊｉｊａＮＨｚ　。

Ｎ−Ａｃ−ｐ−Ｎａ１（２）−Ｄ−ｐ−ｃ４−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｐａ兇（３）−５ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ　−ＦＤｅｈ−
Ｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ、Ｉ：ａＮＩ−Ｉ
２Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ、（２）−Ｄ−ｐ−ｃｆ　−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｐａｉ（３）−Ｓｅｔ、−Ｔｙｒ−Ｄ−ＰＤ
ｅｈ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｊ２．ａＮ
Ｈ２、および ’　　　　　　　Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ
−Ｃｊｉｊ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−
Ｄ−ｍＰｆｈ−Ｎａ、ｅ（２）　　Ａｒｇ　　Ｐｒｏ　
　Ｄ　　Ａ、ＭａＮＨｔ　。

である。

上記何れの実施態様においても、化合物を対応する医薬
的に許容される塩類として製造する二とができる。

［アッセイ方法］ この発明の化合物および特にその塩類は、驚くほど強力
かつ長期間のＬＨＲＨ拮抗体拮抗全活性。

この効果の第１の尺度は、コルビンおよびヒルティー、
エンドタリン・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｅ　　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　）　２
巻１頁（１９７５年）の方法によるラットの排卵阻害能
およびフエルプス等、エンドクリノロノー（Ｅｎｄ。

ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　Ｉ　００巻ｌ５２６頁（１９７
７年）の方法による家兎のＬＨ放出阻害能および排卵阻
害能である。

この発明の化合物とＬＨＲＨ阻害剤に用い得ろ池のバイ
オアッセイは、次のものである。

（ａ）ラットにおけるインビボＬＨＲＨ誘発ＦＳＨおよ
びＬＨ放出抑制：ビルノエ・マルチネ等、エンドクリノ
ロジー（Ｅ　ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　９６巻ｌｌ
３０頁（１９７５年） （ｂ）下垂体面葉細胞の分散培養によるＬＨおよびＦ　
Ｓ　Ｉ−（放出のランオイムノアツセイ（パル等、エン
ドクリノロジー（Ｅ　ｎｄｏｃ’ｒｉｎｏｌｏｇｙ）　
９１巻５６２頁（１９７２年）。

［拮抗活性および用途］ この発明の化合物の拮抗活性により、下記用途からたら
される。

女性避妊法、 排卵抑制または遅延、 分娩誘発、 排卵期の同調、 発情の抑制、 雌性動物の成長促進、 葭体消褪、月経誘発、 妊娠３ケ月以内の早期人工流産、 子宮内膜症の治療、 乳腺腫瘍およびのう腫の治療、 多のう飽性卵巣症候群の治療（スタイン・レヘンタール
） 良性前立腺肥大の治療、 男性避妊法、 かん治療中の性腺保護、 男女両性腺ホルモンの分泌過多に由来する諸疾患の治療
、 ペットの避妊終了、 雄性食肉用動物の機能的去勢、 いぬの発情前記の排血抑制、 閉経期症候群の抑制 上記化合物の用途に関するこの発明の態様は、上に述べ
た用途、特に雌性の排卵抑制、子宮内膜症の処置および
雄性の精子形成抑制、面立腺腫瘍の処置に関連するもの
である。

この発明方法の実施に当たっては、この発明の化合物、
またはこれを含有する医薬組成物の前動量を、そのよう
な処置を必要としまたは所望している対象に投与する。

これらの化合物または組成物は、その使用目的の特殊性
に応して、経口的、非経口的（皮下注射、筋肉注射およ
び静脈注射）、経膣的（特に避妊用の場合）、直腸内、
バッカル（舌下投与を含む）、経皮的また経鼻的投与を
含む種々の投与経路のいずれによっても投与することが
できる。投与に当たり最ら好適な経路は、その使用目的
、個々の活性成分、扱う対象、医師の判断によって定ま
る。化合物または組成物は、以下に詳細に記述する徐放
剤型、デポ剤型、または埋め込み剤型によって投与して
もよい。

上述した使用目的の場合は、一般に、体重当たり１日０
．０１ないしｌ　Ｏｍｇ／Ｋｇ　、好ましくは０、ＯＩ
ないし５．０ｍｇ／Ｋｇの活性成分を投与するのが都合
がよい。投与は、１日１回投与、数回にわたる適用、ま
たは最も効果的な成績を達成するために徐放剤によって
行なわれる。

これらの化合物と組成物の正確な投与量および投与計画
は、勿論側々の投与対象毎の所要量、治療方式、疾病ま
たは必要性の程度、および、当然医師の判断によること
が必要である。一般に、非経口投与は、より多く吸収に
依存する他の投与方法に比較して低い投与量でよい。

この発明はまた、この発明の化合物を活性成分として含
Ｈし、このような化合物を医薬的に許容し得る非毒性の
担体と混和含何する医薬組成物に関するものである。こ
のような組成物は、非経口投与用（皮下注射、筋肉注射
、または静脈注射）には特に溶液剤型または懸ｆＡ液剤
型として、膣または直腸投与用の場合は、特にクリーム
または坐薬のような半固型剤型として、経口またはバッ
カル投与用の場合は特に錠剤またはカブヤル剤として、
あるいは経鼻膣投与用の場合は特に粉末、鼻用滴剤、ま
たはエアロゾル剤型として製剤することができる。

組成物は単位投与剤型で都合よく投与することができ、
また例えばレミントンズ・ファーマシューティカル・サ
イエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ　、マツグ・パ
ブリッソングコンパ二一、イーストン、ＰＡ、１９７０
年）に記載されているような製薬技術上よく知られてい
る任意の方法によって製剤できる。非経口投与用製剤は
、一般的な賦形薬として蒸留水または生理食塩液、ポリ
エチレングリコールのようなポリアルキレングリコール
、植物油、水素化したナフタレン等を含釘することがで
きる。例えば坐薬のような膣または直腸投与用の製剤は
、一般的な賦形薬として例えばポリアルキレングリコー
ル、ワセリン、カカオ脂等を含有し得る。吸入用製剤は
固体であって、賦形薬として例えばラクトースを含有し
てもよく、また経鼻腔滴剤投与用の水または油溶液であ
ってもよい。バッカル投与用には、糖類、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネノウム、ゼラチン処理
をしたでんぷん等から成る賦形薬か用いられる。

１回の投与により、長期間、例えば１週間ないし１年間
、この発明の化合物を対象に与え続ける剤型が特に望ま
しい。種々の徐放剤型、デポ剤型または埋め込み投与剤
型が利用できる。例えば、投与剤型は化合物を体液に溶
解性の低い薬学的に許容し得ろ非毒性塩の形で含有して
もよい。このような塩の例は、（ａ）　　燐酸、硫酸、
くえん酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、
ボリタルタミン酸、ナフタレンモノ、またはノスルポン
酸、ポリカラクツロン酸等のような多塩基酸の酸付加塩
、（ｂ）：亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マ
グネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、
カドミウム等のような多価金属カチオン、または例えば
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンまたはエチレン
ジアミンから形成される有機性カチオン、または、（ｃ
）　：　（ａ）と（ｂ）の組合わせ、例えばタンニン酸
亜鉛等、である。

また、この発明の化合物、または好ましくは上述のよう
なや＼難溶性の塩をゲル、例えばアルミニウムモノステ
アレートゲルとごま浦等と調合して注射に好適な製剤と
してもよい。この場合、特に好ましい塩は亜鉛塩、タン
ニン酸亜鉛塩、パモ酸塩等である。注射用徐放性デポ製
剤のもう一つの剤型は、化合物または塩を懸濁するか、
また・は例えば米国特許第３７７３９１９号に記載のよ
うに、ポリ乳酸／ポリグリコール酸重合体のような崩壊
性の遅い非毒性、非抗原性のポリマーに封入して含有さ
せたものである。また化合物、または好ましくは上述し
た難溶性の塩は、特に動物用の場合、コレステロール・
マトリックス・ベレットとじて製剤化され得る。その池
の徐放性デボ剤よたは埋込み剤、例えばリポソーム等、
は文献でよく知られている［例えばサスティント・アン
ド・コンドロールド・レリーズ・ドラッグ・デリバリ−
・ンステムズ（Ｓ　ｕｓｔａｉｎｅｄ　　ａｎｄ　　Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅ１ｅａｓｅ　　Ｄ　ｒｕｇ
　　Ｄ　ｅｌ　１ｖｅｒｙ　　Ｓ　ｙｓｔｅｌＩｌｓ）
ロビンソン編、マーセル・デツカ−社、ニューヨーク、
１９７８年］。特にＬ　ＨＲＨ型の化合物に関しては、
例えば米国特許第４０１０１２５号を参照。

［ペプチドの合成］ この発明のポリペプチドは、ペプチド分解の専門家に公
知の任意の技術で合成することができる。

使用できる多数の技術のすぐれた要約は、スチュアート
およびヤング、ソリッドフェーズ・ペプチド・シンセシ
ス（Ｓｏｌｉｄ　　Ｐｈａｓｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓＸフリーマン、サンフランシスコ、
１９６９年）およびマイエンホファ、ホルモナルプロテ
インズ・アンド・ペプチド（Ｈｏｒｍｏｎａｌ　　Ｐ　
ｒｏｔｅｉｎｓ　　ａｎｄ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）２巻
４６頁（アカデミツクプレス、ニューヨーク、１９’７
３年）に固相法ペプチド合成が、またンユローダーおよ
びラブタ、ザ・ペプチド（Ｔｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
）　１巻（アカデミツクプレス、ニューヨーク、１９６
５年）に古典的溶液合成法が記載されている。

一般に、これらの方法は、ペプチド鎖に１個またはそれ
以上のアミノ酸または適当に保護されたアミノ酸を連続
的に追加して行くことから成っている。通常、第１のア
ミノ酸のアミノ基またはカルボキシ基が適当な保護基で
保護される。保護された、または誘導体にされたアミノ
酸は、不活性な固体担体に結合するか、または溶液状態
で、アミド結合形成に適した条件下に、補完（アミノま
たはカルボキシル）基が適当に保護された次位のアミノ
酸との結合に用いる。次いで、この新規結合アミノ酸残
基から保護基を除き、次のＣＭ当に保護された）アミノ
酸を加え、以下同様に行なう。

所望のアミノ酸を全部適当な配列で結合した後、残留し
得る保護基（および固体担体）を逐次または同時に除い
て最終ペプチドを得る。この−投法の簡単な変更により
、生長中の鎖に１個以上のアミノ酸を、例えばトリペプ
チドと適当に保護されたジベブヂドの縮合（キラル中心
のラセミ化を起さない条件下）と脱保護後にペンタペプ
チドを得る方法等により、結合させることが可能である
。

［好ましい合成法］ この発明の化合物の特に好ましい製造法は、固相法によ
るペプチド合成である。

この特に好ましい方法では、アミノ酸のα−アミノ官能
基を酸または塩基に敏感な基で保護する。

側鎖官能基は遊離でも保護してもよい。このようなα−
アミノ保護基はペプチド結合形成条件下で安定であり、
成長しつつあるペプチド鎖を破壊することなく、またそ
の中に含まれるキラル中心をラセミ化することなく、容
易に除去し得る性質をらたなければならない。好適な保
護基は、第３′ｇＩ。

ブトキンカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボ
ニル（ｃｂｚ）、ビフェニルイソプロピルオキシカルボ
ニル、第３級アミルオキンカルボニル、イソポルニルオ
キノカルポ゛ニル、１．１−ジメチル−３，５−ジメト
キンベンジルオキノツノルボニル、Ｏ−ニトロフェニル
スルフェニル、２−シアノ−第３級ブチルオキシカルボ
ニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等、特
に第３級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

特に好ましいアルギニンの側鎖保護基は、ニトロ、ｐ−
トルエンスルホニル、４−メトキシベンゼンスルホニル
、Ｃｂｚ、　Ｂｏｃ、およびアダマンチルオキシカルボ
ニルであり、またグアニジノ官能基は保護されずにＢｏ
ｃ−Ａｒｇ−ＯＨ（テトラフェニルボレート塩）として
含まれてもよく、チロシン保護基はベンジル、ブロモベ
ンジル、２．６−ジクロロベンジル、イソプロピル、シ
クロヘキシル、シクロペンチルおよびアセチルであり、
セリン保護基はベンジルおよびテトラヒドロピラニルで
あり、ヒスチジン保護基はベンジル、ｐ−トルエンスル
ホニルおよび２，４−ジニトロフェニルである。

Ｃ−末端アミ、ノ酸は、適当な固体担体に結合させる。

上記合成法で用いるに適した固体担体は、順次に行なう
縮合・脱保護反応の反応試薬および反応条件に対して不
活性であり、使用媒質に不溶性の材料である。適当な固
体担体は、クロロメチルポリスチレン・ジビニルベンゼ
ン・ポリマー、ヒドロキノメチル・ポリスチレン・ジビ
ニルベンゼン・ポリマー等であり、特にクロロメチル・
ポリスチレン・１％ジビニルベンゼン・ポリマーが好適
である。化合物のＣ−末端がグリシンアミドである特別
な場合に、特に存用な担体はベンズヒドリルアミノポリ
スチレン・ジビニルベンゼン・ポリマーである［リベイ
ル等、ヘルベチ力・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈ
ｉｎ、　Ａｃｔａ）　５４巻２７７２頁、１９７１年］
。クロロメチルポリスチレン・ジビニルベンゼン型樹脂
への結合は、エタノール、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）等の中でセシウム
、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム
、１．５−ジアザビシクロ［５，４−，０］ウンデカ−
５−エンまたは同様な塩基と塩の形のＮα−保護アミノ
酸、特にＢｏｃアミノ酸、特にＤＭＦ中のセシウム塩と
クロロメチル樹脂を、上昇温度、例えば４０〜６０℃、
好ましくは約５０℃で、約１２〜４８時間、好ましくは
約２・１時間反応させることにより行なイつレル。Ｎα
−Ｂｏｃ−アミノ酸は、ジクロロメタンまたはＤＭＦの
ような溶媒、好ましくはジクロロメタン中、約１０〜５
０℃、好ましくは２５°Ｃで、約２〜約２４時間、好ま
しくは約１２時間、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）／ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（Ｉ−ＩＢＴ）仲介縮合を行なうことにより、ベンズ
ヒドリル樹脂と結合する。連続的保護アミノ酸縮合は、
当分野で周知の自動ポリベブチドノンセサイザーにより
行なうことができる。Ｎα−保護基の除去は、例えばト
リフルオロ酢酸のメチレンクロリド溶液、塩化水素のジ
オキサン溶液、塩化水素の酢酸溶液、または他の強酸溶
液、好ましくは５０％トリフルオ台酢酸ジクロロメタン
の存在下、はぼ環境温度で行なう。各保護アミノ酸は、
好ましくは約２，５モル過剰を導入し、縮合は、ジクロ
ロメタン、ジクロロメタン／ＤＭＦ混合液、ＤＭＦ等、
特にメチレンクロリド中で、はぼ環境温度で行なう。縮
合剤は、通常ジクロロメタン中ＤＣＣであるが、Ｎ、Ｎ
’−ジイソプロピルカルボジイミドまたは他のカルボジ
イミドを単独らしくはＨＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミドまたはオキシムの存在下に用いてもよい。別法と
して、保護アミノ酸の活性エステル（例えばｐ−ニトロ
フェニル、ペンタフルオロフェニル等）または対称無水
物を用いることもできる。

同相合成法の終りに、完全に保護したポリペプチドを脱
保護し、樹脂から外す。樹脂担体との結合かベンジルエ
ステル型である場合、開裂は、プロリンＣ−末端を有す
るペプチドではアルキルアミンまたはフルオロアルキル
アミンによるアミノリンスによって、またグリシンＣ−
末端を有するペプチドでは例えばアンモニア／メタノー
ルまたはアンモニア／エタノールによるアミノリンスに
よって、約ｌＯ〜５０℃、好ましくは約２５℃において
、約１０〜２４時間、好ましくは約１８時間で行゛なわ
れろ。別法として、ペプチドは、例えばメタノールによ
る交換エステル化反応によって樹脂から外し、引き続き
アミツリシスを行なうこともできる。保護ペプチドは樹
脂から外した時点でシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製する。

側鎖の保護基をポリペプチドから除くには、例えば無水
液体ぶつ化水素をアニソールまたは池のカルボニウム・
スカベンジャー（除去剤）の存在下に用いるアミツリシ
ス生成物の処理、ふり化水素／ピリジン錯体による処理
、トリス（トリフルオロアセチル）はう素とトリフルオ
ロ酢酸による処理、水素とパラジウム・炭素またはポリ
ビニルピロリドンによる還元、または液体アンモニア中
ナトリウムによる還元によって達成され、好ましくは液
体ぶつ化水素とアニソールを用い、約−ＩＯ〜＋ｌＯ℃
、好ましくは約θ℃で約１５分間〜１時間、好ましくは
約３０分間反応させることによって達成されろ。ヘンズ
ヒドリルアミン樹脂に結合させたグリシン末端ペプチド
では、樹脂開裂と脱保護工程は上述した液体ふっ化水素
とアニソールを用いるＩ段階反応で達成される。完全に
脱保護したポリペプチドは、次いで下記方法の一部また
は全１部を用いる一連のり〔ノマトタラフ技術、即ちア
セテート型弱塩基性樹脂上のイオン交換、非誘導体ポリ
スチレン・ジビニルへ７ゼン（例えばアンバーライトＸ
ＡＤ　）上の疎水性吸着クロマトグラフィー、ノリカゲ
ル吸着クロマトグラフィー、カルボキンメチルセルロー
ス上のイオン交換クロマトグラフィー、例えばセファデ
ックスＧ−２５上、または向流分配による分配クロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
、特にオクチルらしくはオフタデシリル・ソリカゲル結
合相カラム充填剤上の逆相ＨＰ　Ｌ　Ｃにより精製され
る。

ラセミ体アミノ酸を１，２．３または６位に使用すると
、ノアステレオマ−型のノナペプチドまたはデカペプチ
ドの最終生成物が分離され、６−位にＤ−アミノ酸を含
む所望のペプチドは、望ましくは上記のクロマトグラフ
ィー操作中に分離され、精製される。

Ｃ−末端アザグリンンアミドを有するペプチドの製造は
、既知のペプチド中間体を用いる古典的なペプチド溶液
合成法によっても達成できる。これは実施例３に詳述す
る。

したかって、この発明はまた、この発明の化合物または
その医薬として許容される塩類の製造法であって、上記
製造法は、保護されたポリペプチドから、保護基および
、所望により、共有結合した固体担体を除去して式（１
）の化合物またはその塩類を得るか。または目的とする
式（Ｉ）の化合物の２個のフラグメントを所要の配列に
縮合させるか、または （ａ）式（Ｉ）の化合物を医薬として許容される塩に変
換するか、または （ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩を医薬として許容される塩
に変換するか、または （ｃ）式（１）の化合物の塩を式（１）で示される遊離
ペプチドに変換すること からなる方法を提供するしのである。

この発明においてＬＨＲＨの６位グリシン残基を置きか
えるのに用いる新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換ア
ミノ酸は、中間体として存用なものであり、それ自体こ
の発明の一部を構成するものである。

好ましい中間体としては、式（ｌ　＋）において、ｎか
３または４、Ｒかトリフルオロメチル、２，２゜２−ト
リフルオロエチル、３，３．３−トリフルオロプロピル
、２，２．３，３．３−ペンタフルオロプロピルまたは
３．３．３−トリクロロプロピルの乙のが含まれる。

これら式（Ｉ＋）の中間体は、２つの方法で製造するこ
とができる。第１の方法は古典的ペプチド合成法にした
かう乙のである。ω−アミノ−α−アミノ酸を適当な保
護基で保護して酸基とα−アミノ堰は保護されるがω−
アミノ基はさらに処理し得るように残す。次いで、この
保護化合物を適当な溶媒中でＮ　、　Ｎ″−ジアルキル
力ルボジイミ下と反応さＵ−る。反応は約２２−１５０
℃の温度で約６時間またはそれ以上の間行なう。次いで
溶媒を除去する。Ｎ、Ｎ“−ノアルキル尿素（副生物）
を除くために、残渣をジメチルホルムアミドのような溶
媒中にけんたくし、けんだく液を胛過し目的物を固体の
形にして採取する。別法として、対応するＮ、Ｎ″−ハ
ロジアルキルチオ尿素を適当に保護したアミノ酸（例え
ばＣｂｚ　−Ｌ　ｙｓ　−ＯＢ　ｚｆｆｉ）のω官能基
とＨｇＣＬの存在下に反応させてもよい。

また、別法として、リジン・ジ塩酸塩または適当な同族
体をＳ−メチル−ジアルキル−イソチオ尿素・Ｈｌまた
は対応する遊離塩基と水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の強塩基溶液の存在下に反応させる。反応は、室温
−９０℃、好ましくは６０℃で数日間、すなわち２−６
日間、約１０゜５のｐＩ−１で行なうのが最適である。

最初の反応終了後、必要に応じてチオ尿素を追加する。

次いでジ炭酸ジアルキルおよび水酸化マグネンウムのよ
うな塩基を有機溶媒例えばジオキサン溶液の形で加えて
生成物のα−アミノ基および過剰の原料のα、ω−基と
反応させる。反応生成物を抽出、イオン交換樹脂処理お
よび他の適当なりロマトグラフィーで後処理する。

［実施例］ 以下に示す実施例は、この発明に含まれる化合物の製造
法を説明するものである。

製造例Ｉ ＮａＨＣＯｓｌ　７．５ｇ　、メチレンクロリド１２５
　ｍｌ、およびチオホスゲン２．６５Ｊの混合物を０℃
に冷却し、水５０　ｍＬに入れたＣ　Ｆ　３ＣＨ２Ｎ　
Ｉ−１、・Ｈ（４９，４ｇの溶液を滴下した。反応混合
物を０℃で２時間、ついで室温で一夜放置した。

混合物をメチレンクロリドと水中に分配した。

メチレンクロリド層を硫酸マグネシウムで乾燥した。メ
チレンクロリド溶液を濾過し、濃縮して油状物とした。

これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、Ｎ、Ｎ’
−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ尿素６
５ｇを得た。ｍｐ１５４−５℃。

上記チオ尿素３．３６ｇとメタノールＩＯ＋＋＋４４）
　　　　　　　　　の溶液をＣＨ３１Ｑ、　　９６　Ｉ
Ｉｌ！、で処理した。反応混合物を７０℃で１時間加熱
した。さらにＣＨ３［０，９６ｒｔ＋児を加え、７０℃
で２時間、ついで室温で一夜撹拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール／ジエチルエーテ
ルから結晶化して、Ｓ−メチル−Ｎ　、　Ｎ　’−ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）イソチウロニウム
ヨーシトを得た。ｍｐ１４５−６℃。

２．２．２−トリクロロプロピルアミン、トリフルオロ
メチルアミン、２，２．３．３．３−ペンタフルオロプ
ロピルアミン等を用いて同様に行ない、下記化合物を得
る。

Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，２，２−トリクロロ
プロピル）イソチウロニウムヨーノド、Ｓ−メチル−Ｎ
、Ｎ’−ビス（トリフルオロメチル）イソチウロニウム
ヨーシト、 Ｓ−メチル−Ｎ、Ｎ’−ビス（２，２，３，３゜３−ペ
ンタフルオロプロピル）イソチウロニウムヨーシト。

製造例２ ジオキサン６０Ｊ中、−Ｎａ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｄ−リジンベンジルエステル・トルエンスルホン酸
塩［ベザスおよびゼルバス、ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ　、　Ａｍ：　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　）８３巻７１９頁、１９６１年］５
．２４ｇとジイソプロピルエチルアミン１．７２ａ＋１
．の混合物をＳ−メチル−Ｎ。

Ｎｏ−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）イソチ
オ尿素３．６ｇで処理する。反応混合物を１００℃で６
時間撹拌し、室温に冷去し、濃縮して固体とする。固体
を温ＤＭＰ２０ｍ児に懸濁し、濾過し、胛液を濃縮して
固形物とする。メタノール／酢酸エチルから結晶化する
ことによって、Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、
Ｎｏ−グアニジノビス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−Ｄ−ホモアルギニンベンジルエステル・トルエン
スルホン酸塩が白色の固形物として得られる。

上記の方法を使用し、反応原料として Ｎ、Ｎ’−ビス（２，２，２−トリクロロプロピル）カ
ルボジイミド、 Ｎ、Ｎ“−ビス（トリフルオロメチル）カルボジイミド
、 Ｎ、Ｎ’−ビス（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ
プロピル）カルボジイミド を田い Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　、　Ｎ　’−グ
アニジノビス（２，２，２−１−リクロロプロピル）−
Ｄ−ホモアルギニンベンジルエステル、Ｎａ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジノビス（トリフ
ルオロメチル）〜Ｄ−ホモアルギニンベンジルエステル
、 Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノビス（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル
）−Ｄ−ホモアルギニンベンジルエステル を得る。

Ｄ−リジンエステルの代りにＮａ−ベンノルオキシカル
ボニル−Ｄ−オルニチンベンジルエステルを用いて同様
に行ない、対応するＤ−アルギニン類似体をトルエンス
ルポン酸塩として得ろ。

製造例３ １０％Ｐｄ　／Ｃ触媒１ｇを含むエタノール１５０　ｍ
ｌに入れたＮａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’
−グアニジノビス（２，２，２−トリフルオロエチル）
−Ｄ〜ポモアルギニンヘンノルエステル６ｇの溶液を、
水素ガスと室温で３時間処理した。さらに１０％Ｐｄ／
Ｃ０，４ｇを加え、水素化分解を３時間つづけた。

反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮乾固してＮ
、Ｎ’−グアニジノビス（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−Ｄ−ホモアルギニンを白色泡状物として得た。

［α］ドー６゜１’　（ｃ＝０゜６、ＣＨ，ＯＨ） 上記遊離アミノ酸１．９６ｇ１１Ｎ−ＮａＯＨ８ＩＩｌ
ｉ、およびジオキサン８　ｍｌ、の混合溶液をジ炭酸ジ
ーｔ−ブチル　１．０５ｇおよびＭｇＯ０，１６ｇと０
℃で１時間、室温で３時間処理した。混合物を濾過し、
濃縮乾固し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した
。水層を０℃でＩＮ−Ｈ０児を用いてｐＨ３，５の酸性
１こし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽
和ＮａＣＬ液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

酢酸エチル抽出液を１過し、濃縮して白色泡状物を得た
。

これをＡｇ５（（４−）樹脂で磨砕してＮａ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジノビス（２，２，
２−トリフルオロエチル）−Ｄ−ホモアルギニン塩酸塩
１．４ｇを得た。ｍｐ１２２−１３０℃、　［αコミ）
′　　２．　２°　（ｃ＝０．５、　ＣＨｓＯＨ） 製造例２の生成物を用いて同様に行ない、対応するＢｏ
ｃ保護ホモアルギニンおよびアルギニン誘導体を得る。

製造例４ シス−５−アルキルプロリン化合物は下記方法で製造し
得る。

２００ｍ、９の丸底フラスコに（Ｓ）−３−（ベンジル
オキシカルボニル）−５−オキソ−４−オキサゾリジン
プロピオン酸および無水ベンゼン６３ｔｔｒＪｌを入れ
る。この溶液に５塩化燐１３．９ｇを０℃で加える。反
応混合物を０℃で１時間撹拌し、この間に５塩化燐が全
部溶ける。ベンゼンを減圧留去し、乾燥ベンゼン２５　
ＩＩ＋、９で２回同伴留去し、残渣を真空乾燥して軽質
固体を得る。これをヘキサメチルホスホルアミド３０ｍ
１にけんだくし、テトラメチル錫９．４ｍＪｊおよびＰ
ｈＣＨ，Ｐｄ（＋）Ｉ）ｈｓ　）２＋４４０ｍｇを加え
る。反応混合物を６５℃で４時間加熱する。さらにテト
ラメチル錫２Ｉｌｌｉ。

で終了時に加え、反応混合物を室温で一夜撹拌する。水
で希釈し酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を水、５％
炭酸水素ナトリウム、水、５％硫酸水素ナトリウム、水
、飽和ＮａＣ９液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶液をｒ遇し、濃縮して黄色油状物１６ｇを得
、これをシリカゲルカラムに通して酢酸エチル／ヘキサ
ン（４／６）で溶離する。適当なフラクションを濃縮し
て淡黄色油状物を得、これを酢酸エチル・ヘキサンから
再結晶して（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）
−４−（３−オキツブチル）−５−オキサゾリジノン１
４．３ｇを白色固体として得る（収率７４％）。ｍｐ６
４−６５℃、［α］ｉ、’＋　１０２°（ｃ＝ｔ、Ｌ　
ＣＨ２Ｏ児、） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ１？ＮＯ５ 計算値　Ｃ６１，８５、Ｈ５，８４、Ｈ４，８１実験値
　Ｃ６１，５４、Ｈ５，８９、Ｈ４，８４テトラメヂル
錫の代りに化学当量の適当なテトラアルキル錫を用いて
同様に行ない、下記化合物を製造する。

（ａ）テトラエチル錫 （Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３
−オキソペンチル）−５−オキサゾリジノン。

ｍｐ４５−４６℃、［！１！］ド８２．５°（ｃ＝０゜
７、ＣＨ３０Ｈ） 元素分析：　Ｃ３ｓＨｚ３ＮＯ６（３０５，３３６）計
算値　Ｃ６２，９４、Ｈ６，３７、Ｈ４，５９実験値　
Ｃ，６３，０２、Ｈ６，１５、Ｈ４，４８（ｂ）テトラ
ブチル錫 （Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３
−オキソヘプチル）−５−オキサゾリジノン。

油状物、［α］ドロア、９°（ｃ＝０．Ｉ２、ＣＨ。

ＯＨ） 元素分析：　Ｃ３ｓＨｚ３ＮＯ６・Ｃｔ　Ｈ、ＯＣＯＣ
Ｈ３（４２１，４９４） 計算値　Ｃ６２，６９、Ｈ７，４１，Ｎ３．３２実験値
　Ｃ６２，５０、Ｈ７，２９、Ｎ３．３９実施例４の（
Ｓ）−３−（ペンジルオキシカルボニル）−４−（３−
オキソブチル）−５−オキサシリジノン１０ｇを蒸留テ
トラヒドロフラン４８０ｍ１に溶かし、アンモニア１６
０Ｊを０℃で加える。反応混合物を０℃で５時間、つい
で室温で一夜撹拌する。減圧蒸留で乾固し、反応混合物
から、白色固体を得、これを酢酸エチルから再結晶して
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ　）−
５−オキソヘキサンアミド８．８ｇを白色固体として得
る（収率８２％）。ｍｐ１４２−１４４℃、［α］トド
−，０°（ｃ＝０．４、ＣＨ，ＯＨ）元素分析：　Ｃ？
　Ｈｅ　Ｎ　Ｏ□ 計算値　Ｃ６０，４、Ｈ６，４、Ｎ１０．０実験値　Ｃ
６０，４４、Ｈ６，５３、Ｎ　Ｉ　０．０５上記方法に
おいて、府述した対応中間体を当量用いて同様に行ない
、下記化合物を得る。

（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５１□
１　　　　　　　　　　−オキソヘプタンアミド。ｍｐ
１３３−１３５℃、［α］ドー４．１７°（ｃ＝０．８
、ＣＨ，ＯＨ）元素分析：　Ｃｌ５Ｈ２ＧＮ２０．（２
９２，，３４１）計算値　Ｃ６１，６３、Ｈ６，９０、
Ｎ９．５８実験値　Ｃ６１，５１ＳＨ６，７５、Ｎ９．
１６（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５
−オキソノナンアミド。　ｍり１６２−１６３℃、［α
］ドー４．３２°（ｃ＝０．６、ＣＨ３０Ｈ）元素分析
：　Ｃ，７Ｈ２４Ｎ２０．（３２０，，３９５）計算値
　Ｃ６３，７３、Ｎ７．５５、Ｎ８．７４実験値　Ｃ６
３，６２、Ｎ７．５６、Ｎ８．８２上記（Ｓ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−５−オキソヘキサンア
ミド２．８ｇ、メタノール６０Ｊおよび氷酢酸７．５　
ｒｎｌの混合溶液に、窒素気流中で、ジ酢酸パラジウム
１．５ｇを加える。反応混合物を常圧で４時間水素化す
ると、薄層クロマトグラフィーが反応完結を示す。反応
混合物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄す
る。混合物と洗液を濃縮乾固して黄色油状物１．７ｇを
得、これを塩酸と酢酸エチルの混合物で処理して塩酸塩
とする。この油状物をメタノール／エチルエーテルで磨
砕して黄色固体１．３ｇを得る。ｍｐ１７４−１７６℃
、［α］　’ｒ）′３３’（ｃ＝０．９６、ＣＨ３０Ｈ
）。（Ｓ）−シス−５−メチルプロリンアミド（塩酸塩
）の黄色固体をバイオレックス（Ｂ　ｉｏ　−Ｒｅｘ）
　７０のカラム（弱酸性カルボン酸系イオン交換樹脂）
に通し、まず水３００Ｊ、ついで１０％水酸化アンモニ
ウムで溶離する。適当なフラクノヨンを濃縮して黄色固
体０．９ｇを得、これをメチレンクロリドから再結晶し
て（Ｓ）−シス−５−メチルプロリンアミド０゜６４ｇ
を黄色固体として得る（収率５０％）。ｌｌ１ｐ５５−
５６℃、 対応する中間体の当量を用いて上記と同様に行ない、還
元後下記化合物を得る。

（Ｓ）−シス−５−エチルプロリンアミド、ｍｐ　６３
−６５℃、 （Ｓ）−ラス−５−ブチルプロリンアミド、ｍｐ　７４
−７５℃、 製造例５ Ｂｏｃ−グリノン４．９ｇをエタノール５０Ｊと蒸留水
５０ＩＩｌ！の混合物に溶かした。溶液のｐＨを炭酸水
素セシウム水溶液で７にした。ついて溶媒を減圧留去し
た。

高度真空で１８時間乾燥後、残渣を乾燥ＤＭＦ１５０ｄ
に溶かした。クロロメチル化ポリスチレン−１％ジビニ
ルベンゼン（メリフィールド）樹脂２５ｇ（クロリド２
５ミリモル対応）を加えた。

混合物を５０℃で２４時間振とうし、濾過し、樹脂をＤ
ＭＦ、水、エタノールで洗浄した。樹脂を３日０間真空
乾燥してＢｏｃ−Ｇｌｙ−０−樹脂２８゜３４ｇを得た
。

実施例１ ベックマン９９０ペプチドシンセサイザーの反応容器中
にベンズヒドリルアミン樹脂（ベックマン）０．５ｇ’
（０，５ミリモル）を装入した。アミノ酸は、合成プロ
グラムに従って、下記のように、連続的にこの樹脂に加
えた。

手順Ｉ　　ＣＨ２Ｃｌ　２洗浄　　　　　１回　１．５
分２５０％ＣＦ３ＣＯ□Ｈ／　　　１回１．５分ＣＨ２
Ｃ克２・・・脱保護 ３５０％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／　　　１回３０分Ｃ８２Ｃｌ
、　２・・脱保護 ４　　ＣＨ２（４２洗浄　　　　　３回１．５分５　１
０％トリエヂルア　　　２回　１．５分ミ　ン／　ＣＨ
２ＣＲ２２ ６ＣＨ２Ｃｌ、　を洗浄　　　　３回　１．５分７　Ｎ
−α−Ｂｏｃ−アミノ　　１回添加酸溶液 ８　　Ｎ、Ｎ’−ジクロロヘキ　　１回添加ジルカルボ
ジイミド溶液 ９　　ＣＨｔ　Ｃｉ、　ｚすすぎおよび　１団結合反維
持縮合　　　　　　　　　　応２時間１０　　ＣＨｘＣ
ｌｚ・・・すすぎ添加　１回　１．５分１１　　ＣＨ２
Ｃ４，洗浄　　　　　３回　１．５分１２　　エタノー
ル洗浄　　　　　３回　１．５分１３　　ＣＨｔ　Ｃｌ
　を洗浄　　　　　３回　１．５分手順１−１３によっ
て、１個のアミノ酸に対する」反応サイクルが完結する
。反応の完結は、カイザー等のニンヒドリン法［アナリ
ティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、　）　３４巻５９５頁、１９７０年１によって
確認する。

２．０−２．５モル過剰の各保護アミノ酸とＤＣＣを１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）の存在下ま
たは不存在下に連続的に樹脂に結合させた。このように
して、樹脂は、 Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ０，２３７ｇおよびＢＴＨＯ
，１５５ｇ。

Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨＯ、２６９ｇ。

Ｂｏｃ−Ａｒｇ（トシル）−ＯＨＯ，５３６ｇ。

Ｂｏａ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｈ２Ｏ０，３１２ｇ。

Ｂｏｃ−Ｄ−ＦＤｅｈ−ＯＨ・ＨＣｆ　　Ｏ，４８８ｇ
。

およびＢＴＨｏ、１５５ｇ１ Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２、６−クロロａベンジル）−０８０
，４４ｇおよびＢＴＨＯ，１５５ｇ、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（
ベンジル）−ＯＨＯ，３７５ｇ。

Ｂｏｃ−Ｄ−’ｒｒｐ−ＯＨ０，３８０ｇ。

Ｂｏｃ−Ｄ　−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ０，３７５ｇお
よびＢＴＨｏ、１５５ｇ。

Ｂｏ＜ニーＤ−Ｎａｉ、（２）ＯＨ０，２７５ｇ、およ
びＢＴＨｏ、１５５ｇ、および 無水酢酸　　　　　　　　　　２．０ｍＪｉｊとの連続
的な結合サイクルの繰返しを行ない処理した。

樹脂を反応容器からとり出し、ＣＨｔ　ｃ　ｉ−２で洗
浄し、真空乾燥して、保護ペプチド樹脂１．６４ｇを得
た。保護ペプチドはアニソール（スカベンジ＋−）３．
２１１１１の存在下ケルエフ（Ｋｅｆ−Ｆ）反応器中Ｏ
℃で１時間無水液体ＨＦと処理することにより、樹脂か
ら外すとともに脱保護を行なった。ＨＦを真空で蒸発さ
せ、Ｎ　−Ａｃ　−Ｄ　−Ｎａｉ。

（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｊｉｊ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
Ｄ−ＡｊｉｊａＮｆ（□のＨＦ塩として得られた残留物
をエーテルで洗浄した。次いで、この残留物を氷酢酸で
抽出した。酢酸抽出物を凍結乾燥し、粗生成物が得られ
た。

この粗生成物をＡ０３Ｘ（弱塩基性第３級アミン樹脂、
アセテート型）を水で通過させることによって、酢酸塩
に変換させた。溶出液を凍結乾燥し、粗ペプチド酢酸塩
０．６ｇを白色固体として得た。

粗製ペプチドは、リクロプレブＲｐ−１８（２５−４０
ミクロン）の２．５Ｘ１００ｃｍのカラムを用いた高速
液体クロマトグラフィー［５５％ＣＨ，ＣＮ／４５％Ｈ
ｚＯ（０，０６Ｍ５ＮＨ４ＯＡｃ中、ｐＨ７）で平衡コ
によって精製した。約４カラム容で溶離する主ＵＶ吸収
（２８０ｎｉ）部を集めて濃縮乾固し、蒸留水から３回
凍結乾燥して、純粋なＮ−ＡＣ−Ｄ−Ｎａ、Ｍ（２）−
Ｄ−ｐ−Ｃ，９−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ
−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ児
ａＮＨ２１２４ｍｇが得られた。

［α］ドー１５．４°（ｃ＝０．５、ＨＯＡｃ）。

上記Ａ、Ｂ、ＣＳＤ、Ｅ、ＧまたはＦの適当なアミノ酸
を用いて同様に行ない、対応するＤ−Ａ、１ａＮ８２デ
カペプチドを得る。

実施例２ Ｃ−末端Ｐ　ｒｏ　　Ｎ　ＨＣＨｔ　ＣＨｓを有する同
族体を合成するため、実施例１に記載したのと同様な合
成プログラムを使用した。Ｂｏｃ　−Ｐ　ｒｏ　−ＯＨ
の乾燥セシウム塩とクロロメチル−ポリスチレン／１％
ジビニルベンゼン（システム研究所）の等モル比反応に
よって調製したＢｏｃ−Ｐｒｏ−〇−樹脂２．１３ｇを
、ベックマン９９ｃｓシンセサイザーの反応容器に装入
した。このＢｏｃ−Ｐｒｏ−０−樹脂量には１．４ミリ
モルのプロリンを含有していた。

２．０−２．５モル過剰の各保護アミノ酸とＤＣＣを連
続的に樹脂に結合させた。このようにして、樹脂は、 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（）シル）−ＯＨ１，４９ｇ。

Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−ＨｔＯＯ，８７ｇ。

Ｂｏｃ−ＦＤｅｈ　　　　　　　　’　　　１　、３４
ｇ。

ＨＢＴ　　　　　　　　　　　　　　０．３８ｇ。

Ｎ−Ｂｏｃ−０−２，６−シクロロベンジルーし−チロ
シン１．２３ｇおよびＨＢ、ＴＯ，３８ｇ。

Ｂｏｃ−Ｓｅｔ（ベンジル°）−ＯＨ１，０３ｇ１Ｂｏ
ｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＯＨｌ　、　０７ｇ。

Ｂｏｃ−Ｄ　−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ１、０５ｇ。

ＢＯＣ−Ｄ−Ｎａｆｆｉ（２）−０Ｈ１，１０ｇ。

および 無水酢酸　　　　　　　　　　　　　２　ｍ、［と連続
的縮合サイクルで反応させた。

樹脂を反応容器からとり出し、ＣＨ，（４２で洗浄し、
真空乾燥して保護ポリペプチド樹脂を得た。

保護ポリペプチドはエチルアミン５０ｍ１．と２℃で１
８時間アミツリシスすることにより、樹脂から開裂した
。エチルアミンを蒸発させ、樹脂をメタノールで抽出し
た。メタノールを蒸発さ什ることにより、保護ペプチド
エチルアミドを得た。

ケルエフ（Ｋｅｌ−Ｆ）反応容器中で、残渣を、アニソ
ール３　ｔａｐおよび再蒸留した（ｃｏｄ、から）無水
液体ＨＦ３０＋ｎｉ、の混合物と０℃で３０分間処理す
ることによりペプチドを脱保護した。ＨＦを真空で蒸発
し、残留物をエーテルで洗浄した。残留物を２Ｍ−酢酸
に溶解し、凍結乾燥して、粗製のＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｉ
、（２）−Ｄ−１）−Ｃｌ，−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓ
ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ　　Ｐ　
ｒｏ　　Ｎ　ＨＣＨｔ　ＣＨｓを酢酸付加塩として０．
８２ｇを得た。

最終的な精製は、試料２００ｍｇをオクタデシルシリル
化したシリカ（メルク、リクロプレプＣ−１８，４０〜
５０ミクロン）の２．５Ｘ１００ｃｒａカラムを用いた
高速液体クロマトグラフィーによりて達成された。溶離
剤は５５％Ｃ８３ＣＮ／４５％Ｈ２０の０　、０６　Ｍ
　　Ｎ　Ｈ４ＯＡ　ｃ液（ｐＨ７）を用いた。

実施例３ 式（１）で、Ｈが−ＮＨ−ＣＯＮＨｆｆｉである化合物
は、古典的な溶液合成法によって製造できる。

例えば、下記方法が用いられ、ペプチドは遊離体または
塩として得られる。（［アザＧ１ｙＮＨｔＪは−ＮＨ−
ＮＨ−Ｃｏ−ＮＨ，である）個々の断片の縮合は、アシ
ルアジド法「ホンゼル等、コレクション・オブ・チェコ
スロバク・ケミカル・コミュニケーションズ（ｃｏ１１
．　Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　）　２６巻
２３３３頁、１９７１年］、ＤＣＣ／ＨＢＴ縮合、また
はその他のラセミ化の起こらない断片結合技術によって
進められる。

化合物（２）は公知であり［ダツク等、ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサイアティ・パーキン（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　）　Ｅ　、　１
９７９年３７９頁コ化合物（１）は実施例１と同様の方
法で製造できる。化合物（３）は水素化分解によるＣｂ
ｚ基およびＮＯ３基の離脱と、それに引続きＤＣＣ／Ｈ
ＢＴ１または当技術分野でよく知られている縮合剤を用
いるＮ　−Ｂｏｃ　−Ｆ　Ｄｅｈとの結合によって化合
物（２）から製造される。ダツク等（前掲）に上るＬＨ
ＲＨ同族体の合成法を参照。

こうして縮合させるフラグメントはペプチドまたはアミ
ノ酸の何れでもよい。別法として、Ｎ末端ノナペプチド
酸は固相法または溶液法で製造し、続いてジシクロヘキ
シルカルボジイミドヒドロキシベンゾトリアゾールまた
は他の縮合法により塩酸セミカルバジドを結合すること
により製造できる。

実施例４ （Ａ）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｉ、（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−
［、ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩ、ａＮＨｔのぶつ
化水素酸塩ｏ、ｔｇの溶液（実施例１）を水５０ｓｊｉ
ｊに溶かし、酢酸で平衡化したダウエックス（Ｄ　ｏｗ
ｅｘ）　３アニオン交換樹脂５０ｇに通し、脱イオン水
で洗浄する。

カラムを脱イオン水で溶離し、流出液を凍結乾燥して対
応する酢酸塩を得る。

樹脂の平衡化に酢酸以外の酸を用いて上記方法をくり返
し、例えば対応する塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、り
ん酸塩、硝酸塩、安息香酸塩等の酸塩が得られる。

同様にして、本明細書に記載した他のＬＨＲＨ類似体の
酸付加塩を製造し得る。

（Ｂ）　　水溶性が低い塩の場合は、目的とする酸を用
いて水から沈殿させることにより製造し得る。

以下、例を示す。

タンニン酸亜鉛塩−Ｎ−ＡＣ−Ｎａ、！（２）−Ｄ−ｐ
−Ｃｌ、−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ　
−ＦＤｅｈ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ、１ａＮ
Ｈｔ酢酸塩１０ＩＩＩｇを水０．１ｍ、ｉに溶かした溶
液を、タンニン酸８ｇ１ｊｌと０．２５Ｍ−ＮａＯＨ０
，０８ｍ１の溶液で処理する。Ｚ　ｎＳ　０４（７水和
物）　５　ｍｇと水０．１Ｊの溶液を直ちに上記り、　
ＨＲＨ類似体溶液に加える。

生成するけんだく液を水１　　ｍｌで希釈し、沈殿を遠
心分離する。上滑を傾斜で分け、残渣を水１ｍｌを用い
て沈殿の遠心分離と上清の傾斜により２回洗浄する。沈
殿を真空乾燥して上記Ｌ　ＨＲＨ類似体のタンニン酸亜
鉛混合塩１５ＩＩ１ｇを得る。

実施例５ Ｎ−ＡＣ−Ｄ−Ｎａ１．（２）−Ｄ−Ｊ）−ＣｌＰｈｅ
−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｆ　Ｄ
ｅｈ　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＪｌａＮＨ
ｔｌ　０＋ｎｇと水２５Ｊの溶液をＮａＯＨで平衡化し
たダウエックス（Ｄｏｗｅｘ　）　ｌ　（強塩基性第４
級アンモニウムアニオン交換４Ｍ脂５０ｇ）のカラムに
通してカウンターイオンをＯＨにする。カラムを水１５
０ＩＩｌｉ、で溶離し、流出液を凍結乾燥して対応する
ポリペプチド４５＋ｇを遊離塩基の形で得る。

同様にして、他のこの発明の化合物の酸付加塩を対応す
る遊離塩基に変換し得る。

実施例６ （生物活性） この発明の化合物の有用な特性は、コルビンおよびビー
ティー、エンドタリン・リサーチ・コミュニケーション
ズ（Ｅｎｄｏｃｒ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｇｖｕｎ、　）２
巻１頁（１９７５年）の標準的排卵試験で得られた下記
結果により示される。

ＥＤ５０（μｇ） プロピレンゲ 化合物　　　　　リコール／食塩水・コーン油Ｎ−Ａｃ
−Ｄ−Ｎａｉ、（２）’　。

Ｄ−ｐ−ＣターＰｈｅ２゜ Ｄ−Ｔｒｐ３．　Ｄ−ＦＤｅｈ’　。

Ｌ”Ｌｅｕ７．　Ｄ　　Ａｊｉ：ａＮＩ１２’°　　０
．３５　　１０．８Ｎ’　Ａｃ　Ｄ　Ｎａｆ’（２）’
　。

Ｄ”ｐ−（４−Ｐｈｅ’　”＋ Ｄ−’Ｔｒｐ’　、　Ｄ”ＦＤｅｈ’　、’特許出願人
　ンンテックス（ニー・ニス・エイ）゛　インコーホレ
イテッド

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−Δ＾３＾，＾４−プ
   ロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−プロリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｌ−アルキルプロリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、Ｎ−
   Ａｃ−Ｄ，Ｌ−セリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−スレオニル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−アラニル、 Ｎ−Ａｃ−３−（１−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、
   Ｎ−Ａｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、
   Ｎ−Ａｃ−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−
   Ｄ，Ｌ−アラニル、および Ｎ−Ａｃ−３−（４トリフルオロメチルフェニル）−Ｄ
   、Ｌ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｂは、Ｄ−
   フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｆ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−ニトロフェニルアラニル、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｄ−アラ
   ニル、 ２，２−ジフェニルグリシン、 Ｄ−α−メチル−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、および ３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｄ−アラニ
   ル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｃは、Ｄ−
   トリプトファニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−ペンタメチル−フェニルアラニル、 ３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニル、 ３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル、および３−（２
   −ナフチル）−Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｄは、Ｌ−
   セリル、および Ｄ−アラニル がらなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｅは、Ｌ−
   フェニルアラニル、および Ｌ−チロシル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｆは、下記
   構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１〜５、 Ｒ＿１はハロ低級アルキル、 Ｒ＿２は水素、メチルまたはエチル、 Ｒ＿３はＲ＿１、メチル、エチルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２ＯＨを示す） で示される基から選ばれたアミノアシル、 Ｇは、Ｌ−ロイシル、 Ｌ−ノルロイシル、 Ｌ−トリプトファニル、 Ｌ−Ｎａｌ（２）、および Ｌ−ノルバリル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｈは、Ｄ−
   アラニンアミド、 Ｄ−ロイシンアミド、 グリシンアミド、または −ＮＨＲ＿５（式中、Ｒ＿５、は低級アルキルまたはＮ
   ＨＣＯＮＨ＿２を示す） またはその医薬として許容される塩類を意味する］で示
   される化合物およびその医薬として許容される塩類。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） ［式中、Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−Δ＾３＾，＾４−プ
   ロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−プロリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｌ−アルキルプロリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−フェニルアラニル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、Ｎ−
   Ａｃ−Ｄ，Ｌ−セリル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−スレオニル、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−アラニル、 ３−（１−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（２−
   ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、３−（２，４，６−ト
   リメチルフェニル）−Ｄ，Ｌ−アラニル、および ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｄ，Ｌ−ア
   ラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｂは、Ｄ−
   フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｂｒ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−Ｆ−フェニルアラニル、 Ｄ−ｐ−ニトロフェニルアラニル、 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−Ｄ−アラ
   ニル、 ２，２−ジフェニルグリシン、 Ｄ−α−メチル−ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニル、および ３−（２，４，６−トリメチルフェニル）−Ｄ−アラニ
   ル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｃは、Ｄ−
   トリプトファニル、 Ｄ−フェニルアラニル、 Ｄ−ペンタメチル−フェニルアラニル、 ３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニル、 ３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニル、および３−（２
   −ナフチル）−Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｄは、Ｌ−
   セリル、および Ｄ−アラニル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｅは、Ｌ−
   フェニルアラニル、および Ｌ−チロシル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｆは、下記
   構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１〜５、 Ｒ＿１はハロ低級アルキル、 Ｒ＿２は水素、メチルまたはエチル、 Ｒ＿３はＲ＿１、メチル、エチルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２ＯＨを示す） で示される基から選ばれたアミノアシル、 Ｇは、Ｌ−ロイシル、 Ｌ−ノルロイシル、 Ｌ−トリプトファニル、 Ｌ−Ｎａｌ（２）、および Ｌ−ノルバリル からなる群から選ばれたアミノアシル残基、Ｈは、Ｄ−
   アラニンアミド、 Ｄ−ロイシンアミド、 グリシンアミド、または −ＮＨＲ＿５（式中、Ｒ＿５は低級アルキルまたはＮＨ
   ＣＯＮＨ＿２を示す） またはその医薬として許容される塩類を意味する］で示
   される化合物およびその医薬として許容される塩類。
3. （３）ｎが３または４である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
4. （４）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−ＴＹｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｌ
   ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２である、特
   許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬として
   許容される塩類。
5. （５）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｔ
   ｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿３である、特
   許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬として
   許容される塩類。
6. （６）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ一Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅｈ−Ｎ
   ａｌ（２）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２であ
   る、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬
   として許容される塩類。
7. （７）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ｍＰｆｈ−Ｎ
   ａｌ（２）−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２であ
   る、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬
   として許容される塩類。
8. （８）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ｍＰｆｈ−Ｌ
   ｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２である、特
   許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬として
   許容される塩類。
9. （９）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐ
   ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤｅ
   ｈ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２
   である、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその
   医薬として許容される塩類。
10. （１０）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ−Ｃｌ−
    Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＦＤ
    ｅｈ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿
    ２である、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはそ
    の医薬として許容される塩類。
11. （１１）特許請求の範囲第１〜１０項の何れか１項記載
    の化合物を医薬として許容される賦形剤少なくとも１種
    との混合物として含有する、医薬組成物。
12. （１２）ＬＨＲＨ拮抗剤として使用する、特許請求の範
    囲第１〜１０項記載の化合物。
13. （１３）特許請求の範囲第１または２項記載の化合物の
    製造法であって、上記方法は、保護されたポリペプチド
    から、保護基および、所望により、共有結合した固体担
    体を除去して式（ I ）の化合物またはその塩類を得る
    か、または目的とする式（ I ）の化合物の２個のフラ
    グメントを所要の配列に縮合させるか、または （ａ）式（ I ）の化合物を医薬として許容される塩に
    変換するか、または （ｂ）式（ I ）の化合物の塩を医薬として許容される
    塩に変換するか、または （ｃ）式（ I ）の化合物の塩を式（ I ）で示される遊
    離ペプチドに変換すること からなる方法。
14. （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｎは１〜５、 Ｒ＿１はハロ低級アルキル、 Ｒ＿２は水素、メチルまたはエチル、 Ｒ＿３はＲ＿１、メチル、エチルまたは−ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２ＯＨを示す） で示される化合物。