JPS6289700A - バソプレシン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、予期せぬ利水剤活性（ａｑｕａｒｅｔｉｃａ
ｃｔｉｖｉｔｙ）を有する〔１−（β、β−ジエチルー
β−メルカプトプロピオン酸）　−２−（Ｏ−エチル−
Ｄ−チロシン）−４−バリン−８−アルギニン〕バソプ
レシン化合物に関する。医薬組成物およびそれを必要と
する患者に対する水利床（利水剤活性つ誘発の方法も本
発明の一部である。

発明の背景 エム・マニングら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー（Ｍ、Ｍａｎｎｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２５．４０６（１９８２）
は、構造の点で本発明の化合物のそれに関連したある種
の化合物を開示している。マニングらの一連の化合物は
、２位にＬ−チロシンを有する構造を包含していること
に注目すべきである。該化合物、特に、１−β、β−ジ
エチルーβ−メルカプトプロピオン酸同族体も抗血管収
縮活性を生じる■１受容体部位における強力な■ＳＰ拮
抗剤として記載されている。該化合物は、また、■２−
受容体部位にて弱い作用剤または抗利尿剤活性を有する
ことが明らかにされている。最後にマニングらは、この
分野における予測は、密接に関連した化合物の対におい
てさえ不確実であると断定している。

マニングの文献とともに本発明者らの譲受人によって出
願された出願番号第６７３８２８号、第６７３８２９号
および第７４７６４６号などのより初期の特許出願は、
ＶＳＰ様構造の１位における非環式プロピオン酸単位の
置換がｖｌ（昇圧〕受容体にて拮抗作用を増大し、■２
（抗利尿〕受容体にて拮抗作用を減少もしくは逆転させ
ることを示している。これらの教示に反し、本発明者ら
は、それらの構造の２位にＴｙｒ（Ｅり単位および１位
にＭｐｒ（Ｅり単位を有するｖｓｐ様化合物が非常に強
力な■２−拮抗作用特性を有していることを見出した。

したがって、それらは有用な水利尿特性を有する。本発
明者らの知る限りでは、本発明の化合物は、１位にスピ
ロアルキル含有プロピオン酸含有さない構造のＶＳＰ分
野における最初の強力なり２−拮抗剤である。

本明細書においては、ペプチド、特にバソプレシン化学
の分野で慣用の命名法を用いている。立体配置の特記が
ない場合は、そのアミノ酸単位はＬ体、すなわち、天然
に存在する形態である。一部の構造式では、明確にする
ため、β−メルカプトプロピオン酸（１）およびシステ
ィン（６）単位の硫黄を書き加えている。

本明細書で用いたペプチド分野における略号の例は以下
に示すとおりである。ｄＰｅｎ、β−メルカプト−β、
β−ジメチルプロピオン酸：　Ｍｐｒ　、β−メルカプ
トプロピオン酸：Ｍｐｒ（Ｅす、β−メルカプト−β、
β−ジエチルプロピオン酸：　Ｐｍρ、β−メルカプト
−β、β−シクロペンタメチレンプロビオノ酸：　ｃｒ
ｙ、グリシン：Ｔｙｒ、チロシン；Ｔｙｒ（Ｅす、チロ
シンのエチルエーテル：Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅす、０−エチ／
ｌ／−Ｄ−チロシフ　：　Ｌ−Ｔｙｒ（Ｅす。

０−エチル−Ｌ−ｆロジン：　Ａｒｇ、アルギニン；Ｍ
ｅＡｒｇ、　Ｎ−メチル７　／ｌｚギニｙ　：　ＨＡｒ
ｇ、ホモ７　Ｊｌ／キニン：Ｐｈｅ、フェニルアラニン
：　Ｃａｄ、　ｆ）　９”ベリン、ＮＩ（２（Ｃ［（２
）５ＮＨ２；■ａｌ、バリア　；　Ｌｙｓ、リジン；Ｏ
ｒｎ、オルニチン：ＶＳＰ、バソプレシン；ＡＶＰ、８
−アルギニンバソプレシン：　ＶＡＶ　Ｐ、４−バリン
−８−アルギニンバソプレシン；Ａｓｎ。

アスパラギン：Ｔｏｓ、トシレート：　ＢＨＡ、ベンズ
ヒドリルアミン：　Ｄ　Ｉ　ＥＡ、ジイソプロピルエチ
ルアミン：　４−　ＭｅＢｚｌ　、　４−メチルベンジ
ル：ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸：　ＤＣＣ、ジシクロへ
キシルカルボジイミド；ＨＯＢＴ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール；　ＡＣＭ、アセトアミドメチル。

発明の開示 本発明は式（Ｉ）： 〔式中、Ａは単結合またはＰｒｏ　、　ＭｅＡｒｇ，　
ＨＡｒｇまたはＡｒｇのＤまたはＬ−異性体：ＢはＭｅ
Ａｒｇ、）ＬＡｒｇ，　Ａｒｇ，　Ｌｙｓ　、Ｏｒｎま
たはＮＲ’　（ＣＨ２）　ｎＮＲ２Ｒ３のＤまたはＬ−
異性体；およびＣはＧ　１　ｙ　、　Ｇ　ｌ　ｙ−ＮＩ
２、ＯＨ，Ｍ２またはＢがＮＲ”　（ＣＨ２）ｎＮＲ２
　［３　である場合、Ｃは存在しない：Ｒ１および鹸は
それぞれＨまたはＣＨ３：　Ｒ３はＨまたはＣ　（＝Ｎ
ｆ（　）ＮＩ２：およびｎは２−６を意味する〕 で示されるポリペプチド化合物またはその医薬上許容さ
れる塩もしくはエステルプロドラッグを提供するもので
ある。

式ＣＩ）の化合物の下位群のものとしては、Ｔｙｒ（Ｅ
ｔ）がＤ−異性体；ＡがＰｒｏまたはＡｒｇ　：　Ｂが
Ａｒｇ　；およびＣがＧｌｙ（ＮＩ（２〕またはＮＩ（
２である化合物が挙げられる。

また、本発明には、付加塩−エステル形のプロドラッグ
および複合体のような式ｔＩ）の化合物の種々の誘導体
も包含される。付加塩は、末端酸基が存在する場合、そ
れにおけるＭ＋、Ｃａ＋＋　　Ｋ＋またはＮａ＋のよう
な医薬上許容されるカチオンとの塩あるいは該ペプチド
の塩基中心（該ＣａｄまたはＡｒｇ単位におけるような
〕）こおける医薬上許容される塩のいずれかであってよ
い。塩酸塩、臭化水素酸塩および他の強酸との塩も有用
であるが酢酸塩形態が特に有用である。実施例に概要を
示した単離法において、該ペプチド生成物は通常酢酸塩
として単離される。該化合物はまた遊離末端カルボキシ
ル基が存在する場合、内填または双性イオンを形成する
。

プロドラッグとはｉｎ　ｖｉｖｏ　　で本発明化合物に
分解する式（Ｉ）で示される化合物の誘導体である。

該エステルプロドラッグ形態は、例えば、式＋Ｉｌの酸
の、アルキル基の炭素数１〜８の低級アルキルエステル
または種々のベンジルエステルのようなアラルキル基の
炭素数６〜１２のアラルキルエステルである。かかるエ
ステル誘導体は公知の方法により製造される。式ｔＩ）
の化合物の他の有用な誘導体は当業者にとって明らかで
ある。「複合体」には水和物またはアルコレートのよう
な種々の溶媒和物またはメリーフィールド樹脂のような
担持樹脂を有するものが含まれる。

式ｔＩ）の化合物は、６位のシスティン単位および１位
のβ−メルカプトプロピオン酸単位中にそれぞれ存在す
る２つのメルカプト基によって本発明の鎖状ペプチド中
間体を環化することによって製造される。該環化反応は
、高希釈において、該ジメルカプタンをジスルフィドに
分子内酸化することが可能な温和な酸化剤の存在下で起
る。

式（■）： で示される鎖状ペプチドの酸化は、前記のようにして実
施される。例えば、フェリシアン化カリウムまたはフェ
リシアン化ナトリウムなどのアルカリ金属フェリシアン
化塩を過剰に用いる。該鎖状中間体は、約７〜７．５の
中性ｐＨにて適当な不活性溶媒、好ましくは水性溶媒に
溶解させる。該反応は室温またはそれ以下の温度にて実
質的に終了するまで行なう。メタノールのような低級ア
ルコールを添加してもよい。鎖状ペプチドジメルカプタ
ンおよび酸化剤の濃度は低い方が好ましく、例えば、数
リットルの水性溶液に０．０１モル濃度の酸化剤を用い
て１〜６ｇのジメルカプタンを環化する。

フェリシアン化塩とはゾ同等な酸化力を有する他の温和
な酸化剤も環化反応に用いることができる。酸素、ヨウ
素、ショートエタン、過酸化水素または第二銅触媒酸素
を用いることもできる。もちろん、式ＩＩＩ）の出発物
質の構造中に反応を阻害する部位が存在する場合、ある
種の環化方法が不適当であることは当業者に自明である
。鎖状メルカプタン出発物質は、種々のアミノ酸単位ま
たはメルカプト位に通常の保護基を有していてもよく、
有していなくてもよい。前者の場合、保護基は環化後に
除去する。ＡＣ，Ｍ−５Ｈ保護基の場合、保護基の除去
および環化は、両方とも水性メタノール中ヨウ素を用い
て行なうことができるつじかし、通常は、遊離鎖状ペプ
チドを環化する。

式ｉｌ＋で示されるペプチドは、例えば、氷酢酸を用い
て水性酸化混合物を酸性化し、反応混合物をイオン交換
クロマトグラフィーカラム、例えば、弱酸性アクリル樹
脂カラムに付し緩衝した塩基で溶出するか、またはエピ
クロルヒドリンでデキストランを架橋することによって
調製したビーズ状ゲル上でゲル濾過することによって都
合よく単離される。通常、酢酸塩が本方法によって単離
される。

遊離または保護形態の式ｔｌＩｌで示される鎖状ペプチ
ド中間体は、エム・マニングら、ジャーナル・オプ・メ
デイシナル・ケミストリー（Ｍ９Ｍａｎｎ　ｉｎｇｅｔ
　ａｌ、、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２５　　、４
６（１９８２）に記載されているようなペプチド固相合
成法を用いて都合よく調製される。市販のベンズヒドリ
ルアミン担体樹脂（ＢＨＲ）を用いて、例えばＣがＮＨ
２またはＧｌｙ（ＮＨ２〕（アミド〕である式ｔＩ）で
示されるアミド末端生成物を調製し、クロロメチル担体
樹脂（ＣＭλ〕を用いて、例えばＣがＯＨまたはＧｌｙ
（酸〕である式ｔｌｌて示される酸化合物を調製する。

溶液合成法または酵素的合成法を用いることもできる。

式（川で示される鎖状ペプチドのペプチド鎖は、Ｃ−末
端単位から始まって、１位の特性単位まで段階的につな
いでいく。各単位は後記のようにペプチド分野において
公知の方法で適宜保護する。

一連の段階的反応は、各中間体ペプチドの単離をせずに
ベックマン９９０−Ｂペプチド合成機中で都合よく行な
われる。全合成方法の詳細は後記実施例に示す。

樹脂担持銀に連続的に添加される種々のアミノ酸は公知
の方法で保護される。例えば、Ｂｏｃ保護基はアミ７基
、特にアミノ酸のα−位のアミノ基に用いられ、エチル
カルバモイル、アダマンチル、【−ブチル、アセトアミ
ドメチル、トリチルまたは所望により置換されたベンジ
ルはプロピオン酸およびＣｙｓ単位のメルカプト基に用
いられ、ニトロ、カルボベンゾキシ、メチレン−２−ス
ルホニルまたはトシルはＡｒｇ％ＭｅＡ　ｒ　ｇまたは
ＨＡ　ｒ　ｇ単位に用いられ・１チルオキγ力ｋ　ｆ　
＝、　′ｖまたｃマ所望により置換されたカルボベンゾ
キシ（Ｚ）はアミノまたはヒドロキシル基に用いられる
。保護基は最も好都合には容易に除去されるものである
べきで、例えば、ｔｅｒｔ、−ブチルオキシカルボニル
（−Ｒｏｃ）基をこついては酸処理を用いて、ベンジル
基′またはカルボベンゾキシ基についてはす）　ＩＪウ
ムー液体アンモニアまたは修正接触水素添加を用いて除
去する。

保護した鎖状ペプチド中間体は、例えば、水相溶性溶媒
中アシモニアを用いて担体樹脂マＩ−ＩＪラックスら開
裂し、ついでナトリウム−液体アンモニアを用いるなど
して処理して保僧基を除去する。

この方法により鎖状ペプチド中間体のアミド訪導体が得
られる。

より好都合には、アニソールなどの適当なカルボニワム
イオンスカベンジャーを用いて無水弗化水素で樹脂に担
持されたペプチドを処理することにキリ２稗階を１つ：
こして、弐凹の鎖状ペプチド中間体が収率上（得られる
。

式（Ｉ）の化合物のもう１つの製造法としては、１また
は２以上の側鎖単位（Ａ、ＢまたはＣ）と酸形態の隣接
するより低級な環状ペプチドの結合が挙げられる。例え
ば、Ｂがカダベリンである式（Ｉｌの化合物は、米国特
許第４５４３３４９．号に記載゛された方法により製造
される。縮合は、通常、ＨＯＢＴまたはＤＭＡＰととも
にＤＣＣの、存在下、カルボキシ末端−酸形態のポリペ
プチドおよび酸または第２塩基中心が保護された側鎖単
位の縮合を包含する。

本発明の化合物はｖ２バソプレシン拮抗剤活袢を有する
。バソプレ、シイは腎臓における縛利尿作用機序に寄与
することが知らむている。本発明の化合物の作用が天然
の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の作用と拮抗すると、尿細
管の末端部分の浸透性が増大するため水分が排泄される
。この作用ｉ構はある種の腎臓の上皮細胞の細胞膜上に
あるバソプレシン受容体（ｖ２−受容体）で起こる。

不適切な抗利尿ホルモン分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）また
は好ましくない水腫症状に罹病しているいずれもの患者
が本質的にＶ２　　、、拮抗剤活性を有する化合物の対
象である。このような化合物の対象となる臨床的症状の
例としては、高血圧症、肝硬変、うつ血性心不全または
重傷シしくは重病により生じた外傷があげられる。

したがって、本発明の化合物は、ｖ２−受容体部位番こ
て強力な拮抗剤であり、ならびにＶｏ−受容体部位にて
より低活性でやり、かかる活性を必要とするヒトまたは
動物患者に強力な利水剤または水利原剤活性を有する。

したがって、本発明の化合物は、かかる拮抗剤治療を必
要とする患者に対しくハ）用投与、特に非経口投与また
は吸入投与することにより該患者１こ前記のＶ２−拮抗
作用を介して水利尿を誘発させるために用いられる。選
択した非毒性かつ有効量の化合物を好ましくは医薬担体
と組み合せる。投与単位は、７０に９の患者につきＯ０
？５〜５．０μＶ弯、好ましく６本１〜１５μｇ／／に
！９の範囲から選択された非毒性有効量の活性成分を含
有する。該投与単位は１日につき１〜５回投与するか継
鵜的静脈点滴で４与する。

式（りで示される活性成分を含有する本発明のさせた前
記の投々単位量からなること舎特徴とする。均）かる担
体として等侵食塩水がある。該組成物は、通常、静脈内
、皮下または箒肉内投与など非経口注入に適したアンプ
ルまたは複用量バイアルで使用する。吸入用組成物は同
様アあるが、通常、計量投与アプリケ−ぞ−または吸入
器に入れて投与される。粉砕した粉末組成物は油状製剤
、１アロゾルとと隻胛いる６と力ｊできる。

ｖ２−バソプレシン受容砧におブる拮抗剤活性は、水欠
乏症ラットにおけるｉｎ　ｖｉｖｏ、水利不活性（ＥＤ
３ｏｏμｇ／ｋ　ｇ　）を測定する実験方法にて測定す
る。

ファースト・インターナショナル・カンファレンス・オ
ン・ダイニレティ゛ンクス、マイアミ、フロリダ（Ｆ、
５ｔａｓｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、、１ｓｔ　Ｉｎｔｅｒｎ
ａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ｄｉｕｒ
ｅｔｉｃｓ、Ｍｉａｍｉ、Ｆｌｏｒｉｄａ）、１９８４
年４月に記載されている。

化合物Ａ：〔１−（β、β−ジエチルーβ−メルカプト
プロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−〇−チロシン）−
４−バリン−８−アルギニン〕パップＩ／シン：ＥＤ３
ｏｏ、２７．０ｇｇ／ｋ　ｇ化合物Ｂ：Ｃ１−（β、β
−ジエチルーβ−メルカプトプロピオン酸）−２−（Ｏ
−エチル−Ｄ−チロシン）−４−バリン−８−アルギニ
ン−９−デスグリシンクバソプレシン；　ＥＤ３００　
＊　１１．９（３）μｇ／ｋｇ 化合物Ｃ：（１−（β、β−ジエチルーβ−メルカプト
プロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｌ−チロシン）−
４−バリン−８−アルギニン〕バソプレシン；ＥＤ３ｏ
ｏ、１２０．５μｇ／ｋ　ｇ化合物Ｄ：Ｉ：１−（β、
β−ジメチルーβ−メルカプトプロピオン酸）　−２−
（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシン〕−４−バリンー８−アル
ギニン〕バソプレシン；ＥＤ３ｏｏ、４９５０ｇｇ／ｋ
ｇこれらのデータは、本発明の化合物、特に化合物Ａお
よびＢが代表的なｄＰｅｎ”同族体（化合物Ｄ）と比べ
て非常に強力なり２−拮抗剤であることを示している。

それ自体、それらは１位にＰｍｐ単位を有さない構造の
最初の強力なり２−拮抗剤を示している。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｓ−保護β、β−ジエチルーβ−メルカプトプロピオン
酸中酸中間装造 ｔＡｌ温度計、滴下ロト、撹拌機およびアルゴン入口お
よび出口を取付けた５００Ｒ１の３つ口丸底フラスコを
乾燥機で乾燥し、フラ支コにアルゴンガスを充満させる
。ついで、１６０　ａｅのトルエン（モレキュラーシー
ブにて乾燥）を加えた後、水素化ナトリウム９．４８ｆ
（６０％鉱油中分散）を加える。この混合物を１５分間
撹拌し、トリエチルホスホノアセテート５６．８Ｎを４
０分間を要して滴下する。温度を３０℃に維持し、要す
れば冷却する。得られた溶液を室温にて３５分間撹拌す
る。

ついで、この溶液に３−ペンタノン２０ｆを滴下する。

滴下終了後、反応混合物を６０℃にて１０〜１５分間加
熱する。ついで冷水を加える。２層を分離する。水層を
エーテルで充分に抽出する。

有機層を合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥剤を戸別し、Ｐ液をロータリーエバポレ
ーターでストリッピングする。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）
で溶出して精製する。

β、β−ジエチルＴ多リルすエチルエステル１３．８１
が得られる。

１００ａ／丸底フラスコ中、該β、β−ジエチルアクリ
ル酸エチルエステル７．３ｆおよびベンジルメルカプタ
ン５．５ｒｎｌ（Ｏ，０４７モル〕をピペリジン１０ｍ
１とともに一夜加熱還流する。ＴＬＣは、出僅かに低い
Ｒｒ値を有する新たなスポットを示した。

反応混合物を酢酸エチル１００　ｖｔｌにて希釈し、つ
いでＩＮ塩酸にて酸性にする。有機層を分離し、食塩水
で洗浄し、ついでロータリーエバポレーターでストリッ
ピングする。残渣をメタノール５０ｄおよび水５０ＩＩ
Ｌｅの混合物中炭酸カリウム１５ｆを用い２４時間還流
して加水分解する。反応混合物を減圧下で濃縮ｆる。残
渣を水で希釈し、エーテル３０４で２回抽出する。つい
で水層をリン酸で酸性にしてｐＨ２にする。それをエー
テルで充分抽出する。抽出液を合し、食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤および溶媒を
除去してＳ−ベンジルメルカプト生成物２．２ｇを得、
ヘキサンから再結晶する。融点７５．０〜７５．５℃。

ＮＭＲおよびＩＲスペクトルデータはβ、β−ジエチル
ーβ−（Ｓ−ベンジルメルカプトラプロピオン酸と一致
した。

１１３１２５　ａｌ丸底フラスコ中、ピペリジンＢｒｔ
ｔｌ中のＡからのアクリル酸エステル５．１１およびＰ
−メ熱還流する。反応混合物を氷水５０ｍｇおよび酢酸
エチル３０ｍｇにて希釈する。得られた溶液を濃塩酸に
て酸性にしてＰＨ２にする。有機層を分離し、冷ＩＮア
ルカリ溶液、食塩水で洗浄し、無水硫酸すｌ−ＩＪウム
で乾燥する。乾燥剤および溶媒を除去してβ、β−ジエ
チルーβ−（ｓ−ｐ−メチルベンジル）プロピオン酸エ
チルエステル５．２ｇを得る。

ついで、このエステルを水３５ｔｔｉｌ、メタノール３
５　ｍｌおよびテトラヒドロフラン７０ａｌの混合液中
の炭酸カリウム１２．５ｇを用い２４時間還流温度にて
加水分解する。

溶液をロータリーエバポレーターでストリッピングし、
水１０（１ｍ／にて希釈する。この水溶液をエーテル／
ヘキサン（ｓｏ：ｓｏ）にて２回抽出し、ついで濃塩酸
にて酸性にする。混合物をエーテルにて充分抽出する。

エーテル抽出液を合し、食塩水で洗浄し、乾燥する。乾
燥剤および溶媒を除去して３．２ｇの油状残渣を得、つ
いでヘキサンから結晶化する。ＮＭＲおよびＩＲスペク
トルデータは、所望のβ、β−ジエチルーβ−（Ｓ−ｐ
−メチルベンジルコプロピオン酸）一致した。

ｔｃ）保護したβ、β−ジエチルーβ−メルカプドブ。

ロピオン酸もβ、β−ジエチルアクリル酸、選択したメ
ルカプタンおよびピペリジンの混合物を１８〜２４時間
還流し、ついで生成物を酸にて処理して単離することに
より都合よく調製される。

実施例２ Ｂｏｃ　−Ｄ−Ｔｙｒ（ＥリーＰｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａ
ｓｎ　−Ｃｙｓ（Ｓ　−ＢｚＬ）　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（
ＴｏリーＧｌｙ−ｏｃＨ２Ｃ６Ｈ５樹脂 アミノ酸９ミリモルおよびＤＣＣｌ、８５Ｓ’Ｃ９ミリ
モル）および触媒として１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール２．４３ｇ（１８ミリモル）を用いて Ｂｏｃ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（Ｓ−Ｂｚｌ　）
　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏリ−Ｇｌ　ｙ　−ＯＣＨ２，
φ−樹脂５．１ダ（３ミリモル）をさらにＢＱＣ−Ｐｈ
ｅおよびＢｏｃ　−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅりと引き続きカップ
リングする。Ｂｏｃ　−Ｐｈｅ　２．３８　Ｅｌおよび
Ｂｏｃ　−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅす２．７ｆを用イル。最終の
ペプチド樹脂を塩化メチレンにて洗浄し、真空乾燥して
表記生成物５．５Ｓ’（３ミリモル〕を得る。

実施例３ １ｙＮＨ２ ベックマンペプチド合成機モデル９９０Ｂにより、カッ
プリング剤としてＤＣＣを用い、ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ　）３０ｏｑとともｔこ実施例２から（７
）　Ｂｏｃ　−Ｄ−Ｔｙ　ｒ（Ｅｔ　）−Ｐｈｅ−Ｖａ
　ｌ　−Ａｓ　ｎ−Ｃｙｓ（Ｓ−Ｂｚｌ　）　−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）−Ｇｌｙ−ＯＣＨ２φ−樹脂１．
５５ｇ（Ｏ，８３ミリモル〕と実施例ＩＡからのβ−（
Ｓ−ベンジルメルカプト〕−β、β−ジエチルプロピオ
ン酸１５０”’９をカップリングする。

該物質のｂを用いて２回目のカップリングを行ない、反
応の終了を確実にする。保護ペプチド樹脂１．７５ｇが
得られる。

この保護したペプチド樹脂を飽和アンモニア／メタノー
ル（３５０ＩＩＬｇ〕を用いて室温で３日間アンモノリ
シスに付す。減圧下に蒸発乾固した後、残渣ヲ無水ジメ
チルホルムアミド５０ＩＩＬｌにて充分抽出する。合し
た抽出液を１０５！／に濃縮し、ついでエーテルにて沈
澱させる。沈澱物を濾過して集め、エーテルで洗浄して
真空乾燥させる。

この粗製保護ペプチド（１，２１ｆ、）を液体アンモニ
ア６０ｍ１に溶解し、全ての側鎖を脱保護し、樹脂から
分離するためにナトリウム／液体アンモニア溶液にて処
理する。ついで、それを４１！の水溶液中ｐＨ７，２〜
７．４にて０．０１Ｍフェリシアン化カリウム水溶液を
用いて酸化する。酸化終了後、氷酢酸を加えて水溶液の
ｐＨをｐＨ４，５に調整する。溶液を弱酸性イオン交換
（バイオレックス７０）カラム（１１Ｘ２．５Ｃ１１月
こゆっくり通す。カラムを水、ついでピリジン／酢酸緩
衝水溶液にて溶出する。溶出液を濃縮し、０．２Ｎ酢酸
から凍結乾燥して粗製の表記生成物５８０■を得る。

移行回数２４０にてＢＡＷ系（ｎ　−ＢｕＯＨ／ＨＯＡ
　ｃ　／Ｈ２０、４”　１　’　５　）を用いて向流分
配により該粗生成物を精製する。主試料として２２３．
９１Ｒ９および副試料として５２．８”Ｐの２試料を得
る。

移動相として０．１％トリフルオロ酢酸とともに水中の
４０チアセトニトリルを用いてｃ１８カラムによる調製
ＨＰＬＣにより６０〜の主試料をさらに精製する。純粋
な表記生成物２８〜を得る。

その分子量およびフラグメントに対して所期のが得られ
、かつ、所期のアミノ酸分 析が得られた。ＨＰＬＣ：１ピーク、ＴＬＣ：　１スポ
ツト、ペプチド含量：６６％。アミノ酸分析：　ＡＳＰ
（１，０９）、Ｐｒｏ　（ｌ、４　）、Ｇｌｙ（ｏ−９
７人Ｃｙｓ（ｏ、’７６　）、Ｖａｌ　（１，０’？　
）、Ｔｙｒ　（１，０１）、ｐｈｅ（１，（１２）、Ａ
ｒｇ　（ｉ、０　’Ｏｊ　Ｑ実施例４ Ｍｐｔ（Ｅす（Ｓ　−４−ＭｅＢｚ　ｌ　）　−Ｄ−Ｔ
ｙｒ（Ｅリ−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（Ｓ
−４−ＭｅＢｚ　ｌ　）　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）ｉＢＨ
Ａ−樹脂カッブリング剤としてＤＣＣ１触媒としてＨＯ
ＢＴおよび溶媒としてジメチルホルムアミド／塩化メチ
レン（１：１）を用いてベックマンペプチド合成機モデ
ル９９０Ｂにより、１．８ν（２，３ミリモル）の市販
のＢＨＡ−樹脂と適゛当な保護アミノ酸を連続的にカッ
プリングする。各カップ゛す゛ングサイクルにおいて、
アミノ酸６．６ミリモル、ＤＣ’　Ｃ６，’６ミリモル
およびＨＯＢＴ１３，２ミリモルを用いる。Ｂｏｃ基の
脱保護のために塩化メチレン中の５０％トリフルオロ酢
酸を用いる。該混合物を塩化メチレン中の７％ジイソプ
ロピルエチルアミンにて中和する。各カップリングの終
了はニンヒドリン試験によりモニターする。最終の保護
ペプチド樹脂を一連の溶媒（塩化メチレン／エタノール
−塩化メチレン／塩化メチレン〕にて洗浄し、ついで真
空乾燥す′る。３．４ｇのＢｏｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ　−
Ａｓｎ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚ　ｌ　）−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ　）−ＢＨＡペプチド−樹脂が得られる。

前記と同様にして２．２６ｇのＢｏ　ｃ　−Ｐｈｅ　−
Ｖａ　ｌ　７ＡＳｎ−Ｃｙ　ｓ　（４−ＭｅＢｚ　ｌ　
）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）　ＢＨＡ樹脂をさらに
１゜１３５ｆ（３，４ミリモル〕のＢｏ　ｃ−Ｄ−Ｔｙ
　ｒ（Ｅｔ　）とカップリングしテＢｏ　ｃ　−Ｄ−Ｔ
ｙ　ｒ　（Ｅリ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ　−Ａｓ　ｎ−Ｃｙ　
ｓ　（４−ＭｅＢｚ　１　）　＝Ｐｒｏ　−Ａｒ　ｇ（
Ｔｏ　ｓ　）　ＢＨＡ樹脂を得る。ついで、通常のカッ
プリングサイクルにて３０９〜のＤＣＣおよび塩化メチ
レン中の１８３ηのジメチルアミノピリジンを用い、手
動振盪固相にてこのペプチド樹脂の半分と４００η（１
，５ミリモル〕のβ−（Ｓ　−４−ＭｅＢｚｌ）−β、
β−ジエチルプロピオン酸をカップリンタする。反応を
確実にするたｈ　２’ＯＯｒｎ９（７）Ｍｐｒ（Ｅｔ　
）−（Ｓ−ＭｅＢｚｌ　）−ＯＨおよびｉ、　５’　ｓ
　ｌｌ１９のＤＣＣおま゛び９２■のＤＭＡＰを用いて
第２カツプリングを行ｆｌ　ウ。ニンヒドリン試験は陰
性であった。ついで、この保護ペプチド樹脂を室温にて
一夜貢空乾燥する。

曇施例５　　　　　　　　　　′ 実施例４からの保護ペプチド樹脂中間体０．５ミリモル
を０℃にて１時間無水液体フッ氷水素２５ｒｒｔｌおよ
びアニソール１　ｍｌを用いて開裂させ脱保護する。Ｈ
Ｆを減圧留去する。残渣を無水工二テルで処理しそアニ
ソールおよび他の副生物を除去する。ジメチルホルムア
ミ”ドロｒＩＬｅを２回および５０チ酢酸水溶液１０ｍ
１１！を３回用いて樹脂からペプチドを抽出する。合し
た抽出液を水で２．２１に希釈する。水酸化アンモニウ
ムを用い゛そ得られた溶液をｐｉ（７，２に調整し、淡
黄色が１５分間持続す”るまで０．ＯＩＭのフェリシア
ン゛化カリウムを滴下して処理す′る。酢酸を加えてｐ
Ｈ’を４．５に調整する。

この溶液を弱酸性イオン交換樹脂（バイオレックス７０
．５０−１００メツシユ、１１Ｘ２．５ｃｍカラム〕に
非常にゆっくりと通す。カラムを水で溶出し、ついでピ
リジン／酢酸緩衝水溶液（ピリジン／酢酸／水（３０：
４：６６））で溶出する。

ピリジン緩衝液溶出液を集め、減圧留去する。残渣を０
．２Ｎ酢酸にとり、ついで凍結乾燥して１１９＋ＩＩＳ
＋の粗製の表記生成物を得る。

′該粗生成物を移行回数２４０を用い−る２層系にてｎ
−ブタノール／酢酸／水（４’：１：５）を用いる向流
分配により精製する。

ＴＬＣの結果から、それらは２試料を含むことがわかる
。Ｉ：４９．５■、■＝３２哩。ＨＰ　ＬＣから■は微
量の不純物を含有することがわかる。

試料Ｉの分析データ、ＨＰＬＣ１１ピーク；ＴＬＣ，ｌ
スポット：　ＦＡＢ−ＭＳ、所期の分子イオンおよびフ
ラグメント（分子Ｊｉ１０６６）、ペプチド含量、７９
．６％。アミノ酸分析、Ａｓｐ（１，００）、Ｐｒｏ　
（１，１９）、ＣＹＳ（Ｏ，４２）、Ｖａｌ　＜、　０
．９３．　）、Ｔｙｒ（Ｏ，９５）、Ｐｈｅ（１，００
）、Ａｒｇ（Ｏ，９８）。

実施例６ 作合成機にて、前記実錨例４と同様にして得られたＢｏ
　ｃ−Ｐｈｅ　−Ｖａ　ｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙ’ｓ　（
４−Ｍｅ、Ｂｚ　ｌ　）−Ｐｒｏ　−Ａｒ　ｇ（Ｔｏｓ
　）Ｂ　ＨＡ　Ｏ０５ミリモルをさらニＢｏｃ　−Ｌ−
Ｔｙｒ（ＥりおよびＭｐ　ｒ　（Ｅす（Ｓ　−Ｍｅ　Ｂ
　ｚ　１　）−ＯＨとカップリングする。

０℃にて１時間、無水液体ＨＦ　、２５　ｇｔｌおよび
アニソール２ａｌを用いて保護ペプチド樹脂を開裂し脱
保護する′。ＨＦを留去し、残渣を無水エーテルで洗浄
してアニソールおよびエーテルを除去する。

ジメチルホルムアミドおよび５０チ酢酸水溶液を用いて
ペプチドを樹脂から抽出する。合した抽出液を希釈水溶
液２１！中ｐｆ（７，２にて０．０１Ｍフェリシアン化
カリウム溶液を用いて環化する。得られた溶液のｐｆ（
を氷酢酸で４．５に調整する。溶液を弱イオン交換カラ
ム（バイオレックス７０．２’、　５　Ｘ　１’　１’
Ｃ＋＋１、流ｆｉ　ｌ　００　ｇｔｌ　ｈｒ）Ｅ通す。

カラムを水で洗浄し、ピリジン／酢酸／水緩衝液（３０
：４：６６″／／月ごて溶出する。集めた塩基性溶出。

液１２０ｄを減圧留去する。残渣を０．２Ｎ酢酸にとり
、ついで凍結乾燥して粗製の表記生成物を得る。　　　
　゛ 該ペプチドをＢ／Ａ／Ｗ（４ｉ１：５）系を用　　　”
いたセファデックスＧ−１５にて分配クロマトグラフィ
ーにより精製し、８０チユーブを集める。

ＴＬＣの結果から、所望の生、酸物を含有するフラクシ
ョンは種々の純度の３フラクシヨン中に含まれることが
わかる。

Ａ＝１４．６η　ＨＩ’ＬＣ純品 Ｂ＝１２．６’９　　微ｔの不純物 ｃ＝＝２６．５ｔＨＩ　微量の不純物 ＢおよびＣを合し、ＣＩ８カラム上調製）ＩＰ　、ＬＣ
によりさらに精製して生成物２４．０■を得る。得られ
た生成物をアミノ酸分析および高速原子衝撃マススペク
トルに付す。分析結果：Ｈ−ＰＬＣ，１・ピーク；Ｔｔ
ｃ、１スポット；　ＦＡＢ−ＭＳ％所期め分子イオンお
よびフラグメント（分子量１０６６）；ペプチド含量、
５５．５％。゛アミノ酸分析：　Ａｓｐ　（１，００）
、Ｐｒｏ　（Ｏ，’６６　）、ＣＹＳ（Ｏ，５５）、Ｖ
ａｌ　（１，０６）、Ｔｙｒ　（Ｏ，５７’　）、Ｐｈ
ｅ　（１、Ｑｌ）、Ａｒｇ（４，１０）。

実施例７ 保護ペプチド中間体樹脂、Ｍｐ　ｒ　（Ｅす（Ｓ　−４
−Ｍｅ　Ｂｚ　１）　−Ｄ　−Ｔｙｒ（ＥリーＰｈｅ−
Ｖａｌ　−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚリ−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ　）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ　）　−’　Ｂ　Ｈ’Ａを
ベンズヒドリルアミン樹脂（ＢＨＡ′〕上固相法により
合成する。

振盪機にて、１．０ミリモルのＢＨＡ樹脂を用いる。

全てのアミノ酸は、α−アミ°ンにて、ｔｅｒ【、）−
ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ，）（！：し−て保護
すれ、ついでＤＣＣ／ＨＢＴを用いて連続的にカップリ
ングする。ＤＣ：Ｃ／ＤＭＡＰを用イテＭＰｒ（Ｅす（
Ｓ−４−ＭｅＢ　ｚリ　をカップリングする。ペプチド
は、−６０分間Ｏ℃にてアニシニル３．　Ｏｒｕｇの存
在下無水ＨＦ３０ｒＩＬｅを用いることにより側鎖保護
基の脱保護にて樹脂から開裂する。減圧下で蒸発乾固後
、゛残渣を無水エーテルで洗浄する。粗ペプチドをジメ
チルホルムアミド５０＃！／および４０チ酢酸５０ｄで
抽出し、予めＰＨ４，５に調整した水３．５１！にとる
。ジスルフヒドリルオクタペプチド混合物希釈水溶液を
淡黄色溶液が１５分間持続す°るまでｐＨ７，２にて０
．０１Ｍフェリシアン化カリウムを用いて酸化的に環化
する。溶液のｐＨは、氷酢酸を用いて４．５に調整する
。それを弱酸性アクリル樹脂（バイオレックス７０）カ
ラムに通す。該カラムをピリジン−酢酸塩゛緩衝液（，
３０：４　：６６、ピリジン／氷酢酸／水／　ｖｖ　）
にて溶出する。ピリジン酢酸塩を減圧蒸留により除去す
る。残渣を希酢酸から凍結乾燥しである程度精製した表
記ペプチドを得る。精製は前記と同様にして行、なう。

実施例８ 用いた保護ペプチド中間体Ｍｐｒ（Ｅす（Ｓ−４−Ｍｅ
Ｂｚリ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ　Ｊｉ／ａｌ−Ａ
ｓｎ−Ｃｙｓ　（４−ＭｅＢＺリーＡｒｇ（Ｔｏり−Ａ
ｒｇ（Ｔｏリ−００（２Ｃ６Ｈ４−樹脂は、Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏリ−・０−Ｂｚｌ−樹脂（ペミンスラ・ラボ
ラトリーズ（Ｐｅｍｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）から購入〕１．０ミリモルにて合成する。前記
と同様にしてＨＦ開裂および０．０１Ｍフェリシアン化
塩を用いた酸化を行なう。希薄溶液を逆相ｃ−１８カラ
ムに通しである程度精製する。表記ペプチドは、０．１
％トリフルオロ酢酸を含有する５０％アセトニトリル水
溶液にて溶出する。前記と同様にして調製ＨＰＬＣによ
りさらに精製する。

実施例９ ジメチルホルムアミド４００μｌ中の米国特許第４５４
３３４９号の記載と同様にして調製したＭｐｒ（Ｅす１
−プロリンヘプタペプチド２９．７■（Ｏ，０３３１ミ
リモル〕およびモノ−ｆｊｏｃ　−１，５−ジアミノペ
ンタン２０．２”Ｆ（Ｏ，０９９６ミリモル）の溶液に
ジシクロへキシルカルボジイミド１０．３’［０，０５
ミリモル〕および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物１３．４〜（Ｏ，１ミリモルノを加える。反応混合
物を室温にて１９時間撹拌する。ついで、ジメチルホル
ムアミドを減圧下で除去する。残渣を２時間０℃にてト
リフルオロ酢酸で処理する。この後、トリフルオロ酢酸
を減圧下で除去し、１％酢酸中の残渣をバイオレックス
７０（Ｈ”）イオン交換カラムに通す。塩基性生成物を
ピリジン緩衝液（水／ピリジン／　ＨＯＡ　ｃ（６６：
３０　：４　）　）にてイオン交換カラムから洗い出し
、蒸発させる。調製ＨＰＬＣ（５μ超球面００Ｓ）によ
る最終精製にて表記化合物を得る。

実施例１０ 前記にて詳しく述べた合成法を用いて、次の代表的化合
物を製造する。化合物ｄ、ｆ、ｇおよびｈは、さらにま
た、アリら、ジャーナル・オブ・メデイシナ）Ｌｔ−ケ
ミストリー（Ａｌｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２９　、９８４（１９８６）　
に記載された方法に従って対応するりジンｉ有ペプチド
のグアニジン化によっても調製できる。

ａ、（１−（β、β−ジエチルーβ−メルカプトプロピ
オン２）−２−（Ｏ−エチル−〇−チロシンノー４−バ
リンー７−ゾスプロリンー８−アルギニン〕バソプレシ
ン ｂ、ｃ　１−　（β、β−ジエチルーβ−メルカプトプ
ロピオン酸）　−２−（Ｏ−エチｌレーＤ−チロシン）
−４−バリン−７−ゾスプロリンー８−アルギニン−９
−デスグリシンクバソプレシン Ｃ，Ｃ１−（β、β−ジエチルーβ−メルカプトプロピ
オン酸）−２−（Ｏ−エチル−〇−チロシン）−４−ハ
ＩＪ　７−３−Ｎ−メチルアルギニンプレシン ｄ．ｃ　１　−　（β，βージメチルーβーメルカプト
プロピオン酸）−２−（、Ｏ−エチル−Ｄ−今ロシン）
゛ー４ーバリンー８ーホモγルギニン〕バソプレシン ｅ，（　１　−　（β，βージエチルーβーメルカプト
プロピオン酸）−２−１０−エチル−Ｄ−チロシン）−
４−バリン−８−Ｄ−アルギニン〕バソプレシン ｆ．、ｃ　１　−　（β，βージエチルーβーメルヵフ
トフロピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−ｆロジン〕
−４−ハ＋）ンー７ーデスプロリンー８ーアルギニン−
９−ホモＴルギ二ン〕バソプレシンｇ．ｃ　１　−　（
β，βージエチルーβーメルカプトプロピオン酸）−２
−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシンクー４−バリンーフーゾ
スプロリンー８，９−ビスホモアルギニン〕バソプレシ
ン ｈ．ｃ　１　−　（β，βージメチルーβーメルカプト
プロピオン酸）−２〜（Ｏ−エチル−Ｌ−チロシン）−
４−ハ＋）シー８．９ービスアｌレギニン〕パンフレシ
ン 実施例１１ 非経口投与単位組成物 実施例３のペプチドの滅菌乾燥粉末０．０１■を含有す
る非経口投与用注射剤調製物は以下のようにして製造す
る。ペプチドをマンニトール２０Ｑの水溶液１　ａｌに
溶解する。該溶液を滅菌条件下で濾過して２ｙｚｌのア
ンプルに入れ凍結乾燥する。

復元溶液をバソプレシン■２−拮抗剤治療を必要とする
患者に必要に応じて１日につき１−５回注射によりまた
は同様の継続的静脈内点滴により投与する。

経鼻腔投与単位組成物 実施例２の生成物のような本発明のペプチドの微粉末２
．５■をベンジルアルコール７５ηおよび市販の高級脂
肪酸の半合成グリセリドの混合物などの懸濁剤１．３９
５ｇの混合物中に懸濁させる。

該懸濁液は計量バルブを有する１０ｒｎｌエアロゾル容
器に入れ、エアロゾル噴射剤を充填する。この内容物は
１００単位投与量からなり、１日につき１〜６回利水利
水剤治療要とする患者に鼻腔内投与する。

時計出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは単結合またはＰｒｏ、ＭｅＡｒｇ、ＨＡｒ
   ｇまたはＡｒｇのＤまたはＬ−異性体；ＢはＭｅＡｒｇ
   、ＨＡｒｇ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＮＲ＾１（
   ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾２Ｒ＾３のＤまたはＬ−異性体；
   およびＣはＧｌｙ、Ｇｌｙ−ＮＨ＿２、ＯＨ、ＮＨ＿２
   またはＢがＮＲ＾１（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾２Ｒ＾３で
   ある場合、Ｃは存在しない；Ｒ＾１およびＲ＾２は、そ
   れぞれ、ＨまたはＣＨ＿３；Ｒ＾３はＨまたはＣ（＝Ｎ
   Ｈ）ＮＨ＿２；およびｎは２〜６を意味する〕 で示されるポリペプチド化合物またはその医薬上許容さ
   れる塩もしくはそのエステルプロドラッグ。
2. （２）ＡがＰｒｏおよびＣがＮＨ＿２である前記第（１
   ）項の化合物。
3. （３）ＡがＰｒｏおよびＣがＧｌｙ（ＮＨ＿２）である
   前記第（１）項の化合物。
4. （４）ＡおよびＢがともにＡｒｇである前記第（１）項
   の化合物。
5. （５）ＡがＭｅＡｒｇである前記第（１）項の化合物。
6. （６）〔１−（β，β−ジエチル−β−メルカプトプロ
   ピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシン）−４−
   バリン−８−アルギニン〕バソプレシンまたはその医薬
   上許容される塩である前記第（１）項の化合物。
7. （７）〔１−（β，β−ジエチル−β−メルカプトプロ
   ピオン酸）−２−（Ｏ−エチル−Ｄ−チロシン）−４−
   バリン−８−アルギニン−９−デスグリシン〕バソプレ
   シンまたはその医薬上許容される塩である前記第（１）
   項の化合物。
8. （８）医薬に用いる前記第（１）〜（７）項のいずれか
   の化合物。
9. （９）抗高血圧症に用いる前記第（１）〜（７）項のい
   ずれかの化合物。
10. （１０）バソプレシン拮抗剤に用いる前記第（１）〜（
    ７）項のいずれかの化合物。
11. （１１）肝硬変の治療に用いる前記第（１）〜（７）項
    のいずれかの化合物。
12. （１２）うつ血性心不全の治療に用いる前記第（１）〜
    （７）項のいずれかの化合物。
13. （１３）前記第（１）〜（７）項のいずれかの化合物お
    よび医薬上許容される担体からなることを特徴とする医
    薬組成物。
14. （１４）要すれば好適に保護された式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ 〔式中、Ａ、ＢおよびＣは後記と同意義である〕で示さ
    れる鎖状ペプチド化合物を環化し、ついで適宜の順序で
    、（ａ）いずれの保護基も除去し、（ｂ）該Ｐｒｏ（Ｏ
    Ｈ）化合物が存在する場合、酸保護形またはアミド形の
    いずれかの後記Ｂと反応させ、（ｃ）その医薬上許容さ
    れる塩もしくはプロドラッグまたはＢがＯＨである場合
    そのエステルを形成することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ 〔式中、Ａは単結合またはＰｒｏ、ＭｅＡｒｇ、ＨＡｒ
    ｇまたはＡｒｇのＤまたはＬ−異性体；ＢはＭｅＡｒｇ
    、ＨＡｒｇまたはＡｒｇのＤまたはＬ−異性体；および
    ＣはＧｌｙ、Ｇｌｙ（ＮＨ＿２）、Ｃａｄ、ＯＨまたは
    ＮＨ＿２を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
    はそのエステルプロドラッグの製造法。
15. （１５）ＡがＰｒｏおよびＣがＮＨ＿２である前記第（
    １４）項の製造法。
16. （１６）ＡがＰｒｏおよびＣがＧｌｙ（ＮＨ＿２）であ
    る前記第（１４）項の製造法。
17. （１７）ＡおよびＢがともにＡｒｇである前記第（１４
    ）項の製造法。
18. （１８）ＡがＭｅＡｒｇである前記第（１４）項の製造
    法。
19. （１９）酸化的環化からなることを特徴とする前記第（
    １４）項の製造法。
20. （２０）アルカリ金属フエリシアン化塩の存在下に実施
    される前記第（１９）項の製造法。
21. （２１）該アルカリ金属フエリシアン化塩がフエリシア
    ン化カリウムまたはフエリシアン化ナトリウムである前
    記第（２０）項の製造法。