JPS63303998A - 新規なａｎｆ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 動物の細胞外体液の自然な調節は種々のホルモン性及び
神経機構の複雑な相互作用を伴うことが知られている。

最近、心房によって製造されるポリペプチドホルモンが
体のナトリウム、水及び血圧の恒常性の調節に於いて重
要な役割を成すことが示されている。このポリペプチド
ホルモンは心房ナトリウム利尿性因子（ＡＮＦ）と呼ば
れているが、又カージオナトリン及びアトリオベブチン
とも呼ばれている。便宜の為この物質は、本明細書では
ＡＮＦと呼ぶ。

ＡＮＦペプチドのファミリーは、単離されており、それ
らのアミノ酸配列が決定されている。これらのＡＮＦペ
プチドは２１−１２６のアミノ酸の長さで変化し、共通
する構造的な特徴はｌ又はそれ以上のジスルフィドでル
ープを作った１７のアミノ酸配列であり、種々のアミノ
及びカルボキシ末端配列がシスティン部分についている
。

ＡＮＦペプチドは、腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑
筋を含めた種々の組織中で特定の結合位置に結合するこ
とが知られおり、親和性は約５０ピコモル（ＩＩＭ）　
〜５００ナノモル（ｎＭ）である〔ニードルマン、ハイ
パーテンション（Ｈｙｐｅｒ１８ｎｓｉｏｎ）、７．４
６９、（＋９８５）　）　、更に、ＡＮＦは脳の特異的
な受容器に結合し、おそらく神経モジュレータ−（ｔＡ
節剤）並びに慣用の末梢ホルモンとしての役目をする。

ＡＮＦペプチドの生物学的な性質は、強力な利尿剤／ナ
トリウム利尿剤及び血管拡張剤／血圧降下活性並びにリ
ーニン及びアルドステロン分泌に対する阻害効果が含ま
れる〔デボルド、サイエンス　２３０．７６７　ｑ９８
５）　）　、従ってＡＮＦ及びＡＮＦ様生物活性を有す
る類似体は、体液、電解質、血圧、眼圧、リーニン又は
アルドステロンホルモンにおける異常によって特徴付け
られる病気症状にかかっている患者に効果的な治療を提
供し、例えば以下に限られるものではないが、高血圧症
、腎臓病、過アルドステロン症、心臓肥大、縁由症及び
欝血性心不全にかかった患者の治療に効果的な治療を与
える。

２８のアミノ酸からなる生物活性ＡＮＦ断片は、ラット
の心房組織から単離され次の配列を有している。

式中アミノ酸Ｓｅｒ、はアミノ末端残基を表わし、ｒｙ
「２７はカルボキシ末端残基な表わし、個々のアミノ酸
はアミン末端からカルボキシ末端へ番号付けされている
連続した数字の位置によって識別される。このペプチド
はｒ　Ａ　Ｎ　Ｆ　＋−２１１１と呼ばれる。同様の生
物活性を有する対応するペプチド断片は、人の心房組織
から単離されており８２の情景のＮｌｅ」がｒＭｅｔＪ
によって置き換えられているどうことについてだけｒ　
Ａ　Ｎ　Ｆ　＋−ｚｏと異なる〔ニードルマンら、ハイ
パーテンション　７，４６９　ｑ９Ｂ５）〕。

対応する人のＡＮＦペプチドは、ここではｈＡＮＨ−２
８と呼ぶ。

出願人は、ＡＮＦ受容器に効果的に結合し、ＡＮＦ様の
生物効果を示すある種の新規な化合物を本発明において
発見した。これらの化合物は、体液、電解質、血圧、眼
圧、リーニン又はアルドステロン恒常性における異常に
よって特＠付けられる病気症状、例えば限定されるもの
ではないが、高血圧症、腎臓病、過アルドステロン症、
心臓肥大、締固症及び欝血性心不全にかかっている患者
の治療に有用な薬剤である。

本発明は、新規な化合物及びその製剤組成物に間する０
本発明の別の面は、これらの新規な化合物を体液、電解
質、血圧、眼圧、リーニン又はアルドステロン恒常性に
おける異常によって特徴付けられる病気症状、例えば限
定されるものではないが、高血圧症、腎臓病、過アルド
ステロン症、心ＭＩＮ＋！大、締固症及び欝血性心不全
にかかつている患者の治療にこれらの新規な化合物を使
用する薬剤に関するものである。

より詳しくは、本発明は式１の化合物を提供する Ａ２□−Ａ　　２ｅ−Ｙ 〔式中 Ｒ，は、水素又はＣ１−６アルキル、又は次の式の基Ｎ
−又は　　　Ｒ３−Ｒｓ−Ｎ　Ｈ− であり、ここで Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素又はアミノ保護基であり
、 Ｒ５は１〜ＩＯ個のアミノ酸残基のポリペプチドであり
、 Ｒ２は水素又はＣｌ−６アルキルであるが、但しＲ５と
Ｒ２が各々アルキルであるときは、これらは独立な鎖で
あるか、又はこれらは結合している炭素原子と−゛緒に
環状アルキルを形成することができ、Ｘｌ、Ｘ２、及び
ｘ３は各々独立にｃ、−８アルキレン基であり、 ｍ、ｎ、　９％　ｑ、及びｔはそれぞれ独立に０又はｌ
の整数を表わし、 Ａ８は結合、Ｐｈｅ、　Ｎ−置換Ｃ１−４アルキルＰｈ
ｅ、ａ−Ｃ置＋０　ｃ　＋−，アルキルＰｈｅ、又はＤ
−Ｐｈｅであり、Ａ９は結合、ｃｒｙ又はＡｌａ、　Ｎ
−置換Ｃ０−、アルキル−Ｇｌｙ叉は−Ａｌａ、ａ−Ｃ
ｆｔ換Ｃ１−４フルキル−ｃｒｙ又は−Ａ　ｌ　ａ。

又はＤ−Ａｌａてあり、 ＡＩＯは結合、（；１ｙ又はＡｌａ、　Ｌ置換Ｃ４−４
フルキル−Ｇ（ｙ又は−Ａｌａ、　ａ−ＣｒＩｉ換Ｃ４
−、アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−Ａｌａで
あり、 Ａ　Ｉ　＋は結合、Ａｒｇ、　Ｎ−置換Ｃ＋−ａ＋−キ
ルＡｒｇ、ａ　−Ｃ置換Ｃ３−４アルキルＡｒｇ、又は
０−＾ｒｙ、テあり、Ａ　Ｉ　２は結合、１１ｅ、　Ｎ
ｌｅ、　Ｍｅｔ；　Ｎ−置換Ｃ４−、アルキル−１１ｅ
１−旧ｅ１又は−Ｍｅｔ；ａ−Ｃ置換Ｃ１−４フルキル
−１ｉｅｓ−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ；又はＤ−１１ｅ、
Ｄ−Ｎｌｅ、　Ｄ−Ｍｅｔであり、 Ａ　Ｉ　３は結合、Ａｓｐ又はＧｌｕ、　Ｎ−置換Ｃ３
−４フルキル−Ａｓｐ又は−ＧＩＵ、　ａ−Ｃ置換Ｃｌ
−４アルキル−Ａｓｐ又は−６１１」、又はＤ−Ａｓｐ
又はＤ−Ｇｌｕであり、Ａ　＋　ａは結合、Ａｒｇ、　
Ｎ−置換Ｃ４−４アルキルＡｒｇ、ａ　−Ｃ置換Ｃ７−
４アルキルＡｒｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ａｌ１は結
合、１１ｅ、　Ｎｌｅ、又はＭｅｔ、　Ｎ−置換Ｃ１−
４アルキル−１ｉｅ、−Ｎｉｅ、又は−Ｍｅｔ、ａ−Ｃ
置換Ｃ７−、アルキル−１１ｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅ
ｔ、又はＤｉｌｅ、　Ｄ−Ｎｌｅ、又はＤ−Ｍｅｔであ
り、 Ａ１６は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、　Ｎ−置換Ｃ３−４
アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、　ａ−Ｃ置換Ｃ７−４
アルキル−ｃｒｙ又は−Ａｌａ。

又はＤ−Ａｌａであり、 Ａｌ１は結合、ｃｒｙ又はＡｌａ、　Ｎ−置換Ｃ１−ｍ
アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、ａ−Ｃ置換Ｃ１−４ア
ルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はローＡｌａであり、 Ａ、Ｉ！は結合、Ｇｌｎ又はＡｓｎ、　Ｎ−置換Ｃ＋−
ａアルキル−Ｇ１ｎ又は−Ａｓｎ、　ａ−Ｃ置換Ｃｌ−
４アルキル−Ｇｌｎ又は−Ａ　ｓｎ。

又はＤ−Ｇｌｎ又はＤ−Ａｓｎであり、Ａ、。は結合８
ｅｒ又はＴｈｒ、　Ｎ−置換ｃ、−４アルキル−５ｅ「
又は−Ｔｈｒ、ａ−装置ｔＪｉ）Ｃｌ−４フルキル−Ｓ
ｅｒ又は−Ｔ　ｈｒ。

又はＤ−Ｓｅｒ又はＤ−Ｔｈｒであり、Ａ１９がＳｅｒ
、Ａ２０は結合、ｃｒｙ又はＡｌａ、　Ｎ装置ｆａｃｔ
−４フルキル−Ｇ１ｙ又は−Ａｌａ、　ａ−Ｃ置換Ｃｌ
−４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ。

又はＤ−Ａｌａであり、 Ａ２Ｉは結合、Ｌｅｕ又はＮｌｅ、　Ｎ−置ＩＪｈｃ＋
−ａアルキル−Ｌｅｕ又は−旧ｅ、ａ−Ｃ置換Ｃ１−、
アルキル−Ｌｅｕ又は−Ｎｌｅ。

又はＤ−Ｌｅｕ又はＤ−Ｎｌｅであり、Ａ２２は結合、
ｃｒｙ又はＡｌａＳＮ−置換Ｃｌ−４アルキル−Ｇ１ｙ
又は−Ａｌａ、　ａ−Ｃ置＊　Ｃ＋　−ａアルキル−Ｇ
ｌｙ、又は−Ａｌａ、又はＤ−Ａｌａであり、 Ａ２４は結合、Ａｓｎ又はＧｌｎ、　Ｎ−置換Ｃ７−、
アルキルＡｓｎ又はＧｌｎ、　ａ−Ｃ置換Ｃｌ−４アル
キルＡｓｎ又は６１ｎ１０−Ａｓｎ又はＤ−Ｇｌｎであ
り、 Ａ２７は結合８ｅｒ、Ｎ−置換Ｃ１−４アルキルＳｅｒ
、ａ−Ｃ置換Ｃ９−４アルキルＳｅｒ、又はＤ−Ｓｅｒ
であり、Ａ２６は結合、Ｐｈｅ、　Ｎ−置換Ｃ７−、ア
ルキルＰｈｅ、ａ　−Ｃ置換Ｃ４−４アルキルＰｈｅ、
又はＤ−Ｐｈｅであり、Ａ２７は結合、Ａｒｇ、　Ｎ−
置換Ｃ４−４アルキルＡｒｇ、ａ−Ｃ置換Ｃ１−４アル
キルＡｒｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ａ２８は結合、Ｔ
ｙｒ、　Ｎ−置換Ｃ１−４アルキルＴｙｒ、ａ　−Ｃ置
換Ｃ，、Ｔｙｒ、又はＤ−Ｔｙｒであり、Ｙは−０）１
−　Ｃｌ−。アルコキシ、アミノ、モノ−又はジーＣ１
−４アルキル置換アミノであり、 上でｒＡＪとして命名される、ｌ又はそれ以上のアミノ
酸残基又はその誘導体は、ｌ又はそれ以上の式 ％式％ の二価の基によって置き換えられ、式中ＺはＣ２−２４
アルキレンであり、但し上で「Ａ」として命名されるア
ミノ酸残基又はそれらの誘導体が結合であるのは５個を
越えることはなく、式１の化合物が約５００ｎＭ未満の
ＡＮＦ受容器に対する結合定数によって特徴付けられて
いる〕。又はその製薬上受は入れられる無毒の塩を提供
する。

本発明の別の具体例で、体液、電解質、血圧、眼圧、リ
ーニン又はアルドステロン恒常性における異常によって
特徴付けられる病気症状、例えば限定されるものではな
いが、高血圧症、腎臓病、過アルドステロン症、心臓肥
大、締固症及び欝血性心不全にかかった患者の治療方法
が提供される。

この治療方法は、その患者に治療上有効量の式１の化合
物又はその製薬上受は入れられる無毒の塩を投与するこ
とからなる。そのような病気症状にかかった患者の治療
を実施するに当り、式１の化合物は、経口的又は非経口
的に有効量で生体に利用できるようにするような任意の
方法で投与できる。一般に非経口投与が好ましく、例え
ば皮下、筋肉内、静脈内、皮膚を通して、鼻内、直腸内
などを含む。

本発明の別の具体例に於いて、式ｌの化合物を投与する
製剤組成物が提供される。これらの組成物は、治療上有
効量の１又はそれ以上の式ｌの化合物を１又はそれ以上
の製薬上受は入れられる担体と共に含む。

次のアミノ酸の一般的な省略名称が明細書を通じて使用
される。

Ａｌａ　　−アラニン Ａｓｎ　　−アスパラギン Ａｓｐ　　−アスパラギン酸 Ａｒｇ　　−アルギニン Ｃｙｓ　　−システィン Ｇｌｎ　　−グルタミン Ｇｌｕ　　−グルタミン酸 Ｇｌｙ　　−グリシン １１ｅ　　−イソロイシン しｅｕ　　−ロイシン Ｍｅｔ　　−メチオニン Ｎｌｅ　　−ノルロイシン Ｐｈｅ　　−フェニルアラニン Ｓａｒ　　−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）Ｓｅｒ
　　−セリン Ｔｈｒ　　−スレオニン Ｔｙｒ　　−チロシン 本明細書でペプチド分子の一部として上にあげた任意の
特定のアミノ酸を指すときは、そのアミノ酸の二価の基
が意味される０例えば、ｒＧｌ／Ｊは式 ％式％ 上にあげたアミノ酸は、グリシンとサルコシンを例外と
して、それらのα炭素原子の不斉の為に光学活性である
。天然のアミノ酸はＬ−立体配置である０本明細書で特
定のアミノ酸を指すときは、Ｄ−立体配置が特定して命
名されていない限り、し−立体配置のアミノ酸を指す０
例えば、本明細書でＳｅｒとはセリンのＬ−立体配置を
指し、一方Ｄ−Ｓｅｒは対応する〇−立体配置を指す。

この技術で慣習になっているように、本明細書のペプチ
ドの構造は、アミノ末端が見ているものの左側で、カル
ボキシ末端が見ているものの右側であるように一般に表
わされる。そうでないと示されていない限り、本明細書
で示されるペプチドは良く知られ、そしてこの技術で認
められているように慣用のペプチド結合を通じて結合さ
れた指定されたアミノ酸基からなっている。

本明細書で使用される「アルキル」及び「アルキレン」
という用語は、それぞれ−文は二価のヒドロカルビル及
びヒドロカルビレンを指す０例えばＣＨ３ＣＨ２−はア
ルキル基であり、−ＣＨ２ＣＨ２−は対応するアルキレ
ン基である。アルキル及びアルキレン基、及びアルコキ
シ又はアシル基のアルキル／アルキレン部分は、それら
の範囲内に直鎖、分子鎖又は環状の立体配置の飽和及び
不飽和アルキル／アルキレン基を含み、限定されるもの
ではないがメチル、エチル、エチニル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ブテニル、イソブチル、第三ブチル
、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シク
ロヘキシルメチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、Ｃ）＋３−（ＣＨ２）＋２−ＣＨ２−
１ＣＨ３−（ＣＨ２）＋　８−ＣＨ２−１ＣＨ３−（Ｃ
Ｈ２）ＩＩＩ−ＣＨ２・、ＣＨ３−（ＣＨ２）２１−Ｃ
Ｈ２−なと及び対応するアルキレン基を含む、アルコキ
シ基は限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ
、プロビロキシ、イソプロビロキシ、ブチロキシ、ベン
チロキシ、ヘキシロキシなど及び対応するアルキレン基
を含めたカルボン酸エステルとして式ｌの化合物中に入
れられたヒドロキシ置換アルキル／アルキレン基をその
範囲に含んでいる。アシル基は限定されるものではない
が、アセチル、ベンゾイル、及びサクシニルなどを含め
た特定のアルキル／アルキレン基と共に、基当り１又は
２個のカルボニル部分を有するものをその範囲の基とし
て含んでいる。

本明細書でｒｓＪという命名は、硫黄原子を指す。

式ｌの化合物に於いてｒＡＪと命名される１又はそれ以
上のアミノ酸は、一般式 ％式％ （式中ＺはＣ２−２４フルキレンである）の１又はそれ
以上の二価の基で置き換えられる。

一般に式ｌの化合物に於いてアミノ酸残基は、独立に置
き換えられるか又はアミノ酸残基の連続した一部が単位
として置き換えられる。上に同定される二価の基であっ
て、本明細書で「スペーサー」基と呼ばれるものは、ア
ミノ置換カルボン酸であり、慣用のペプチド結合を通じ
て式ｌの化合物中に絹み込まれている。２部分は直鎖、
分子鎖、又は環状の立体形状の飽和又は不飽和アルキレ
ン部分であり１２〜２４個の炭素原子から成立っている
。一般に置き換えられていないアミノ酸残基のおよそ同
じ立体的な関係を保持する為に、置き換えられたアミノ
酸又は連続するアミノ酸群のα−Ｎ末端からα−カルボ
キシ末端までの長さと同じＮ末端からカルボキシ末端炎
のスペーサ一部分でアミノ酸又は連続したアミノ酸群を
置き換えるのが好ましい０例えば、二つの連続したアミ
ノ酸の一部を４−アミノ酪酸又は５−アミノペンタン酸
の二価の基で置き換えるのが好ましい、そして三つの連
続したアミノ酸の一部を７−アミノへブタン酸又は８−
アミノオクタン酸の二価の基で置き換え、四つの連続し
たアミノ酸を１０−アミノデカン酸又はｌドアミノウン
デカン酸の二価の基で置き換えるなどが好ましい、その
ような構造の化合物は一般に好ましいが、本発明はこれ
に限定されず置き換えられていないアミノ酸の間の立体
的関係が保持されていない化合物も本発明の範囲内にあ
ることが理解される。

２又はそれ以上の連続したアミノ酸をスペーサー基で置
き換えることが望ましいときは、この群を単一のスペー
サー基で置き換えるのが好ましい。

しかし本発明の範囲内には、上記の方法にかわって連続
したアミノ酸群がペプチド結合でそれら自体連結されて
いる２又はそれ以上のスペーサー基で置き換えることも
本発明の範囲内に入るものと考えられている。例えば三
つの連続したアミノ酸の群を８−アミノオクタン酸部分
で置き換えることが好ましいが、これらの残基は又二つ
の連続した３−アミノプロパン酸部分又は一つの２−ア
ミノ酢酸部分及び一つの４・アミノ酪酸部分でも置き換
えることが出来る。もちろんｌよりも多くのスペーサー
基が組み込まれている式ｌの化合物は、本発明の範囲内
にある。１〜４つのスペーサー基が組込まれている式１
の化合物が一般に好ましい。

本発明は任意のｒＡＪて示されるアミノ酸が存在しない
、即ち結合である式ｌの化合物を提供する。しかし、本
発明のこの点は、任意の特許請求された化合物に於いて
５未満のそのようなアミノ酸が存在しないものであり得
るという条件によって制限されている。

最も広い一般範囲に於いて本発明はｒＡＪで示される任
意のアミノ酸がスペーサー基で置き換えられ得る化合物
を提供する。しかし、ある化合物の区域に於いてアミノ
酸残基又はその誘導体は、ＡＮＦ受容器に対する効果的
な結合を促進する為に存在しなければならないという事
が信じられている。ＡＮＦ受容器に結合することを促進
する本発明の化合物の区域は、約Ａ８〜約Ａ７．まで、
及びＡ２７における区域からなると信じられる。従って
Ａ１．〜Ａ７．と同定されるペプチド部分及びＡ２□と
同定されるアミノ酸部分が結合でなく、スペーサー基で
置き換えられていない式ｌの化合物が一般に本発明の好
ましい具体例である。

一般的な化学化合物がどれでもそうであるように、ある
種の基が分子の種々の位置に於いて好ましい、出願人は
Ｒ３が水素又はアミノである式１の化合物が好ましいと
考えている。又Ｒ１が以下のものである式１の化合物も
好ましい ）１−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ−： Ｈ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ−； Ｈ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ−；Ｈ−Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ−；Ｈ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ａｒ）−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ−；Ｈ−Ｓｅｒ−
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｎ　Ｈ−こ
れらはＲ３が水素で、Ｒ５がアミノ酸又は上に名前を上
げたペプチドである化合物である。

さらに通常そうであり、この技術で良く知られているよ
うにＲ３及びＲ４は、各々慣用のアミノ保護基であり得
る。これらのアミノ保護基は化学合成段階において第−
扱アミノ基を保護するのに化学技術において有用である
ことが知られ、化合物の分解を生じない条件下で容易に
除去できるものである。ｉ１１当なＲ３、Ｒ４に対する
保護基の例は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセ
チル、フタリル、トシル、ベンゼンスルホニル、ベンジ
ロキシカルボニル、置換ベンジロキシカルボニル（例え
ば、ｐ−クロロ、ｐ−ブロモ、ｐ−ニトロ、ｐ−メトキ
シ、０−クロロ１２，４−ジクロロ、及び２．６−ジク
ロロ誘導体）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）　、
ｔ−アミロキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニ
ル１２−（ｐ−ビフェニル）−イソプロビロキシカルボ
ニル、アリロキシカルボニル、シクロペンチロキシカル
ボニル、シクロへキシロキシカルボニル、アダマンチロ
キシカルボニル、フェニルチオカルボニル、及びトリフ
ェニルメチルである。好ましいアミノ保護基はｔ−ブト
キシカルボニル（Ｂｏｃ）である。特定のＲ３及びＲ４
で表わされる保護基に対して関与する選択利用及び合成
は、化学の技術分野で良く知られている。

出願人は以下の式ｌの化合物も好ましいと考えている−
　（Ｘ　＋）ｍ−（Ｓ　）ｎ−（Ｘ　２）ｐ−（Ｓ　）
ｑ−（Ｘ　ｑ）ｔ−テ示される二価の基の結合が、 ａ　、　−ＣＨ２−５−５−ＣＨ２−（即ち、Ｘ、及び
Ｘ３がメチレンて・ｐがＯで・ｍ、ｎ、ｑ、ｔがそれぞ
れｌ〉：ｂ　、　−Ｃｔｈ−（ＣＨ＝）２−ＣＨ２−（
即ち、Ｘ、及びＮ３がメチレンで、Ｎ２がエチレンで、
ｎ及びｑが０で・ｍ・ｐ、ｔカ月である）； （即ち、Ｘ、が１．１−シクロペンチレンで、Ｎ３がメ
チレンで、ｐがＯて、ｍ、ｎ、ｑ、ｔが１）；ｄ　、　
−ＣＨ２−５−ＣＨ２−（−Ｎ２−５−ＣＨ２−（即ち
、Ｘ、及びＮ３がメチレンで、Ｎ２がエチレンで、ｍ、
ｎ、ｐ、ｑ、ｔが１である）； ｅ　、−Ｃ（ＣＨ３）２−５−５−Ｃ（ＣＨ３）２−　
（即ち、Ｘ、及びＮ３がイソプロピレンであり、ｐが０
であり・ｍ、ｎ・ｑ、ｔが１である）； ｆ　、　−ＣＨ２−ＣＨ２−５−５−Ｃ）１２−Ｃ）１
２−　（即ち、Ｘｌ及びＮ３がエチレンであり、ｐがＯ
であり、ｍ、ｎ、ｑ。

ｔが１である）； 又一般的に次のアミノ酸残基がスペーサー基で置き換え
られていないときには、示された位置で存在する式ｌの
化合物が好ましい。

Ａ８がＰｈｅ、　Ｎ−置ｆａｃｔ−ａアルキルＰｈｅ、
又はＤ−Ｐｈｅ　：Ａ９がｃｒｙ又はＡｌａ、　Ｎ−置
換Ｃ７−４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＱ−Ａ
ｌａ　； Ａ、。がｃｒｙ； Ａ１．がＡｒｇ　： Ａ　Ｉ　２がｌ１ｅＳＮｌｅｓ又はＭｅｔ；Ｎ−置換Ｃ
１−４アルキル−１１ｅ、　−Ｎｌｅ、　−Ｍｅｔ；　
Ｄ−１１ｅ、　ｏ−ＮｌｅＳＤ−Ｍｅｔ；Ａ　、３がＡ
ｓｐ又はＧＩＩに Ａ　＋　ａがＡｒ、ｇ； Ａ、５がｌｉｅ、　Ｎ１ｅｖ又はＭｅｔ；Ｎ−置換Ｃ０
−４アルキル−１１ｅ、　−Ｎｌｅ、　・Ｍｅｔ；　Ｄ
−１１ｅ、　Ｄ−Ｎｌｅ、　Ｄ−Ｍｅｔ；Ａ１４がｃｒ
ｙ又はＡｌａ、　Ｎ−置換Ｃ１−４アルキル−ＧＩｙ又
は−Ａｌａ、又はＤ−Ａｌａ　； Ａ、７がＡｌａ、　Ｎ−置換Ｃ，−，フルキルＡｌａ、
又はＤ−Ａｌａ；ＡｌＢがＧｌｎ又はＡｓｎ　； Ａ、９がＳｅｒ又はＴｈｒ； Ａ１９がＳｅｒ、Ａ２０がｃｒｙ又はＡｌａ　：Ａ　２
　）がＬｅｕ、　Ｎ−置換Ｃ７−４アルキルｌｅｕ、又
はＤ−Ｌｅｕ；に２２がｃｒｙ又はＡｌａ　： に２４がＡｓｎ又はＧｌｎ　： Ａ２５がＳｅｒ　： Ａ１９がＳｅｒ、Ａ２０がＰｈｅ、　Ｎ−置換Ｃ＋−ａ
アルキルＰｈｅｂ又はＤ−Ｐｈｅ；Ａ２ｙがＡｒｇ、　
Ｎ−置＃ｇ！ｃ＋−ｎアルキルＡｒ３、Ｑ−Ａｒｇ　；
Ａ２８がＴｙｒ、　Ｎ−置換Ｃ７−４アルキルＴｙｒ、
Ｄ−Ｔｙｒ　：である。

表１に特定して同定された式１の化合物は、本発明の特
に好ましい具体例である。しかし表１は本発明の範囲内
である化合物の排他的なリストを与えるものではなく、
単に特に好ましい化合物の代表のリストを与えるもので
ある。

表　　１ Ａｐａは５−７ミノベンタン酸を指す Ａｏａは８−７ミノオクタン酸を指す Ａｕａは１１−７ミノウンデカン酸を指すＮ−ＭｅはＮ
−メチルである（例えば、Ｎ−Ｍｅ−Ｉ　Ｉｅ　Ｉ　ａ
はＮ−メチルイソロイシンの１５の位置にあるものを指
す）。

ＡＮＦはｒＡＮＦ又はｈＡＮＦを指す 名前をあげた各々の化合物に対し、Ｙはアミノ、ヒトミ
キシ、メトキシ又はエトキシであるｒ基本構造」は、式
１のこれらの化合物が添字によって示されている位置に
於いて、ｒＡＮＦ又はｈＡＮＦと同じアミノ酸から成り
立っている事を示している０例えば、ｒ　Ａ　Ｎ　Ｆ　
＋１．　ＩＱ−２８Ｊは、この化合物がＡ８及びＡ、。

からＡ２８の位置におけるｒＡＮＦ又はｈＡＮＦについ
て知られたのと同じアミノ酸から成り立っていることを
示し、Ｒ１、Ｒ２及び（Ｘ　＋）＋１−（Ｓ　）ｎ−（
Ｘ　３）ｔ−（Ｓ　）ｑ−（Ｘ　ａ）ｔは、その表に特
定して名前をあげている。スペーサー基のなんであるか
が示されており、それらの位置は添字によって同定され
ている０例えばｒＡｏａ１７−１９・２０−２２」は、
この化合物が二つの８−７ミノオクタン酸スペーサー基
を含有しており、一つはＡＨ７からＡ、９の位置に、そ
して一つはＡ１９がＳｅｒ、Ａ２０からＡ２２の位置に
あることを示している。

本発明の化合物は、この技術の熟達者に容易に知られ得
る種々の手順で製造できる。その様な手順には固相シー
ケンシャル及びブロック合成、溶液相シーケンシャル及
びブロック合成、遺伝子クローニング及びこれらの技術
の絹み合わせが含まれる。固相シーケンシャル法は、自
動化されたペプチド合成機の使用など、確立された自動
化方法を用いて実施できる。この手順に於いてアミノ保
護アミノ酸がカルボキシ末端に於いて樹脂支持体に結合
され、ペプチド結合を望んでいるアミノ位置に於いてア
ミノ酸が脱保護され、そして次のアミノ保護アミノ酸が
所望の配列で、ペプチド結合で連結される。脱保護及び
結合段階は、所望のポリペプチドが合成されるまで繰り
返される。本発明の化合物は、このようにそれらのカル
ボキシ末端から、それらのアミノ末端へ合成される。ア
ミノ保護アミノ酸は、慣用のアミノ酸であり得、又はそ
れらの誘導体又は異性体又はスペーサー基であり得る。

使用される樹脂支持体は、ポリペプチドの固相製造につ
いて、この技術で慣用的に用いられる任意の適当な樹脂
であり得る。好ましい樹脂は、約０．５〜約３パーセン
トのジビニルベンゼンで架橋されているポリスチレンで
あり、これは最初に導入されたアミノ保護アミノ酸と共
にアミイト又はエステル形成の為の位置を提供する為に
ベンズヒドリルアミド化されているか、クロロメチル化
されているか又はヒドロメチル化されているかである。

ヒドロキシメチル樹脂の例は、ボダンスキーらによって
記載されている（Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｃｌ、　　（ロンド
ン〉３８．１５９７−９８　（８９６６）　）　、クロ
ロメチル及びヘンズヒトリルアミン樹脂の製造は、スチ
ュワートらによって記載されている〔「固相ペプチド合
成」第二板、ピアース　ケミカル　カンパニー、イリノ
イ州ロックフォーＦ　（＋９８４）　、第２章、５４〜
５５頁〕・これらの樹脂の多くは市販されている。

一般にペプチドのカルボキシ末端に望まれるアミノ保護
アミノ酸は、この技術で良く知られ認められているよう
に標準の手順及び実施方法を用いて樹脂に結合される。

例えば、アミノ保護アミノ酸はギジンの手順によって樹
脂に結合させることができる（　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅ１
１、　Ａｃｔａ、　５６．１４７６　ｑ９７３）　）。

樹脂結合位置としてベンズヒドリルアミン部分を含有し
ている樹脂を使用することが望まれるときには、アミノ
保護アミノ酸はそのα−カルボン酸及び樹脂のアミノ部
分の間のアミド結合を通じて樹脂に結合される。この結
合は、以下に記載される標準の結合手順を使用して実施
される。多くの樹脂に結合したアミノ酸は市販されてい
る。

ポリペプチド配列中に導入される各アミノ酸に使用され
るα−アミノ保護基は任意のこの技術で知られた保護基
であり得る。考慮に入れられるα−アミノ保護基の類の
中でも、（＋）アシル型保護基、例えばホルミル、トリ
フルオロアセチル、フタリル、ｐ−トルエンスルホニル
（トシル）、ベンゼンスルホニル、ニトロフェニルスル
フェニル、トリチルスルフェニル、Ｏ−ニドＯフェノキ
シアセチル、及びα−クロロブチリル、（２）芳香族ウ
レタン型保護基、例えばベンジルオキシカルボニル及び
置換ベンジルオキシカルボニル、例えばｐ−クロロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジロキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルカルボニル、ｐ−ブロモベ
ンジルオキシカルボニル８（ｐ−ビフェニリル）−１−
メチルエトキシカルボニル、α、α−ジメチルー３．５
−ジメトキシベンジロキシカルボニル、及びペンズヒド
リロキシ力ルボニル、（３）脂肪族ウレタン保護基、例
えば第三ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピ
ルメトキシカルボニル、イソプロビロキシカルボニル、
エトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニル、（４
）シクロアルキルウレタン型保護基、例えばシクロペン
チロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル、及
びシクロへキシロキシカルボニル、（５）チオウレタン
型保護基、例えばフェニルチオカルボニル、（６）アル
キル型保護基、例えばトリフェニルメチル（トリチル）
及びベンジル（Ｂｚｌ）、及び（７）トリアルキルシラ
ン保護基、例えばトリメチルシランがある。好ましいα
−アミノ保護基は第三ブチルオキシカルボニル（８ｏｃ
）である。アミノ酸のα−アミノ保護基としてＢｏｃを
使用することはボダンスキー等によって「ペプチド合成
の実施」、スブリンガーーフェルラーグ、ベルリンｑ９
８４）２０頁に記載されている。

樹脂支持体にアミノ保護アミノ酸を結合した後で、任意
の適当な手順、例えばトルフルオロ酢酸、ジクロロメタ
ン中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のＨＣＩを
用いるなどによりα−アミノ保護基が除去される。この
脱保護は０℃と室温の間の温度で実施される。この技術
で良く知られ認められている条件下で特定のアミノ保護
基を除去する為に、他の標準の開裂試薬を使用できる。

α−７ミノ保護基を除去した後、次の所望のアミノ保護
アミノ酸がペプチド結合を通じて連結される。この脱保
護及び連結手順を、所望の配列のポリペプチドが得られ
るまで繰り返す、別の方法として複数のアミノ酸基を樹
脂支持アミノ酸配列物に連結する前に、溶液方法によっ
て連結することができる。

適当な結合試薬の選択はこの技術の通常の知識を有する
者が行い得る範囲内である。加えられるアミノ酸がＧｌ
ｎ、　Ａｓｎ又はＡｒｇである場合の特に適した結合試
薬は、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド及び１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールである。

これらの試薬の使用は、ニトリル及びラクタム形成を防
止する。他の結合試薬は（＋）カルボジイミド類、例え
ばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド及びＮ−エ
チル−Ｎ’（γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイミ
ド）、（２）シアナミド類、例えばＮ、Ｎ−ジベンジル
シアナミド、（３）ケテンイミン類、（４）イソキサゾ
リウム塩く例えばＮ−エチル−５−フェニルイソキサゾ
リウム−３−スルホネー）、（５）環中に１〜４個の窒
素を含有している芳香族性の単環式窒素含有複素環アミ
ド類、例えばイミダゾリド類、ビリジリド類及び１，２
．４−　トリアゾリド類である。

有用である特定の複素環アミド類にはＮ、Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾール、及びＮ、Ｎ−カルボニル−ジー１５
がＩｌｅ、Ａ１９２．４−　）リアゾール、（６）アル
コキシル化されたアセチレン（例えばエトキシアセチレ
ン）　、（７）アミノ酸のカルボニル部分と混合無水物
を形成する試薬、例えばエチルクロロホルメート及びイ
ソブチルクロロホルメート、又は結合されるべきアミノ
酸の対称無水物（例えばＢｏｅ−Ａｌａ−０・Ａｌａ−
Ｂｏｃ）、及び（８〉一つの環の窒素上にヒドロキシ基
を有している窒素含有複素環化合物（例えばＮ−ヒドコ
キシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド及び
ｌ−ヒドロキシヘンシトリアゾール）が含まれる。

ペプチド結合に使用される他の活性化試薬及びそれらの
用途はカブール（にａｐｏｏｒ）、Ｊ、　Ｐ１４ｒｍ、
　Ｓｃｉ。

５９．１〜２７頁ｑ９７０）に記載されている。本発明
で使用されるアミノ酸に対し、一般的に好ましい連結方
法は、連結剤として対称性の無水物を使用することであ
る。

Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＡｒｇに対する好ましい連結方法
は、保護されたアミノ酸又は誘導体又は、その異性体を
樹脂又は樹脂結合アミノ酸又はペプチドの存在下でＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールｑ：Ｉ）と反応させることである。他のア
ミノ酸又はスペーサー基に対する好ましい連結方法は、
Ｏｉ！護されたアミノ酸又は誘導体又はその異性体をジ
クロロメタン中のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドと反応させ、対称な無水物を形成することを含む、
対称性の無水物を次に樹脂又は樹脂結合アミノ酸又はペ
プチドを含有している面相反応器に導入し、そして連結
をＯＭＦ又はジクロロメタン又はＤＭＦ　ニジクロロメ
タンｑ：Ｉ）の媒体中で実施する。　ＤＭＦの媒体が好
ましい、各合成の段階に於ける連結反応の成功は、カイ
ザーらによって記載されるようにニンヒドリン試験によ
ってモニターされる（　Ａｎａｌｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅ
−０３４，５９５ｑ９７０）　）。不完全な連結が生じ
た場合には、連結手順を繰り返す、連結がそれでも不完
全な場合には、適当なキャッピング試薬で脱保護された
アミンをキャップし、その持続する合成を防止する。適
当なキャッピング試薬及びその使用は、この技術で良く
知られ、認められている。

適当なキャッピング試薬の例は、スペ−サー基らによっ
て記載されるように東水酢酸及びアセチルイミダゾール
である〔「固相ペプチド合成」、第二板、ピアース　ケ
ミカル　カンパニー、イリノイ州ロックフォードｑ９８
４）、第２章、７３頁〕。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドを樹脂から
開裂させる。これはこの技術で良く知られ、認められて
いる手順、例えば樹脂に対するエステル又はアミド結合
の加水分解によって実施できる。ベンズヒドリルアミン
樹脂からペプチドを開裂するには、ジメチルサルファイ
ド、ｐ−クレゾール、チオクレゾール、又は無水フッ化
水素中のアニソールのｉｌ　Ｋｌで行なうのが好ましい
。開裂反応は、好ましくは０℃と約室温との間の温度で
実施するのが好ましく、約５分〜約５時間の間続けるの
が好ましい。

同相ペプチド合成の技術で良く知られているようにアミ
ノ酸の多くは側鎖官能基を有しており、ペプチドの製造
の間、保護を必要とする。適当なこれらの側鎖官能基に
対する保護基の選択及び使用は、この技術の熟達者の能
力の範囲内であり、保護されるべきアミノ酸、ペプチド
中の他の保護されたアミノ酸残基の存在に依存する。そ
のような側鎖保護基の選択は、合成の脱保護及び連結段
階の間に除去されてはならないという意味で、臨界的で
ある。例太ば、Ｂｏｃがα−アミノ保護基として使用さ
れるときは、次の側鎖保護基が適している。１１−）ル
エンスルホニル（ｔｏｓｙｌ）部分は、Ｌｙｓ及びＡｒ
ｇなとのアミノ酸のアミノ側鎖を保護するのに使用でき
る。ｐ−メチルベンジル、アセタミドメチル、ベンジル
（Ｂｚｌ）−又はｔ−ブチルスルホニル部分はシスティ
ン、ホモシスティン、ペニシラミンなど又はこれらの誘
導体などのアミノ酸のスルフィト含有側鎖を保護するの
に使用できる。

ベンジル（Ｂｚｌ）又はシクロヘキシルエステル部分は
、ＡｓｐやＧｌｕなとのアミノ酸のカルボン酸側鎖を保
護するのに使用できる。ベンジル（Ｂｚｌ）エーテルは
８ｅｒ及びＴｈｒなどのアミノ酸のとドロキシ含有側鎖
を保護するのに使用できる。２−ブロモカルボベンゾキ
シ（２７ｒ−Ｚ）部分は、Ｔｙｒなとのアミノ酸のヒド
ロキシ含有側鎖を保護するのに使用できろ、これらの側
鎖保護基は、この技術で良く知られた標準の実施方法及
び手順に従って加えられ、除去される。これらの側鎖保
護基を、無水フッ化水素中のアニソールの溶液ｑ：１０
）で脱保護するのが好ましい。典型的には側鎖保護基の
脱保護は、ペプチド鎖合成が完了した後実施されるが、
これらの基はそれ以外にも任意の他の適当な時間におい
て除去され得る。これらの側鎖をペプチドが樹脂から開
裂されると同し時刻に脱保護するのが好ましい。

樹脂からペプチドを開裂した後、本発明で−（Ｘ＋）ｍ
−（Ｓ　）ｎ−（Ｘ　２）ｐ−（Ｓ　）ｑ−（Ｘ　３）
ｔ−として同定される橋が、適当な部分の側鎖をこの技
術で良く知られているように標準の手順及び実施方法に
従って共有結合させることによって形成する。例えば、
−ＣＨ２−５−５−ＣＨ２−５−ＣＨ２−ＣＨ２−５−
５−ＣＨ２−ＣＨ２−１及び−〇（Ｃ）＋３）２−Ｓ−
５−Ｃ（ＣＨ３）２−などのジスルフィド結合は、スペ
−サー基らによって記載されるように適当なスルフィド
を酸化することによってなされる〔「固相ペプチド合成
」、第二版、ピアース　ケミカル　カンパニー、イリノ
イ州ロックフォードｑ９８４）　、９５頁〕、〜ＣＨ２
−（ＣＨ２）２−Ｃｌｈ−などのアルキル結合は、米国
特許第４，１６１．５２１に記載されるように実施され
る。ｐが１である結合、例えば−ＣＨ２−５−ＣＨ２−
ＣＨ２−５−ＣＨ２−なとは、モスベルブらによって記
載されるように実施される（　ＪＡＣＳ　　１０７．２
９８６−８７　（＋９８５）　）。上記の手順の記載は
、水閘Ｓａｔに参照によって組み入れる。

所望のアミノ酸、アミノ酸の誘導体類及びそれらの異性
体類及びスペーサー基は、市販されているか又はこの技
術で良く知られた標準の実施方法及び手順に従って合成
できる。

本発明の化合物の製造をより十分に説明する為に次の実
施例が与えられる。実施例は単に説明するだけのもので
あって、本発明の範囲を制限する童画のものでは決して
ない。

〔実施例〕

実施例　ｌ （八〇ａ２４−２６）　ｒＡＮＦ、−２，，２□−２，
３−ＮＨ２の製造（Ａｏａ””）　ｒＡＮＦ５−、＋、
３−ＮＨ，は構造的には以下の様に表わされる。

即ち、基本構造はｒＡＮＦｓ−ｚ３．２７−１４である
６　Ｒ１はＨ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−であり、Ｒ２は
Ｈであり、−（Ｘ＋）ｍ−（Ｓ）ｎ−（Ｘ２）ｐ−（Ｓ
）ｑ−（Ｘｉ）ｔ−は−ＣＨ２−５−５−Ｃ）＋２−で
あり、スペーサー基はＡｏａ２４−２６であり、Ｙは−
ＮＨ２である。

このペプチドの合成は、固体支持体としてｐ−メチルベ
ンジルヒドリルアミン樹脂（２Ｘジビニルベンゼン／ペ
プチドインターナシヨナル）を用いて、アプライド　バ
イオシステム　インコーボレーテットによって供給され
る自動化されたペプチド合成機を用いて、標準の固相ペ
プチド合成方法に基づいている。α−アミノ保護基とし
てＢｏｃを、そして側鎖ヒドロキシ保護基として２７ｒ
−２を有しているＴｙｒの対称無水物を保護されたＴｙ
ｒをジクロロメタン中のＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミドと反応させることによって形成した。ジクロ
ロメタンをＤＭＦに対して過剰しこみした。対称性の無
水溶液を、１１Ａｒ１Ｉを含有している固相反応器に導
入し、反応が完了するまで混合することによって保護さ
れたＴｙｒを樹脂に連結させた。その無水物は約２倍過
剰で存在すべきである。保護されたＴｙｒのα−アミノ
保護基を樹脂に結合したＴｙｒ誘導体をトリフルオロ酢
酸と反応させることによって除去した。

保護されたＡｒｇをＯＭＦ中の樹脂結合Ｔｙｒ誘導体の
存在下に於いてＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド／ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールｑ：１）と反応
させることによって、α−アミノ保護基としてＢｏａを
、そして側鎖アミノ保護基としてｐ−）ルエンスルホニ
ル（ｔｏｓｙｌ）を有しているＡｒｇを樹脂結合Ｔｙｒ
誘導体に連結させた。同様の方法で、ペプチドＮ末端の
α−７ミノ保護基の脱保護に続いて連結を行なう上記と
同じ手順に従って、α−アミノ保護基としてＢｏｃをす
べて有している次のアミノ酸を樹脂結合ペプチドにその
順序で連結した：Ａｏａ　；　Ｃｙｓ％側鎖スルフィド
保護基としてｐ−メチルベンジルを保持；　Ｇｌｙ　：
　Ｌｅｕ　；　Ｇｌｙ　；　Ｓｅｒ、側鎖ヒドロキシ保
護基としてＢｚｌエーテルを保持；　Ｇｌｎ　；　Ａｌ
ａ　；　Ｇｌｙ　；　Ｉｌｅ　；　Ａｒｇ、側鎖アミノ
保護基としてトシルを保持；　Ａｓｐ、側鎖カルボン酸
保護基としてシクロヘキシルエステルを保持；　１１ｅ
；　Ａｒｇ、側鎖アミノｅｉ！護基としてトシルを保持
；　Ｇｌｙ　；　Ｇｌｙ　；　Ｐｈｅ　；　Ｃｙｓ、側
鎖スルフィド保護基としてｐ−メチルベンジルを保持；
Ｓｅｒ、側鎖ヒドロキシ保護基として８２１エーテルを
保持；　Ｓｅｒ、側鎖ヒドロキシ保護基としてＢｚｌエ
ーテルを保持。

ＤＭＦ中のジシクロへキシルカルボジイミド／１−ヒド
ロキシベンゾトリアソール（Ｍｌ）をＡｒｇ、　Ａｓｎ
及びＧｌｎ誘導体を樹脂結合ペプチドに結合させる連結
剤として使用した。ジクロロメタン中のＮ。

Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドを全てのアミノ酸
誘導体の対称無水物の形成の為に使用した。

ペプチドを樹脂から開裂し、側鎖保護基を樹脂結合ペプ
チドを無水フッ化水素中のアニソール溶液ｑ：１０）と
反応させることによって除去した。

ジスルフィドブリッジを非保護ペプチドをフエシアン化
カリウムで酸化することによって形成した。

ペプチドをゲルろ過クロマトグラフィー・イオン交換ク
ロマトグラフィー、透析及び逆相高性能液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した６高遠原子衝突
マススペクトル（ＦＡＲ−ＭＳ）　　：　（ＭｌＨ）　
’＝　２３４１　； アミノ酸分析（％）　　：　Ａｓｐ　（０，７３）　　
：　Ｇｌｕ　（０，９１）；Ｓｅｒ（２，７８）　：　
Ｇｌｙ（５，１５）　：　Ａｌａｑ，０１）　　：　Ａ
ｒｇ（３，０１）　　：　Ｔｙｒ　（０，９８）　：　
Ｉｌｅ　ｑ，９５）　：　Ｌｅｕ　（０，９７）　：　
Ｐｈｅ　（０，９３）　：　Ａｏａ　ｑ，０１）　−同
様の方法で、次のペプチドが製造された：（Ａｏａｓ−
”）　ｒＡＮＦ５−７．１＋−２８−””２　：ＦＡＲ
−ＭＳ：　（ＭｌＨ）　”＝２４２７：アミノ酸分析（
％）：Ａｓｐ　ｑ，２４）　：　Ｇｌｕ　（０，８８）
　；　Ｓｅｒ　（３，７２）　　：　Ｇｌｙ（３，１６
）　　：　Ａｌａ　ｑ，０７）　　；　Ａｒｇ　（３，
０１）　；　Ｔｙｒ　（０，９５）；首ｅ　ｑ，９５）
　　；　Ｌｅｕ　（０，９４）　　；　Ｐｈｅ　（０，
９８）　　；Ａｏａ　ｑ，０７） 〔Ａｏａ””）　　ｒＡＮＦ、−１１，１９がＳｅｒ、
Ａ２０−２ａ−Ｎｌ２：ＦＡＲ−ＭＳ：　（Ｍｌ）Ｉ）
　”＝２４０４；アミノ酸分析（％）：Ａｓｐ　ｑ，３
１）　；Ｓｅｒ　（２，８８）　　：　Ｇｌｙ　（５，
１８）　：　Ａｒｇ（２，９５）　　；　Ｔｙｒ　ｑ，
００）　　：　１１ｅ　（２，０３）　：　Ｌｅｕ　（
０，９９）　　：　　Ｐｈｅ　ｑ，９４）　　：　Ａｏ
ａ　（０，７０）（Ａｏａ２０−２２）ｒＡＮＦｓ−＋
ｏ、　２３−２ａ−Ｎｔｌｚ　：ＦＡＢ−ＭＳ　：　（
ＭｌＨ）“＝　２４６２　；アミノ酸分析（％）：Ａｓ
ｐ　（０，９８）　　：　Ｓｅｒ　（３，７７）　　：
　Ａｓｎ　（０，６３）　　：　Ｇｌｙ（２，９１）　
　；　Ｇｌｕ　（０，８５）　　：　Ａｒｇ　（２，９
９）　　：　Ｔｙｒ　ｑ，０２）　　：　　Ｉｌｅ　（
２，３３）　　：　　Ｐｈｅ　（２，２０）　　：　　
Ａｏａ　（０，９７）（Ａｏａ”１７）　　ｒＡＮＦｓ
−ｚ、＋８−２８−”）１２　：ＦＡＢ−ＭＳ　：　（
ＭｌＨ）“＝　２４４７　；アミノ酸分析（％）：Ａｓ
ｐ　ｑ，７７）　　：　　Ｇｌｕ　（０，９８）　　：
　Ｓｅｒ　（３，６２）　　：　Ｇｌｙ（４，２１）　
　：　Ａｒｇ　（２，９１）　　：　Ｔｙｒ　（０，９
８）　　：　　１１ｅ　（０，７７）　　；　　Ｌｅｕ
　ｑ，０１）　　：　　Ｐｈｅ　（２，１１）　　：　
Ｃｙｓ　ｑ，９６）　　；Ａｏａ　（０，８０） （ＡＯａ１６−”）ｒＡＮＦｓ−＋６．ＩＱ−２１！−
ＮＨ？　：ＦＡＲ−ＭＳ：　（ＭｌＨ）“＝　２４３３
　；アミノ酸分析（％）：Ａｓｐ　ｑ，９７）　　；　
Ｓｅｒ　（４，０８）　　：　Ｇｌｙ　（４，４５）　
　：　Ａｒｇ（２，９６）　　；　Ｔｙｒ　（０，９５
）　　：　　１１ｅ　ｑ，２４）　　：　　Ｌｅｕ　（
０，９６）　　：　　Ｐｈｅ　ｑ，９２）　　：　　Ｃ
ｙｓ　ｑ，４６）　　：　Ａｏａ　（０，２６）（Ａｏ
ａ’−’０・＋７−１９．２０−２２．２４−２６）　
ｒＡＮＦｓ−ｔ、　１１、。

２３．２７−２８°ＮＨ２： ＦＡＲ−ＭＳ：　（ＭｌＨ）　”＝＋９８８；アミノ酸
分析（％）：Ａｓｐ　（０，８１）　　：　Ｓｅｒ　ｑ
，８２）　　；　Ｇｌｙ　ｑ，０３）　　；　Ａｒｇ（
３，００）　　：　Ｔｙｒ　（０，９６）　　；　　１
１ｅ　ｑ，７４）　　：　Ｃｙｓ　ｑ，９４）　　；　
　Ａｏａ　（３，０７）本発明の 他の具体例に於いて、体液、電解質、 血圧、眼圧、リーニン又はアルドステロン恒常性におけ
る異常によって特徴付けられる病気症状、例えば限定さ
れるものではないが、高血圧症、腎臓病、過アルドステ
ロン症、心臓肥大、締固症及び欝血性心不全にかかって
いる患者の治療が提供される。この治療は、患者に治療
上有効量の式ｌの化合物又は製薬上受は入れられるその
無毒の塩を投与することからなる。水閘！Ｉ書で「患者
」という用語は、温血動物、例えば哺乳類であって、上
に定義された病気の症状に苦しめられているものを指す
。犬、猫、ネズミ、マウス、馬、牛、羊、及び人は、こ
の用語の意味の範囲内の動物の例であることが理解され
る。治療上有効量とは、単−又は複数投与したとき、体
液、電解質、リーニン、アルドステロン、眼圧、血圧の
パラメータにおける異常を、病気にかかっている患者中
で有意義に変え、そしてこれらのパラメータの１又はそ
れ以上をより正常な値に戻すような量である。

上記の病気の症状にかかっている患者の治療を実施する
にあたり、式ｌの化合物は経口及び非経口経路を含めた
効果的な量に於いて化合物を生物に利用できるようにす
るような任意の方法で投与できる０例えば、式ｌの化合
物は経口的、皮下的、筋肉内、静脈内、経皮膚、鼻内、
直腸内などによって投与できる。非経口投与が一般に好
ましい。

式１の化合物の治療上有効量は、約０８５マイクログラ
ム／キログラム体重７日（μｇ／ｋｇ１日）〜約５０ミ
リグラム／キログラム体重／日（ｍ８／ｋｇ／日）まで
変化し得る。

治療上有効な投与量は、限定されるものではないが、哺
乳類の種、その大きさ、年齢、一般的な健康状態、関与
される特定の病気、病気の症状の併発又はひどさ、個々
の患者の応答、投与される特定化合物、投与方法、投与
される製剤の生物利用特性、選ばれる投与レギメン、同
時に投与される薬物の使用及び他の関連する環境を含め
た数多くの因子の間数である。任意の特定の状況に対す
る正しい量は、慣用の範囲決定技術及び他の状況下で観
測される類似の結果を用いて当業者に容易に決定され得
る。従って、上記の投与範囲は単位例示されるだけのも
のであって本発明の範囲を限定する意図のものでは決し
てない。

別の具体例として、本発明は式ｌの化合物を患者に投与
する為の製剤を提供する。これらの製剤は１又はそれ以
上の式ｌの化合物の治療上有効量を１又はそれ以上の製
薬上受は入れられる担体と絹み合わせたものからなる。

そのような組成物は、製薬科学分野で良く知られた慣用
の方法を用いて製造される。本発明の組成物を作るに当
って式ｌの化合物は通常は担体と混合されるか、又は担
体て希釈されるか、又は担体内に包み込まれ、担体はカ
プセル、サシニー又は他の容器の形態であり得る０式ｌ
の化合物が１又はそれ以上担体によって共に混合される
か又はそれによって希釈されるときは、そのような担体
は固体、半固体又は液体であり得、これらは式ｌの化合
物の賦形薬又は媒体として作用する。従って、組成物は
、錠剤、粉末、ロゼンジ、サシニー、カシェ−、エルキ
シル、乳化剤、溶液、シロップ、ゲル、エアロゾル（固
体又は液体媒体中）、軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプ
セル、座薬、滅菌注射溶液、及び滅菌パッケージ粉末の
形態であり得る。

適当な担体、賦形薬及び希釈剤の幾つかの例には、乳糖
、デキストロース、庶糖、ソルビトール、マニトール、
澱粉、アラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、
珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリ
ドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ
、メチルセルロース、メチル−及びプロピルヒドロキシ
ベンゾエート、滑石、ステアリン酸マグネシウム、水及
び鉱油が含まれる。処方は追加的に潤滑剤、湿潤剤、乳
化及び懸濁剤、保存剤、甘味剤、香味剤、又は着色剤を
含み得る０本発明の組成物は、この技術で良く知られた
標準の方法及び実施方法を用いて患者に投与した後に、
式ｌの化合物の即時放出、持続放出又は遅延放出を与え
るように処方することが出来る。

経口投与の為には、式ｌの化合物は担体及び希釈剤と混
合され錠剤に成型されるか、又はゼラチンカプセルに封
入される。混合物は別の方法としてＩ（Ｈグルコース水
溶液、等張塩水、ｗ＆菌水、などの液体中に溶解され、
そして静脈内又は注射によって投与できる。そのような
溶液は、もし望まれるならば凍結乾燥され、準備のでき
た筋肉内注射の為の滅菌水を添加すれば戻すことの出来
る用意の出来た滅菌アンプル中に貯蔵することが出来る
。

組成物は好ましくは各々の投与物が約５μｇ〜約１００
０ｍｇ、より普通には約ＩＯμ８〜約１００ｍｇの式１
の化合物の１又はそれ以上を適当な製薬担体と組み合わ
せて含有している単位投与形に処方するのが好ましい、
「単位投与形」という用語は、人及び他の患者に対し、
単一の投与物として適した、物理的に別々の単位を指す
、各単位は、単−投与又は複数投与レギメンの一部とし
て投与されたときに、治療上効果的な量を与えるように
計算されたｌ又はそれ以上の式１の化合物の予め決めら
れた量を含有する。

天然のペプチドｒＡＮＦ＋−＋ｅ及びその断片は、生体
外方法を用いて血管の平滑筋細胞、腎臓の皮質細胞、副
腎の球状帯細胞、肺組織及び脳組織を含めた種々の組織
中の膜上のＡＩＩＦ特異性結合位置に結合することが示
された。一般にそのような場所の結合は、少なくとも部
分的には生体内てＡＮＦがその生物活性を発揮する機構
を反映していると信じられている０式１の化合物は又は
ＡＮＦ特異性結合位置に結合すると信じられる。式ｌの
化合物の特定の組織中に於けるＡＮＦ特異性結合位置に
対するインビトロ結合Ｉｉｆ′Ｉｌｒ性は、この技術で
良く知られ、認められている標準の実施方法及び手順を
用いて、標準の受容器結合検定を通じて測定することが
出来る０例えば、ナビーヤらの方法（Ｐｒｏｃ、　Ｎａ
ｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＬＩＳＡ、　８１　：　
５９４６−５０、＋９８４）及びバックら（サイエンス
１２２６　：　９８７−８９．１９８４）の方法がある
０例えば、組織ホモゲネートを異なる濃度の式１の化合
物と共に、高親和性、特異的ＡＮＦ結合位置に対する解
離定数（にＤ）にほぼ等しいある量のヨー素化された（
　”’Ｉ）　ｒＡＮＦ５−２８の存在下で培養すること
ができる。種々の濃度における式ｌの化合物によって”
’１−ｒＡＮＦ５−２１５がＡＮＦ特異性結合位置から
置き換えられる量は、平衡に於いて組織に対して結合し
たままでいる１２５１の量を測定することによって決定
できる。これらのデータは、試験される特定のｖＡｍホ
モゲネートに対する式ｌの化合物のに１を計算する為に
使用できる。一般に、に１は結合位置に対する試験化合
物の親和性に対し、逆比例する。任意のＡＮＦ−特異的
受容器に対して約５００　ｎＭ未満のに、を有する式ｌ
の化合物は、一般に好ましい、任意のＡＮＦ−特異受容
器に対し、約５０ｎＭ未満のに１を有する式１の化合物
は特に好ましい。

もちろん受容器結合検定の結果は、検定系の温度、使用
ｐＨ１検定系の試験化合物の溶解度、培養時間、使用さ
れるｌ”１−ＡＮＦの濃度、天然の使用ＡＮＦペプチド
、検定の種類、組織の源などを含めた種々の因子に依存
することが理解される。この技術で良く知られ、認めら
れているように標準の実施方法及び手順と一致する検定
パラメータが一般に好ましい。

出願人　メレルダウ　ファーマスーティカルズインコー
ボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｒ＿１は、水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル、又は次の
   式の基▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＿３−
   Ｒ＿５−ＮＨ− であり、ここで Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に水素又はアミノ保護基で
   あり、 Ｒ＿５は１〜１０個のアミノ酸残基のポリペプチドであ
   り、 Ｒ＿２は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルであるが、但
   しＲ＿１とＲ＿２が各々アルキルであるときは、これら
   は独立な鎖であるか、又はこれらは結合している炭素原
   子と一緒に環状アルキルを形成することができ、Ｘ＿１
   、Ｘ＿２、及びＸ＿３は各々独立にＣ＿１＿−＿８アル
   キレン基であり、 ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立に０又は１の整
   数を表わし、 Ａ＿８は結合、Ｐｈｅ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ルＰｈｅ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＰｈｅ、
   又はＤ−Ｐｈｅであり、Ａ＿９は結合、Ｇｌｙ又はＡｌ
   ａ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａ
   ｌａ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は
   −Ａｌａ、又はＤ−Ａｌａであり、 Ａ＿１＿０は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿１＿１は結合、Ａｒｇ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルＡｒｇ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＡｒ
   ｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ａ＿１＿２は結合、Ｉｌｅ
   、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ；Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル−
   Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ；α−Ｃ置換Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル−Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ；又
   はＤ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔであり、 Ａ＿１＿３は結合、Ａｓｐ又はＧｌｕ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ａｓｐ又は−Ｇｌｕ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ａｓｐ又は−Ｇｌｕ、又はＤ−
   Ａｓｐ又はＤ−Ｇｌｕであり、 Ａ＿１＿４は結合、Ａｒｇ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルＡｒｇ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＡｒ
   ｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ａ＿１＿５は結合、Ｉｌｅ
   、Ｎｌｅ、又はＭｅｔ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ル−Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ、α−Ｃ置換Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル−Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ
   、又はＤ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、又はＤ−Ｍｅｔであり
   、 Ａ＿１＿６は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿１＿７は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿１＿８は結合、Ｇｌｎ又はＡｓｎ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｎ又は−Ａｓｎ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｎ又は−Ａｓｎ、又はＤ−
   Ｇｌｎ又はＤ−Ａｓｎであり、 Ａ＿１＿９は結合、Ｓｅｒ又はＴｈｒ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｓｅｒ又は−Ｔｈｒ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｓｅｒ又は−Ｔｈｒ、又はＤ−
   Ｓｅｒ又はＤ−Ｔｈｒであり、 Ａ＿２＿０は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿２＿１は結合、Ｌｅｕ又はＮｌｅ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｌｅｕ又は−Ｎｌｅ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｌｅｕ又は−Ｎｌｅ、又はＤ−
   Ｌｅｕ又はＤ−Ｎｌｅであり、 Ａ＿２＿２は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ、又は−Ａｌａ、又はＤ
   −Ａｌａであり、 Ａ＿２＿４は結合、Ａｓｎ又はＧｌｎ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキルＡｓｎ又はＧｌｎ、α−Ｃ置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキルＡｓｎ又はＧｌｎ、又はＤ−Ａｓｎ又
   はＤ−Ｇｌｎであり、 Ａ＿２＿５は結合、Ｓｅｒ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルＳｅｒ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＳｅ
   ｒ、又はＤ−Ｓｅｒであり、Ａ＿２＿６は結合、Ｐｈｅ
   、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＰｈｅ、α−Ｃ置換
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルＰｈｅ、又はＤ−Ｐｈｅであり
   、Ａ＿２＿７は結合、Ａｒｇ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルＡｒｇ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＡ
   ｒｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ａ＿２＿８は結合、Ｔｙ
   ｒ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＴｙｒ、α−Ｃ置
   換Ｃ＿１＿−＿４Ｔｙｒ、又はＤ−Ｔｙｒであり、Ｙは
   −ＯＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、アミノ、モノ−又
   はジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル置換アミノであり、上で
   「Ａ」として命名される、１又はそれ以上のアミノ酸残
   基又はその誘導体は、１又はそれ以上の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の二価の基によつて置き換えられ、式中ＺはＣ＿２＿−
   ＿２＿４アルキレンであり、但し上で「Ａ」として命名
   されるアミノ酸残基又はそれらの誘導体が結合であるの
   は５個を越えることはなく、式１の化合物が約５００ｎ
   Ｍ未満のＡＮＦ受容器に対する結合定数によって特徴付
   けられている〕の化合物又はその製薬上受け入れられる
   無毒の塩。 ２、Ｒ＿５がＳｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ
   −Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−
   Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＳｅｒ−Ｌｅｕ
   −Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３、Ｘ＿１とＸ＿３がメチレンであり、ｍ、ｎ、ｑ、及
   びｔが１であり、ｐが０である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ４、Ｘ＿１とＸ＿３がメチレンであり、Ｘ＿２がエチレ
   ンであり、ｍ、ｐ、及びｔが１であり、ｎ及びｑが０で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、Ｘ＿１がシクロペンチレンであり、Ｘ＿３がメチレ
   ンであり、ｍ、ｎ、ｑ、及びｔが１であり、ｐが０であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物〔式中 Ｒ＿１は、水素又はＣ＿１＿−＿６アルキル、又は次の
   式の基▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＿３−
   Ｒ＿５−ＮＨ− であり、ここで Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立に水素又はアミノ保護基で
   あり、 Ｒ＿５は１〜１０個のアミノ酸残基のポリペプチドであ
   り、 Ｒ＿２は水素又はＣ＿１＿−＿６アルキルであるが、但
   しＲ＿１とＲ＿２が各々アルキルであるときは、これら
   は独立な鎖であるか、又はこれらは結合している炭素原
   子と一緒に環状アルキルを形成することができ、Ｘ＿１
   、Ｘ＿２、及びＸ＿３は各々独立にＣ＿１＿−＿８アル
   キレン基であり、 ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及びｔはそれぞれ独立に０又は１の整
   数を表わし、 Ａ＿８は結合、Ｐｈｅ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ルＰｈｅ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＰｈｅ、
   又はＤ−Ｐｈｅであり、Ａ＿９は結合、Ｇｌｙ又はＡｌ
   ａ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａ
   ｌａ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は
   −Ａｌａ、又はＤ−Ａｌａであり、 Ａｌａは結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−
   ＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−Ａｌ
   ａであり、 Ｂ＿１＿１は結合、Ａｒｇ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルＡｒｇ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＡｒ
   ｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ｂ＿１＿２は結合、Ｉｌｅ
   、Ｎｌｅ、Ｍｅｔ；Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキル−
   Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ；α−Ｃ置換Ｃ＿１＿
   −＿４アルキル−Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ；又
   はＤ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ｍｅｔであり、 Ｂ＿１＿３は結合、Ａｓｐ又はＧｌｕ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ａｓｐ又は−Ｇｌｕ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ａｓｐ又は−Ｇｌｕ、又はＤ−
   Ａｓｐ又はＤ−Ｇｌｕであり、 Ｂ＿１＿４は結合、Ａｒｇ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルＡｒｇ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＡｒ
   ｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ｂ＿１＿５は結合、Ｉｌｅ
   、Ｎｌｅ、又はＭｅｔ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキ
   ル−Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ、α−Ｃ置換Ｃ＿
   １＿−＿４アルキル−Ｉｌｅ、−Ｎｌｅ、又は−Ｍｅｔ
   、又はＤ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｎｌｅ、又はＤ−Ｍｅｔであり
   、 Ａ＿１＿６は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿１＿７は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿１＿８は結合、Ｇｌｎ又はＡｓｎ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｎ又は−Ａｓｎ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｎ又は−Ａｓｎ、又はＤ−
   Ｇｌｎ又はＤ−Ａｓｎであり、 Ａ＿１＿９は結合、Ｓｅｒ又はＴｈｒ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｓｅｒ又は−Ｔｈｒ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｓｅｒ又は−Ｔｈｒ、又はＤ−
   Ｓｅｒ又はＤ−Ｔｈｒであり、 Ａ＿２＿０は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、又はＤ−
   Ａｌａであり、 Ａ＿２＿１は結合、Ｌｅｕ又はＮｌｅ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｌｅｕ又は−Ｎｌｅ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｌｅｕ又は−Ｎｌｅ、又はＤ−
   Ｌｅｕ又はＤ−Ｎｌｅであり、 Ａ＿２＿２は結合、Ｇｌｙ又はＡｌａ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ又は−Ａｌａ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ｇｌｙ、又は−Ａｌａ、又はＤ
   −Ａｌａであり、 Ａ＿２＿４は結合、Ａｓｎ又はＧｌｎ、Ｎ−置換Ｃ＿１
   ＿−＿４アルキル−Ａｓｎ又は−Ｇｌｎ、α−Ｃ置換Ｃ
   ＿１＿−＿４アルキル−Ａｓｎ又は−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓ
   ｎ又はＤ−Ｇｌｎであり、 Ａ＿２＿５は結合、Ｓｅｒ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４ア
   ルキルＳｅｒ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＳｅ
   ｒ、又はＤ−Ｓｅｒであり、Ａ＿２＿６は結合、Ｐｈｅ
   、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＰｈｅ、α−Ｃ置換
   Ｃ＿１＿−＿４アルキルＰｈｅ、又はＤ−Ｐｈｅであり
   、Ａ＿２＿７は結合、Ａｒｇ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４
   アルキルＡｒｇ、α−Ｃ置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＡ
   ｒｇ、又はＤ−Ａｒｇであり、Ａ＿２＿８は結合、Ｔｙ
   ｒ、Ｎ−置換Ｃ＿１＿−＿４アルキルＴｙｒ、α−Ｃ置
   換Ｃ＿１＿−＿４Ｔｙｒ、又はＤ−Ｔｙｒであり、Ｙは
   −ＯＨ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、アミノ、モノ−又
   はジ−Ｃ＿１＿−＿４アルキル置換アミノであり、上で
   「Ａ」として命名される、１又はそれ以上のアミノ酸残
   基又はその誘導体は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＺはＣ＿２＿−＿２＿４アルキレンである）の１
   又はそれ以上の二価の基によって置き換えられ、但し上
   で「Ａ」として命名されるアミノ酸残基又はそれらの誘
   導体が結合であるのは５個を越えない〕又はその製薬上
   受け入れられる無毒の塩。 ７、Ｒ＿５がＳｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ
   −Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−
   Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、又はＳｅｒ−Ｌｅｕ
   −Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒである特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ８、Ｘ＿１とＸ＿３がメチレンであり、ｍ、ｎ、ｑ、及
   びｔが１であり、ｐが０である特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。 ９、Ｘ＿１とＸ＿３がメチレンであり、Ｘ＿２がエチレ
   ンであり、ｍ、ｐ、及びｔが１であり、ｎ及びｑが０で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、Ｘ＿１がシクロヘキシレンであり、Ｘ＿３がメチ
   レンであり、ｍ、ｎ、ｑ、及びｔが１であり、ｐが０で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１又は第６項の化合物の治療有
   効量を含有している体液、電解質、血圧、眼圧、リーニ
   ン、又はアルドステロンの恒常性における異常によって
   特徴付けられる病気の症状の処置剤。 １２、病気の症状が、高血圧、腎臓病、過アルドステロ
   ン、心臓肥大、緑内症、及び欝血性心不全からなる群か
   ら選ばれる特許請求の範囲第１１項に記載の薬剤。 １３、化合物を非経口的に投与する特許請求の範囲第１
   １項に記載の薬剤。 １４、治療上有効量が約０．５μｇ／Ｋｇ／日〜約５０
   ｍｇ／Ｋｇ／日である特許請求の範囲第１１項に記載の
   薬剤。 １５、特許請求の範囲第１又は６項の化合物と１又はそ
   れ以上の製薬上受け入れられる担体を混合したものから
   なる組成物。 １６、単位投与形である特許請求の範囲第１５項に記載
   の組成物。 １７、化合物の量が約１０μｇ〜約１００ｍｇである特
   許請求の範囲第１６項に記載の組成物。 １８、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５が
   Ｉｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿１＿７がＡｌａ、Ａ
   ＿１＿８がＧｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が２４から２６の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ＿
   １＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５がＩ
   ｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿１＿７がＡｌａ、Ａ＿
   １＿８がＧｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０がＧ
   ｌｙ、Ａ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ＿
   ２＿４がＡｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰ
   ｈｅ、Ａ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿
   １がＨ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿
   １）＿ｍ−（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−
   （Ｘ＿３）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−で
   あり、アミノオクタン酸の二価の基が８から１０の位置
   をを占めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２で
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５が
   Ｉｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿２＿０がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ＿２＿４が
   Ａｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が１７から１９の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５が
   Ｉｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿１＿７がＡｌａ、Ａ
   ＿１＿８がＧｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿４が
   Ａｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が２０から２２の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿８が
   Ｇｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ＿２＿４が
   Ａｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が１５から１７の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２３、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５が
   Ｉｌｅ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ＿２＿４が
   Ａｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が１６から１８の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２４、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿１＿７がＡｌａ、Ａ＿１＿８が
   Ｇｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ＿２＿４が
   Ａｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が１１から１３の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿７がＡｌａ、Ａ＿１＿８が
   Ｇｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ＿２＿４が
   Ａｓｎ、Ａ＿２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ
   ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が１４から１６の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２６、ＡｓがＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０がＧ
   ｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ＿
   １＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５がＩ
   ｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿２＿４がＡｓｎ、Ａ＿
   ２＿５がＳｅｒ、Ａ＿２＿６がＰｈｅ、Ａ＿２＿７がＡ
   ｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
   ｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ−（Ｓ）＿ｎ
   −（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３）＿ｔ−が−
   ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、アミノオクタン
   酸の二価の基が１７から１９及び２０から２２の位置を
   を占めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２であ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２７、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ
   ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５が
   Ｉｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿１＿７がＡｌａ、Ａ
   ＿１＿８がＧｌｎ、Ａ＿１＿９がＳｅｒ、Ａ＿２＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿２＿１がＬｅｕ、Ａ＿２＿２がＧｌｙ、Ａ
   ＿２＿４がＡｓｎ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−
   Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ
   −（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３
   ）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、ア
   ミノオクタン酸の二価の基が２５から２７の位置をを占
   めているスペーサー基であり、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２８、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿
   ２がＮ−Ｍｅ−Ｉｌｅ、Ａ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿
   ４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５がＮ−Ｍｅ−Ｉｌｅ、Ａ＿２＿
   ７がＤ−Ａｒｇ、Ｒ＿１がＨ、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）
   ＿ｍ−（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ
   ＿３）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり
   、アミノペンタン酸の二価の基が９から１０の位置をを
   占めているスペーサー基であり、アミノウンデカン酸の
   二価の基が１６から１９の位置を占めているスペーサー
   基、アミノオクタン酸の二価の基が２０から２２及び２
   ４から２６の位置を占めているスペーサー基、Ｙが−Ｎ
   Ｈ＿２である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２９、Ａ＿８がＰｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ＿１＿０が
   Ｇｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＮ−Ｍｅ−
   Ｉｌｅ、Ａ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ
   ＿１＿５がＮ−Ｍｅ−Ｉｌｅ、Ａ＿２＿７がＤ−Ａｒｇ
   、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ
   ＿１）＿ｍ−（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ
   −（Ｘ＿３）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−
   であり、アミノウンデカン酸の二価の基が１６から１９
   の位置をを占めているスペーサー基であり、アミノオク
   タン酸の二価の基が２０から２２及び２４から２６の位
   置を占めているスペーサー基、Ｙが−ＮＨ＿２である特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３０、Ａ＿８がＮ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ａ＿９がＧｌｙ、Ａ
   ＿１＿０がＧｌｙ、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２が
   Ｎ−Ｍｅ−Ｉｌｅ、Ａ＿１＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４が
   Ａｒｇ、Ａ＿１＿５がＮ−Ｍｅ−Ｉｌｅ、Ａ＿２＿７が
   Ｄ−Ａｒｇ、Ａ＿２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−Ｓｅｒ
   −Ｓｅｒ−ＮＨ−、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ−（Ｓ
   ）＿ｎ−（Ｘ＿２）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３）＿ｔ
   −が−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、アミノウ
   ンデカン酸の二価の基が１６から１９の位置を占めてい
   るスペーサー基、アミノオクタン酸の二価の基が２０か
   ら２２及び２４から２６の位置をを占めているスペーサ
   ー基、Ｙが−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３１、Ａ＿１＿１がＡｒｇ、Ａ＿１＿２がＩｌｅ、Ａ＿
   １＿３がＡｓｐ、Ａ＿１＿４がＡｒｇ、Ａ＿１＿５がＩ
   ｌｅ、Ａ＿１＿６がＧｌｙ、Ａ＿２＿７がＡｒｇ、Ａ＿
   ２＿８がＴｙｒ、Ｒ＿１がＨ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−ＮＨ−
   、Ｒ＿２がＨ、（Ｘ＿１）＿ｍ−（Ｓ）＿ｎ−（Ｘ＿２
   ）＿ｐ−（Ｓ）＿ｑ−（Ｘ＿３）＿ｔ−が−ＣＨ＿２−
   Ｓ−Ｓ−ＣＨ＿２−であり、アミノオクタン酸の二価の
   基が８から１０、１７から１９、２０から２２、及び２
   ４から２６の位置をを占めているスペーサー基であり、
   Ｙが−ＮＨ＿２である特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。