KR880013975A - Anf유도체 - Google Patents

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KR880013975A
KR880013975A KR1019880005952A KR880005952A KR880013975A KR 880013975 A KR880013975 A KR 880013975A KR 1019880005952 A KR1019880005952 A KR 1019880005952A KR 880005952 A KR880005952 A KR 880005952A KR 880013975 A KR880013975 A KR 880013975A
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KR
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gly
ala
arg
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KR1019880005952A
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엠.버만 쥬드
에프.하스만 체스터
티.펠튼 죤
에이취.버크 스테펜
Original Assignee
개리 디.스트리트
메렐 다우 파마슈티칼즈 인코포레이티드
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    • C07K—PEPTIDES
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Abstract

내용 없음

Description

ANF유도체
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (35)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염.
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 일반식또는 R3-R5-NH-의 라디칼이고, R2는 수소 또는 C1-6의 알킬이며, R1및 R2가 각각 알킬인 경우 이들은 독립된 쇄일 수 있거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클릭알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노보호그룹이며, R5는 아미노산 잔기 1 내지 10개의 폴리펩타이드이고, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 C1-8알킬렌라디칼이며, m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이고, A8는 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬 Phe, α-C 치환된 C1-4알킬 Phe, 또는 D-Phe이며, A9은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 Ala, 또는 D-Ala 이고, A10은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A11은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg 또는 D-Arg이고,
    A12은 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A13는 결합, Asp 또는 Glu ; N-치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; α-C치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; 또는 D-Asp 또는 D-Glu이고, A14는 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬 Arg, α-C-치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A15는 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A16은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A17은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이고, A18은 결합, Gln 또는 Asn ; N-치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn, α-C치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn ; 또는 D-Gln 또는 D-Asn이며, A19는 결합, Ser 또는 Thr ; N-치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr, α-C치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr ; 또는 D-Ser 또는 D-Thr이고, A20은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A21은 결합, Leu 또는 Nle ; N-치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle, α-C치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle ; 또는 D-Leu 또는 D-Nle이고, A22은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A24은 결합, Asn 또는 Gln ; N-치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln, α-C치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln ; 또는 D-Asn 또는 D-Gln이고, A25은 결합, Ser, N-치환된 C1-4알킬-Ser, α-C치환된 C1-4알킬-Ser, 또는 D-Ser이며, A26은 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬-Phe, α-C치환된 C1-4알킬-Phe, 또는 D-Phe이고, A27은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A28은 결합, Tyr, N-치환된 C1-4알킬-Tyr, α-C치환된 C1-4알킬-Tyr, 또는 D-Tyr이고, Y는 -OH, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬치환된 아미노이며, 상기에서 "A"로 표시된 하나 또는 그이상의 아미노산 잔기 또는 이의 유도체는 일반식의 2가 라디칼 하나 또는 그 이상에 의해 치환되고, Z는 C2-24알킬렌이며, 단, 상기에서 "A"로 표시된 아미노산 잔기 또는 이의 유도체 5개 이하가 결합을 나타내며, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 약 500nM 미만의 ANF 수용체에 대한 결합 상수를 가짐을 특징으로 한다.
  2. 제 1항에 있어서, R5가 Ser, Ser-Ser, Arg-Ser-Ser, Arg-Arg-Ser-Ser, Leu-Arg-Arg-Ser-Ser, 또는 Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser 인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, X1및 X3이 메틸렌이고, m, n, p, q 및 t가 1이고, n 및 q가 0인 화합물
  4. 제 1항에 있어서, X1및 X3이 메틸렌이고, X2가 에틸렌이며, m, p 및 t가 1이고, n 및 q가 0인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X1이 사이클로펜틸렌이고, X3이 메틸렌이고, m, n, q 및 t가 1이고, p가 0인 화합물.
  6. 하기 일반식의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염.
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 일반식또는 R3-R5-NH-의 라디칼이고, R2는 수소 또는 C1-6의 알킬이며, R1및 R2가 각각 알킬인 경우 이들은 독립된 쇄일 수 있거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클릭 알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노보호 그룹이며, R5는 아미노산 잔기 1 내지 10개의 폴리펩타이드이고, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 C1-8알킬렌라디칼이며, m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이고, A8는 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬 Phe, α-C 치환된 C1-4알킬 Phe, 또는 D-Phe이며, A9은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 Ala, 또는 D-Ala 이고, A10은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, B11은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg 또는 D-Arg이며,
    B12은 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, B13는 결합, Asp 또는 Glu ; N-치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; α-C치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; 또는 D-Asp 또는 D-Glu이고, B14는 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, B15는 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A16은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A17은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이고, A28은 결합, Gln 또는 Asn ; N-치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn, α-C치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn ; 또는 D-Gln 또는 D-Asn이며, A19는 결합, Ser 또는 Thr ; N-치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr, α-C치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr ; 또는 D-Ser 또는 D-Thr이며, A20은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A21은 결합, Leu 또는 Nle ; N-치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle, α-C치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle ; 또는 D-Leu 또는 D-Nle이고, A22은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A24은 결합, Asn 또는 Gln ; N-치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln, α-C치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln ; 또는 D-Asn 또는 D-Gln이고, A25은 결합, Ser, N-치환된 C1-4알킬-Ser, α-C치환된 C1-4알킬-Ser, 또는 D-Ser이며, A26은 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬-Phe, α-C치환된 C1-4알킬-Phe, 또는 D-Phe이고, B27은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A28은 결합, Tyr, N-치환된 C1-4알킬-Tyr, α-C치환된 C1-4알킬-Tyr, 또는 D-Tyr이고, Y는 -OH, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬치환된 아미노이며, 상기에서 "A"로 표시된 하나 또는 그이상의 아미노산 잔기 또는 이의 유도체는 일반식의 2가 라디칼 하나 또는 그 이상에 의해 치환되고, Z는 C2-24알킬렌이며, 단, 상기에서 "A"로 표시된 아미노산 잔기 또는 이의 유도체 5개 이하가 결합을 나타내며, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 약 500nM 미만의 ANF 수용체에 대한 결합을 나타낸다.
  7. 제 6항에 있어서, R5가 Ser, Ser-Ser, Arg-Ser--Ser, Arg-Arg-Ser-Ser, Leu-Arg-Arg-Ser-Ser, 또는 Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser 인 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, X1및 X3이 메틸렌이고, m, n, q 및 t가 1이고, p가 0인 화합물
  9. 제 6항에 있어서, X1및 X3이 메틸렌이고, X2가 에틸렌이며, m, p 및 t가 1이고, n 및 q가 0인 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, X1이 사이클로헥실렌이고, X3이 메틸렌이고, m, n, q 및 t가 1이고, p가 0인 화합물.
  11. 유체, 전해질, 혈압, 안내압, 레닌, 또는 알도스테론 항상성의 이상으로 나타나는 질병을 앓고 있는 환자에게 치료유효량의제 1항 또는 6항의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 상기 언급된 환자를 치료하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 질병이 고혈압, 신장병, 고알도스테론 혈증, 심장비대, 녹내장, 및 울형성 심부전증으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  13. 제 11하에 있어서, 화합물을 비경구로 투여하는 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 치료 유효용량이 약 0.5㎍/㎏ 일 내지 500㎎/㎏ 일인 방법.
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 일정량의 제 1항 또는 6항의 화합물을 함유하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서, 단위 용량형인 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 화합물의양이 약 10㎍ 내지 약 100㎎ 인 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X1)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 24 내지 26을 점유하는 스페이서그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, A11이 Arg이고, A12가 Ile이며, A13이 Asp이고, A14이 Arg이며, A15가 Ile이고, A16이 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이며, A19가 Ser이고, A20이 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이며, A24이 Asn이고, A25이 Ser이며, A26이 Phe이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X1)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 8 내지 10을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 17 내지 19을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  21. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 20 내지 22을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  22. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 15 내지 17을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 16 내지 18을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  24. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 11 내지 13을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  25. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 14 내지 16을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  26. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 17 내지 19 및 20 내지 22를 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  27. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A17이 Ala이고, A18이 Gln이고, A19이 Ser이며, A20가 Gly이고, A21이 Leu이고, A22이 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 25 내지 27을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 N-Me-Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 N-Me-Ile이며, A2n이 D-Arg이고, R1이 H이며, R2가 H이고, (X2)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노펜타노산의 2가 라디칼이 위치 9 내지 10을 점유하는 스페이서 그룹이고, 아미노운데카노산의 2가 라디칼이 위치 16 내지 19를 점유하는 스페이서 그룹이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 20 내지 22 및 24 내지 26을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  29. 제 1항에 있어서, A8이 Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 N-Me-Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 N-Me-Ile이며, A27이 D-Arg이고, A28가 Tyr이고, R1이 H이며, R2가 H이고, (X1)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노운데카노산의 2가 라디칼이 위치 16 내지 19를 점유하는 스페이서 그룹이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 20 내지 22 및 24 내지 26을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  30. 제 1항에 있어서, A8이 N-Me-Phe이고, A9가 Gly이며, A10이 Gly이고, A11이 Arg이며, A12가 N-Me-Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 N-Me-Ile이며, A27이 D-Arg이고, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이고, R2가 H이고, (X1)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노운데카노산의 2가 라디칼이 위치 16 내지 19를 점유하는 스페이서 그룹이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 20 내지 22 및 24 내지 26을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  31. 제 1항에 있어서, A11이 Arg이며, A12가 Ile이고, A13이 Asp이고, A14이 Arg이고, A15이 Ile이며, A16가 Gly이고, A27이 Arg이며, A28가 Tyr이고, R1이 H-Ser-Ser-NH-이고, R2가 H이고, (X1)m-(S)n-(X2)p-(S)q-(X3)t-가 -CH2-S-S-CH2-이며, 아미노옥타노산의 2가 라디칼이 위치 8 내지 10, 17 내지 19, 20 내지 22 및 24 내지 26을 점유하는 스페이서 그룹이고, Y가 -NH2인 화합물.
  32. a) 고체상 연속 또는 블록 합성법, 유전자 클로닝법 또는 이들의 조합방법으로 직쇄 펩타이드를 제조하고, b) 직쇄 펩타이드를 산화적 커플링시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 일반식또는 R3-R5-NH-의 라디칼이고, R2는 수소 또는 C1-6의 알킬이며, 단 R1및 R2가 각각 알킬인 경우 이들은 독립된 쇄일 수 있거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클릭 알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노보호 그룹이며, R5는 아미노산 잔기 1 내지 10개의 폴리펩타이드이고, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 C1-8알킬렌라디칼이며, m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이고, A8는 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬 Phe, α-C 치환된 C1-4알킬 Phe, 또는 D-Phe이며, A9은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 Ala, 또는 D-Ala 이고, A10은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A11은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg 또는 D-Arg이며,
    A12은 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A13는 결합, Asp 또는 Glu ; N-치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; α-C치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; 또는 D-Asp 또는 D-Glu이고, A14는 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A15는 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A16은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A17은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이고, A18은 결합, Gln 또는 Asn ; N-치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn, α-C치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn ; 또는 D-Gln 또는 D-Asn이며, A19는 결합, Ser 또는 Thr ; N-치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr, α-C치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr ; 또는 D-Ser 또는 D-Thr이며, A20은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A21은 결합, Leu 또는 Nle ; N-치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle, α-C치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle ; 또는 D-Leu 또는 D-Nle이고, A22은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A24은 결합, Asn 또는 Gln ; N-치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln, α-C치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln ; 또는 D-Asn 또는 D-Gln이고, A25은 결합, Ser, N-치환된 C1-4알킬-Ser, α-C치환된 C1-4알킬-Ser, 또는 D-Ser이며, A26은 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬-Phe, α-C치환된 C1-4알킬-Phe, 또는 D-Phe이고, A27은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A28은 결합, Tyr, N-치환된 C1-4알킬-Tyr, α-C치환된 C1-4알킬-Tyr, 또는 D-Tyr이고, Y는 -OH, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬치하　된 아미노이며, 상기에서 "A"로 표시된 하나 또는 그이상의 아미노산 잔기 또는 이의 유도체는 일반식의 2가 라디칼 하나 또는 그 이상에 의해 치환되고, Z는 C2-24알킬렌이며, 단, 상기에서 "A"로 표시된 아미노산 잔기 또는 이의 유도체 5개 이하가 결합을 나타내며, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 약 500nM 미만의 ANF 수용체에 대한 결합 상수를 가짐을 특징으로 한다.
  33. a) 고체상 연속 또는 블록 합성법, 유전자 클로닝법 또는 이들의 조합방법으로 직쇄 펩타이드를 제조하고, b) 직쇄 펩타이드를 산화적 커플링시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 무독성 염을 제조하는 방법.
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 일반식또는 R3-R5-NH-의 라디칼이고, R2는 수소 또는 C1-6의 알킬이며, 단 R1및 R2가 각각 알킬인 경우 이들은 독립된 쇄일 수 있거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클릭 알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노보호 그룹이며, R5는 아미노산 잔기 1 내지 10개의 폴리펩타이드이고, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 C1-8알킬렌라디칼이며, m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이고, A8는 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬 Phe, α-C 치환된 C1-4알킬 Phe, 또는 D-Phe이며, A9은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 Ala, 또는 D-Ala 이고, A10은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, B11은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg 또는 D-Arg이며,
    B12은 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, B13는 결합, Asp 또는 Glu ; N-치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; α-C치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; 또는 D-Asp 또는 D-Glu이고, A14는 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A15는 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A16은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A17은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이고, A18은 결합, Gln 또는 Asn ; N-치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn, α-C치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn ; 또는 D-Gln 또는 D-Asn이며, A19는 결합, Ser 또는 Thr ; N-치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr, α-C치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr ; 또는 D-Ser 또는 D-Thr이며, A20은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A21은 결합, Leu 또는 Nle ; N-치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle, α-C치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle ; 또는 D-Leu 또는 D-Nle이고, A22은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A24은 결합, Asn 또는 Gln ; N-치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln, α-C치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln ; 또는 D-Asn 또는 D-Gln이고, A25은 결합, Ser, N-치환된 C1-4알킬-Ser, α-C치환된 C1-4알킬-Ser, 또는 D-Ser이며, A26은 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬-Phe, α-C치환된 C1-4알킬-Phe, 또는 D-Phe이고, A27은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A28은 결합, Tyr, N-치환된 C1-4알킬-Tyr, α-C치환된 C1-4알킬-Tyr, 또는 D-Tyr이고, Y는 -OH, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬치환된 아미노이며, 상기에서 "A"로 표시된 하나 또는 그이상의 아미노산 잔기 또는 이의 유도체는 일반식의 2가 라디칼 하나 또는 그 이상에 의해 치환되고, Z는 C2-24알킬렌이며, 단, 상기에서 "A"로 표시된 아미노산 잔기 또는 이의 유도체 5개 이하가 결합을 나타낸다.
  34. a) 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 카복시 말단에 필요한 적절히 보호된 아미노산을 수지 지지체에 결합시키고, b) 계속해서 다른 α-아미노 보호된 아미노산을, 이미 α-아미노 보호그룹이 제거되어 노출되어 있는 생장 펩타이드 쇄의 말단 아미노 그룹에 결합시킨 다음, c) 직쇄 펩타이드를 산화적 커플링 시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 무독성염을 제조하는 고체상 연속 또는 블록방법.
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 일반식또는 R3-R5-NH-의 라디칼이고, R2는 수소 또는 C1-6의 알킬이며, 단 R1및 R2가 각각 알킬인 경우 이들은 독립된 쇄일 수 있거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클릭 알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노보호 그룹이며, R5는 아미노산 잔기 1 내지 10개의 폴리펩타이드이고, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 C1-8알킬렌라디칼이며, m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이고, A8는 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬 Phe, α-C 치환된 C1-4알킬 Phe, 또는 D-Phe이며, A9은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 Ala, 또는 D-Ala 이고, A10은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A11은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg 또는 D-Arg이며,
    A12은 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A13는 결합, Asp 또는 Glu ; N-치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; α-C치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; 또는 D-Asp 또는 D-Glu이고, A14는 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A15는 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A16은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A17은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이고, A18은 결합, Gln 또는 Asn ; N-치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn, α-C치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn ; 또는 D-Gln 또는 D-Asn이며, A19는 결합, Ser 또는 Thr ; N-치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr, α-C치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr ; 또는 D-Ser 또는 D-Thr이며, A20은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A21은 결합, Leu 또는 Nle ; N-치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle, α-C치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle ; 또는 D-Leu 또는 D-Nle이고, A22은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A24은 결합, Asn 또는 Gln ; N-치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln, α-C치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln ; 또는 D-Asn 또는 D-Gln이고, A25은 결합, Ser, N-치환된 C1-4알킬-Ser, α-C치환된 C1-4알킬-Ser, 또는 D-Ser이며, A26은 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬-Phe, α-C치환된 C1-4알킬-Phe, 또는 D-Phe이고, A27은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A28은 결합, Tyr, N-치환된 C1-4알킬-Tyr, α-C치환된 C1-4알킬-Tyr, 또는 D-Tyr이고, Y는 -OH, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬치환된 아미노이며, 상기에서 "A"로 표시된 하나 또는 그이상의 아미노산 잔기 또는 이의 유도체는 일반식의 2가 라디칼 하나 또는 그 이상에 의해 치환되고, Z는 C2-24알킬렌이며, 단, 상기에서 "A"로 표시된 아미노산 잔기 또는 이의 유도체 5개 이하가 결합을 나타내며, 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 약 500nM 미만의 ANF 수용체에 대한 결합 상수를 가짐을 특징으로 한다.
  35. a) 하기 일반식의 화합물의 카복시 말단에 필요한 적절히 보호된 아미노산을 수지 지지체에 결합시키고, b) 계속해서 다른 α-아미노 보호된 아미노산을, 이미 α-아미노 보호그룹이 제거되어 노출되어 있는 생장 펩타이드 쇄의 말단 아미노 그룹에 결합시킨 다음, c) 직쇄 펩타이드를 산화적 커플링 시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 무독성염을 제조하는 고체상 연속 또는 블록방법.
    상기 식에서, R1은 수소, C1-6알킬, 일반식또는 R3-R5-NH-의 라디칼이고, R2는 수소 또는 C1-6의 알킬이며, 단 R1및 R2가 각각 알킬인 경우 이들은 독립된 쇄일 수 있거나 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클릭 알킬을 형성할 수 있고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노보호 그룹이며, R5는 아미노산 잔기 1 내지 10개의 폴리펩타이드이고, X1, X2및 X3은 각각 독립적으로 C1-8알킬렌라디칼이며, m, n, p, q 및 t는 각각 독립적으로 정수 0 또는 1이고, A8는 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬 Phe, α-C 치환된 C1-4알킬 Phe, 또는 D-Phe이며, A9은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 Ala, 또는 D-Ala 이고, A10은 결합, GLy, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A11은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg 또는 D-Arg이며,
    A12은 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A13는 결합, Asp 또는 Glu ; N-치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; α-C치환된 C1-4알킬-Asp 또는 -Glu ; 또는 D-Asp 또는 D-Glu이고, A14는 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A15는 결합, Ile, Nle 또는 Met ; N-치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; α-C치환된 C1-4알킬-Ile, -Nle 또는 -Met ; 또는 D-Ile, D-Nle 또는 D-Met이며, A16은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A17은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이고, A18은 결합, Gln 또는 Asn ; N-치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn, α-C치환된 C1-4알킬-Gln 또는 -Asn ; 또는 D-Gln 또는 D-Asn이며, A19는 결합, Ser 또는 Thr ; N-치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr, α-C치환된 C1-4알킬-Ser 또는 -Thr ; 또는 D-Ser 또는 D-Thr이며, A20은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A21은 결합, Leu 또는 Nle ; N-치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle, α-C치환된 C1-4알킬-Leu 또는 -Nle ; 또는 D-Leu 또는 D-Nle이고, A22은 결합, Gly, Ala, N-치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, α-C치환된 C1-4알킬-Gly 또는 -Ala, 또는 D-Ala이며, A24은 결합, Asn 또는 Gln ; N-치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln, α-C치환된 C1-4알킬-Asn 또는 -Gln ; 또는 D-Asn 또는 D-Gln이고, A25은 결합, Ser, N-치환된 C1-4알킬-Ser, α-C치환된 C1-4알킬-Ser, 또는 D-Ser이며, A26은 결합, Phe, N-치환된 C1-4알킬-Phe, α-C치환된 C1-4알킬-Phe, 또는 D-Phe이고, A27은 결합, Arg, N-치환된 C1-4알킬-Arg, α-C치환된 C1-4알킬-Arg, 또는 D-Arg이며, A28은 결합, Tyr, N-치환된 C1-4알킬-Tyr, α-C치환된 C1-4알킬-Tyr, 또는 D-Tyr이고, Y는 -OH, C1-6알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-4알킬치환된 아미노이며, 상기에서 "A"로 표시된 하나 또는 그이상의 아미노산 잔기 또는 이의 유도체는 일반식의 2가 라디칼 하나 또는 그 이상에 의해 치환되고, Z는 C2-24알킬렌이며, 단, 상기에서 "A"로 표시된 아미노산 잔기 또는 이의 유도체 5개 이하가 결합을 나타낸다.
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