JPH0223543B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ω−アミノ基または(および)α−
アミノ基を4−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルベンゼンスルホニル基で保護されたアミノ酸お
よびその塩に関する。
アミノ基を4−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルベンゼンスルホニル基で保護されたアミノ酸お
よびその塩に関する。
通常、ペプチドを製造するに当つては、ω−ア
ミノ基又はα−アミノ基は保護しておく必要があ
る。特に、ジアミノ酸におけるω−アミノ基(た
とえば、リジン,オルニチン,α,γ−ジアミノ
ブチリツクアシツド,α,β−ジアミノプロピオ
ン酸)のω−アミノ基の保護基に関しては、その
α−アミノ保護基を選択的に切断する必要があ
り、とりわけ重要である。従来、ω−アミノ基の
保護基としては、トリフルオロ酢酸等の酸に安定
で、接触還元によつて除去できるカルボベンゾキ
シ基または接触還元に安定で、酸によつて除去で
きるt−ブチルオキシカルボニル基が繁用されて
いるが、複雑なペプチドの合成の場合は、この両
保護基のみでは不十分であり、トリフルオロ酢酸
等の酸処理,接触還元の両者に安定であり、かつ
最後に緩和な酸性条件で除去できる保護基が望ま
れていた。トリフルオロ酢酸等の酸処理,接触還
元の両者に安定な保護基としては、従来、ジイソ
プロピルオキシカルボニル基,p−メチルベンジ
ルスルホニル基等が知られているが、両者ともそ
の除去には、無水弗化水素等の強酸を用いなけれ
ばならない。しかし、無水弗化水素の使用は、工
業的利用の面からは望ましくないものである。ま
た、ベンゼンスルホニル型の保護基として、p−
トルエンスルホニル基がリジンのω−アミノ基の
保護基として用いられたこともあるが、この保護
基は、液体アンモニア中ナトリウム処理によつて
のみ除去でき、種々の酸処理に対して極めて安定
であるという欠点を有する。
ミノ基又はα−アミノ基は保護しておく必要があ
る。特に、ジアミノ酸におけるω−アミノ基(た
とえば、リジン,オルニチン,α,γ−ジアミノ
ブチリツクアシツド,α,β−ジアミノプロピオ
ン酸)のω−アミノ基の保護基に関しては、その
α−アミノ保護基を選択的に切断する必要があ
り、とりわけ重要である。従来、ω−アミノ基の
保護基としては、トリフルオロ酢酸等の酸に安定
で、接触還元によつて除去できるカルボベンゾキ
シ基または接触還元に安定で、酸によつて除去で
きるt−ブチルオキシカルボニル基が繁用されて
いるが、複雑なペプチドの合成の場合は、この両
保護基のみでは不十分であり、トリフルオロ酢酸
等の酸処理,接触還元の両者に安定であり、かつ
最後に緩和な酸性条件で除去できる保護基が望ま
れていた。トリフルオロ酢酸等の酸処理,接触還
元の両者に安定な保護基としては、従来、ジイソ
プロピルオキシカルボニル基,p−メチルベンジ
ルスルホニル基等が知られているが、両者ともそ
の除去には、無水弗化水素等の強酸を用いなけれ
ばならない。しかし、無水弗化水素の使用は、工
業的利用の面からは望ましくないものである。ま
た、ベンゼンスルホニル型の保護基として、p−
トルエンスルホニル基がリジンのω−アミノ基の
保護基として用いられたこともあるが、この保護
基は、液体アンモニア中ナトリウム処理によつて
のみ除去でき、種々の酸処理に対して極めて安定
であるという欠点を有する。
本発明者らは、種々の置換ベンゼンスルホニル
型の保護基を検討した結果、4−メトキシ−2,
3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基が緩和
な酸処理によつて、除去できることを見い出し、
さらに研究した結果、本発明を完成した。
型の保護基を検討した結果、4−メトキシ−2,
3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基が緩和
な酸処理によつて、除去できることを見い出し、
さらに研究した結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ω−アミノ基または(お
よび)α−アミノ基が4−メトキシ−2,3,6
−トリメチルベンゼンスルホニル基で保護された
アミノ酸およびその塩、である。
よび)α−アミノ基が4−メトキシ−2,3,6
−トリメチルベンゼンスルホニル基で保護された
アミノ酸およびその塩、である。
本発明で用いられる4−メトキシ−2,3,6
−トリメチルベンゼンスルホニル基は、新規な保
護基であり、通常、ハロゲニドの形で使用に供せ
られ、たとえば参考例1の方法で製造される。
−トリメチルベンゼンスルホニル基は、新規な保
護基であり、通常、ハロゲニドの形で使用に供せ
られ、たとえば参考例1の方法で製造される。
本発明において、4−メトキシ−2,3,6−
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたω
−アミノ基または(および)α−アミノ基を有す
るアミノ酸は、たとえば次の常套手段で製造でき
る。すなわち、4−メトキシ−2,3,6−トリ
メチルベンゼンスルホニルハライド、好ましくは
クロライドと、ω−アミノ基または(および)α
−アミノ基を有するアミノ酸を反応させることに
より製造できる。この反応は、たとえば約−10−
+50℃の範囲の適宜の温度で、溶媒(例、水,含
水テトラヒドロフラン,含水ジオキサン,含水ア
セトン,含水アセトニトリル,含水ジメチルホル
ムアミド)を使用して実施することができる。
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたω
−アミノ基または(および)α−アミノ基を有す
るアミノ酸は、たとえば次の常套手段で製造でき
る。すなわち、4−メトキシ−2,3,6−トリ
メチルベンゼンスルホニルハライド、好ましくは
クロライドと、ω−アミノ基または(および)α
−アミノ基を有するアミノ酸を反応させることに
より製造できる。この反応は、たとえば約−10−
+50℃の範囲の適宜の温度で、溶媒(例、水,含
水テトラヒドロフラン,含水ジオキサン,含水ア
セトン,含水アセトニトリル,含水ジメチルホル
ムアミド)を使用して実施することができる。
また、上記の反応において、所望によりその遊
離のα−アミノ基を公知の保護基、たとえばカル
ボベンゾキシ基,p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基,p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基,t−ブトキシカルボニル基,t−アミロキ
シカルボニル基,9−フルオレニルメトキシカル
ボニル基,イソニコチニルオキシカルボニル基,
0−ニトロフエニルスルフエニル基,2−(p−
ビフエニル)イソプロピルオキシカルボニル基な
どで常套手段で保護したのち、反応に供してもよ
い。
離のα−アミノ基を公知の保護基、たとえばカル
ボベンゾキシ基,p−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基,p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基,t−ブトキシカルボニル基,t−アミロキ
シカルボニル基,9−フルオレニルメトキシカル
ボニル基,イソニコチニルオキシカルボニル基,
0−ニトロフエニルスルフエニル基,2−(p−
ビフエニル)イソプロピルオキシカルボニル基な
どで常套手段で保護したのち、反応に供してもよ
い。
次に、上記の反応において、アミノ酸がα,ω
−ジアミノ酸である場合、その金属塩、好ましく
は銅塩と、4−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルベンゼンスルホニルハライドを反応させると、
ω−アミノ基が上記保護基で保護されたα,ω−
ジアミノ酸の金属塩を製造でき、これを常套手段
(例、硫化水素またはEDTA、または樹脂処理)
で金属を除去して遊離のα−アミノ基およびカル
ボキシル基を有するω−保護アミノ酸を製造でき
る。
−ジアミノ酸である場合、その金属塩、好ましく
は銅塩と、4−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルベンゼンスルホニルハライドを反応させると、
ω−アミノ基が上記保護基で保護されたα,ω−
ジアミノ酸の金属塩を製造でき、これを常套手段
(例、硫化水素またはEDTA、または樹脂処理)
で金属を除去して遊離のα−アミノ基およびカル
ボキシル基を有するω−保護アミノ酸を製造でき
る。
かくして得られる4−メトキシ−2,3,6−
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたω
−アミノ基または(および)α−アミノ基を有す
るアミノ酸の例としては、一般式 〔式中、R,R1は少なくともいづれか一方は、
4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼン
スルホニル基を、他は水素または4−メトキシ−
2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基以
外の保護基を表わす〕で示されるリジン誘導体が
挙げられる。
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたω
−アミノ基または(および)α−アミノ基を有す
るアミノ酸の例としては、一般式 〔式中、R,R1は少なくともいづれか一方は、
4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼン
スルホニル基を、他は水素または4−メトキシ−
2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基以
外の保護基を表わす〕で示されるリジン誘導体が
挙げられる。
このようにして得られる本発明の4−メトキシ
−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基
で保護されたω−アミノ基または(および)α−
アミノ基を有するアミノ酸は、必要に応じてジシ
クロヘキシルアミン,シクロヘキシルアミン,ナ
トリウムなどの塩としたのち、該アミノ酸を含有
するペプチドの製造に際し極めて有利に使用しう
る。
−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基
で保護されたω−アミノ基または(および)α−
アミノ基を有するアミノ酸は、必要に応じてジシ
クロヘキシルアミン,シクロヘキシルアミン,ナ
トリウムなどの塩としたのち、該アミノ酸を含有
するペプチドの製造に際し極めて有利に使用しう
る。
この製造法としては常套手段が採用でき、例え
ばM.Bodansky及びM.A.Ondetti著,ペプチド・
シンセシス(Peptide Synthesis),Inter
science,New York,1966年;F.M.Finn及びK.
Hofmann著ザ・プロテインズ(The Proteins),
第2巻,H.Neurath,R.L.Hi編集,
Academic Press Inc.NewYork,1976年;泉屋
信夫他著“ペプチド合成”丸善(株)1975年など
に記載された方法、たとえばアジド法,クロライ
ド法,酸無水物法,混酸無水物法,DCC法,活
性エステル法,ウツドワード試薬Kを用いる方
法,カルボジイミダゾール法,酸化還元法,
DCC/HONB法などが挙げられる。
ばM.Bodansky及びM.A.Ondetti著,ペプチド・
シンセシス(Peptide Synthesis),Inter
science,New York,1966年;F.M.Finn及びK.
Hofmann著ザ・プロテインズ(The Proteins),
第2巻,H.Neurath,R.L.Hi編集,
Academic Press Inc.NewYork,1976年;泉屋
信夫他著“ペプチド合成”丸善(株)1975年など
に記載された方法、たとえばアジド法,クロライ
ド法,酸無水物法,混酸無水物法,DCC法,活
性エステル法,ウツドワード試薬Kを用いる方
法,カルボジイミダゾール法,酸化還元法,
DCC/HONB法などが挙げられる。
次に、ペプチド縮合後、本発明の保護基を酸に
よつて脱離させる。この脱離方法としては、メタ
ンスルフオン酸法、トリフルオロメタンスルフオ
ン酸法等の公知の酸処理方法が適用できる。さら
に、本発明方法の場合には、新しい酸処理方法と
して、少量のメタンスルフオン酸を含有するトリ
フルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸をチオア
ニソールまたはアニソールの存在下で用いると脱
離反応が非常に有利に進行する。
よつて脱離させる。この脱離方法としては、メタ
ンスルフオン酸法、トリフルオロメタンスルフオ
ン酸法等の公知の酸処理方法が適用できる。さら
に、本発明方法の場合には、新しい酸処理方法と
して、少量のメタンスルフオン酸を含有するトリ
フルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸をチオア
ニソールまたはアニソールの存在下で用いると脱
離反応が非常に有利に進行する。
特に、4−メトキシ−2,3,6−トリメチル
ベンゼンスルホニル基が、ω−アミノ基の保護基
として用いられた場合は、約0.05M〜1M、好ま
しくは約0.1M〜0.5Mの低濃度のメタンスルフオ
ン酸を含むトリフルオロ酢酸−チオアニソール
で、またω−アミノ基の保護基として用いられた
場合は、上記の条件以外に、トリフルオロ酢酸−
チオアニソールのみによつても除去できる。
ベンゼンスルホニル基が、ω−アミノ基の保護基
として用いられた場合は、約0.05M〜1M、好ま
しくは約0.1M〜0.5Mの低濃度のメタンスルフオ
ン酸を含むトリフルオロ酢酸−チオアニソール
で、またω−アミノ基の保護基として用いられた
場合は、上記の条件以外に、トリフルオロ酢酸−
チオアニソールのみによつても除去できる。
ところで、一般に保護基を脱離するに際し、そ
のペプチド中に、アスパラギンやアスパラギン酸
残基を含有する場合には、サクシンイミド型の副
反応が生ずることがあり、またセリンやスレオニ
ン残基が存在するとN→Oアシル転位が起る。本
発明方法の場合、これらのアミノ酸残基を含むペ
プチドであつてもトリフルオロ酢酸、あるいは希
薄なメタンスルフオン酸を含むトリフルオロ酢酸
のような緩和な酸を用いることにより、上記のよ
うな副反応を抑制することができる。
のペプチド中に、アスパラギンやアスパラギン酸
残基を含有する場合には、サクシンイミド型の副
反応が生ずることがあり、またセリンやスレオニ
ン残基が存在するとN→Oアシル転位が起る。本
発明方法の場合、これらのアミノ酸残基を含むペ
プチドであつてもトリフルオロ酢酸、あるいは希
薄なメタンスルフオン酸を含むトリフルオロ酢酸
のような緩和な酸を用いることにより、上記のよ
うな副反応を抑制することができる。
次に、本発明を参考例および実施例をあげて、
さらに詳しく説明する。なお、本明細書において
はアミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等に関
し、IUPAC−IUB commission on Biological
Nomenclatureに基づく略号あるいは当該分野に
おける慣用略号で表示する場合がある。それらを
例示する。Trp:トリプトフアン;Lys:リジ
ン;His:ヒスチジン;Arg:アルギニン;
Ser:セリン;Gly:グリシン;Ala:アラニン;
Pro:プロリン;Thr:スレオニン;Gln:グル
タミン;Val:バリン;Leu:ロイシン;Ile:イ
ソロイシン;Met:メチオニン;Tyr:チロシン
(以上、特に表示のない場合はアミノ酸はL体を
さすものとする。但しGlyを除く);Z:カルボ
ベンゾキシ;Boc:t−ブトキシカルボニル;
OBut:t−ブチルエステル;HONBおよび
ONB:N−ハイドロキシ−5−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミドおよびそのエステ
ル;HOBt:N−ハイドロキシベンヅトリアゾー
ル;DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド;DCU:N,N′−ジシクロヘキシルウレ
ア;Pme:ペンタメチルベンゼンスルホニル;
Mtr:4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベ
ンゼンスルホニル;CHA:シクロヘキシルアミ
ン;DCHA:ジシクロヘキシルアミン;DMF;
ジメチルホルムアミド;TEA:トリエチルアミ
ン。また本明細書に示す薄層クロマトグラフイー
の展開溶媒は、Rf1:クロロホルム−メタノール
−酢酸(9:1:0.5);Rf2:酢酸エチル−ピリ
ジン−酢酸−水(60:20:6:10);Rf3:クロ
ロホルム−メタノール−水(7:3:0.5);
Rf4:n−ブタノール−ピリジン−酢酸−水
(30:20:6:24)である。
さらに詳しく説明する。なお、本明細書において
はアミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等に関
し、IUPAC−IUB commission on Biological
Nomenclatureに基づく略号あるいは当該分野に
おける慣用略号で表示する場合がある。それらを
例示する。Trp:トリプトフアン;Lys:リジ
ン;His:ヒスチジン;Arg:アルギニン;
Ser:セリン;Gly:グリシン;Ala:アラニン;
Pro:プロリン;Thr:スレオニン;Gln:グル
タミン;Val:バリン;Leu:ロイシン;Ile:イ
ソロイシン;Met:メチオニン;Tyr:チロシン
(以上、特に表示のない場合はアミノ酸はL体を
さすものとする。但しGlyを除く);Z:カルボ
ベンゾキシ;Boc:t−ブトキシカルボニル;
OBut:t−ブチルエステル;HONBおよび
ONB:N−ハイドロキシ−5−ノルボルネン−
2,3−ジカルボキシイミドおよびそのエステ
ル;HOBt:N−ハイドロキシベンヅトリアゾー
ル;DCC:N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド;DCU:N,N′−ジシクロヘキシルウレ
ア;Pme:ペンタメチルベンゼンスルホニル;
Mtr:4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベ
ンゼンスルホニル;CHA:シクロヘキシルアミ
ン;DCHA:ジシクロヘキシルアミン;DMF;
ジメチルホルムアミド;TEA:トリエチルアミ
ン。また本明細書に示す薄層クロマトグラフイー
の展開溶媒は、Rf1:クロロホルム−メタノール
−酢酸(9:1:0.5);Rf2:酢酸エチル−ピリ
ジン−酢酸−水(60:20:6:10);Rf3:クロ
ロホルム−メタノール−水(7:3:0.5);
Rf4:n−ブタノール−ピリジン−酢酸−水
(30:20:6:24)である。
参考例 1
(1) 2,3,5−トリメチルアニソールの合成
2,3,5−トリメチルフエノール10g,沃化
メチル10.4mlをジメチルスルフオキシド100mlに
とかし、氷冷し、これに、60%油性水素化ナトリ
ウム5.6gを加え、10時間かきまぜた。これに水
を加えたのち、エーテルで抽出し、エーテル層は
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して、油状物を得た。収量12.9g(定量的)。
メチル10.4mlをジメチルスルフオキシド100mlに
とかし、氷冷し、これに、60%油性水素化ナトリ
ウム5.6gを加え、10時間かきまぜた。これに水
を加えたのち、エーテルで抽出し、エーテル層は
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して、油状物を得た。収量12.9g(定量的)。
(2) 4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベン
ゼンスルフオニルクロリドの合成 2,3,5−トリメチルアニソール4.5gを、
塩化メチレン500mlにとかし、−5〜−10℃に冷却
したのち、クロルスルフオン酸6.0mlを含む塩化
メチレン溶液4.00mlを滴下した。その後、室温に
までもどし、5%炭酸水素ナトリウム水を含む氷
上にあけた。塩化メチレン層は水洗したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
のち、n−ヘキサンより結晶として、ろ取した。
収量5.0g(67.0%) 融点 56−58℃ 元素分析 C10H13O3SC1として 計算値:C,48.29;H,5.27;S,12.89; C1,14.26 実験値:C,48.42;H,5.21;S,12.61; C1,14.25 実施例 1 H−Lys(Mtr)OHの製造 Lys・HC1 54gを水300mlにとかし、約50℃で
加熱した。これにCuCO3・Cu(OH)2の粉末116g
を加え、5時間加熱還流した。不溶物をろ去した
のち、熱湯でさらに洗浄した。ろ液を約700mlに
濃縮し、これにNaHCO396g,Mtr−C1 82gを
含むアセトン溶液450mlを滴下し、15時間かきま
ぜた。アセトンを減圧留去し、析出した結晶をろ
取した。これを水500mlに懸濁し、EDTA−2Na
56gを加え、かきまぜたのち、析出する結晶をろ
取し、希酢酸より再結晶した。
ゼンスルフオニルクロリドの合成 2,3,5−トリメチルアニソール4.5gを、
塩化メチレン500mlにとかし、−5〜−10℃に冷却
したのち、クロルスルフオン酸6.0mlを含む塩化
メチレン溶液4.00mlを滴下した。その後、室温に
までもどし、5%炭酸水素ナトリウム水を含む氷
上にあけた。塩化メチレン層は水洗したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
のち、n−ヘキサンより結晶として、ろ取した。
収量5.0g(67.0%) 融点 56−58℃ 元素分析 C10H13O3SC1として 計算値:C,48.29;H,5.27;S,12.89; C1,14.26 実験値:C,48.42;H,5.21;S,12.61; C1,14.25 実施例 1 H−Lys(Mtr)OHの製造 Lys・HC1 54gを水300mlにとかし、約50℃で
加熱した。これにCuCO3・Cu(OH)2の粉末116g
を加え、5時間加熱還流した。不溶物をろ去した
のち、熱湯でさらに洗浄した。ろ液を約700mlに
濃縮し、これにNaHCO396g,Mtr−C1 82gを
含むアセトン溶液450mlを滴下し、15時間かきま
ぜた。アセトンを減圧留去し、析出した結晶をろ
取した。これを水500mlに懸濁し、EDTA−2Na
56gを加え、かきまぜたのち、析出する結晶をろ
取し、希酢酸より再結晶した。
収量 43.5g(40.5%) 融点224−228℃
〔α〕23 D+1.1゜(C=0.92,メタノール),
Rf2 0.18
元素分析 C16H26O5N2S・1/2H2Oとして
計算値:C,52.29;H,7.41;N,7.62;
S,8.73
実験値:C,52.18;H,7.14;N,7.55;
S,8.70
実施例 2
Z−Lys(Mtr)OH・DCHAの製造
Lys(Mtr)40.0gを1N−水酸化ナトリウム130
mlにとかし、氷冷した。これにZ−C1 20.6g,
1N−水酸化ナトリウム110mlを滴下したのち、そ
のまゝ約4時間かきまぜた。クエン酸を加えて酸
性にしたのち、酢酸エチルで目的物を抽出し水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
したのち、エーテルにとかし、DCHA20mlを加
えて結晶としてろ取した。これをMeOHより再
結晶した。収量 53.4g(72.0%) 融点 164−165℃ 〔α〕23 D+5.8゜ (C=0.86in MeOH) Rf1 0.72 元素分析 C24H32O7N2S・C12H23Nとして 計算値:C,64.16;H,8.23;N,6.24; S,4.76 実験値:C,63.80;H,8.28;N,6.13; S,4.70 実施例 3 Boc Lys(Mtr)OH DCHAの製造 Lys(Mtr)1.10gをジオキサン10ml,水5mlの
混液に加え、これにトリエチルアミン0.63mlを加
えた。次いで、Boc−OH 0.81gを加え、一夜か
きまぜ、ジオキサンを留去したのちクエン酸水を
加えて酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したの
ち、残留物をエーテルにとかし、DCHA0.60mlを
加えて析出する結晶をろ取した。
mlにとかし、氷冷した。これにZ−C1 20.6g,
1N−水酸化ナトリウム110mlを滴下したのち、そ
のまゝ約4時間かきまぜた。クエン酸を加えて酸
性にしたのち、酢酸エチルで目的物を抽出し水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
したのち、エーテルにとかし、DCHA20mlを加
えて結晶としてろ取した。これをMeOHより再
結晶した。収量 53.4g(72.0%) 融点 164−165℃ 〔α〕23 D+5.8゜ (C=0.86in MeOH) Rf1 0.72 元素分析 C24H32O7N2S・C12H23Nとして 計算値:C,64.16;H,8.23;N,6.24; S,4.76 実験値:C,63.80;H,8.28;N,6.13; S,4.70 実施例 3 Boc Lys(Mtr)OH DCHAの製造 Lys(Mtr)1.10gをジオキサン10ml,水5mlの
混液に加え、これにトリエチルアミン0.63mlを加
えた。次いで、Boc−OH 0.81gを加え、一夜か
きまぜ、ジオキサンを留去したのちクエン酸水を
加えて酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したの
ち、残留物をエーテルにとかし、DCHA0.60mlを
加えて析出する結晶をろ取した。
収量 1.26g(65.6%)
融点 169−170℃,〔α〕22 D+8.6゜
(C=0.88,メタノール) Rf1 0.71
元素分析 C21H34O7N2S・C12H23Nとして
計算値:C,61.94;H,8.98;N,6.57;
S,5.01
実験値:C,62.18;H,9.22;N,6.50
S,5.07
実施例 4
Mtr−Gly−OHの製造
グリシン0.75gを2N−水酸化ナトリウム水5
mlにとかし氷冷した。これにMtr−Cl(2.48g)
のTHF溶液(10ml)と、2N−水酸化ナトリウム
水5mlを滴下したのち、そのまゝ約3時間かきま
ぜた。クエン酸酸性としたのち、THFを留去し、
酢酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去すると結晶となるので
これをろ取し、酢酸エチルより再結晶した。
mlにとかし氷冷した。これにMtr−Cl(2.48g)
のTHF溶液(10ml)と、2N−水酸化ナトリウム
水5mlを滴下したのち、そのまゝ約3時間かきま
ぜた。クエン酸酸性としたのち、THFを留去し、
酢酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去すると結晶となるので
これをろ取し、酢酸エチルより再結晶した。
収量 0.80g(27.8%)
融点 149−152℃,Rf1 0.49
元素分析 C12H1705NSとして
計算値:C,50.16;H,5.97;H,4.88;
S,11.16
実験値:C,50.21;H,6.07;N,4.78;
S,11.14
実施例 5
Mtr−Ile−OH の製造
Ile2.16gを水30mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム2.80gを加えて加熱溶解した。これを氷冷した
のち、THF20mlを加え、さらにMtr−Cl(3.73g)
のTHF溶液(10ml)を加えて一夜かきまぜた。
THFを留去したのち、クエン酸酸性としてエー
テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去したのち、少量のエーテルにとかし、
CHA 1.0mlを加えて析出する結晶をろ取した。
収量 3.50g(52.7%) 融点 189−190℃,〔α〕23 D+13.6゜ (C=1.06,メタノール)Rf1 0.64 元素分析 C16H25O5NS・C6H13Nとして 計算値:C,59.70;H,8.65;N,6.33; S,7.25 実験値:C,59.99;H,8.41;N,6.28; S,7.09 試験例 1 アミノ基の保護基としてのMtr基の酸による切
断の検討 (1) Lys(Mtr):Lys(Mtr)10mgに0.1M−MSA
−TFA−チオアニソール(9:1)1mlを加
え、室温で1〜2時間放置したのち、TLCに
て反応の様子を追跡するとLys(Mtr)に相当す
るスポツトが完全に消失し、ニンヒドリンで発
色するとLysに相当するスポツトが現われた。
またTFA処理には安定であつた。
ム2.80gを加えて加熱溶解した。これを氷冷した
のち、THF20mlを加え、さらにMtr−Cl(3.73g)
のTHF溶液(10ml)を加えて一夜かきまぜた。
THFを留去したのち、クエン酸酸性としてエー
テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去したのち、少量のエーテルにとかし、
CHA 1.0mlを加えて析出する結晶をろ取した。
収量 3.50g(52.7%) 融点 189−190℃,〔α〕23 D+13.6゜ (C=1.06,メタノール)Rf1 0.64 元素分析 C16H25O5NS・C6H13Nとして 計算値:C,59.70;H,8.65;N,6.33; S,7.25 実験値:C,59.99;H,8.41;N,6.28; S,7.09 試験例 1 アミノ基の保護基としてのMtr基の酸による切
断の検討 (1) Lys(Mtr):Lys(Mtr)10mgに0.1M−MSA
−TFA−チオアニソール(9:1)1mlを加
え、室温で1〜2時間放置したのち、TLCに
て反応の様子を追跡するとLys(Mtr)に相当す
るスポツトが完全に消失し、ニンヒドリンで発
色するとLysに相当するスポツトが現われた。
またTFA処理には安定であつた。
(2) Mtr−Gly−OH:Mtr−Gly−OH 20mgに
TFA−チオアニソール(9:1)0.5mlを加
え、室温で2時間放置したのち、TLCにて反
応の様子を追跡した。その結果、Mtr−Gly−
OHに相当するスポツトが完全に消失し、ニン
ヒドリンで発色すると、Glyに相当するスポツ
トが現われた。また、TFA処理に対しては安
定であつた。
TFA−チオアニソール(9:1)0.5mlを加
え、室温で2時間放置したのち、TLCにて反
応の様子を追跡した。その結果、Mtr−Gly−
OHに相当するスポツトが完全に消失し、ニン
ヒドリンで発色すると、Glyに相当するスポツ
トが現われた。また、TFA処理に対しては安
定であつた。
以上の事実からアミノ基の保護基としてのMtr
基は、緩和な条件で除去できることが明らかにな
つた。
基は、緩和な条件で除去できることが明らかにな
つた。
参考例 1
鳥ガストリン・リリ−ジング・ペプチド
(GRP)の製造 (1) Boc−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Met−NH2(10.3g)に4N−HCl/酢酸
40mlを加えたのち、振りまぜると、結晶が析出す
るのでエーテルを加えてこれをろ取し、乾燥し
た。これをDMF 200mlにとかし、氷冷し、TEA
7.0mlを加えて中和した。これにBoc−Leu−
ONB(Boc−Leu−OH 8.0g,HONB 6.85g,
DCC 7.83gより調製する)を加えて一夜かきま
ぜた。溶媒を留去したのち酢酸エチルにとかし、
重曹水,クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去すると結
晶が析出するのでエーテルを加えてこれをろ取
し、メタノール−エーテルより再結晶した。
(GRP)の製造 (1) Boc−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Met−NH2(10.3g)に4N−HCl/酢酸
40mlを加えたのち、振りまぜると、結晶が析出す
るのでエーテルを加えてこれをろ取し、乾燥し
た。これをDMF 200mlにとかし、氷冷し、TEA
7.0mlを加えて中和した。これにBoc−Leu−
ONB(Boc−Leu−OH 8.0g,HONB 6.85g,
DCC 7.83gより調製する)を加えて一夜かきま
ぜた。溶媒を留去したのち酢酸エチルにとかし、
重曹水,クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去すると結
晶が析出するのでエーテルを加えてこれをろ取
し、メタノール−エーテルより再結晶した。
収量 10.8g(86.3%)
融点 152−154℃,〔α〕23 D−34.2゜
(C=1.03,DMF),Rf10.65
元素分析 C16H31O4N3Sとして
計算値:C,53.15;H,8.64;N,11.63;
S,8.87
実験値:C,53.56;H,8.72,N,11.47;
S,8.92
(2) Boc His(Mtr)OH DCHAの製造
Boc・His OH 5.11gを水30ml,アセトン30ml
の混合液にとかし、氷冷した。これにTEA5.6ml
を加えたのち、Mtr−Cl 4.97gのアセトン溶液
30mlを加え、2時間かきまぜた。アセトンを減圧
留去したのち、クエン酸酸性として、酢酸エチル
で抽出し、水洗したのち無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。溶媒を留去したのち、少量の酢酸
エチルにとかし、DCHA 3.6mlを加え、溶媒を留
去して冷蔵庫内で一夜放置した。析出した結晶
に、エーテルを加えて、これをろ取した。収量
7.80g(60.1%) 融点 136−137℃,〔α〕23 D+18.8゜ (C=1.01,メタノール),Rf1 0.63 元素分析 C33H52O7N4Sとして 計算値:C,61.08;H,8.08;N,8.64; S,4.94 実験値:C,61.19;H,8.05;N,8.89; S,4.73 (3) Boc His(Mtr)Leu MetNH2の製造 Boc Leu MetNH210.0gに4N−HCl/酢酸30
mlを加え、室温で20分間放置したのちエーテルを
加えて沈澱としてろ取し乾燥した。一方、Boc−
His(Mtr)OH・DCHA 16.0gを酢酸エチルに懸
濁し1N−硫酸27mlを加えて分液し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去したの
ち、アセトニトリル100mlにとかし、HONB5.0
gを加えて氷冷し、DCC5.8gを加えて、一夜反
応したのち析出するDCUをろ去した。先に調製
したアミン成分をDMF 100mlにとかし、TEA
4.6mlで中和したのち、活性エステルを加えて、
6時間かきまぜた。溶媒を留去したのち、酢酸エ
チルに転溶し、重曹水、クエン酸水,水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去したのちエーテルを加えて粉末としてろ取し
た。収量 15.1g(86.0%) 融点 129−131℃,〔α〕23 D−13.8゜ (C=0.87,DMF,Rf1 0.64 元素分析 C32H50O8N6S2として 計算値:C,54.06;H,7.09;N,11.82; S,9.02 実験値:C,54.69;H,7.39,N,11.97; S,8.39 (4) Z−Val−Gly−OButの製造 Z−Gly−OBut 12.0gをメタノール中で接触
還元したのち溶媒を留去し、DMFにとかし氷冷
した。これにZ−Val−OH 8.80g,HONB
7.20g,DCC 8.24gを加え、一夜かきまぜた。
析出したDCUをろ去したのち残留物を酢酸エチ
ルにとかし、重曹水,クエン酸水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物に石油ベンジンを加えて結晶としてろ
取したのち、酢酸エチル−石油ベンジンより再結
晶した。収量 11.1g(87.0%) 融点 141℃,〔α〕23 D21.1゜(C=1.16,DMF)
Rf1 0.80 元素分析 C19H28O5N2として 計算値:C,62.62;H,7.74;N,7.69 実験値:C,62.49;H,7.60;N,7.72 (5) Z−Ala−Val−Gly−OButの製造 Z−Val−Gly−OBut10.0gをメタノール中、
接触還元したのち、DMF 100mlにとかし、Z−
Ala−OH 5.7g,HONB 4.1gを加え、氷冷し
た。これにDCC 6.2gを加えて一夜かきまぜる。
析出したDCUをろ去し、溶媒を留去すると、結
晶が析出するので、酢酸エチルを加えて結晶をろ
取し、よく洗浄した。
の混合液にとかし、氷冷した。これにTEA5.6ml
を加えたのち、Mtr−Cl 4.97gのアセトン溶液
30mlを加え、2時間かきまぜた。アセトンを減圧
留去したのち、クエン酸酸性として、酢酸エチル
で抽出し、水洗したのち無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。溶媒を留去したのち、少量の酢酸
エチルにとかし、DCHA 3.6mlを加え、溶媒を留
去して冷蔵庫内で一夜放置した。析出した結晶
に、エーテルを加えて、これをろ取した。収量
7.80g(60.1%) 融点 136−137℃,〔α〕23 D+18.8゜ (C=1.01,メタノール),Rf1 0.63 元素分析 C33H52O7N4Sとして 計算値:C,61.08;H,8.08;N,8.64; S,4.94 実験値:C,61.19;H,8.05;N,8.89; S,4.73 (3) Boc His(Mtr)Leu MetNH2の製造 Boc Leu MetNH210.0gに4N−HCl/酢酸30
mlを加え、室温で20分間放置したのちエーテルを
加えて沈澱としてろ取し乾燥した。一方、Boc−
His(Mtr)OH・DCHA 16.0gを酢酸エチルに懸
濁し1N−硫酸27mlを加えて分液し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去したの
ち、アセトニトリル100mlにとかし、HONB5.0
gを加えて氷冷し、DCC5.8gを加えて、一夜反
応したのち析出するDCUをろ去した。先に調製
したアミン成分をDMF 100mlにとかし、TEA
4.6mlで中和したのち、活性エステルを加えて、
6時間かきまぜた。溶媒を留去したのち、酢酸エ
チルに転溶し、重曹水、クエン酸水,水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去したのちエーテルを加えて粉末としてろ取し
た。収量 15.1g(86.0%) 融点 129−131℃,〔α〕23 D−13.8゜ (C=0.87,DMF,Rf1 0.64 元素分析 C32H50O8N6S2として 計算値:C,54.06;H,7.09;N,11.82; S,9.02 実験値:C,54.69;H,7.39,N,11.97; S,8.39 (4) Z−Val−Gly−OButの製造 Z−Gly−OBut 12.0gをメタノール中で接触
還元したのち溶媒を留去し、DMFにとかし氷冷
した。これにZ−Val−OH 8.80g,HONB
7.20g,DCC 8.24gを加え、一夜かきまぜた。
析出したDCUをろ去したのち残留物を酢酸エチ
ルにとかし、重曹水,クエン酸水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物に石油ベンジンを加えて結晶としてろ
取したのち、酢酸エチル−石油ベンジンより再結
晶した。収量 11.1g(87.0%) 融点 141℃,〔α〕23 D21.1゜(C=1.16,DMF)
Rf1 0.80 元素分析 C19H28O5N2として 計算値:C,62.62;H,7.74;N,7.69 実験値:C,62.49;H,7.60;N,7.72 (5) Z−Ala−Val−Gly−OButの製造 Z−Val−Gly−OBut10.0gをメタノール中、
接触還元したのち、DMF 100mlにとかし、Z−
Ala−OH 5.7g,HONB 4.1gを加え、氷冷し
た。これにDCC 6.2gを加えて一夜かきまぜる。
析出したDCUをろ去し、溶媒を留去すると、結
晶が析出するので、酢酸エチルを加えて結晶をろ
取し、よく洗浄した。
収量 10.5g(96.4%)
融点 184−185℃,〔α〕23 D−7.8゜
(C=1.06,DMF),Rf1 0.67
元素分析 C22H33O6N3として
計算値:C,60.67;H,7.64;N,9.65
実験値:C,60.93;H,7.86;N,9.77
(6) Z−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly OButの製
造 Z−Ala−Val−Gly OBut 5.0gをメタノー
ル中接触還元したのち、溶媒を留去し、DMF
100mlにとかした。これにZ−Trp(Mtr)OH
6.34g,HOBT 1.86gを加えて氷冷し、DCC
2.85gを加え、一夜かきまぜた。析出したDCU
をろ去し、溶媒を留去したのち、少量のn−ブタ
ノールを含む酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、エーテルを加えて沈澱としてろ取した
のち、メタノーな−酢酸エチル−エーテルより結
晶として、これをろ取した。
造 Z−Ala−Val−Gly OBut 5.0gをメタノー
ル中接触還元したのち、溶媒を留去し、DMF
100mlにとかした。これにZ−Trp(Mtr)OH
6.34g,HOBT 1.86gを加えて氷冷し、DCC
2.85gを加え、一夜かきまぜた。析出したDCU
をろ去し、溶媒を留去したのち、少量のn−ブタ
ノールを含む酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、エーテルを加えて沈澱としてろ取した
のち、メタノーな−酢酸エチル−エーテルより結
晶として、これをろ取した。
収量 8.80g(96.6%)
融点 154−155℃,〔α〕23 D−22.7゜
(C=0.88,DMF),Rf1 0.68
元素分析 C43H56O10N5Sとして
計算値:C,61.85;H,6.76;N,8.39;
S,3.84
実験値:C,62.06;H,7.01;N,8.58;
S,3.58
(7) Boc His(Mtr)Trp(Mtr)Ala−Val−Gly
OButの製造 Z−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly OBut8.0gを
DMF−メタノール中、接触還元したのちメタノ
ールを留去した。これにBoc−His(Mtr)OH
(Boc His(Mtr)OH−DCHA 6.22gより調製),
HONB1.90gを加えて氷冷したのち、DCC 2.18
gを加え、一夜かきまぜた。析出したDCUをろ
去したのち、溶媒を留去し、エーテルを加えて沈
澱としてろ取した。これをメタノール、酢酸エチ
ル、エーテルの混合液で洗浄した。
OButの製造 Z−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly OBut8.0gを
DMF−メタノール中、接触還元したのちメタノ
ールを留去した。これにBoc−His(Mtr)OH
(Boc His(Mtr)OH−DCHA 6.22gより調製),
HONB1.90gを加えて氷冷したのち、DCC 2.18
gを加え、一夜かきまぜた。析出したDCUをろ
去したのち、溶媒を留去し、エーテルを加えて沈
澱としてろ取した。これをメタノール、酢酸エチ
ル、エーテルの混合液で洗浄した。
収量 10.2g(92.5%)
融点 202−204℃,〔α〕23 D−16.1゜
(C=1.18,DMF),Rf1 0.68
元素分析 C56H77O14N8S2として
計算値:C,58.46;H,6.75;N,9.74;
S,5.57
実験値:C,58.32;H,6.54;N,9.58;
S,5.51
(8) Boc−Ser−His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−
Val−GlyOHの製造 Boc−His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−Val−
GlyOBut4.0gにTFA30mlを加え、室温で50分間
振りまぜたのち、TFAを留去し、エーテルを加
えて沈澱としてろ取し乾燥した。一方Boc−Ser
−OH0.76g,HONB 0.72gをアセトニトリル20
mlにとかし、氷冷しこれにDCC 0.83gを加えて
4時間かきまぜた。先に調整したアミン成分を
DMF50mlにとかし、TEA1.0mlを加えて中和し
たのち、活性エステルを加えて、一夜かきまぜ
た。溶媒を留去したのち、少量の酢酸を加えてさ
らに水を加えて沈澱としてろ取した。これを
DMF−水より再沈でんした。収量 3.60(85.0%) 融点 148−152℃,〔α〕23 D−16.4゜ (C=1.09,DMF) 元素分析 C55H74O16N9S2・2H2Oとして 計算値:C,54.26;H,6.46;N,10.36; S,5.27 実験値:C,54.58;H,6.33;N,10.82; S,5.51 (9) Z−Arg(Pme)−Gly−OButの製造 Z−Gly OBut13gをメタノール300ml中、接触
還元したのち、溶媒を留去し残留物をDMF200ml
にとかした。これに、Z−Arg(Pme)OH〔Z−
Arg(Pme)OH・CHA 20gより調製〕を加え、
氷冷しHOBT 5.4g,DCC8.2gを加えて一夜か
きまぜた。。析出したDCUをろ去したのち、溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルにとかした。これ
を、重曹水、クエン酸水で洗浄したのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、石
油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。
Val−GlyOHの製造 Boc−His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−Val−
GlyOBut4.0gにTFA30mlを加え、室温で50分間
振りまぜたのち、TFAを留去し、エーテルを加
えて沈澱としてろ取し乾燥した。一方Boc−Ser
−OH0.76g,HONB 0.72gをアセトニトリル20
mlにとかし、氷冷しこれにDCC 0.83gを加えて
4時間かきまぜた。先に調整したアミン成分を
DMF50mlにとかし、TEA1.0mlを加えて中和し
たのち、活性エステルを加えて、一夜かきまぜ
た。溶媒を留去したのち、少量の酢酸を加えてさ
らに水を加えて沈澱としてろ取した。これを
DMF−水より再沈でんした。収量 3.60(85.0%) 融点 148−152℃,〔α〕23 D−16.4゜ (C=1.09,DMF) 元素分析 C55H74O16N9S2・2H2Oとして 計算値:C,54.26;H,6.46;N,10.36; S,5.27 実験値:C,54.58;H,6.33;N,10.82; S,5.51 (9) Z−Arg(Pme)−Gly−OButの製造 Z−Gly OBut13gをメタノール300ml中、接触
還元したのち、溶媒を留去し残留物をDMF200ml
にとかした。これに、Z−Arg(Pme)OH〔Z−
Arg(Pme)OH・CHA 20gより調製〕を加え、
氷冷しHOBT 5.4g,DCC8.2gを加えて一夜か
きまぜた。。析出したDCUをろ去したのち、溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルにとかした。これ
を、重曹水、クエン酸水で洗浄したのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、石
油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。
収量 19.8g(95.0%)
融点 55−60℃,〔α〕23 D+0.2゜(C=0.88,
DMF),Rf1 0.62 元素分析 C31H45O7N5Sとして 計算値:C,58.93;H,7.18;N,11.09; S,5.08 実験値:C,58.96;H,7.01;N,10.67; S,5.05 (10) Z−Tyr−Pro−OButの製造 Z−Pro OBut 15.0gをメタノール300mlにと
かし接触還元したのち、溶媒を留去しDMF400ml
にとかした。これにZ−Tyr−OH(Z−Tyr−
OH−DCHA 20.0gより調製),HOBT 6.75g
を加えて氷冷し、さらにDCC 10.4gを加えて、
一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒
を留去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹水,
クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去したのち、シリカゲルのカラム
(7.5×9cm)に付し、1%MeOH/クロロホルム
で溶出し、目的物の分画を集め、濃縮したのち、
石油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。
DMF),Rf1 0.62 元素分析 C31H45O7N5Sとして 計算値:C,58.93;H,7.18;N,11.09; S,5.08 実験値:C,58.96;H,7.01;N,10.67; S,5.05 (10) Z−Tyr−Pro−OButの製造 Z−Pro OBut 15.0gをメタノール300mlにと
かし接触還元したのち、溶媒を留去しDMF400ml
にとかした。これにZ−Tyr−OH(Z−Tyr−
OH−DCHA 20.0gより調製),HOBT 6.75g
を加えて氷冷し、さらにDCC 10.4gを加えて、
一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒
を留去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹水,
クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去したのち、シリカゲルのカラム
(7.5×9cm)に付し、1%MeOH/クロロホルム
で溶出し、目的物の分画を集め、濃縮したのち、
石油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。
収量 15.4g(82.2%)
〔α〕23 D−39.9゜(C=0.83,DMF)Rf10.62
元素分析 C26H32O6N2・1/2H2Oとして
計算値:C,65.39;H,6.97;N,5.87
実験値:C,65.70;H,6.93;N,5.66
(11) Z−Ile−Tyr−Pro−OBut
Z−Tyr−Pro−OBut 15.2gをメタノール
300mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留去
し、残留物をDMF200mlにとかした。これにZ−
IleOH 8.0g,HONB 6.5gを加え氷冷したの
ち、DCC7.4gを加えて一夜かきまぜた。少量の
N,N−ジメチルプロパンジアミンを加えたの
ち、DCUをろ去し、溶媒を減圧で留去した。残
留物を酢酸エチルにとかしたのち、重曹水,クエ
ン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると結晶が析出するので石油ベ
ンジンを加えて、これをろ取したのち、メタノー
ル−エーテル−石油ベンジンより再結晶した。
300mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留去
し、残留物をDMF200mlにとかした。これにZ−
IleOH 8.0g,HONB 6.5gを加え氷冷したの
ち、DCC7.4gを加えて一夜かきまぜた。少量の
N,N−ジメチルプロパンジアミンを加えたの
ち、DCUをろ去し、溶媒を減圧で留去した。残
留物を酢酸エチルにとかしたのち、重曹水,クエ
ン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去すると結晶が析出するので石油ベ
ンジンを加えて、これをろ取したのち、メタノー
ル−エーテル−石油ベンジンより再結晶した。
収量 10.9g(62.5%)
融点 177−178℃,〔α〕23 D−38.3゜
(C=1.11,DMF),Rf1 0.62
元素分析 C32H43O7N3として
計算値:C,66.07;H,7.45;N,7.22
実験値:C,66.07;H,7.74;N,7.19
(12) Z−Ile−Tyr−Pro−OHの製造
Z−Ile−Tyr−Pro OBut 6.0gにTFA 60ml
を加え、室温で1時間ふりまぜたのち、留去し、
残留物を酢酸エチルにとかし、水洗したのち無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち
エーテルを加えて粉末としてろ取した。
を加え、室温で1時間ふりまぜたのち、留去し、
残留物を酢酸エチルにとかし、水洗したのち無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち
エーテルを加えて粉末としてろ取した。
収量 5.10g(94.2%)
融点 72−74℃,〔α〕23 D−25.2゜
(C=1.01,DMF),Rf1 0.44
元素分析 C28H35O7N3として
計算値:C,63.98;H,6.71;N,7.99
実験値:C,63.75;H,6.67;N,7.84
(13) Z−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)Gly
OButの製造 Z−Arg(Pme)−Gly−OBut 7.58gメタノー
ル300mlにとかし、1N−塩酸12mlを加えたのち、
接触還元した。溶媒を留去したのち残留物を
DMF 100mlにとかし、氷冷してTEA2.00mlを加
えて中和した。これに、Z−Ile−Tyr−Pro−
OH 5.78g,HOBT 2.23g,DCC3.40gを加え
て一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去したの
ち、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとかし
た。これを重曹水,クエン酸水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルのカラム(5.5×10cm)に付し、2
%MeOH/クロロホルムで溶出し、目的物の分
画を集め濃縮したのちエーテルを加えて粉末とし
てろ取した。
OButの製造 Z−Arg(Pme)−Gly−OBut 7.58gメタノー
ル300mlにとかし、1N−塩酸12mlを加えたのち、
接触還元した。溶媒を留去したのち残留物を
DMF 100mlにとかし、氷冷してTEA2.00mlを加
えて中和した。これに、Z−Ile−Tyr−Pro−
OH 5.78g,HOBT 2.23g,DCC3.40gを加え
て一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去したの
ち、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとかし
た。これを重曹水,クエン酸水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルのカラム(5.5×10cm)に付し、2
%MeOH/クロロホルムで溶出し、目的物の分
画を集め濃縮したのちエーテルを加えて粉末とし
てろ取した。
収量 7.20g(62.2%)
融点 110−112℃,〔α〕23 D−28.3゜
(C=1.19,DMF),Rf1 0.59
元素分析 C51H72O11N8S・H2Oとして
計算値:C,59.85;H,7.29;N,10.93;
S,3.13
実験値:C,60.16;H,7.56;N10.95;
S,2.98
(14) ZLys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)
−Gly OButの製造 Z−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−OBut
7.0gをメタノール350mlにとかし、1N−塩酸7
mlを加えて接触還元した。溶媒を留去したのち残
留物をDMF 200mlにとかし、氷冷し、TEA1.0
mlを加えて中和した。これにZ−Lys(Mtr)−
OH〔Z−Lys(Mtr)OH・DCHA 4.74gより調
製〕、HOBT 120g、DCC1.80gを加えて、一夜
かきまぜた。析出したDCUをろ去し残留物を酢
酸エチルにとかした。これを重曹水,クエン酸水
で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、エーテルを加えて粉末とした
のち、酢酸エチル−エーテルより2回再沈澱し
た。
−Gly OButの製造 Z−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−OBut
7.0gをメタノール350mlにとかし、1N−塩酸7
mlを加えて接触還元した。溶媒を留去したのち残
留物をDMF 200mlにとかし、氷冷し、TEA1.0
mlを加えて中和した。これにZ−Lys(Mtr)−
OH〔Z−Lys(Mtr)OH・DCHA 4.74gより調
製〕、HOBT 120g、DCC1.80gを加えて、一夜
かきまぜた。析出したDCUをろ去し残留物を酢
酸エチルにとかした。これを重曹水,クエン酸水
で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、エーテルを加えて粉末とした
のち、酢酸エチル−エーテルより2回再沈澱し
た。
収量 8.40g(87.5%)
融点 116−118℃,〔α〕23 D−19.9゜
(C=1.05,DMF),Rf1 0.59
元素分析 C66H96O15N10S2として
計算値:C,59.44;H,7.26;N,10.50;
S,4.81
実験値:C,59.10;H,7・44;N,10.46;
S,4.98
(15) Z−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro−
Arg(Pme)−Gly−OButの製造 Z−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)
−GlyOBut 7.50gを、メタノール350ml中、接
触還元したのち、溶媒を留去し、これをDMF100
mlにとかした。これに、Z−Thr−OH 1.49g,
HONB 1.51gを加えて氷冷したのち、DCC1.73
gを加えて一夜かきまぜた。少量のN,N−ジメ
チルプロパンジアミンを加え、DCUをろ去した
のち、溶媒を留去し、残留物を少量のn−ブタノ
ールを含む酢酸エチルにとかした。これを重曹水
で洗浄したのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え
て粉末としたのち、これをろ取した。
Arg(Pme)−Gly−OButの製造 Z−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)
−GlyOBut 7.50gを、メタノール350ml中、接
触還元したのち、溶媒を留去し、これをDMF100
mlにとかした。これに、Z−Thr−OH 1.49g,
HONB 1.51gを加えて氷冷したのち、DCC1.73
gを加えて一夜かきまぜた。少量のN,N−ジメ
チルプロパンジアミンを加え、DCUをろ去した
のち、溶媒を留去し、残留物を少量のn−ブタノ
ールを含む酢酸エチルにとかした。これを重曹水
で洗浄したのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え
て粉末としたのち、これをろ取した。
収量 8.0g(99.2%)
融点 122−124℃,〔α〕23 D−25.5゜
(C=0.82,DMF),Rf1 0.59
元素分析 C70H103O17N11S2として
計算値:C,58.60;H,7.24;N,10.74;
S,4.47
実験値:C,58.61;H,7.29;N,10.47;
S,4.02
(16) Boc−Leu−Thr−Lys(Mtr)Ile−Tyr−
Pro−Arg(Pme)−Gly OButの製造 Z−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro−Arg
(Pme)−GlyOBut 7.5gをメタノール350mlにと
かしパラトルエンスルホン酸0.99g加えて接触還
元したのち溶媒を留去した。これをDMF 100ml
にとかし、氷冷し、TEA 0.74mlを加えて中和し
た。これにBoc−Leu−OH 1.37g,HONB1.41
g,DCC1.62gを加えて一夜かきまぜた。DCU
をろ去し、溶媒を留去したのち、酢酸エチルにと
かし、重曹水,クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、エー
テルを加えて粉末としてろ取した。
Pro−Arg(Pme)−Gly OButの製造 Z−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro−Arg
(Pme)−GlyOBut 7.5gをメタノール350mlにと
かしパラトルエンスルホン酸0.99g加えて接触還
元したのち溶媒を留去した。これをDMF 100ml
にとかし、氷冷し、TEA 0.74mlを加えて中和し
た。これにBoc−Leu−OH 1.37g,HONB1.41
g,DCC1.62gを加えて一夜かきまぜた。DCU
をろ去し、溶媒を留去したのち、酢酸エチルにと
かし、重曹水,クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、エー
テルを加えて粉末としてろ取した。
収量 7.55g(95.4%)
融点 136−138℃,〔α〕23 D−26.6゜
(C=1.00,DMF),Rf1 0.59
元素分析 C73H116O18N12S2・H2Oとして
計算値:C,57.23;H,7.76;N,10.97;
S,4.19
実験値:C,57.53;H,8.12;N,10.65;
S,3.90
(17) Boc−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile−
Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−OHの製造 Boc−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro
−Arg(Pme)−Gly−OBut 4.20gに、TFA 40
mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち溶媒を留
去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し、乾燥
した。これをDMF50mlにとかし、氷冷し
TEA0.80mlを加えた。これに、Boc−Ala−ONB
(Boc−Ala−OH 0.52g,HONB 0.54g,
DCC0.62gより調製)を加えて一夜かきまぜた。
少量のN,N−ジメチルプロパンジアミンを加え
て溶媒を留去したのち、酢酸水を加えて沈澱とし
てろ取した。これを含水メタノールで再沈澱し
た。
Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−OHの製造 Boc−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−Pro
−Arg(Pme)−Gly−OBut 4.20gに、TFA 40
mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち溶媒を留
去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し、乾燥
した。これをDMF50mlにとかし、氷冷し
TEA0.80mlを加えた。これに、Boc−Ala−ONB
(Boc−Ala−OH 0.52g,HONB 0.54g,
DCC0.62gより調製)を加えて一夜かきまぜた。
少量のN,N−ジメチルプロパンジアミンを加え
て溶媒を留去したのち、酢酸水を加えて沈澱とし
てろ取した。これを含水メタノールで再沈澱し
た。
収量 3.60g(88.1%)
融点 128−130℃,〔α〕23 D−32.9゜
(C=0.98,DMF),Rf1 0.40
元素分析 C72H113O19N13S2・2H2Oとして
計算値:C,55.26;H,7.54;N,11.64;
S,4.10
実験値:C,55,02=H,6.89=N,11.38;
S,3.77
(18) Z−Ser−Pro OButの製造
Z−Pro−OBut 11.0gをメタノール300mlに
とかし、接触還元したのち溶媒を留去し、
DMF200mlにとかした。これにZ−Ser−OH 7.2
g,HOBT 4.90g,DCC 7.50gを加えて一夜か
きまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルにとかした。これを重曹
水,クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジンを
加えて結晶としてろ取したのち、酢酸エチル−エ
ーテルより再結晶した。
とかし、接触還元したのち溶媒を留去し、
DMF200mlにとかした。これにZ−Ser−OH 7.2
g,HOBT 4.90g,DCC 7.50gを加えて一夜か
きまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルにとかした。これを重曹
水,クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジンを
加えて結晶としてろ取したのち、酢酸エチル−エ
ーテルより再結晶した。
収量 9.50g(67.2%)
融点 126−127℃,〔α〕23 D−50.9゜
(C=0.95,DMF),Rf1 0.65
元素分析 C20H28O6 N2として
計算値:C,61.21;H,7.19;N,7.14
実験値:C,61.45;H,7.16;N,7.31
(19) Z−Gly−Ser−Pro−OButの製造
Z−Ser−Pro−OBut 10.0gをメタノール300
mlにとかし、接触還元したのち溶媒を留去し、
DMF300mlにとかした。これにZ−Gly−OH5.06
g,HONB5.13gを加えて氷冷したのちDCC5.89
gを加えて一夜かきまぜた。少量のN,N−ジメ
チルプロパンジアミンを加えたのち、DCUをろ
去し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルにと
かし、重曹水,クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジ
ンを加えて結晶としてろ取したのち、エーテルで
再結晶した。収量 7.70g(72.1%) 融点 96−98℃,〔α〕23 D−53.4゜(C=1.05,
DMF),Rf1 0.61 元素分析 C22H31O7N3として 計算値:C,58.78;H,6.95;N,9.35 実験値:C,58.86;H,7.04;N,9.46 (20) Z−Gly−Gly−Ser−Pro−OButの製造 Z−Gly−Ser−Pro−OBut 7.0gをメタノー
ル200mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留
去し、残留物をDMF100mlにとかした。これにZ
−Gly−OH 3.0g,HONB 3.10gを加えて氷冷
したのちDCC3.60gを加えて一夜かきまぜた。少
量のN,N−ジメチルプロパンジアミンを加えた
のち、DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物
を酢酸エチルにとかし、飽和食塩水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
しエーテルを加えて結晶としたのちろ取し酢酸エ
チルで再結晶した。
mlにとかし、接触還元したのち溶媒を留去し、
DMF300mlにとかした。これにZ−Gly−OH5.06
g,HONB5.13gを加えて氷冷したのちDCC5.89
gを加えて一夜かきまぜた。少量のN,N−ジメ
チルプロパンジアミンを加えたのち、DCUをろ
去し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルにと
かし、重曹水,クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジ
ンを加えて結晶としてろ取したのち、エーテルで
再結晶した。収量 7.70g(72.1%) 融点 96−98℃,〔α〕23 D−53.4゜(C=1.05,
DMF),Rf1 0.61 元素分析 C22H31O7N3として 計算値:C,58.78;H,6.95;N,9.35 実験値:C,58.86;H,7.04;N,9.46 (20) Z−Gly−Gly−Ser−Pro−OButの製造 Z−Gly−Ser−Pro−OBut 7.0gをメタノー
ル200mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留
去し、残留物をDMF100mlにとかした。これにZ
−Gly−OH 3.0g,HONB 3.10gを加えて氷冷
したのちDCC3.60gを加えて一夜かきまぜた。少
量のN,N−ジメチルプロパンジアミンを加えた
のち、DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物
を酢酸エチルにとかし、飽和食塩水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
しエーテルを加えて結晶としたのちろ取し酢酸エ
チルで再結晶した。
収量 5.70g(78.5%)
融点 129−130℃,〔α〕23 D−47.0゜
(C=0.81,DMF),Rf1 0.47
元素分析 C24H34O8N4として
計算値:C.56.90;H,6.77;N,11.06
実験値:C,56.75;H,6.68;N,10.90
(21) Z−Gln−Pro−OButの製造
Z−Pro−OBut 16.2gをメタノール350mlに
とかし接触還元したのち溶媒を留去し、DMF200
mlにとかした。これにZ−Gln−OH 12.4g,
HOBT 7.16gを加えて氷冷し、DCC 10.9gを加
えて一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し溶
媒を留去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹
水,クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去したのち、石油ベンジンを
加えて結晶としてこれをろ取し、酢酸エチル−石
油ベンジンより再結晶した。
とかし接触還元したのち溶媒を留去し、DMF200
mlにとかした。これにZ−Gln−OH 12.4g,
HOBT 7.16gを加えて氷冷し、DCC 10.9gを加
えて一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し溶
媒を留去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹
水,クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去したのち、石油ベンジンを
加えて結晶としてこれをろ取し、酢酸エチル−石
油ベンジンより再結晶した。
収量 15.8g(82.5%)
融点 106−107℃,〔α〕23 D−51.2゜
(C=1.06,DMF),Rf1 0.62
元素分析 C22H31O6N3として
計算値:C,60.95;H,7.21;N,9.69
実験値:C,60.95;H,7.36;N,9.41
(21) Z−Leu−Gln−Pro−OButの製造
Z−Gln−Pro−OBut 8.0g,パラトルエンス
ルホン酸3.51gをメタノール300mlにとかし接触
還元したのち、溶媒を留去した。残留物を
DMF200mlにとかしたのち氷冷し、TEA 2.6ml
を加えて中和した。これにZ−LeuOH(ZLeuOH
DCHA 8.24gより調製),HONB 4.00g,
DCC4.60gを加えて一夜かきまぜた。少量のN,
N−ジメチルプロパンジアミンを加えたのち
DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物と酢酸
エチルにとかし、重曹水,クエン酸水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
結晶が析出するので石油ベンジンを加えてこれを
ろ取し、酢酸エチル−石油ベンジンで再結晶し
た。
ルホン酸3.51gをメタノール300mlにとかし接触
還元したのち、溶媒を留去した。残留物を
DMF200mlにとかしたのち氷冷し、TEA 2.6ml
を加えて中和した。これにZ−LeuOH(ZLeuOH
DCHA 8.24gより調製),HONB 4.00g,
DCC4.60gを加えて一夜かきまぜた。少量のN,
N−ジメチルプロパンジアミンを加えたのち
DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物と酢酸
エチルにとかし、重曹水,クエン酸水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
結晶が析出するので石油ベンジンを加えてこれを
ろ取し、酢酸エチル−石油ベンジンで再結晶し
た。
収量 7.70g(76.3%)
融点 62−64℃,〔α〕23 D−51.7゜
(C=1.11,DMF.,Rf1 0.61
元素分析 C28H42O7N4として
計算値:C,61.52;H,7.75;N,10.25
実験値:C,61.19;H,7.75,N,10.11
(23) Boc−Pro−Leu−Gln−Pro−OButの製造
Z−Leu−Gln−Pro−OBut 7.0gをメタノー
ル300mlにとかし接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF 100mlにとかした。これにBoc−
Pro OH 2.42g,HONB 2.76gを加えて氷冷し
たのち、DCC3.17gを加えて一夜かきまぜた。少
量のN,N−ジメチルプロパンジアミンを加えた
のちDCUをろ去し溶媒を留去し、酢酸エチルに
とかした。これを重曹水,クエン酸水で洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
したのち、エーテル−石油ベンジンより粉末とし
てろ取した。収量 6.50g(83.3%) 融点74−76℃,〔α〕23 D−76.3゜ (C=1.19,DMF),Rf1 0.60 元素分析 C30H51O8N5として 計算値:C,59.05;H,8.43;N,11.49 実験値:C,58.89;H,8.12;N,11.08 (24) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−OHの
製造 Boc−Pro−Leu−Gln−Pro−OBut 6.0gに
TFA60mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち、
溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末と
してろ取し、乾燥した。これをDMF100mlにとか
し氷冷し、TEA2.80mlを加えたのち、Boc−Ala
−ONB(Boc−Ala−OH1.95g,HONB 2.07g,
DCC 2.38gより調製)を加えて一夜かきまぜた。
溶媒を留去したのち少量の酢酸を加え、次いでエ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。これをクロ
ロホルムにとかし、シリカゲルのカラム(5.5×
8cm)に付し、5%メタノール/クロロホルムで
溶出し、目的物の分画を取り、濃縮したのち、エ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。収量 4.50
g(73.2%) 融点 124−128℃,〔α〕23 D−82.1゜ (C=1.04,DMF),Rf1 0.18 元素分析 C29H48O9N6として 計算値:C,55.75;H,7.74;N,13.45 実験値:C,55.38;H,7.65,N,13.21 (25) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−OButの製造 Z−Gly−Gly−Ser−Pro−OBut 2.23gをメ
タノール100mlにとかし接触還元したのち、溶媒
を留去し、残留物をDMF50mlにとかした。これ
にBoc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−OH 2.50
g,HONB 0.90gを加えて氷冷し、さらに
DCC1.03gを加えて一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去したのち溶媒を留去し、これを少量
のn−BuOHを含む酢酸エチルにとかし、飽和食
塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、エーテルを加えた粉末
としてろ取した。収量 3.85g(98.3%) 融点 100−105℃,〔α〕23 D−74.0゜ (C=0.92,DMF),Rf1 0.19 元素分析 C45H74O14N10・H2Oとして 計算値:C,54.20;H,7.68;N,14.05 実験値:C,54.01;H,7.45;N,13.44 (26) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−OHの製造 Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly
−Ser−Pro−OBut 1.0gにTFA 10mlを加え、
室温で1時間ふりまぜたのち溶媒を留去し、エー
テルを加えて粉末としてろ取した。これをDMF
10mlにとかし、氷冷したのちTEA 0.46mlを加
え、次にBoc−OH0.27gを加えて4時間かきま
ぜた。溶媒を留去したのち、酢酸1.5mlを加え、
エーテルを加えて粉末としてろ取した。これをメ
タノールエーテルより再沈澱した。
ル300mlにとかし接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF 100mlにとかした。これにBoc−
Pro OH 2.42g,HONB 2.76gを加えて氷冷し
たのち、DCC3.17gを加えて一夜かきまぜた。少
量のN,N−ジメチルプロパンジアミンを加えた
のちDCUをろ去し溶媒を留去し、酢酸エチルに
とかした。これを重曹水,クエン酸水で洗浄した
のち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
したのち、エーテル−石油ベンジンより粉末とし
てろ取した。収量 6.50g(83.3%) 融点74−76℃,〔α〕23 D−76.3゜ (C=1.19,DMF),Rf1 0.60 元素分析 C30H51O8N5として 計算値:C,59.05;H,8.43;N,11.49 実験値:C,58.89;H,8.12;N,11.08 (24) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−OHの
製造 Boc−Pro−Leu−Gln−Pro−OBut 6.0gに
TFA60mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち、
溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末と
してろ取し、乾燥した。これをDMF100mlにとか
し氷冷し、TEA2.80mlを加えたのち、Boc−Ala
−ONB(Boc−Ala−OH1.95g,HONB 2.07g,
DCC 2.38gより調製)を加えて一夜かきまぜた。
溶媒を留去したのち少量の酢酸を加え、次いでエ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。これをクロ
ロホルムにとかし、シリカゲルのカラム(5.5×
8cm)に付し、5%メタノール/クロロホルムで
溶出し、目的物の分画を取り、濃縮したのち、エ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。収量 4.50
g(73.2%) 融点 124−128℃,〔α〕23 D−82.1゜ (C=1.04,DMF),Rf1 0.18 元素分析 C29H48O9N6として 計算値:C,55.75;H,7.74;N,13.45 実験値:C,55.38;H,7.65,N,13.21 (25) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−OButの製造 Z−Gly−Gly−Ser−Pro−OBut 2.23gをメ
タノール100mlにとかし接触還元したのち、溶媒
を留去し、残留物をDMF50mlにとかした。これ
にBoc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−OH 2.50
g,HONB 0.90gを加えて氷冷し、さらに
DCC1.03gを加えて一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去したのち溶媒を留去し、これを少量
のn−BuOHを含む酢酸エチルにとかし、飽和食
塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、エーテルを加えた粉末
としてろ取した。収量 3.85g(98.3%) 融点 100−105℃,〔α〕23 D−74.0゜ (C=0.92,DMF),Rf1 0.19 元素分析 C45H74O14N10・H2Oとして 計算値:C,54.20;H,7.68;N,14.05 実験値:C,54.01;H,7.45;N,13.44 (26) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−OHの製造 Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly
−Ser−Pro−OBut 1.0gにTFA 10mlを加え、
室温で1時間ふりまぜたのち溶媒を留去し、エー
テルを加えて粉末としてろ取した。これをDMF
10mlにとかし、氷冷したのちTEA 0.46mlを加
え、次にBoc−OH0.27gを加えて4時間かきま
ぜた。溶媒を留去したのち、酢酸1.5mlを加え、
エーテルを加えて粉末としてろ取した。これをメ
タノールエーテルより再沈澱した。
収量 0.87g(92.4%)
融点 141−145℃,〔α〕23 D−72.9゜
(C=0.98,DMF),Rf3 0.29
元素分析 C41H66O14N10・3H2Oとして
計算値:C,50.40;H,7.43;N,14.34
実験値:C,50.16;H,6.76;N,14.11
(27) Boc−Ser−His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−
Val−Gly−His(Mtr)−Leu−Met−NH2の製
造 Boc−His(Mtr)−Leu−MetNH2 3.97gに
TFA40mlを加え、室温で10分間ふりまぜたのち、
1.3N−塩酸4.1mlを加えて溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF 40mlにとかし、氷冷し、TEA0.86mlを加
え、次いでBoc−Ser−His(Mtr)−Trp(Mtr)−
Ala−Val−Gly−OH 5.50g,HONB 1.0g,
DCC 1.15gを加え一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去し、溶媒を留去したのち、水を加え
て粉末としてろ取した。次いでこれを含水エタノ
ールで洗浄した。収量 7.35g(88.9%) 融点 192−193℃,〔α〕23 D−12.5゜(C=1.05,
DMF),Rf1 0.50 元素分析 C82H114O21N15S4として 計算値:C,55.51;H,6.48;N,11.84; S,7.23 実験値:C,55.56;H,6.74;N,11.83; S,6.55 (28) Boc−Ser−His−Trp(Mtr)−Ala−Val−
Gly−His−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Ser−His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−Val
−Gly−His(Mtr)−Leu−Met−NH2 3.0gを
DMF15mlにとかし、HOBT 2.30gを加えて30分
間処理したのち、溶媒を留去し、エーテルを加え
て粉末としてろ取した。
Val−Gly−His(Mtr)−Leu−Met−NH2の製
造 Boc−His(Mtr)−Leu−MetNH2 3.97gに
TFA40mlを加え、室温で10分間ふりまぜたのち、
1.3N−塩酸4.1mlを加えて溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF 40mlにとかし、氷冷し、TEA0.86mlを加
え、次いでBoc−Ser−His(Mtr)−Trp(Mtr)−
Ala−Val−Gly−OH 5.50g,HONB 1.0g,
DCC 1.15gを加え一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去し、溶媒を留去したのち、水を加え
て粉末としてろ取した。次いでこれを含水エタノ
ールで洗浄した。収量 7.35g(88.9%) 融点 192−193℃,〔α〕23 D−12.5゜(C=1.05,
DMF),Rf1 0.50 元素分析 C82H114O21N15S4として 計算値:C,55.51;H,6.48;N,11.84; S,7.23 実験値:C,55.56;H,6.74;N,11.83; S,6.55 (28) Boc−Ser−His−Trp(Mtr)−Ala−Val−
Gly−His−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Ser−His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−Val
−Gly−His(Mtr)−Leu−Met−NH2 3.0gを
DMF15mlにとかし、HOBT 2.30gを加えて30分
間処理したのち、溶媒を留去し、エーテルを加え
て粉末としてろ取した。
収量 2.15g(92.5%)
融点 191−193℃,〔α〕23 D−18.8゜
(C=0.94,DMF),Rf3 0.64
元素分析 C62H90O15N15S2・H2Oとして
計算値:C,54.45;H,6.78;N,15.36;
S,4.69
実験値:C,53.92;H,6.43,N,15.80;
S,4.34
(29) Boc−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile−
Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−His−
Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met
−NH2の製造 Boc−Ser−His−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly
−His−Leu−MetNH2 2.0gにTFA 20mlを加
え、室温で15分間処理したのち留去し、エーテル
を加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF5mlにとかし、TEA 1.24mlを加えてよくか
きまぜたのち、エーテルを加えて沈澱させ粉末と
してろ取した。これをエーテル20mlにとかし、
Boc−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−
Pro−Arg(Pme)−Gly−OH 1.78g,HONB
0.41gを加えたのち氷冷し、DCC 0.47gを加え
て一夜かきまぜた。溶媒を留去したのち、エタノ
ール−酢酸エチルを加えて粉末としてろ取したの
ち、熱エタノールで洗浄した。
Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−His−
Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met
−NH2の製造 Boc−Ser−His−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly
−His−Leu−MetNH2 2.0gにTFA 20mlを加
え、室温で15分間処理したのち留去し、エーテル
を加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF5mlにとかし、TEA 1.24mlを加えてよくか
きまぜたのち、エーテルを加えて沈澱させ粉末と
してろ取した。これをエーテル20mlにとかし、
Boc−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile−Tyr−
Pro−Arg(Pme)−Gly−OH 1.78g,HONB
0.41gを加えたのち氷冷し、DCC 0.47gを加え
て一夜かきまぜた。溶媒を留去したのち、エタノ
ール−酢酸エチルを加えて粉末としてろ取したの
ち、熱エタノールで洗浄した。
収量 3.30g(99.7%)
融点 222−223℃(分解)
〔α〕23 D−22.8゜(C=1.02,DMF),Rf30.67
元素分析 C129H193O31N28S4・8H2Oとして
計算値:C,53.34;H,7.25;N,13.50;
S,4.42
実験値:C,53.35;H,6.98;N,12.91;
S,4.58
(30) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)
−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−
His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly−His
−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)Ile−Tyr
−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−His−Trp
(Mtr)−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met−
NH2 500mgに、TFA 5mlを加え、ふりまぜたの
ち留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し
た。これをDMF 1mlにとかし、TEA 0.2mlを
加えよくかきまぜたのち、エーテルを加えて粉末
としてろ取した。これを、DMF 5mlにとかし、
Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly−
Ser−Pro−OH 217mg,HOBT 50mgを加えたの
ち氷冷し、DCC 160mgを加えて一夜かきまぜた。
析出したDCUをろ去したのち、溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加えて粉末としてろ取し
た。これをDMF−メタノールにとかし、約30分
間加熱したのち、メタノールを留去し、残留物に
酢酸エチルを加えて粉末としてろ取した。次いで
これをメタノール−水で洗浄した。収量 480mg
(72.2%) 融点 203−208℃(分解) 〔α〕23 D−35.2゜(C=0.93,DMF.,Rf3 0.66 元素分析 C165H249O42N38S4・6H2Oとして 計算値:C,53.95;H,7.16;N,14.49; S,3.49 実験値:C,54.08;H,6.87;N,14.19; S,3.43 (31) H−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys−Ile
−Tyr−Pro−Arg−Gly−Ser−His−Trp−
Ala−Val−Gly−His−Leu−Met−NH2(鳥
GRP)の製造 Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly
−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile
−Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−His−
Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met
NH2 100mgに0.3 Mメタンスルホン酸/TFA−
チオアニソール(9:1)8mlを加え、室温で2
時間ふりまぜたのち酢酸アンモニア100mgを加え
てTFAを留去し、エーテルを加えて粉末として
ろ取した。これを少量の1N酢酸水にとかし、セ
フアデツクスG−25のカラム(2.2×120cm)に付
した。1N−酢酸で溶出し170ml−270mlの分画を
取り、凍結乾燥したのち、少量の水にとかし
Amberlite IRA 410(1×10cm)のカラムを通し
たのち、カルボキシメチルセルロースのカラム
(2.2×17cm)に付した。水(400ml)−0.4M酢酸
アンモニア水(400ml)の線型勾配法で溶出し、
335〜365mlの分画を集めて凍結乾燥した。収量
28mg(35%)。
Gly−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)
−Ile−Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−
His(Mtr)−Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly−His
−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)Ile−Tyr
−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−His−Trp
(Mtr)−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met−
NH2 500mgに、TFA 5mlを加え、ふりまぜたの
ち留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し
た。これをDMF 1mlにとかし、TEA 0.2mlを
加えよくかきまぜたのち、エーテルを加えて粉末
としてろ取した。これを、DMF 5mlにとかし、
Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly−
Ser−Pro−OH 217mg,HOBT 50mgを加えたの
ち氷冷し、DCC 160mgを加えて一夜かきまぜた。
析出したDCUをろ去したのち、溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加えて粉末としてろ取し
た。これをDMF−メタノールにとかし、約30分
間加熱したのち、メタノールを留去し、残留物に
酢酸エチルを加えて粉末としてろ取した。次いで
これをメタノール−水で洗浄した。収量 480mg
(72.2%) 融点 203−208℃(分解) 〔α〕23 D−35.2゜(C=0.93,DMF.,Rf3 0.66 元素分析 C165H249O42N38S4・6H2Oとして 計算値:C,53.95;H,7.16;N,14.49; S,3.49 実験値:C,54.08;H,6.87;N,14.19; S,3.43 (31) H−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys−Ile
−Tyr−Pro−Arg−Gly−Ser−His−Trp−
Ala−Val−Gly−His−Leu−Met−NH2(鳥
GRP)の製造 Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly
−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys(Mtr)−Ile
−Tyr−Pro−Arg(Pme)−Gly−Ser−His−
Trp(Mtr)−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met
NH2 100mgに0.3 Mメタンスルホン酸/TFA−
チオアニソール(9:1)8mlを加え、室温で2
時間ふりまぜたのち酢酸アンモニア100mgを加え
てTFAを留去し、エーテルを加えて粉末として
ろ取した。これを少量の1N酢酸水にとかし、セ
フアデツクスG−25のカラム(2.2×120cm)に付
した。1N−酢酸で溶出し170ml−270mlの分画を
取り、凍結乾燥したのち、少量の水にとかし
Amberlite IRA 410(1×10cm)のカラムを通し
たのち、カルボキシメチルセルロースのカラム
(2.2×17cm)に付した。水(400ml)−0.4M酢酸
アンモニア水(400ml)の線型勾配法で溶出し、
335〜365mlの分画を集めて凍結乾燥した。収量
28mg(35%)。
〔α〕22 D−102.2゜(C=0.32,1%酢酸)Rf40.39
アミノ酸分析値(4%チオグリコール酸/6N
塩酸加水分解):Lys 1.00(1);His 1.73(2);Arg
1.04(1);Trp 0.67(1);Thr 1.06(1);Ser 1.77(2);
Glu 1.11(1);Pro 4.20(4);Gly 4.23(4);Ala 3.19
(3);Val 1.06(1);Met 1.02(1);Ile 0.96(1);Leu
3.04(3);Tyr 1.00(1)(平均回収率73.7%)。
塩酸加水分解):Lys 1.00(1);His 1.73(2);Arg
1.04(1);Trp 0.67(1);Thr 1.06(1);Ser 1.77(2);
Glu 1.11(1);Pro 4.20(4);Gly 4.23(4);Ala 3.19
(3);Val 1.06(1);Met 1.02(1);Ile 0.96(1);Leu
3.04(3);Tyr 1.00(1)(平均回収率73.7%)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 [式中、Aは水素、炭素数1〜4のアルキル基
または−(CH2)oNH−R1(nは1〜4の整数を示
す)を、RおよびR1は水素、4−メトキシ−2,
3,6−トリメチルベンゼンスルホニル基または
4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼン
スルホニル基以外のアミノ基保護基を示し、Rお
よびR1の少なくともいずれか一方は、4−メト
キシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ル基である。]で示される保護されたアミノ酸お
よびその塩。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56174125A JPS5874648A (ja) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | 保護されたアミノ酸およびその塩 |
CA000414046A CA1236829A (en) | 1981-10-29 | 1982-10-22 | Method for protecting amino group and restoring the same |
US06/436,691 US4476051A (en) | 1981-10-29 | 1982-10-26 | Method for protecting amino group and restoring the same |
EP82109926A EP0078498B1 (en) | 1981-10-29 | 1982-10-27 | Method for protecting amino group and restoring the same |
DE8282109926T DE3268592D1 (en) | 1981-10-29 | 1982-10-27 | Method for protecting amino group and restoring the same |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56174125A JPS5874648A (ja) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | 保護されたアミノ酸およびその塩 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1086537A Division JPH0215094A (ja) | 1989-04-05 | 1989-04-05 | ペプチドの製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5874648A JPS5874648A (ja) | 1983-05-06 |
JPH0223543B2 true JPH0223543B2 (ja) | 1990-05-24 |
Family
ID=15973086
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56174125A Granted JPS5874648A (ja) | 1981-10-29 | 1981-10-29 | 保護されたアミノ酸およびその塩 |
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Country | Link |
---|---|
US (1) | US4476051A (ja) |
EP (1) | EP0078498B1 (ja) |
JP (1) | JPS5874648A (ja) |
CA (1) | CA1236829A (ja) |
DE (1) | DE3268592D1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2500101Y2 (ja) * | 1993-06-21 | 1996-06-05 | 株式会社ニッショー | 輸液用容器のキャップ |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943561A (en) * | 1988-11-28 | 1990-07-24 | Merck & Co., Inc. | Gastrin releasing peptide antagonist |
US7364540B1 (en) | 1997-06-12 | 2008-04-29 | Uromedica, Inc. | Implantable device and method for adjustably restricting a body lumen |
US6419624B1 (en) | 1999-10-11 | 2002-07-16 | Uromedica, Inc. | Apparatus and method for inserting an adjustable implantable genitourinary device |
US5942601A (en) * | 1997-11-21 | 1999-08-24 | The Reagents Of The University Of California | Peptide synthesis with sulfonyl protecting groups |
US7635571B2 (en) * | 2000-12-07 | 2009-12-22 | Siemens Healthcare Diagnostics Products Gmbh | Amplified signal in binding assays |
US11510766B2 (en) | 2019-02-14 | 2022-11-29 | Uromedica, Inc. | Method and apparatus for monitoring implantable device for urinary continence |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH611878A5 (ja) * | 1974-07-04 | 1979-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
EP0033976B1 (en) * | 1980-02-12 | 1984-05-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for protecting guanidino group and restoring the same |
JPS57118563A (en) * | 1981-01-14 | 1982-07-23 | Takeda Chem Ind Ltd | Indole derivative and preparation of peptide |
-
1981
- 1981-10-29 JP JP56174125A patent/JPS5874648A/ja active Granted
-
1982
- 1982-10-22 CA CA000414046A patent/CA1236829A/en not_active Expired
- 1982-10-26 US US06/436,691 patent/US4476051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-27 DE DE8282109926T patent/DE3268592D1/de not_active Expired
- 1982-10-27 EP EP82109926A patent/EP0078498B1/en not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2500101Y2 (ja) * | 1993-06-21 | 1996-06-05 | 株式会社ニッショー | 輸液用容器のキャップ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5874648A (ja) | 1983-05-06 |
DE3268592D1 (en) | 1986-02-27 |
EP0078498B1 (en) | 1986-01-15 |
EP0078498A1 (en) | 1983-05-11 |
US4476051A (en) | 1984-10-09 |
CA1236829A (en) | 1988-05-17 |
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