JP2508755B2 - ペプチド誘動体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、高血圧治療剤，利尿剤，心・脳循環疾患治
療剤，筋弛緩剤等，医薬として有用な心房性ナトリウム
利尿ペプチド誘導体に関する。

従来の技術 最近、ヒト心房より強力なナトリウム利尿作用を有す
る３種のペプチドが単離され、その構造が解明された。
このうち分子量の最も小さいペプチドは、28個のアミノ
酸から成り、α−human Atrial Natriuretic Polypepti
de（以下α−hANPと略記する）と命名された［バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Biochemical Biophysical Research C
ommunications）118,131−139（1984）］。

α−hANPの構造式は下記の如くである。

その後、α−hANPの構造−活性相関の研究からそのＮ
端の短縮されたα−hANP［７−28］に、α−hANPと同等
のナトリウム利尿作用のあることが見い出されたが、そ
れ以外の短鎖ペプチドには、α−hANPと同等あるいは、
それ以上の作用を有する化合物は知られていない［ペプ
チドケミストリー（PEPTIDE CHEMISTRY 1984,Edited by
N.IZUMIYA,p229−234,p241−246（1984））］。

発明が解決しようとする問題点 従来より高血圧治療薬の一つとして非ペプチド性の降
圧利尿薬が用いられて来たが、心臓疾患に対する副作用
等が明らかになり、より安全な薬剤が求められている。
上記のα−hANPは、この点、安全性の高い薬剤になり得
ると思われるが、内因性ペプチドそのものであるため、
酵素による分解、短い作用時間等、解決すべき問題点も
多い。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、α−hANP［７−28］が、α−hANPと同
等の降圧，ナトリウム利尿作用を示す一方、その他の短
鎖ペプチドはいずれも作用が激減する事実に着目し、上
述の酵素抵抗性と作用持続性等に優れた新規α−hANP誘
導体を目的に鋭意研究し合成を行った結果、本発明の新
規化合物が強い降圧，ナトリウム利尿作用を有すること
を見い出し本発明を完成した。

すなわち本発明は （１）一般式 ［式中、ＡはＤ体ではないアミノ酸残基であって、α位
がアミノ基で置換された炭素数２ないし18の炭化水素ア
シル（但し、NH₂−CH（CH₂OH）−CO−を除く）を示し、
ＣはMetまたはIleを示す。］で表される心房性ナトリウ
ム利尿作用を有するペプチド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩および （２）一般式 Ａ−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Ｃ−Asp−Arg−Ile−Gl
y−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Ph
e−Arg−Tyr−OH ［II］ ［式中、ＡおよびＣは前記と同意義を示す］で表される
ペプチド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を酸
化反応に付すことを特徴とする一般式［Ｉ］で表される
ペプチド誘導体の製造法に関する。

本明細書においてアミノ酸およびペプチドは当該分野
で慣用されているか、あるいはIUPAC−IUBの命名委員会
で採用された略字で表記される、たとえば下記の略号が
使用されることもある。また、光学配置を示さない場
合、Ｌ型を意味するものとする。

Ala ：アラニン Asp ：アスパラギン酸 Asn ：アスパラギン Cys ：システイン Glu ：グルタミン酸 Gln ：グルタミン Phe ：フェニルアラニン Gly ：グリシン Ile ：イソロイシン Leu ：ロイシン Nle ：ノルロイシン Met ：メチオニン Ser ：セリン Tyr ：チロシン Trp ：トリプトフアン Arg ：アルギニン βAla,β−Ala:β−アラニン Gaba :γ−アミノ酪酸 Ava :5−アミノ吉草酸 Aca :8−アミノカプリル酸 Chg :2−シクロヘキシルグリシン Aib ：α−アミノイソ酪酸 Ache :1−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸 Gua ：グアニジノ酢酸 また本文中で常用される保護基および試薬を下記の略
号で表記する。

Ｚ ：カルボベンゾキシ Boc :t−ブトキシカルボニル Bzl ：ベンジル MBzl :p−メトキシベンジル Ac ：アセチル Pme ：ペンタメチルベンゼンスルホニル Mtr :4−メトキシ−2,3,6−トメリチルベンゼンスル
ホニル OBzl ：ベンジルエステル OBu^t :t−ブチルエステル DCC :N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU :N,N′−ジシクロヘキシルウレア HONB :N−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジ
カルボキシイミド −ONB :HONBエステル HOBt :1−ハイドロキシベンゾトリアゾール Boc−ON:2−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２
−フェニルアセトニトリル TEA ：トリエチルアミン CHA ：シクロヘキシルアミン DCHA ：ジシクロヘキシルアミン ｐ−Tos−OH:パラトルエンスルホン酸 AcOH ：酢酸 TFA ：トリフルオロ酢酸 HF ：無水弗化水素 HCl ：塩酸 AcOEt:酢酸エチル DMF :N,N−ジメチルホルムアミド MeOH ：メタノール 本発明において、Ａで示されるα位がアミノ基で置換
された炭素数２ないし18の炭化水素アシルにおける炭素
数２ないし18の炭化水素アシルとしては、脂肪酸，芳香
族あるいは脂肪芳香族が挙げられ、該炭化水素アシルの
炭素数は、３ないし５が好ましい。

該脂肪族炭化水素アシルとしては、飽和あるいは不飽
和の直鎖状，分枝状または環状のいずれでもよく、例と
して、Ｄ体ではないアセチル，プロピオニル，ブチリ
ル，イソブチリル，バレリル，イソバレリル，ピバロイ
ル，カプロイル，カプリリル，カプリル，ラウロイル，
ミリストイル，パルミトイル，ステアロイル，シクロブ
タンカルボニル，シクロペンタンカルボニル，シクロヘ
キサンカルボニル，オレオイルおよびリノレイル等があ
げられる。

又、該芳香族炭化水素アシル又は該脂肪芳香族炭化水
素アシルとしては、例えば、ベンゾイル，フェニルアセ
チルおよびフェニルプロピオニル等があげられる。

α位がアミノ基で置換された炭化水素アシルとして
は、たとえばAla,Val,Leu,Ile,nor−Leu,Phe,Lys,Aib,1
−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸,1−アミノ−１
−シクロペンタンカルボン酸,1−アミノ−１−シクロヘ
キサンカルボン酸,2−フェニル−Gly,2−アミノカプロ
ン酸および２−アミノカプリン酸等のアミノ酸残基が挙
げられるが、該アミノ酸に光学異性体のある場合、Ｌ
体,D体のいずれでもよい。

Ｂで示される置換基のうち、Ｆ−GlyのＦで示される
中性α−アミノ酸残基における中性α−アミノ酸として
は、炭素数２ないし10のものが挙げられ、例としてGly,
Ala,Val,Leu,Ile,nor−Leu,Met,Metスルホキシド,Metス
ルホン,Ser,Thr,Asn,Gln,Phe,Tyr,Trp,His,Pro,Cys,Ai
b,1−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸,1−アミノ
−１−シクロペンタンカルボン酸,1−アミノ−１−シク
ロヘキサンカルボン酸,2−シクロヘキシルグリシン,2−
フェニルグリシン,2−アミノカプロン酸および２−アミ
ノカプリン酸等が挙げられ、なかでもGly,Ala,Val,Leu,
Ile,nor−Leu,Met,Metスルホキシド,Phe,Trp,Serおよび
Thrが好ましい。

また、上記アミノ酸のうち光学異性体のある場合、Ｌ
体,D体のいずれでもよい。

またＢで示される置換基のうち、−NH−（CH₂）ｎ−C
O（式中、ｎは１ないし４の整数を示す。）で表される
基としては、たとえばGly,β−Ala,GabaおよびAva等が
挙げられる。

Ｃで示される中性α−アミノ酸残基における中性α−
アミノ酸としては、上記で示したＢと同様のものが挙げ
られ、なかでもGly,Ala,Val,Leu,Ile,nor−Leu,Met,Ph
e,2−シクロヘキシルグリシンおよびTrp等が好ましく、
光学異性体のある場合、Ｌ体,D体のいずれでもよい。

次に本発明のペプチド誘導体（Ｉ）の製造法について
述べる。

本発明のペプチド誘導体（Ｉ）は、ペプチド合成の常
套手段で製造しうる。固相合成法，液相合成法のいずれ
によってもよいが、液相合成法が有利な場合が多い。そ
のようなペプチド合成の手段は、任意の公知の方法に従
えばよく、たとえば M.BodanskyおよびM.A.Ondetti著，ペプチド・シンセシ
ス（Peptide Synthesis），インターサイエンス，ニュ
ーヨーク,1966年;F.M.FinnおよびK.Hofmann著ザ・プロ
ティンズ（The Proteins），第２巻,H.Nenrath,R.L.Hil
l編集，アカデミック プレス インク.,ニューヨーク,
1976年；泉屋信夫他著“ペプチド合成の基礎と実験”丸
善（株）1985年などに記載された方法、たとえばアジド
法，クロライド法，酸無水物法，混酸無水物法,DCC法，
活性エステル法，ウッドワード試薬Ｋを用いる方法，カ
ルボジイミダゾール法，酸化還元法,DCC/HONB法などが
あげられる。

本発明の化合物（Ｉ）は、そのペプチド結合の任意の
位置で２分される２種のフラグメントの一方に相当する
反応性カルボキシル基を有する原料と、他方のフラグメ
ントに相当する反応性アミノ基を有する原料をペプチド
合成の常套手段で縮合させ、生成する縮合物が保護基を
有する場合、その保護基を常套手段で脱離させた後、酸
化することにより製造しうる。

原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および保
護基，ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能
基の活性化などもまた公知のものあるいは手段から適宜
選択しうる。

原料のアミノ基の保護基としては、たとえばカルボベ
ンゾキシ,t−ブチルオキシカルボニル,t−アミルオキシ
カルボニル，イソボルニルオキシカルボニル,p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル,2−クロル−ベンジルオキ
シカルボニル，アダマンチルオキシカルボニル，トリフ
ルオロアセチル，フタリル，ホルミル,o−ニトロフェニ
ルスルフェニル，ジフェニルホスフイノチオイル,9−フ
ルオレニルメチルオキシカルボニルなどがあげられる。
カルボキシル基の保護基としては、たとえばアルキルエ
ステル（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル,t−ブ
チルなどのエステル基），ベンジルエステル,p−ニトロ
ベンジルエステル,p−メトキシベンジルエステル,p−ク
ロルベンジルエステル，ベンズヒドリルエステル，フェ
ナシルエステル，カルボベンゾキシヒドラジド,t−ブチ
ルオキシカルボニルヒドラジド，トリチルヒドラジドな
どがあげられる。

システインのチオール保護基としては、たとえばパラ
メトキシベンジル,4−メチルベンジル，ベンジル,t−ブ
チル，アダマンチル，トリチル，アセトアミドメチル，
カルボメトキシスルフェニル,3−ニトロ−２−ピリジン
スルフェニル等があげられる。

アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、たとえ
ばニトロ，トシル,p−メトキシベンゼンスルホニル，メ
シチレンスルホニル，ペンタメチルベンゼンスルホニ
ル,4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニ
ル，カルボベンゾキシ，イソボルニルオキシカルボニ
ル，アダマンチルオキシカルボニル等が例示される。ま
た、そのグアニジノ基は、酸（例、ベンゼンスルホン
酸，トルエンスルホン酸，塩酸，硫酸など）塩の形で保
護してもよい。

セリンの水酸基は、たとえばエステル化またはエーテ
ル化によって保護することができる。このエステル化に
適する基としてはたとえばアセチル基などの低級アルカ
ノイル基，ベンゾイル基などのアロイル基，ベンジルオ
キシカルボニル基，エチルオキシカルボニル基などの炭
酸から誘導される基などがあげられる。またエーテル化
に適する基としては、たとえばベンジル基，テトラヒド
ロピラニル基,t−ブチル基などである。しかしながら、
セリンの水酸基は必ずしも保護する必要はない。

チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、た
とえば、ベンジル,2,6−ジクロルベンジル,2−ニトロベ
ンジルなどがあげられるが、必ずしも保護する必要はな
い。

アスパラギン酸のβ−カルボキシル保護基としては、
ベンジルエステル,p−ニトロベンジルエステル,p−クロ
ルベンジルエステル，アルキルエステル（例、ｔ−ブチ
ルエステル，シクロペンチルエステル，シクロヘキシル
エステル，シクロヘプチルエステル）などがあげられ
る。メチオニンはスルホキサイドの形で保護しておいて
もよい。

原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、
たとえば対応する酸無水物，アジド，活性エステル［ア
ルコール（例、ペンタクロロフェノール,2,4,5−トリク
ロロフェノール,2,4−ジニトロフェノール，シアノメチ
ルアルコール,p−ニトロフェノール,N−ハイドロキシ−
５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド,N−ハイ
ドロキシスクシミド,N−ハイドロキシフタルイミド,N−
ハイドロキシベンズトリアゾール）とのエステル］など
があげられる。原料のアミノ基の活性化されたものとし
て、たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。

縮合反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶媒と
しては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られて
いるものから適宜選択されうる。たとえば無水または含
水のジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキサイド，
ピリジン，クロロホルム，ジオキサン，ジクロルメタ
ン，テトラハイドロフラン，アセトニトリル，酢酸エチ
ル,N−メチルピロリドンあるいはこれらの適宜の混合物
などがあげられる。

反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用されうるこ
とが知られている範囲から適宜選択され、通常約−20℃
〜約30℃の範囲から適宜選択される。また本発明の化合
物の前駆物質（保護ペプチド）は固相合成法によっても
容易に製造することができる。

次にこのようにして得られた保護ペプチドを保護基脱
離反応に付す。該反応は、使用する保護基の種類によっ
て異なるが、いずれにしてもペプチド結合に影響を与え
ず一工程で全保護基が除かれることが工業的に有利であ
り、従って、あらかじめ、保護基の採用は、その点を考
慮して行われるが、システイン含有ペプチドにおいて
は、２段階で、すなわち、まず、チオール保護基以外の
保護基を除去したのち、ついでチオール保護基を除去す
る方が、その精製のしやすさから有利な場合もある。そ
のような場合に用いられるチオール保護基としては、ア
セトアミドメチル基,3−ニトロ−２−ピリジンスルフェ
ニル基などがあげられる。

保護基の脱離方法としては、たとえば、無水弗化水
素，メタンスルホン酸，トリフルオロメタンスルホン
酸，トリフルオロ酢酸，あるいは、これらの混合液等に
よる酸処理があげられるが、この他に液体アンモニア中
ナトリウムによる還元等もあげられる。上記酸処理によ
る脱保護基反応は、一般に−20℃〜40℃の適温で行われ
るが、酸処理においては、アニソール，フェノール，チ
オアニソール，ジメチルスルフィドの如きカチオン捕足
剤の添加が有効である。また、酸処理に安定なチオール
保護基、たとえばアセトアミドメチル,3−ニトロ−２−
ピリジンスルフェニル等の保護基は、前者は、沃素，酢
酸水銀で、後者は、メルカプトエタノール等で除去する
ことができる。

上記した保護基を脱離する場合、ＢまたはＣで示され
る中性α−アミノ酸酸基がCysの時は、あらかじめ該Cys
以外のアミノ酸が有する保護基のみを脱離させ、次に下
記に示す方法で酸化反応に付した後、該Cysの保護基を
脱離する方法がとられる。

このようにして保護ペプチドの保護基を除去して得ら
れたチオールペプチドを酸化反応に付す。酸化する方法
としては、水などの溶媒中、空気，フェリシアン化カリ
ウム，沃素，ジヨードエタンなどで酸化する方法があげ
られる。上記酸化反応は、一般に約０℃〜約40℃の適温
で、pH約６−約7.5において、高度希釈法で行われるの
が望ましい。

この様にして製造されたペプチド誘導体（Ｉ）は反応
終了後、ペプチドの分離手段たとえば、抽出，分配，再
沈澱，再結晶，カラムクロマトグラフィーなどによって
採取される。

本発明のペプチド誘導体（Ｉ）は自体公知の方法によ
り酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩と
しても得ることができ、たとえば、無機酸（例、塩酸，
硫酸，リン酸）あるいは有機酸（例、酢酸，プロピオン
酸，クエン酸，酒石酸，リンゴ酸，蓚酸，メタンスルホ
ン酸）などの塩があげられる 次に、本発明のペプチド誘導体の薬理作用について述
べる。

高血圧自然発症ラット（SHR）における降圧作用 各群20週令のオスSHR3匹をペントバルビタール（50mg
/kg,腹腔内投与）で麻酔し、股動脈および股静脈にそれ
ぞれSP−10およびSP−45のポリエチレンチューブ（夏目
製作所製、日本）を挿入し、背部皮下を通して、カニュ
ーレの先端を首の所で固定し、翌日実験に使用した。α
−hANP誘導体として後述する実施例１で得られた［Ai
b⁶］−α−hANP［６−28］および実施例19で得られた
［Aib⁶,Ile¹²］−α−hANP［６−28］を、また対照とし
てα−hANP［７−28］を生理食塩水に溶解して、100μg
/250μ/kg体重の容量で、静脈内投与した。血圧下降
作用は、被験化合物を投与して生じた最大降圧の程度
（投薬前値との差）で表した。

本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩は、自然
発症高血圧ラット（SHR）において強い降圧作用を示
し、しかもその作用は、公知α−hANP誘導体よりも強力
である。

また、本発明のペプチド誘導体（Ｉ）およびその塩の
毒性は一般に低い。

したがって、本発明のペプチド誘導体（Ｉ）またはそ
の塩は、哺乳動物（例、マウス，ラット，ウサギ，犬，
ネコ，ヒト等）の高血圧症，心不全，腎炎あるいは末梢
循環不全等の治療に用いることができる。

本発明のペプチド誘導体は、遊離体としてあるいはそ
の酸付加塩として投与され得る。その投与量は、誘導体
（Ｉ）の遊離体，酸付加塩ともに、遊離体の量として、
一般に体重1kg当り1ng〜10mgの範囲の適量である。本発
明の誘導体は主として非経口的に投与（例、静脈あるい
は皮下注射，脳室内あるいは脊髄内投与，経鼻投与，直
腸投与）されるが、場合によっては経口投与されること
もある。

剤型としては、たとえば注射剤，坐薬などがあげられ
る。本発明の誘導体は物質として安定であるため生理食
塩水の溶液として保存できるが、マンニトール，ソルビ
トールを添加して凍結乾燥アンプルとし、使用時に溶解
することもできる。

実施例 以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明す
る。最終物の精製に用いたセファデックスLH−20は、フ
ァーマシア社（スエーデン）の製品である。製造した化
合物の純度はメルク社（ドイツ）キーセルゲル60F−254
を用い薄層クロマトで調べた。展開溶媒を次に示す。

Rf¹:クロロホルム−メタノール（19:1） Rf²:クロロホルム−メタノール−酢酸（9:1:0.5） Rf³:クロロホルム−メタノール−水（7:3:0.5） Rf⁴:酢酸エチル−ｎ−ブタノール−酢酸−水（1:1:1:
1） 実施例１ ［Aib⁶］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Tyr（Bzl）−OBzl5.6gにTFA30mlを加えて溶かし
た後濃縮し、3N−HCl/ジオキサン10mlを加え、エーテル
を加えて析出した結晶をろ取し、乾燥した。これをDMF5
0mlに溶かして氷冷し、TEA1.9ml,Boc−Arg（Pme）−OH
5.8g,HOBt1.78g,DCC2.72gを加えて一夜かきまぜた。生
成したDCUをろ別し、ろ液を濃縮し、残留物をAcOEtに溶
かしこれを４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、水
洗後、Na₂SO₄で乾燥した。乾燥剤をろ別後、ろ液を濃縮
し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取した。

収量 9.15g（収率92.0％） m.p. 114−116℃,Rf¹ 0.39 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−5.2゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₄₅H₅₇N₅O₈Sとして 計算値:C,65.27;H,6.94;N,8.46;S,3.87 実験値:C,65.29;H,7.05;N,8.43;S,3.86 （II）Boc−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzl9.0gを実施例１
−（Ｉ）と同様にTFA処理した後、得られたアミン成分
をアセトニトリル100mlに溶かして氷冷し、TEA4.4mlを
加えた。これにBoc−Phe−ONB（Boc−Phe−OH3.2g,HONB
2.4g,DCC2.7gより調製）を加え、一夜かきまぜた。これ
に（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂1mlを加え30分間振りまぜた後
濃縮し、残留物をAcOEt300mlに溶かし、これを４％NaHC
O₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。こ
れを濃縮した後、残留物にエーテルを加えて沈澱として
ろ取した。

収量 10.2g（95.9％） m.p. 136−137℃,Rf¹ 0.39 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−8.5゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₅₄H₆₆N₆O₉Sとして 計算値:C,66.51;H,6.82;N,8.62;S,3.29 実験値:C,66.56;H,6.91;N,8.61;S,3.22 （III）Boc−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bz
l）−OBzlの製造 Boc−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzl9.8gを実施
例１−（Ｉ）と同様にTFA処理した後、得られたアミン
成分をDMF100mlに溶かして氷冷し、TEA3mlを加えた。こ
れに、Boc−Ser（Bzl）−ONB（Boc−Ser（Bzl）−OH3.6
g,HONB2.4g,DCC2.7gより調製）を加えて一夜かきまぜ
た。これに（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂0.5mlを加え、30分間
振りまぜた後濃縮し、残留物をAcOEt300mlに溶かし、こ
れを４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥した。これを濃縮した後、残留物にエーテルを加え
て沈澱としてろ取した。

収量 10.9g（94.4％） m.p. 117−119℃,Rf¹ 0.41 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−7.7゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₆₄H₇₇N₇O₁₁Sとして 計算値:C,66.70;H,6.73;N,8.51;S,2.78 実験値:C,66.47;H,6.75;N,8.53;S,2.84 （IV）Boc−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr
（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OB
zl4.5gを実施例１−（Ｉ）と同様にTFA処理した後、得
られたアミン成分をDMF50mlに溶かして氷冷し、TEA1.5m
lを加えた。これにBoc−Asn−ONB（Boc−Asn−OH1.2g,H
ONB1.0g,DCC1.2gより調製）を加え一夜かきまぜた後濃
縮し、残留物に水を加えて沈澱としてろ取した。これを
DMFにとかし、不溶物をろ別した後濃縮し、残留物にエ
ーテルを加えて沈澱としてろ取した。

収量 4.75g（96.0％） m.p. 148−150℃,Rf¹ 0.18 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−21.0゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₆₈H₈₃N₉O₁₃Sとして 計算値:C,63.93;H,6.63;N, 9.87;S,2.51 実験値:C,63.75;H,6.66;N,10.23;S,2.58 （Ｖ）Boc−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg
（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bz
l）−OBzl4.6gを実施例１−（Ｉ）と同様にTFA処理した
後、得られたアミン成分をDMF50mlに溶かして氷冷し、T
EA0.9mlを加えた。これにBoc−Cys（MBzl）−ONB（Boc
−Cys（MBzl）−OH・CHA2.0g,HONB0.9g,DCC1.04gより調
製）を加えて一夜かきまぜた後濃縮し、残留物にエーテ
ルを加えて沈澱としてろ取した。

収量 5.25g（96.9％） m.p. 177−183℃,Rf¹ 0.24 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−18.6゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₇₉H₉₆N₁₀O₁₅S₂・H₂Oとして 計算値:C,62.92;H,6.55;N,9.29;S,4.25 実験値:C,62.92;H,6.47;N,9.35;S,4.74 （VI）Boc−Leu−Gly−OBzlの製造 Ｈ−Gly−OBzl・ｐ−Tos−OH20.2gにアセトニトリル2
00mlを加えて氷冷し、TFA8.4mlを加えた。これにBoc−L
eu−ONB（Boc−Leu−OH11.6g,HONB9.9g,DCC11.3gより調
製）を加えて一夜かきまぜた。これを濃縮後、残留物を
AcOEt300mlに溶かし、これを４％NaHCO₃水,10％クエン
酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。これを濃縮し、油状
の目的物を得た。

収量 19.0g（定量的）,Rf¹ 0.78 （VII）Boc−Gly−Leu−Gly−OBzlの製造 Boc−Leu−Gly−OBzl16.1gをTEA50mlで処理したの
ち、得られたアミン成分をDMF150mlにとかして氷冷し、
TEAで中和した。これにBoc−Gly−ONB（Boc−Gly−OH5.
3g,HONB6.0g,DCC6.8gより調製）を加えて一夜かきまぜ
た。これを濃縮し残留物をAcOEt300mlにとかし、これを
４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄しNa₂SO₄で乾燥し
た。これを濃縮し、石油ベンジンより結晶としてろ取し
た。

収量 13.0g（定量的） m.p. 110−111℃,Rf¹ 0.39 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−13.4゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₂₂H₃₃N₃O₆として 計算値:C,60.67;H,7.64;N,9.65 実験値:C,61.20;H,7.32;N,9.65 （VIII）Boc−Ser（Bzl）−Gly−Leu−Gly−OBzlの製造 Boc−Gly−Leu−Gly−OBzl8.7gを実施例１−（Ｉ）と
同様にTEA処理した後、得られたアミン成分をDMF100ml
に溶かして氷冷しTEA3.3mlを加えた。これにBoc−Ser
（Bzl）−ONB（Boc−Ser（Bzl）−OH6.3g,HONB4.1g,DCC
4.7gより調製）を加えて一夜かきまぜた。これに（C
H₃）₂N（CH₂）₃NH₂2mlを加えて30分間振りまぜた後濃縮
し、残留物をAcOEt300mlに溶かし、４％NaHCO₃水,10％
クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。これを濃縮
後、エーテル−石油ベンジンより沈澱としてろ取した。

収量 9.6g（78.3％） m.p. 79−81℃,Rf¹ 0.33 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−12.0゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₂H₄₄N₄O₈として 計算値:C,62.73;H,7.24;N,9.14 実験値:C,62.92;H,7.52;N,9.16 （IX）Boc−Gln−Ser（Bzl）−Gly−Leu−Gly−OBzlの
製造 Boc−Ser（Bzl）−Gly−Leu−Gly−OBzl3.6gを実施例
１−（Ｉ）と同様にTEA処理した後、得られたアミン成
分をDMF40mlに溶かして氷冷し、TEA1.1mlを加えた。こ
れに、Boc−Gln−ONB（Boc−Gln−OH1.93g,HONB1.55g,D
CC1.77gより調製）を加え、一夜かきまぜた。これを濃
縮し、残留物に水を加えて沈澱としてろ取した後、再び
DMFにとかし不溶物をろ別して濃縮し、残留物にエーテ
ルを加えて沈澱としてろ取した。これをAcOEt,アセトニ
トリルの順で洗浄した。

収量 3.35g（76.9％） m.p. 182−184℃,Rf² 0.50 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−11.3゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₇H₅₂N₆O₁₀として 計算値:C,59.99;H,7.07;N,11.34 実験値:C,59.98;H,7.14;N,11.44 （Ｘ）Boc−Ala−Gln−Ser（Bzl）−Gly−Leu−Gly−OB
zlの製造 Boc−Gln−Ser（Bzl）−Gly−Leu−Gly−OBzl3.2gをT
EA25mlで処理した後、得られたアミン成分をDMF30mlに
溶かして氷冷し、TEA0.9mlを加えた。これにBoc−Aln−
ONB（Boc−Ala−OH1.0g,HONB1.05g,DCC1.20gより調製）
を加えて５時間かきまぜた。これを濃縮し、残留物にエ
ーテルを加えて沈澱としてろ取した。

収量 3.5g（定量的） m.p. 205−211℃（分解）,Rf² 0.44 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−14.6゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₄₀H₅₇N₇O₁₁・1/2H₂Oとして 計算値:C,58.72;H,7.12;N,11.94 実験値:C,58.54;H,6.90;N,11.74 （XI）Boc−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−OHの製造 Boc−Ala−Gln−Ser（Bzl）−Gly−Leu−Gly−OBzl1.
50gをAcOH100mlに溶かし、Pd黒を触媒として８時間接触
還元した。触媒をろ別して濃縮し、残留物をエーテルを
加えて沈澱としてろ取した。

収量 1.10g（94.3％） m.p. 178−180℃（分解）,Rf³ 0.14 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−15.3゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₂₆H₄₅N₇O₁₁として 計算値:C,49.44;H,7.18;N,15.52 実験値:C,49.14;H,7.15;N,15.52 （XII）Ｚ−Ile−Gly−OBzlの製造 Ｈ−Gly−OBu^t・HCl8.0gにアセトニトリル200mlを加
えて氷冷し、TEA6.7mlを加えた。これにＺ−Ile−ONB
（Ｚ−Ile−OH14.6g,HONB11.0g,DCC12.5gより調製）を
加えて一夜かきまぜた。これに（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂2.
5mlを加えて30分間振りまぜた後、濃縮し、残留物をAcO
Et300mlに溶かしこれを４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で
洗浄しNa₂SO₄で乾燥した。これを濃縮し、残留物にエー
テル−石油ベンジンを加えて結晶としてろ取した。

収量 17.8g（85.0％） m.p. 127−128℃,Rf² 0.81 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−4.5゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₂₀H₃₀N₂O₅として 計算値:C,63.47;H,7.99;N,7.40 実験値:C,63.56;H,8.16;N,7.47 （X III）Boc−Arg（Pme）−Ile−Gly−OBu^tの製造 Ｚ−Ile−Gly−OBu^t5.0gをMeOH1500ml中、Pd黒を触媒
として接触還元した後、得られたアミン成分をDMF50ml
に溶かし、Boc−Arg（Pme）−OH5.8g,HOBt1.8gを加えて
氷冷し、DCC2.8gを加えて一夜かきまぜた。生成したDCU
をろ別し、ろ液を濃縮した後、残留物をAcoEt200mlに溶
かし、４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄
で乾燥した。これを濃縮し、エーテルを加えて結晶とし
てろ取した。

収量 8.52g（定量的） m.p. 115−118℃,Rf¹ 0.32 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−10.4゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₄H₅₈N₆O₈Sとして 計算値:C,57.44;H,8.22;N,11.82;S,4.51 実験値:C,58.24;H,8.20;N,11.68;S,4.54 （X IV）Boc−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH
・CHAの製造 Boc−Arg（Pme）−Ile−Gly−OBu^t8.50gをTFA60mlに
溶かし、室温で１時間振り混ぜた後、濃縮し、エーテル
を加えて沈澱としてろ取とした。これをDMF100mlに溶か
して氷冷し、TEA3.8mlを加え、さらにBoc−Asp−（OBz
l）−ONB（Boc−Asp（OBzl）−OH4.85,HONB2.97g,DCC3.
40gより調製）を加えて一夜かきまぜた。これを濃縮
後、クエン酸酸性としてAcOEt200mlで抽出し、水洗しNa
₂SO₄で乾燥した。これを濃縮し、エーテルを加えて沈澱
としてろ取し、これをAcOEtを溶かし、CHA1.1mlを加え
て、さらにエーテルを加え結晶としてろ取し、アセトニ
トリルより再結晶した。

収量 7.40g（64.3％） m.p. 146−148℃,Rf² 0.43 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−4.2゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₄₇H₇₄N₈O₁₁Sとして 計算値:C,58.85;H,7.78;N,11.68;S,3.34 実験値:C,58.59;H,7.74;N,11.61;S,3.50 （XV）Boc−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−OHの製造 Boc−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH・CHA
3.0gをAcOET100mlに懸濁し、1N−H₂SO₄4ml,水50mlを加
えて振りまぜた後、水洗しNa₂SO₄で乾燥した。これを濃
縮し、残留物にTFA30mlを加えて処理した後、得られた
アミン成分をDMF40mlに溶かして氷冷し、TEA0.9mlを加
えた。これにBoc−Met−ONB（Boc−Met−OH・DCHA4.3g,
HONB2.0g,DCC2.3gより調製）を加えて一夜かきまぜた
後、AcOH1mlを加えて濃縮し、残留物にAcOEtを加えて結
晶としてろ取した。

収量 3.1g（定量的） m.p. 175−178℃,Rf² 0.41 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−11.2゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₄₆H₇₀N₈O₁₂S₂として 計算値:C,55.74;H,7.12;N,11.30;S,6.47 実験値:C,55.95;H,7.42;N,11.26;S,5.96 （X VI）Boc−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH
2.6gをTFA200mlで処理した後、得られたアミン成分をDM
F50mlに溶かして氷冷し、TEA1mlを加えた。これに、Boc
−Arg（Pme）−ONB（Boc−Arg（Pme）−OH1.52g,HONB1.
62g,DCC0.71gより調製）を加えて、一夜かきまぜた。こ
れにAcOH2mlを加えて濃縮し、AcOEtを加えて沈澱として
ろ取した。

収量 3.03g（85.2％） m.p. 230℃（分解）,Rf² 0.37 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−10.2゜（ｃ＝0.2,DMF中） 元素分析 C₆₃H₉₆N₁₂O₁₅S₃として 計算値:C,55.73;H,7.13;N,12.38;S,7.09 実験値:C,56.33;H,7.34;N,12.17;S,6.87 （X VII）Boc−Gly−Gly−OBzlの製造 Ｈ−Gly−OBzl・ｐ−Tos−OH22.2gにアセトニトリル2
00mlを加えて氷冷し、TEA9.2mlを加えた。これに、Boc
−Gly−ONB（Boc−Gly−OH10.5g,HONB11.9g,DCC13.6gよ
り調製）を加えて一夜かきまぜた後、（CH₃）₂N（CH₂）
₃NH₂1mlを加えて濃縮し、残留物をAcOEt300mlに溶か
し、４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥した。これを濃縮し、残留物に石油ベンジンを加え
て結晶としてろ取し、エーテルで洗浄した。

収量 18.2g（94.1％） m.p. 81−82℃,Rf¹ 0.53 元素分析 C₁₆H₂₂N₂O₅として 計算値:C,59.62;H,6.88;N,8.69 実験値:C,59.85;H,6.96;N,8.66 （X VIII）Boc−Phe−Gly−Gly−OBzlの製造 Boc−Gly−Gly−OBzl17.0gをTFA150mlで処理した後、
得られたアミン成分をDMF150mlに溶かして氷冷し、TEA
で中和した。これに、Boc−Phe−ONB（Boc−Phe−OH10.
0g,HONB7.5g,DCC8.6gより調製）を加えて一夜かきまぜ
た後、濃縮し残留物をAcOEt300mlに溶かし、４％NaHCO₃
水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。これ
を濃縮後、残留物にエーテルを加えて結晶としてろ取し
た。

収量 16.9g（95.5％） m.p. 94−96℃,Rf¹ 0.41 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−6.9゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₂₅H₃₁N₃O₆として 計算値:C,63.95;H,6.65;N,8.95 実験値:C,63.96;H,6.68;N,9.20 （X IX）Boc−Phe−Gly−Gly−OH・CHAの製造 Boc−Phe−Gly−Gly−OBzl7.0gをMeOH200ml中、Pd黒
で触媒として接触還元した後濃縮し、これにCHA1.72ml
を加えて、AcOEtより結晶としてろ取した。

収量 6.90g（96.1％） m.p. 159−161℃,Rf² 0.25 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−10.1゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₂₄H₃₈N₄O₆として 計算値:C,60.28;H,8.00;N,11.71 実験値:C,59.94;H,7.99;N,11.97 （XX）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OHの製造 Boc−Phe−Gly−Gly−OH（Boc−Phe−Gly−Gly−OH・
CHA6.9g,1N−H₂SO₄18mlより調製）をTFA処理した後、得
られたアミン成分をDMFにとかして氷冷し、TEA4.62mlを
加えた。これに、Boc−Cys（MBzl）−ONB（Boc−Cys（M
Bzl）−OH・CHA6.35g,HONB2.8g,DCC3.30gより調製）を
加えて３時間かきまぜた。（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂0.57ml
を加えて濃縮し、残留物をAcOEt200mlにとかし、４％Na
HCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。
これを濃縮し、エーテルを加えて結晶としてろ取した。

収量 6.0g（69.1％） m.p. 120−122℃,Rf² 0.51 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−19.8゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₂₉H₃₈N₄O₈Sとして 計算値:C,57.79;H,6.35;N,9.30;S,5.32 実験値:C,57.48;H,6.63;N,9.31;S,4.89 （X XI）Boc−Aib−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OHの
製造 Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH300mgをTFA5ml
を処理した後、得られたアミン成分をDMF3mlに溶かして
TEA0.2mlを加えた。これに、Boc−Aib−ONB（Boc−Aib
−OH112mg,HONB110mg,DCC124mgより調製）を加えて一夜
かきまぜた。（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂0.1mlを加えて濃縮
し、残留物をAcOEtに溶かし、４％NaHCO₃水,10％クエン
酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。これを濃縮し、残留
物にエーテルを加えて沈澱としてろ取した。

収量 240mg（69.8％） m.p. 84−86℃,Rf² 0.34 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−38.8゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₃H₄₅N₅O₉Sとして 計算値:C,57.63;H,6.59;N,10.18;S,4.66 実験値:C,57.87;H,6.95;N, 9.81;S,4.76 （X XII）Boc−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（M
Bzl）−Ans−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bz
l）−OBzlの製造 Boc−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pm
e）−Tyr（Bzl）−OBzl500mgにTFA5mlを加え、溶かした
後濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱としてろ取し
た。これをDMF3mlにとかし氷冷し、TEA0.47mlを加えか
きまぜた後、エーテルを加えて沈澱としてろ取した。こ
れをDMF5mlに溶かしBoc−Alo−Gln−Ser−Gly−Leu−Gl
y−OH222mg,HONB121mgを加えて氷冷し、DCC138mgを加え
て３日間かきまぜた。生成したDCUをろ別してろ液を濃
縮し、残留物にアセトニトリルを加えて沈澱としてろ取
し、含水アセトニトリルで洗浄した。

収量 585mg（87.1％） m.p. 253−276℃（分解）,Rf² 0.14 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−18.4゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₁₀₀H₁₃₁N₁₇O₂₃S₂として 計算値:C,59.95;H,6.59;N,11.89;S,3.20 実験値:C,60.00;H,6.76;N,11.83;S,3.82 （XX III）Boc−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg
（Pme）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−C
ys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr
（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（X XII）で得られた化合物500mg,Boc−Ar
g（Pme）−Met−Asp−（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−OH357mg,HONB90mg,DCC309mgを用いて、実施例１−（X
XII）と全く同様にして目的物を得た。

収量 680mg（84.0％） m.p. 220−224℃,Rf² 0.29 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−14.7゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₁₅₈H₂₁₇N₂₉O₃₅S₅として 計算値:C,58.52;H,6.75;N,12.53;S,4.94 実験値:C,58.82;H,6.92;N,12.23;S,5.13 （XX IV）Boc−Aib−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−−A
rg（pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−
Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製
造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−A
ib−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH95mg,HONB50mg,DC
C167mgを用いて、実施例１−（X XII）と全く同様にし
て目的物を得た。

収量 290mg（82.3％） m.p. 232−233℃（分解） 元素分析 C₁₈₆H₂₅₂N₃₄O₄₁S₆として 計算値:C,58.60;H,6.66;N,12.54;S,5.06 実験値:C,58.01;H,7.23;N,12.55;S,4.92 実施例１−（XX IV）で得られた化合物200mgにアニソ
ール0.3ml,チオアニソール0.3ml,HF3mlを加え０℃,60分
間かきまぜた後、濃縮し残留物にエーテルを加えて沈澱
として、エーテル層を傾斜法にて除いた。残留物を水10
mlにとかし、アンバーライトIRA−400（米国ローム・ア
ンド・ハース社製，酢酸型）（１×10mc）を通してイオ
ン交換した後、水を加えて１に希釈し、Ｃ−NH₃水でp
H6.9としてAcONH₄500mgを加えて室温で４時間空気酸化
し、これを凍結乾燥した。これをセファデックスLH−20
のカラム（2.6×120cm）に付し、1N−AcOH水で溶出し26
3−305mlの分画を集めて凍結乾燥した。

収量 16mg（12％） アミノ酸分析値:Asp2.03,Ser1.89,Glu1.03,Gly5.04,Ala
1.01,Half Cys1.82,Met1.00,Ile1.00,Leu1.00,Tyr0.90,
Phe1.96,Arg3.06,Aib0.97 実施例２ ［Achc⁶］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Achc−OHの製造 １−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸2,0gをジ
オキサン−水（5ml−5ml）に懸濁し、TEA3mlを加えた。
これにBoc−ON3.8gを加え２日間かきまぜた後濃縮し、
水を加えてエーテルで洗浄した。水層を氷冷し、HClで
酸性としてAcOEtで抽出し、水洗後、Na₂SO₄で乾燥し
た。これを濃縮し、残留物に石油ベンジンを加えて結晶
としてろ取した。

収量 0.60g（17.6％） m.p. 173−175℃,Rf² 0.51 元素分析 C₁₂H₂₁NO₄として 計算値:C,59.24;H,8.70;N,5.76 実験値:C,59.04;H,8.87;N,5.64 （II）Boc−Achc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OHの
製造 Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH300mg,Boc−Ac
hc−OH134mg,HONB108mg,DCC124mgを用い、実施例１−
（X XI）と全く同様にして目的物を得た。

収量 202mg（54.9％） m.p. 74−77℃,Rf² 0.40 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−30.7゜（ｃ＝1.2,DMF中） 元素分析 C₃₆H₄₉N₅O₉Sとして 計算値:C,59.40;H,6.79;N,9.62;S,4.41 実験値:C,59.87;H,7.19;N,9.39;S,4.69 （III）Boc−Achc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg
（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−A
la−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−A
chc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH101mg,HONB50mg,
DCC167mgを用いて、実施例１−（X XII）と全く同様に
して目的物を得た。

収量 301mg（84.5％） m.p. 235−240℃（分解） 元素分析 C₁₈₆H₂₅₆N₃₄O₄₁S₆として 計算値:C,58.92;H,6.70;N,12.36;S,4.99 実験値:C,58.68;H,7.11;N,12.07;S,4.66 実施例２−（III）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 30mg（22％） アミノ酸分析値:Asp2.04,Ser1.87,Glu1.06,Gly5.03,Ala
1.00,Half Cys1.80,Met0.99,Ile1.00,Leu1.00,Tyr0.91,
Phe1.94,Arg3.09,Achc1.05 実施例３ ［Ｄ−Ala⁹］−α−hANP［７−28］の製造 （Ｉ）Boc−Ｄ−Ala−Gly−OBzlの製造 Ｈ−Gly−OBzl・ｐ−Tos−OH7.4gにアセトニトリル10
0mlを加えて氷冷し、TEA3.1ml,Boc−Ｄ−Ala−OH3.78g,
HONB3.96g,DCC4.54gを加え一夜かきまぜた。生成したDC
Uをろ別し、ろ液を濃縮後、残留物をAcOEt300mlに溶か
し、４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で
乾燥した。これを濃縮し、石油ベンジンを加えて結晶と
してろ取した。

収量 6.70g（定量的） m.p. 77−78℃,Rf² 0.66 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼＋10.5゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₁₇H₂₄N₂O₅として 計算値:C,60.70;H,7.19;N,8.33 実験値:C,61.08;H,7.21;N,8.07 （II）Boc−Phe−Ｄ−Ala−Gly−OBzlの製造 Boc−Ｄ−Ala−Gly−OBzl3.70gにTFA30mlを加えて溶
かした後濃縮し、残留物をアセトニトリル40mlに溶かし
て氷冷し、TEAで中和した。これに、Boc−Phe−ONB4.26
gを加えて一夜かきまぜた後濃縮し、残留物をAcOEt200m
lにとかし、４％NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥した。これを濃縮し、残留物にエーテルを加
えて結晶としてろ取した。

収量 4.25g（87.9％） m.p. 127−129℃,Rf² 0.60 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−0.5゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₂₆H₃₃N₃O₆として 計算値:C,64.58;H,6.88;N,8.69 実験値:C,64.45;H,7.07;N,8.78 （III）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Ｄ−Ala−Gly−OHの製
造 Boc−Phe−Ｄ−Ala−Gly−OBzl0.48gをMeOH50ml中、P
d黒を接触として接触還元した。これを濃縮し、残留物
にTFA5mlを加えて溶かした後、濃縮し、エーテルを加え
て沈澱としろ取した。これをDMF5mlに溶かして氷冷し、
TEA0.35mlを加えた後、Boc−Cys（MBzl）−ONB（Boc−C
ys（MBzl）−OH−CHA0.48g,HONB0.22g,DCC0.25gより調
製）を加えて一夜かきまぜた。（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂0.
2mlを加えて濃縮し、残留物をAcOEt50mlに溶かし、４％
NaHCO₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し
た。これを濃縮し、残留物にエーテルを加えて沈澱とし
てろ取した。これをシリカゲルカラム（シリカゲル25
g）に付し、CHCl₃−MeOH−AcOH＝9:0.5:0.2の溶媒で溶
出し、目的物の分画を集め、濃縮し、エーテルを加えて
沈澱してろ取した。

収量 0.24g（38.9％） m.p. 104−107℃,Rf² 0.49 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−6.0゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₃₀H₄₀N₄O₈Sとして 計算値:C,58.43;H,6.54;N,9.08;S5.20 実験値:C,58.57;H,6.66;N,9.16;S5.17 （IV）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Ｄ−Ala−Gly−Arg（Pm
e）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala−
Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser−Ph
e−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBZlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−C
ys（MBzl）−Phe−Ｄ−Ala−Gly−OH86mg,HONB50mg,DCC
167mgを用い、実施例１−（X XII）と全く同様にして目
的物を得た。

収量 290mg（83.8％） m.p. 235−240℃（分解） 元素分析 C₁₈₃H₂₄₇N₃₃O₄₀S₆として 計算値:C,58.74;H,6.65;N,12.36;S5.14 実験値:C,58.77;H,7.03;N,12.54;S4.81 実施例３−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 22mg（16％） アミノ酸分析値:Asp2.08,Ser1.94,Glu1.80,Gly4.07,Ala
2.02,Half Cys1.43,Met0.85,Ile1.00,Leu1.30,Tyr0.83,
Phe1.95,Arg3.08 実施例４ ［Ava⁹,des Gly¹⁰］−α−hANP［７−28］の
製造 （Ｉ）Boc−Phe−Ava−OBzlの製造 Ｈ−Ava−OBzl・ｐ−Tos−OH6.3gをDMF50mlに溶かし
て氷冷し、TEA3.5mlを加えた。これに、Boc−Phe−ONB
（Boc−Phe−OH4.0g,HONB3.0g,DCC3.4gより調製）を加
えて一夜かきまぜた。（CH₃）₂N（CH₂）₃NH₂1mlを加え
て濃縮後、残留物をAcOEt200mlに溶かし、４％NaHCO
₃水,10％クエン酸水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。これ
を濃縮し、残留物に石油ベンジンを加えて結晶としてろ
取し乾燥した。

収量 6.8g（定量的） m.p. 89−90℃,Rf² 0.66 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−2.7゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₂₆H₃₄N₂O₅として 計算値:C,68.70;H,7.54;N,6.16 実験値:C,68.65;H,7.50;N,6.40 （II）Boc−Phe−Ava−OHの製造 Boc−Phe−Ava−OBzl2.0gをMeOH50ml中、Pd黒を触媒
として接触還元した後、濃縮し、残留物に石油ベンジン
を加えて結晶としてろ取した。

収量 1.50g（94.6％） m.p. 111−112℃,Rf² 0.57 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−3.3゜（ｃ＝1.2,DMF中） 元素分析 C₁₉H₂₈N₂O₅として 計算値:C,62.62;H,7.74;N,7.69 実験値:C,62.75;H,7.84;N,7.78 （III）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Ava−OH・CHAの製造 Boc−Phe−Ave−OH1.00g,Boc−Cys（MBzl）−OH・CHA
1.32g,HONB0.60g,DCC0.68gを用い、実施例１−（XX）と
全く同様にして目的物を得、AcOEt−エーテルに溶かし
た後、CHA0.2mlを加えて結晶としてろ取した。

収量 1.15g（60.6％） m.p. 111−113℃,Rf² 0.61 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−21.7゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₃₆H₅₄N₄O₇Sとして 計算値:C,62.94;H,7.92;N,8.16;S,4.67 実験値:C,63.11;H,7.93;N,8.19;S,4.63 （IV）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Ava−Arg（Pme）−Met
−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser
−Gly−Leu−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg
（Pme）−Tyr（Bzl）−OBZlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−C
ys（MBzl）−Phe−Ava−OH（対応のCHA塩96mgより調
製）,HONB50mg,DCC167mgを用い、実施例１−（X XII）
と全く同様にして目的物を得た。

収量 325mg（97.3％） m.p. 230−233℃（分解） 元素分析 C₁₇₇H₂₃₅N₃₁O₃₉S₆として 計算値:C,58.83;H,6.56;N,12.02;S5.32 実験値:C,58.86;H,7.01;N,12.01;S4.84 実施例４−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 41mg（30％） アミノ酸分析値:Asp2.10,Ser2.01,Glu1.11,Gly3.16,Ala
1.05,Half Cys1.80,Met0.99,Ile1.00,Leu1.06,Tyr0.92,
Phe1.92,Arg3.13,Ava0.96 実施例５ ［Gaba⁹,des Gly¹⁰］−α−hANP［７−28］
の製造 （Ｉ）Boc−Phe−Gaba−OBzlの製造 Ｈ−Gaba−OBzl−ｐ−Tos−OH8.77gをアセトニトリル
100mlに懸濁して氷冷し、TEA3.36mlを加えた。これに、
Boc−Phe−ONB（Boc−Phe−OH5.3g,HONB4.0g,DCC4.5gよ
り調製）を加えて一夜かきまぜた。これを濃縮し、残留
物をAcOEt200mlに溶かし、４％NaHCO₃水,10％クエン酸
水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した。これを濃縮し、残留物
にエーテルを加えて結晶としてろ取した。

収量 7.15g（81.2％） m.p. 94−95℃,Rf¹ 0.66 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−2.9゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₂₅H₃₂N₂O₅として 計算値:C,68.16;H,7.32;N,6.36 実験値:C,68.13;H,7.50;N,6.55 （II）Boc−Phe−Gaba−OHの製造 Boc−Phe−Gaba−OBzl3.0gをMeOH50ml中、Pd黒を触媒
として接触還元した後、濃縮し、残留物にエーテルを加
えて結晶としてろ取した。

収量 2.1g（88.0％） m.p. 133−134℃,Rf¹ 0.14 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−4.0゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₁₈H₂₆N₂O₅として 計算値:C,61.70;H,7.48;N,7.99 実験値:C,61.85;H,7.66;N,8.15 （III）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gaba−OHの製造 Boc−Phe−Gaba−OH1.05g,Boc−Cys（MBzl）−OH1.02
g,HONB0.60g,DCC0.68gを用い、実施例１−（XX）と全く
同様にして目的物を得、エーテルより結晶としてろ取し
た。

収量 1.05g（61.0％） m.p. 103−104℃,Rf¹ 0.16 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−24.5゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₂₉H₃₉N₃O₇Sとして 計算値:C,60.71;H,6.85;N,7.32;S,5.59 実験値:C,60.94;H,6.99;N,7.44;S,5.44 （IV）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gaba−Arg（Pme）−Met
−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser
−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe
−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBZlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物283mg,Boc−C
ys（MBzl）−Phe−Gaba−OH60mg,HONB38mg,DCC130mgを
用い、実施例１−（X XII）と全く同様にして目的物を
得た。

収量 246mg（78.4％） 元素分析 C₁₇₈H₂₃₃N₃₁O₃₉S₆として 計算値:C,58.73;H,6.53;N,12.06;S5.35 実験値:C,59.06;H,6.74;N,11.89;S5.14 実施例５−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 27mg（20％） アミノ酸分析値:Asp2.03,Ser1.86,Glu1.05,Gly3.03,Ala
1.00,Half Cys1.84,Met0.98,Ile1.00,Leu1.99,Tyr0.92,
Phe1.97,Arg3.04,Gaba1.01 実施例６ ［βAla⁹,des Gly¹⁰］−α−hANP［７−28］
の製造 （Ｉ）Boc−Phe−βAla−OBzlの製造 Ｈ−βAla−OBzl・ｐ−Tos−OH8.43g,TEA3.36ml,Boc
−Phe−OH5.3g,HONB4.0g,DCC4.5gを用い、実施例５−
（Ｉ）と全く同様にして目的物を得、エーテルより結晶
としてろ取した。

収量 4.15g（48.7％） m.p. 96−97℃,Rf¹ 0.66 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−2.0゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₂₄H₃₀N₂O₅として 計算値:C,67.59;H,7.09;N,6.57 実験値:C,67.38;H,7.07;N,6.65 （II）Boc−Phe−βAla−OH・CHAの製造 Boc−Phe−βAla−OBzl3.0gをMeOH50ml中、Pd黒を触
媒として接触還元した後濃縮し、残留物をAcOEt30mlに
溶解し、CHA0.80mlを加えて結晶としてろ取した。

収量 3.0g（98.0％） m.p. 155−165℃,Rf¹ 0.06 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−4.4゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₂₃H₃₇N₃O₅として 計算値:C,63.42;H,8.56;N,9.65 実験値:C,63.42;H,8.56;N,9.51 （III）Boc−Cys（MBzl）−Phe−βAla−OHの製造 Boc−Phe−βAla−OH（Boc−Phe−βAla−OH・CHA1.3
1gより調製）,Boc−Cys（MBzl）−OH1.02g,HONB0.60g,D
CC0.68gを用い、実施例１−（XX）と全く同様にして目
的物を得、エーテルより結晶としてろ取した。

収量 1.22g（72.7％） m.p. 149−150℃,Rf¹ 0.13 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−20.3゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₂₈H₃₇N₃O₇Sとして 計算値:C,60.09;H,6.66;N,7.51;S,5.73 実験値:C,60.33;H,6.79;N,7.80;S,5.46 （IV）Boc−Cys（MBzl）−Phe−βAla−Arg（Pme）−Me
t−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala−Gln−Se
r−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Ph
e−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物283mg,Boc−C
ys（MBzl）−Phe−βAla−OH59mg,HONB38mg,DCC130mgを
用い、実施例１−（X XII）と全く同様にして目的物を
得た。

収量 294mg（94.0％） 元素分析 C₁₇₅H₂₃₁N₃₁O₃₉S₆として 計算値:C,58.62;H,6.49;N,12.11;S5.37 実験値:C,58.95;H,6.73;N,11.95;S5.18 実施例６−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 23mg（17％） アミノ酸分析値:Asp2.01,Ser1.85,Glu1.03,Gly3.07,Ala
1.01,Half Cys1.82,Met0.99,Ile1.00,Leu1.01,Tyr0.89,
Phe1.95,Arg3.02,βAla1.02 実施例７ ［des Gly⁹］−α−hANP［７−28］の製造 （Ｉ）Boc−Gly−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg
（Pme）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−I
le−Gly−OH1.0gにTFE10mlで処理した後、得られたアミ
ン成分をDMF10mlに溶かし氷冷してTEA0.25mlを加えた。
これにBoc−Gly−ONB280mgを加え一夜かきまぜた後、Ac
OH1mlを加えて濃縮し、残留物にAcOEtを加えて沈澱とし
てろ取した。

収量 0.99g（94.8％） m.p. 176−180℃,Rf² 0.37 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−11.4゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₆₅H₉₉N₁₃O₁₆S₃として 計算値:C,55.18;H,7.05;N,12.87;S,6.80 実験値:C,55.41;H,7.43;N,12.48;S,6.30 （II）Boc−Phe−Gly−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）
−Arg（Pme）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−I
le−Gly−OH400mg,Boc−Phe−ONB134mgを用い、実施例
７−（Ｉ）と全く同様にして目的物を得、アセトニトリ
ルで洗浄した。

収量 337mg（76.3％） m.p. 176−180℃,Rf² 0.38 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−12.6゜（ｃ＝0.8,DMF中） 元素分析 C₇₄H₁₀₈N₁₄O₁₇S₃として 計算値:C,56.90;H,6.97;N,12.55;S,6.16 実験値:C,56.92;H,7.44;N,12.37;S,5.83 （III）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Arg（Pme）−Met
−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Phe−Gly−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg
（Pme）−Ile−Gly−OH270mg,Boc−Cys（MBzl）−ONB
（Boc−Cys（MBzl）−OH65mg,HONB38mg,DCC43mgより調
製）を用い、実施例７−（Ｉ）と全く同様にして目的物
を得、アセトニトリルで洗浄した。

収量 240mg（77.7％） m.p. 192−195℃,Rf² 0.41 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−14.8゜（ｃ＝0.6,DMF中） 元素分析 C₈₅H₁₂₁N₁₅O₁₉S₄・3/2H₂Oとして 計算値:C,56.33;H,6.90;N,11.59;S,7.08 実験値:C,56.33;H,6.77;N,11.77;S,6.87 （IV）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Arg（Pme）−Met
−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser
−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe
−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBZlの製造 実施例１−（X XII）で得られた化合物200mg,Boc−Cy
s（MBzl）−Phe−Gly−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）
−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH196mg,HONB36mg,DCC82mgを
用いて、実施例１−（X XII）と全く同様にして目的物
を得た。

収量 289mg（78.0％） m.p. 235−237℃（分解） 元素分析 C₁₈₀H₂₄₂N₃₂O₃₉S₆・2H₂Oとして 計算値:C,58.33;H,6.69;N,12.09;S5.19 実験値:C,58.25;H,6.96;N,12.18;S5.00 実施例７−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にして、HF処理，空気酸
化，精製を行い目的物を得た。

収量 24mg（18％） アミノ酸分析値:Asp2.05,Ser1.92,Glu1.06,Gly4.12,Ala
1.01,Half Cys1.85,Met0.99,Ile1.00,Leu1.01,Tyr0.92,
Phe1.98,Arg3.03 実施例８ ［Aib⁶,Ile¹²］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Ile−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−OHの製造 Boc−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH・CHA
1.0g,Boc−Ile−ONB（Boc−Ile−OH.1/2H₂O276mg,HONB2
30mg,DCC262mgより調製）を用い、実施例１−（XV）と
全く同様にして目的物を得た。

収量 0.83g（82.0％） m.p. 176−178℃,Rf² 0.47 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−16.0゜（ｃ＝0.6,DMF中） 元素分析 C₄₇H₇₂N₈O₁₂S・H₂Oとして 計算値:C,56.95;H,7.52;N,11.30;S,3.24 実験値:C,57.11;H,7.34;N,11.41;S,3.07 （II）Boc−Arg（Pme）−Ile−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Ile−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH
0.39g,Boc−Arg（Pme）−ONB（Boc−Arg（Pme）−OH0.2
1g,HONB90mg,DCC100mgより調製）を用い、実施例１−
（X VI）と全く同様にして目的物を得た。

収量 0.33g（61.6％） m.p. 182−184℃,Rf² 0.51 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−9.8゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₆₄H₉₈N₂O₁₅S₂として 計算値:C,57.38;H,7.37;N,12.55;S,4.79 実験値:C,57.25;H,7.62;N,12.17;S,4.86 （III） Boc−Arg（Pme）−Ile−Asp（OBzl）−Arg（P
me）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys
（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（B
zl）−OBzlの製造 実施例１−（X XII）で得られた化合物300mg,Boc−Ar
g（Pme）−Ile−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gyl−
OH221mg,HONB60mg,DCC200mgを用いて、実施例１−（X X
II）と全く同様にして目的物を得た。

収量 0.41g（84.7％） m.p. 210−215℃,Rf² 0.52 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−15.0゜（ｃ＝0.8,DMF中） 元素分析 C₁₅₉H₂₁₉N₂₉O₃₅S₄として 計算値:C,59.22;H,6.84;N,12.60;S,3.98 実験値:C,58.89;H,7.02;N,12.51;S,4.17 （IV）Boc−Aib−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（P
me）−Ile−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala
−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例８−（III）で得られた化合物500mg,Boc−Aib
−Cys（MBzl）−Phe−Gyl−Gyl−OH160mg,HONB83mg,DCC
288mgを用い、実施例１−（X XII）と全く同様にして目
的物を得た。

収量 409mg（69.2％） m.p. 230−233℃（分解） 元素分析 C₁₈₇H₂₅₄N₃₄O₄₁S₅として 計算値:C,59.19;H,6.75;N,12.55;S,4.22 実験値:C,59.39;H,7.14;N,12.40;S,4.24 実施例８−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にして、HF処理，空気酸
化，精製を行い目的物を得た。

収量 25mg（18％） アミノ酸分析値:Asp2.02,Ser1.85,Glu1.05,Gly5.06,Ala
1.01,Half Cys1.79,Ile2.00,Leu0.99,Tyr0.92,Phe1.99,
Arg3.05,Aib1.01 実施例９ ［Ｄ−Arg²⁷］−α−hANP［７−28］の製造 （１）Boc−Ｄ−Arg（Tos）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Try（Bzl）−OBzl2.32g,Boc−Ｄ−Arg（Tos）−
OH2.37g,HONB0.75g,DCC1.14gを用い、実施例１−（Ｉ）
と全く同様にして目的物を得た。

収量 3.9g（定量的） m.p. 66−69℃,Rf₁ 0.30 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−7.8゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₄₁H₄₉N₅O₈Sとして 計算値:C,63.79;H,6.40;N,9.07;S,4.15 実験値:C,64.18;H,6.54;N,8.77;S,4.13 （II）Boc−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Tyr（Bzl）−OBzlの
製造 Boc−Ｄ−Arg（Tos）−Try（Bzl）−OBzl3.7g,Boc−P
he−OH1.40g,HONB1.05g,DCC1.20gを用い実施例１−（I
I）と全く同様にして目的物を得た。

収量 4.10g（93.0％） m.p. 78−80℃,Rf¹ 0.30 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−6.0゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₅₀H₅₈N₆O₉Sとして 計算値:C,65.34;H,6.36;N,9.14;S,3.49 実験値:C,65.41;H,6.63;N,9.17;S,3.27 （III）Boc−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Tyr
（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Try（Bzl）−OBzl3.90g,
Boc−Ser（Bzl）−OH1.60g,HONB1.08g,DCC1.24gを用
い、実施例１−（III）と全く同様にして目的物を得
た。

収量 4.50g m.p. 80−82℃,Rf¹ 0.30 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼＋2.5゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₆₀H₆₉N₇O₁₁S・1/2H₂Oとして 計算値:C,65.20;H,6.38;N,8.87;S,2.90 実験値:C,65.29;H,6.47;N,9.04;S,3.19 （IV）Boc−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−T
yr（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Try（Bzl）
−OBzl2.20g,Boc−Asn−OH0.61g,HONB0.51g,DCC0.58gを
用い、実施例１−（IV）と全く同様にして目的物を得
た。

収量 2.10g（86.6％） m.p. 200−201℃,Rf¹ 0.30 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−17.4゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₆₄H₇₅N₉O₁₃S・1/2H₂Oとして 計算値:C,62.93;H,6.27;N,10.32;S,2.63 実験値:C,63.03;H,6.52;N,10.52;S,2.19 （Ｖ）Boc−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−
Arg（Tos）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 Boc−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Try
（Bzl）−OBzl2.0g,Boc−Cys（MBzl）−OH・CHA0.88g,H
ONB0.40g,DCC0.46gより実施例１−（Ｖ）と全く同様に
して目的物を得た。

収量 2.20g（92.9％） m.p. 90−92℃,Rf¹ 0.36 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−17.3゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₇₆H₈₈N₁₀O₁₅S₂・H₂Oとして 計算値:C,61.96;H,6.24;N,9.64;S,4.41 実験値:C,62.26;H,6.15;N,9.75;S,4.55 （VI）Boc−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBz
l）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Tyr（Bz
l）−OBzlの製造 実施例９−（Ｖ）で得られた化合物500mg,Boc−Ala−
Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−OH241mg,HONB26mg,DCC228mg
を用いて、実施例１−（X XII）と全く同様にして目的
物を得た。

収量 0.65g（95.9％） m.p. 225−227℃（分解）,Rf² 0.38 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−16.2゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₉₆H₁₂₃N₁₇O₂₃S₂として 計算値:C,59.21;H,6.37;N,12.23;S,3.29 実験値:C,59.43;H,6.81;N,12.11;S,2.99 （VII）Boc−Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gln−Leu−Gly−Cys
（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Ty
r（Bzl）−OBzlの製造 実施例９−（VI）で得られた化合物500mg,Boc−Arg
（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−O
H384mg,HONB100mg,DCC360mgを用い、実施例１−（XX II
I）と全く同様にして目的物を得た。

収量 0.63g（76.9％） m.p. 223−225℃（分解）,Rf² 0.45 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−13.8゜（ｃ＝1.1,DMF中） 元素分析 C₁₅₄H₂₀₉N₂₉O₃₅S₅として 計算値:C,58.04;H,6.61;N,12.75;S,5.03 実験値:C,58.22;H,6.97;N,12.54;S,4.92 （VIII）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（Pm
e）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala−
Gln−Ser−Gln−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser（Bz
l）−Phe−Ｄ−Arg（Tos）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例９−（VI）で得られた化合物300mg,Boc−Cys
（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH99mg,HONB50mg,DCC167mg
を用い、実施例１−（XX IV）と全く同様にして目的物
を得た。

収量 270mg（78.1％） m.p. 230−233℃（分解） 元素分析 C₁₇₈H₂₃₇N₃₃O₄₀S₆として 計算値:C,58.23;H,6.51;N,12.59;S,5.24 実験値:C,58.05;H,6.73;N,12.57;S,4.87 実施例９−（VIII）で得られた化合物200mgを用い、
実施例１−（XXV）と全く同様にして、HF処理，空気酸
化，精製を行い目的物を得た。

収量 35mg（25％） アミノ酸分析値:Asp2.06,Ser1.92,Glu1.07,Gly5.02,Ala
1.00,Half Cys1.63,Met0.98,Ile1.00,Leu1.01,Tyr0.76,
Phe1.89,Arg3.06 実施例10 ［D,L−Chg¹²］−α−hANP［７−28］の製造 （Ｉ）Boc−D,L−Chg−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−I1e
−Gly−OHの製造 Boc−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−I1e−Gly−OH・CHA
1.0g,Boc−D,L−Chg−OH0.30g,HONB0.23g,DCC0.26gより
用い、実施例１−（XV）と同様にして目的物を得た。

収量 0.90g（85.1％） m.p. 161−165℃,Rf² 0.44 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−15.6゜（ｃ＝0.8,DMF中） 元素分析 C₄₉H₇₄N₈O₁₂S・H₂Oとして 計算値:C,57.85;H,7.53;N,11.02;S,3.15 実験値:C,57.54;H,7.23;N,11.17;S,3.50 （II）Boc−Arg（Pme）−D,L−Chg−Asp（OBzl）−Arg
（Pme）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−D,L−Chg−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−OH400mg,Boc−Arg（Pme）−OH210mg,HONB90mg,DCC100
mgを用いて実施例１−（X VI）と同様にして目的物を得
た。

収量 430mg（78.7％） m.p. 146−147℃,Rf² 0.51 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−15.3゜（ｃ＝0.9,DMF中） 元素分析 C₆₆H₁₀₀N₁₂O₁₅S₂・H₂Oとして 計算値:C,57.29;H,7.43;N,12.15;S,4.63 実験値:C,57.44;H,7.38;N,12.41;S,5.16 （III）Boc−Arg（Pme）−D,L−Chg−Asp（OBzl）−Arg
（Pme）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−C
ys（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr
（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（X XII）で得られた化合物300mg,Boc−Ar
g（Pme）−D,L−Chg−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−
Gly−OH225mg,HONB60mg,DCC200mgを用い、実施例１−
（XX III）と同様にして目的物を得た。

収量 410mg（84.1％） m.p. 218−220℃,Rf² 0.53 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−15.1゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₁₆₁H₂₂₁N₂₉O₃₅S₄として 計算値:C,59.48;H,6.85;N,12.49;S,3.94 実験値:C,58.34;H,7.05;N,12.55;S,4.19 （IV）Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（Pme）
−D,L−Chg−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala
−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例10−（III）で得られた化合物300mg,Boc−Cys
（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH82mg,HONB50mg,DCC167mg
を用い、実施例１−（X XIV）と同様にして目的物を得
た。

収量 295mg（86.2％） m.p. 235−238℃ 元素分析 C₁₈₅H₂₄₉N₃₃O₄₀S₅として 計算値:C,59.48;H,6.72;N,12.37;S,4.29 実験値:C,59.58;H,7.22;N,12.22;S,3.88 実施例10−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と同様にしてHF処理，空気酸化，精製
を行い目的物を得た。

収量 52mg（38％） アミノ酸分析値:Asp2.01,Ser1.81,Glu1.01,Gly4.92,Ala
0.97,Half Cys1.82,Ile1.00,Leu0.98,Tyr0.84,Phe1.90,
Arg2.99,Chg1.15 実施例11 ［Ala⁶］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Ala−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OHの製
造 Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH300mg,Boc−Al
a−OH104mg,HONB110mg,DCC120mgを用い、実施例１−（X
XI）と同様にして目的物を得た。

収量 265mg（79.0％） m.p. 133−137℃,Rf² 0.34 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−27.0゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₂H₄₃N₅O₉Sとして 計算値:C,57.04;H,6.43;N,10.39;S,4.76 実験値:C,57.48;H,6.81;N,10.16;S,4.12 （II） Boc−Ala−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg
（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−A
la−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−SeR
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−A
la−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH69mg,HONB50mg,DC
C167mgを用いて、実施例１−（X XII）と同様にして目
的物を得た。

収量 335mg（95.3％） m.p. 225−228℃（分解） 元素分析 C₁₈₅H₂₅₀N₃₄O₄₁S₆として 計算値:C,58.48;H,6.65;N,12.54;S,5.06 実験値:C,57.96;H,7.01;N,12.37;S,4.82 実施例11−（II）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と同様にして、HF処理，空気酸化，精
製を行い目的物を得た。

収量 19g（14％） アミノ酸分析値:Asp2.03,Ser1.89,Glu1.00,Gly4.98,Ala
2.05,Half Cys1.86,Met1.03,Ile1.00,Leu1.01,Tyr0.93,
Phe1.97,Arg2.99 実施例12 ［Ｄ−Ala⁶］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Ｄ−Ala−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH
の製造 Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH300mg,Boc−Ｄ
−Ala−OH104mg,HONB110mg,DCC120mgを用い、実施例１
−（X XI）と同様にして目的物を得た。

収量 255mg（76.0％） m.p. 153−156℃,Rf² 0.29 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−18.2゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₂H₄₃N₅O₉Sとして 計算値:C,57.04;H,6.43;N,10.39;S,4.76 実験値:C,57.24;H,6.55;N,9.98;S,4.32 （II） Boc−Ｄ−Ala−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−
Arg（Pme）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−
Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製
造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−
Ｄ−Ala−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH69mg,HONB50
mg,DCC167mgを用いて、実施例１−（XX III）と同様に
して目的物を得た。

収量 325mg（92.5％） m.p. 222−227℃（分解） 元素分析 C₁₈₅H₂₅₀N₃₄O₄₁S₆として 計算値:C,58.48;H,6.65;N,12.54;S,5.06 実験値:C,58.07;H,6.87;N,12.39;S,4.85 実施例24−（II）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と同様にしてHF処理，空気酸化，精製
を行い目的物を得た。

収量 23mg（17％） アミノ酸分析値:Asp2.04,Ser1.88,Glu0.98,Gly5.01,Ala
2.00,Half Cys1.80,Met0.97,Ile1.00,Leu1.03,Tyr0.94,
Phe2.03,Arg3.02 実施例13 ［Aib⁶,Leu¹²］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Leu−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−OHの製造 Boc−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH・CHA
1.0g,Boc−Leu−ONB（Boc−Leu−OH279mg,HONB230mg,DC
C262mgより調製）を用い、実施例１−（XV）と同様にし
て目的物を得た。

収量 0.93g（87.8％） m.p. 148−153℃,Rf² 0.47 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−14.9゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₄₇H₇₂N₈O₁₂Sとして 計算値:C,58.01;H,7.46;N,11.51;S,3.29 実験値:C,57.77;H,7.76;N,11.34;S,3.21 （II）Boc−Arg（Pme）−Leu−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Leu−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH
0.39g,Boc−Arg（Pme）−ONB（Boc−Arg（Pme）−OH0.2
1g,HONB90mg,DCC100mgより調製）を用いて、実施例１−
（X VI）と同様にして目的物を得た。

収量 403mg（73.2％） m.p. 154−158℃,Rf² 0.46 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−12.6゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₆₄H₉₇N₁₂O₁₂S₂として 計算値:C,57.42;H,7.30;N,12.56;S,4.79 実験値:C,57.44;H,7.63;N,11.98;S,4.82 （III）Boc−Arg（Pme）−Leu−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys
（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（B
zl）−OBzlの製造 実施例１−（X XII）で得られた化合物300mg,Boc−Ar
g（Pme）−Leu−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−
OH221mg,HONB60mg,DCC200mgを用い、実施例１−（X XI
I）と同様にして目的物を得た。

収量 0.48g（定量的） m.p. 205−208℃（分解）,Rf² 0.43 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−11.7゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₁₅₉H₂₁₉N₂₉O₃₅S₄として 計算値:C,59.22;H,6.84;N,12.61;S,3.98 実験値:C,60.36;H,6.94;N,12.33;S,3.71 （IV）Boc−Aib−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（P
me）−Leu−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala
−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例25−（III）で得られた化合物300mg,Boc−Aib
−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH74mg,HONB50mg,DCC2
00mgを用い、実施例１−（X XII）と同様にして目的物
を得た。

収量 298mg（84.4％） m.p. 220−225℃（分解） 元素分析 C₁₈₃H₂₅₄N₃₄O₃₉S₅として 計算値:C,59.17;H,6.89;N,12.82;S,4.32 実験値:C,59.50;H,7.08;N,12.50;S,4.11 実施例13−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と同様にしてHF処理，空気酸化，精製
を行い目的物を得た。

収量 30mg（22％） アミノ酸分析値:Asp1.96,Ser1.85,Glu1.04,Gly4.98,Ala
1.00,Half Cys1.87,Ile1.00,Leu1.98,Tyr0.89,Phe2.04,
Arg3.05,Aib0.94 実施例14 ［Aib⁶,Nle¹²］−α−hANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Nle−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly
−OHの製造 Boc−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH・CHA
1.0g,Boc−Nle−ONB（Boc−Nle−OH279mg,HONB230mg,DC
C262mgより調製）を用い、実施例１−（XV）と同様にし
て目的物を得た。

収量 1.03g（97.0％） m.p. 162−167℃,Rf² 0.43 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−13.5゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₄₇H₇₂N₈O₁₂Sとして 計算値:C,58.01;H,7.46;N,11.51;S,3.29 実験値:C,57.85;H,7.60;N,11.36;S,3.09 （II）Boc−Arg（Pme）−Nle−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−OHの製造 Boc−Nle−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−OH
0.39g,Boc−Arg（Pme）−ONB（Boc−Arg（Pme）−OH0.2
1g,HONB90mg,DCC100mgより調製）を用い、実施例１−
（X VI）と同様にして目的物を得た。

収量 403mg（73.2％） m.p. 171−177℃,Rf² 0.49 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−10.6゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₆₄H₉₇N₁₂O₁₂S₂として 計算値:C,57.42;H,7.30;N,12.56;S,4.79 実験値:C,57.51;H,7.57;N,12.32;S,4.97 （III）Boc−Arg（Pme）−Nle−Asp（OBzl）−Arg（Pm
e）−Ile−Gly−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys
（MBzl）−Asn−Ser（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（B
zl）−OBzlの製造 実施例１−（X XII）で得られた化合物300mg,Boc−Ar
g（Pme）−Nle−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gyl−
OH221mg,HONB60mg,DCC200mgを用いて、実施例１−（X X
II）と全く同様にして目的物を得た。

収量 0.48g（定量的） m.p. 205−208℃,Rf² 0.41 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−11.0゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₁₅₉H₂₁₉N₂₉O₃₅S₄として 計算値:C,59.22;H,6.84;N,12.61;S,3.98 実験値:C,59.69;H,6.95;N,12.42;S,3.94 （IV）Boc−Aib−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（P
me）−Nle−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala
−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例14−（III）で得られた化合物300mg,Boc−Aib
−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH74mg,HONB50mg,DCC2
00mgを用い、実施例１−（X XII）と同様にして目的物
を得た。

収量 280mg（82.5％） m.p. 225−228℃（分解） 元素分析 C₁₈₃H₂₅₄N₃₄O₃₉S₅として 計算値:C,59.17;H,6.89;N,12.82;S,4.32 実験値:C,59.30;H,7.03;N,12.44;S,4.16 実施例14−（IV）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と同様にしてHF処理，空気酸化，精製
を行い目的物を得た。

収量 20mg（14.4％） アミノ酸分析値:Asp2.02,Ser1.89,Glu0.98,Gly4.97,Ala
1.01,Half Cys1.88,Ile1.00,Leu1.02,Tyr0.94,Phe2.02,
Arg3.03,Aib0.94,Nle0.97 実施例15 ［Val⁶］−αhANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Val−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OHの製
造 Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH300mg,Boc−Va
l−OH118mg,HONB110mg,DCC124mgを用い、実施例１−（X
XI）と全く同様にして目的物を得た。

収量 324mg（92.7％） m.p. 146−150℃,Rf² 0.42 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−20.7゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₄H₄₇N₅O₉Sとして 計算値:C,58.19;H,6.75;N, 9.98;S,4.57 実験値:C,58.43;H,6.94;N,10.08;S,4.26 （II）Boc−Val−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（P
me）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala
−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−V
al−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH72mg,HONB50mg,DC
C167mgを用いて、実施例１−（X XII）と全く同様にし
て目的物を得た。

収量 323mg（91.2％） m.p. 222−230℃（分解） 元素分析 C₁₈₇H₂₅₄N₃₄O₄₁S₅として 計算値:C,59.19;H,6.75;N,12.55;S,4.23 実験値:C,59.05;H,6.97;N,12.29;S,4.25 実施例15−（II）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 21mg（16％） アミノ酸分析値:Asp1.98,Ser1.86,Glu0.98,Gly5.06,Ala
1.01,Half Cys1.86,Met1.02,Ile1.00,Leu0.99,Tyr0.91,
Phe2.04,Arg2.99,Val0.97 実施例16 ［Ile⁶］−αhANP［６−28］の製造 （Ｉ）Boc−Ile−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OHの製
造 Boc−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH300mg,Boc−Il
e−OH・1/2H₂O131mg,HONB110mg,DCC120mgを用い、実施
例１−（X XII）と全く同様にして目的物を得た。

収量 296mg（83.0％） m.p. 146−150℃,Rf² 0.45 ▲［α］²⁵ _Ｄ▼−22.3゜（ｃ＝1.0,DMF中） 元素分析 C₃₅H₄₉N₅O₉Sとして 計算値:C,58.72;H,6.90;N,9.78;S,4.48 実験値:C,58.53;H,6.94;N,9.65;S,4.55 （II）Boc−Ile−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−Arg（P
me）−Met−Asp（OBzl）−Arg（Pme）−Ile−Gly−Ala
−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys（MBzl）−Asn−Ser
（Bzl）−Phe−Arg（Pme）−Tyr（Bzl）−OBzlの製造 実施例１−（XX III）で得られた化合物300mg,Boc−I
le−Cys（MBzl）−Phe−Gly−Gly−OH73mg,HONB50mg,DC
C167mgを用いて、実施例１−（X XII）と全く同様にし
て目的物を得た。

収量 338mg（95.2％） m.p. 216−226℃（分解） 元素分析 C₁₈₈H₂₅₆N₃₄O₄₁S₅として 計算値:C,59.29;H,6.77;N,12.50;S,4.21 実験値:C,59.16;H,6.98;N,12.21;S,4.16 実施例16−（II）で得られた化合物200mgを用い、実
施例１−（XXV）と全く同様にしてHF処理，空気酸化，
精製を行い目的物を得た。

収量 15mg（11％） アミノ酸分析値:Asp2.01,Ser1.90,Glu0.97,Gly4.98,Ala
1.02,Half Cys1.89,Met0.97,Ile2.00,Leu1.01,Tyr0.94,
Phe1.98,Arg3.03 発明の効果 本発明のペプチド誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、強い降圧，ナトリウム利尿作用を有するの
で、高血圧治療剤，利尿剤，心・脳循環器疾患治療剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 1/113 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＳ (56)参考文献 特開 昭62−283997（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−185096（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−286400（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−233698（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−161299（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、ＡはＤ体ではないアミノ酸残基であって、α位
   がアミノ基で置換された炭素数２ないし18の炭化水素ア
   シル（但し、NH₂−CH（CH₂OH）−CO−を除く）を示し、
   ＣはMetまたはIleを示す。］で表される心房性ナトリウ
   ム利尿作用を有するペプチド誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩。
2. 【請求項２】炭化水素アシルの炭素数が３ないし５であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】ＡがＬ−Ala,L−Val,L−Leu,L−Ile,nor−
   Leu,L−Phe,L−Lys,Aib,1−アミノ−１−シクロブタン
   カルボン酸、１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン
   酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、２−
   フェニル−Gly、２−アミノカプロン酸または２−アミ
   ノカプリン酸残基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
4. 【請求項４】ＡがＬ−AlaまたはAibである特許請求の範
   囲第３項記載の化合物。
5. 【請求項５】ＡがＬ−Alaであり、ＣがMetである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。
6. 【請求項６】ＡがAibであり、ＣがMetである特許請求の
   範囲第４項記載の化合物。
7. 【請求項７】ＡがAibであり、ＣがIleである特許請求の
   範囲第４項記載の化合物。
8. 【請求項８】一般式 Ａ−Cys−Phe−Gly−Gly−Arg−Ｃ−Asp−Arg−Ile−Gl
   y−Ala−Gln−Ser−Gly−Leu−Gly−Cys−Asn−Ser−Ph
   e−Arg−Tyr−OH ［式中、ＡはＤ体ではないアミノ酸残基であって、α位
   がアミノ基で置換された炭素数２ないし18の炭化水素ア
   シル（但し、NH₂−CH（CH₂OH）−CO−を除く）を示し、
   ＣはMetまたはIleを示す。］で表されるペプチド誘導体
   またはその薬理学的に許容される塩を酸化反応に付すこ
   とを特徴とする一般式 ［式中、ＡおよびＣは前記と同意義を示す。］で表され
   る心房性ナトリウム利尿作用を有するペプチド誘導体ま
   たはその薬理学的に許容される塩の製造法。
9. 【請求項９】一般式 ［式中、ＡはＤ体ではないアミノ酸残基であって、α位
   がアミノ基で置換された炭素数２ないし18の炭化水素ア
   シル（但し、NH₂−CH（CH₂OH）−CO−を除く）を示し、
   ＣはMetまたはIleを示す。］で表される心房性ナトリウ
   ム利尿作用を有するペプチド誘導体またはその薬理学的
   に許容される塩を含有することを特徴とする高血圧治療
   用、利尿用または心・脳循環器疾患治療用組成物。