JPS6345399B2 - - Google Patents
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- JPS6345399B2 JPS6345399B2 JP55011868A JP1186880A JPS6345399B2 JP S6345399 B2 JPS6345399 B2 JP S6345399B2 JP 55011868 A JP55011868 A JP 55011868A JP 1186880 A JP1186880 A JP 1186880A JP S6345399 B2 JPS6345399 B2 JP S6345399B2
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Description
本発明は、ポリペプチドおよびその製造法に関
する。 哺乳動物の脳ペプチドであるエンドルフイン
類、特にβ―エンドルフインは、鎮痛作用，成長
ホルモン分泌促進作用、あるいはプロラクチン分
泌促進作用、さらには向神経作用等の多様な生理
作用を持つ生理的に極めて重要なペプチドであ
り、脳内投与によつてラツトやマウスに鎮通効果
を示す〔Science vol.194，p.630（1976），
Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America
vol.73，No.８，p.2895（1976）参照。〕。 本発明者らは、最近川内らによつて単離され、
その化学構造が推定されたサケ（Oncorhynchus
keta 学名）のエンドルフイン〔Acetyl―Tyr―
Gly―Gly―Phe―Met―Lys―Pro―Tyr―Thr―
Lys―Gln―Ser―His―Lys―Pro―Leu―Ile―
Thr―Leu―Leu―Lys―His―Ile―Thr―Leu―
Lys―Asn―Glu―Gln―OHの化学構造と推定。
Biochemical and Biophysical Research
Communications vol.88，No.４，pages 1249―
1254（1979）参照。〕の合成研究中に、サケ・エン
ドルフインはオピエート・レセプターと全く結合
せず、鎮通作用も期待できないにもかかわらず、
以下に示すアセチル基のない新規ペプチド： Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys―Pro
―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His―Lys―Pro
―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys―His―Ile―
Thr―Leu―Lys―Asn―Glu―Gln―OH がすぐれた鎮通作用を有することを見い出し、こ
れに基づいてさらに研究した結果、本発明を完成
した。 本発明は、 (1) 式 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys―
Pro―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His―Lys
―Pro―Leu―Ile―Thr―Leu―Lys―His―Ile
―Thr―Leu−Lys―Asn―Glu―Gln―OH で表わされる化合物（）およびその塩、およ
び (2) 一般式 〔式中、R1，R2およびR3はそれぞれ保護基
を表わす。〕で表わされる化合物（）を保護
基脱離反応に付すことを特徴とする化合物
（）の製造法である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチド
は、当該分野で慣用されているか、あるいは
IUPAC―IUBの命名委員会で採用された略字で
表示され、たとえばアミノ酸は３文字略字を使用
し、全てＬ―型である。 アミノ酸またはペプチドの略字として、以下の
ものが使用される。 Asn：アスパラギン His：ヒスチジン Ile：イソロイシン Gln：グルタミン Glu：グルタミン酸 Gly：グリシン Leu：ロイシン Lys：リジン Met：メチオニン Phe：フエニルアラニン Pro：プロリン Ser：セリン Thr：スレオニン Tyr：チロシン その他の常用される略号として、以下のものが
挙げられる。 BOC：ｔ―ブトキシカルボニル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル ―OBut：ｔ―ブチル エステル DCC：Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド DCU：Ｎ，N′―ジシクロヘキシルウレア HONB：Ｎ―ハイドロオキシ―５―ノルボル
ネン―２，３―ジカルボキシイミド ―ONB：HONBエステル ―SDP：４，６―ジメチル―２−メルカプト
ピリミジン・チオエステル TEA：トリエチルアミン DCHA：ジシクロヘキシルアミン TFA：トリフルオロ酢酸 ACOEt：酢酸エチル DMF：ジメチルホルムアミド THF：テトラハイドロフラン HOBt：１―ハイドロキシベンゾトリアゾー
ル MeOH：メタノール EtOH ：エタノール BuOH ：ブタノール 上記一般式中、R1，R2，R4およびR5で表わさ
れる保護基としては、ペプチド縮合反応において
用いられるアミノ基の保護基たとえば、ｔ―ブト
キシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｔ
―アミルオキシカルボニル，イソボルニルオキシ
カルボニル，アダマンチルオキシカルボニル，ｏ
―ニトロフエニルチオ，ジフエニルホスフイノチ
オイル，ジメチルホスフイノチオイル，クロロも
しくはニトロ置換ベンジルオキシカルボニル基な
どが挙げられる。なお、R1，R2，R4およびR5で
表わされる保護基は、それぞれ同一であつても
く、また異なつていてもよい。R3で表わされる
保護基としてはペプチド縮合反応において用いら
れるカルボキシル基の保護基たとえば、メチル，
エチル，ｔ―ブチル，ベンジル，クロロもしくは
ニトロ置換ベンジル，sec―ブチル，シクロペン
チル、シクロヘキシル，ジフエニルメチル（エス
テル体として）などが挙げられる。 本発明の化合物（）を製造するには、目的化
合物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミ
ノ酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる
化合物をペプチド合成手段により縮合させること
により行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公
知の方法に従えばよく、例えばM.Bodanszky及
びM.A.Ondetti著，ペプチド・シンセシス
（Peptide Synthesis），Interscience Publishers，
New York，1966年；F.M.Finn及びK.Hofmann
著ザ・プロテインズ（The Proteins），第２巻，
H.Nenrath，R.L.Hill編集，Academic Press
Inc.New York，1976年；泉屋信夫他著“ペプチ
ド合成”丸善(株)1975年などに記載された方法、た
とえばアジド法，クロライド法，酸無水物法，混
酸無水物法，DCC法，活性エステル法，ウツド
ワード試薬Ｋを用いる方法，カルボジイミダゾー
ル法，酸化還元法，DCC／HONB法などが挙げ
られる。場合によつては、NCA法（Ｎ―カルボ
キシアンハイドライド；保護基を使用せずにアミ
ノ酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使
用する方法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基，
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基，アミノ基を活性化させてもよい。原
料の保護基としては、前記した保護基が挙げられ
る。原料のカルボキシル基は、たとえば金属塩
（例、ナトリウム，カリウム塩等），ｔ―アルキル
アミン塩（例、トリエチルアミン，Ｎ―メチルモ
ルホリン等）あるいはエステル（例、メチル，エ
チル，ベンジル，ｐ―ニトロベンジル，ｔ―ブチ
ル，ｔ―アミル等のエステル）の形で保護するこ
ともできる。原料のアミノ基の保護基としては、
たとえばベンジルオキシカルボニル基，ｔ―ブト
キシカルボニル基，イソボルニルオキシカルボニ
ル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基として
は、たとえばベンジル，トシル，２，４―ジニト
ロフエニル，ｔ―ブチルオキシカルボニル，カル
ボベンゾキシ等があげられる。チロシンの水酸基
の保護基としては、たとえばベンジル，ｔ―ブチ
ル等のエーテル等が例示される。 原料のカルボキシル基の活性化されたものとし
ては、たとえば対応する酸無水物，アジド，活性
エステル〔アルコール（例、ペンタクロロフエノ
ール，２，４，５―トリクロロフエノール，２，
４−ジニトロフエノール，シアノメチルアルコー
ル，ｐ―ニトロフエノール，Ｎ―ハイドロキシ―
５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキシイミ
ド，Ｎ―ハイドロキシサクシンイミド，Ｎ―ハイ
ドロキシフタルイミド，Ｎ―ハイドロキシベンズ
トリアゾール）とのエステル〕などがあげられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとして、
たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミノ基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
する。 哺乳動物の脳ペプチドであるエンドルフイン
類、特にβ―エンドルフインは、鎮痛作用，成長
ホルモン分泌促進作用、あるいはプロラクチン分
泌促進作用、さらには向神経作用等の多様な生理
作用を持つ生理的に極めて重要なペプチドであ
り、脳内投与によつてラツトやマウスに鎮通効果
を示す〔Science vol.194，p.630（1976），
Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America
vol.73，No.８，p.2895（1976）参照。〕。 本発明者らは、最近川内らによつて単離され、
その化学構造が推定されたサケ（Oncorhynchus
keta 学名）のエンドルフイン〔Acetyl―Tyr―
Gly―Gly―Phe―Met―Lys―Pro―Tyr―Thr―
Lys―Gln―Ser―His―Lys―Pro―Leu―Ile―
Thr―Leu―Leu―Lys―His―Ile―Thr―Leu―
Lys―Asn―Glu―Gln―OHの化学構造と推定。
Biochemical and Biophysical Research
Communications vol.88，No.４，pages 1249―
1254（1979）参照。〕の合成研究中に、サケ・エン
ドルフインはオピエート・レセプターと全く結合
せず、鎮通作用も期待できないにもかかわらず、
以下に示すアセチル基のない新規ペプチド： Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys―Pro
―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His―Lys―Pro
―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys―His―Ile―
Thr―Leu―Lys―Asn―Glu―Gln―OH がすぐれた鎮通作用を有することを見い出し、こ
れに基づいてさらに研究した結果、本発明を完成
した。 本発明は、 (1) 式 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys―
Pro―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His―Lys
―Pro―Leu―Ile―Thr―Leu―Lys―His―Ile
―Thr―Leu−Lys―Asn―Glu―Gln―OH で表わされる化合物（）およびその塩、およ
び (2) 一般式 〔式中、R1，R2およびR3はそれぞれ保護基
を表わす。〕で表わされる化合物（）を保護
基脱離反応に付すことを特徴とする化合物
（）の製造法である。 本明細書において、アミノ酸およびペプチド
は、当該分野で慣用されているか、あるいは
IUPAC―IUBの命名委員会で採用された略字で
表示され、たとえばアミノ酸は３文字略字を使用
し、全てＬ―型である。 アミノ酸またはペプチドの略字として、以下の
ものが使用される。 Asn：アスパラギン His：ヒスチジン Ile：イソロイシン Gln：グルタミン Glu：グルタミン酸 Gly：グリシン Leu：ロイシン Lys：リジン Met：メチオニン Phe：フエニルアラニン Pro：プロリン Ser：セリン Thr：スレオニン Tyr：チロシン その他の常用される略号として、以下のものが
挙げられる。 BOC：ｔ―ブトキシカルボニル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル ―OBut：ｔ―ブチル エステル DCC：Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド DCU：Ｎ，N′―ジシクロヘキシルウレア HONB：Ｎ―ハイドロオキシ―５―ノルボル
ネン―２，３―ジカルボキシイミド ―ONB：HONBエステル ―SDP：４，６―ジメチル―２−メルカプト
ピリミジン・チオエステル TEA：トリエチルアミン DCHA：ジシクロヘキシルアミン TFA：トリフルオロ酢酸 ACOEt：酢酸エチル DMF：ジメチルホルムアミド THF：テトラハイドロフラン HOBt：１―ハイドロキシベンゾトリアゾー
ル MeOH：メタノール EtOH ：エタノール BuOH ：ブタノール 上記一般式中、R1，R2，R4およびR5で表わさ
れる保護基としては、ペプチド縮合反応において
用いられるアミノ基の保護基たとえば、ｔ―ブト
キシカルボニル，ベンジルオキシカルボニル，ｔ
―アミルオキシカルボニル，イソボルニルオキシ
カルボニル，アダマンチルオキシカルボニル，ｏ
―ニトロフエニルチオ，ジフエニルホスフイノチ
オイル，ジメチルホスフイノチオイル，クロロも
しくはニトロ置換ベンジルオキシカルボニル基な
どが挙げられる。なお、R1，R2，R4およびR5で
表わされる保護基は、それぞれ同一であつても
く、また異なつていてもよい。R3で表わされる
保護基としてはペプチド縮合反応において用いら
れるカルボキシル基の保護基たとえば、メチル，
エチル，ｔ―ブチル，ベンジル，クロロもしくは
ニトロ置換ベンジル，sec―ブチル，シクロペン
チル、シクロヘキシル，ジフエニルメチル（エス
テル体として）などが挙げられる。 本発明の化合物（）を製造するには、目的化
合物（）のポリペプチドを構成しうる部分アミ
ノ酸またはそのペプチドとその残部を構成しうる
化合物をペプチド合成手段により縮合させること
により行なう。該ペプチド合成手段は、任意の公
知の方法に従えばよく、例えばM.Bodanszky及
びM.A.Ondetti著，ペプチド・シンセシス
（Peptide Synthesis），Interscience Publishers，
New York，1966年；F.M.Finn及びK.Hofmann
著ザ・プロテインズ（The Proteins），第２巻，
H.Nenrath，R.L.Hill編集，Academic Press
Inc.New York，1976年；泉屋信夫他著“ペプチ
ド合成”丸善(株)1975年などに記載された方法、た
とえばアジド法，クロライド法，酸無水物法，混
酸無水物法，DCC法，活性エステル法，ウツド
ワード試薬Ｋを用いる方法，カルボジイミダゾー
ル法，酸化還元法，DCC／HONB法などが挙げ
られる。場合によつては、NCA法（Ｎ―カルボ
キシアンハイドライド；保護基を使用せずにアミ
ノ酸に対応する分子内環状カルボニル化合物を使
用する方法）を適用してもよい。 本縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段
により原料の反応に関与しないカルボキシル基，
アミノ基を保護したり、また反応に関与するカル
ボキシル基，アミノ基を活性化させてもよい。原
料の保護基としては、前記した保護基が挙げられ
る。原料のカルボキシル基は、たとえば金属塩
（例、ナトリウム，カリウム塩等），ｔ―アルキル
アミン塩（例、トリエチルアミン，Ｎ―メチルモ
ルホリン等）あるいはエステル（例、メチル，エ
チル，ベンジル，ｐ―ニトロベンジル，ｔ―ブチ
ル，ｔ―アミル等のエステル）の形で保護するこ
ともできる。原料のアミノ基の保護基としては、
たとえばベンジルオキシカルボニル基，ｔ―ブト
キシカルボニル基，イソボルニルオキシカルボニ
ル基等が、ヒスチジンのイミノ基の保護基として
は、たとえばベンジル，トシル，２，４―ジニト
ロフエニル，ｔ―ブチルオキシカルボニル，カル
ボベンゾキシ等があげられる。チロシンの水酸基
の保護基としては、たとえばベンジル，ｔ―ブチ
ル等のエーテル等が例示される。 原料のカルボキシル基の活性化されたものとし
ては、たとえば対応する酸無水物，アジド，活性
エステル〔アルコール（例、ペンタクロロフエノ
ール，２，４，５―トリクロロフエノール，２，
４−ジニトロフエノール，シアノメチルアルコー
ル，ｐ―ニトロフエノール，Ｎ―ハイドロキシ―
５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキシイミ
ド，Ｎ―ハイドロキシサクシンイミド，Ｎ―ハイ
ドロキシフタルイミド，Ｎ―ハイドロキシベンズ
トリアゾール）とのエステル〕などがあげられ
る。原料のアミノ基の活性化されたものとして、
たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。 原料を仮りにＡ，Ｂとすると、Ａ，Ｂのカルボ
キシルおよびアミノ基の上記の如き状態の組み合
わせの例を下表に示す。
【表】
本反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキサイド，ピリジン，クロロホル
ム，ジオキサン，ジクロルメタン，テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた化合物（）を保護基
脱離反応に付す。該反応は、使用する保護基の種
類によつて異なるが、いずれにしてもペプチド結
合に影響を与えず一工程で全保護基が除かれるこ
とが工業的に有利である。従つて、あらかじめ、
保護基の採用は、その点を考慮して行われる。 脱離条件としては、例えば、パラジウム黒，パ
ラジウム炭素，白金等を触媒とする接触還元，ト
リフルオロ酢酸，希塩酸，メタンスルホン酸によ
る酸分解等であるが、この他にも液体アンモニア
中ナトリウムによる還元、あるいはギ酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸や、臭化水素酸の氷酢酸
溶液，弗化水素等による酸分解もあげられる。こ
れらの反応は一般に−20℃から40℃の適温で行わ
れるが、酸分解においては水，アニソール，フエ
ノール，チオアニソールの如きカチオン捕足剤の
添加が有効である。 この様にして製造された化合物（）は反応終
了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽出，分
配，再沈殿，再結晶，カラムクロマトグラフイー
などによつて採取される。 化合物（）は、上記と同様の手段で製造する
ことができる。 化合物（）は有機酸，無機酸などと常法によ
り塩を形成したものとして得ることが出来るが、
該酸としては、一般的には酢酸塩，クエン酸塩，
酒石酸塩，塩酸塩，硫酸塩などが好ましい。 このようにして得られる化合物（）は、人の
β―エンドルフインと比較して、ナトリウム添加
のない時にはβ―エンドルフインの約2.71倍，ナ
トリウム添加時には約3.05倍のオピエート・レセ
プター（脳）との結合力を示す。この作用は、モ
ルフインと比較する時、それぞれ約4.6倍，約
3.74倍である。従つて、本ペプチド（）は鎮痛
剤として、β―エンドルフインよりはるかに優れ
たものであり、β―エンドルフインに比較して化
学的合成も容易であることから、医薬品として重
要なものである。なお、上記の実験は、The
Journal of Biological Chemistry vol.254，No.
８，p.2610（1979）に記載の方法に拠つた。 また、化合物（）の毒性はきわめて低い。 化合物（）は、温血動物（例、マウス、ラツ
ト，人など）に対して、鎮痛剤，向精神剤などと
して用いることができる。化合物（）およびそ
の薬理学的に許容され得る酸付加塩は末期ガンや
手術後の激痛に対して鎮痛薬として有用である。
また化合物（）を分娩時に投与することにより
無痛分娩を安全に行うことも出来る。 化合物（）の温血動物への投与量は病状，投
与対象によつて異なるが、一般に、一日約0.2μｇ
ないし200μｇ／Kgであり、最も好ましくは一日
約10μｇないし80μｇ／Kgである。好ましくは非
経口的に投与し、特に腰椎中に注射剤の形にして
注入する方法は極めて有効である。また、化合物
（）は、成長ホルモン分泌促進やプロラクチン
分泌促進剤として使用することが期待され、この
場合には注射剤として静脈内投与が最も好まし
い。 注射剤の調製は、たとえば化合物（）あるい
はその塩を化合物（）自体の重量として２mgを
２mlの生理食塩水に溶解したものをアンプルに注
入し、封をした後110℃で30分間加熱滅菌するか、
あるいは１mgの化合物（）あるいはその塩と10
mgのマニトールあるいはソルビトールとを１mlの
滅菌した蒸留水にとかしたものをアンプルに注入
し、これを凍結乾燥して封をすることによつて調
製することができる。凍結乾燥品とした場合は使
用に際して生理食塩水に溶解する。 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的
に説明する。 実施例において使用される薄層クロマトグラフ
イーは、下記の溶媒系を用い、担体にはシリカゲ
ル60F−254（メルク社製）またはアビセル（フナ
コシ薬品製）を使用した。 Rf1：クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：
１：0.5 Rf2：酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水＝60：
20：６：11 Rf3：ｎ―ブタノール：酢酸：水＝４：１：１ Rf4：ｎ―ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝
30：20：６：24 Rf5：酢酸エチル：ｎ―ブタノール：酢酸：水＝
１：１：１：１ Rf6：クロロホルム：メタノール：水＝７：３：
0.5 また、以下の実施例における化合物（）製造
の態様を表１に示す。
媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうること
が知られているものから適宜選択されうる。たと
えば無水または含水のジメチルホルムアミド，ジ
メチルスルホキサイド，ピリジン，クロロホル
ム，ジオキサン，ジクロルメタン，テトラハイド
ロフランあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。 反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用され
うることが知られている範囲から適宜選択され、
通常約−20℃〜約30℃の範囲から適宜選択され
る。また本出願化合物の前駆物質（保護ペプチ
ド）は固相合成法によつても容易に製造すること
ができる。 このようにして得られた化合物（）を保護基
脱離反応に付す。該反応は、使用する保護基の種
類によつて異なるが、いずれにしてもペプチド結
合に影響を与えず一工程で全保護基が除かれるこ
とが工業的に有利である。従つて、あらかじめ、
保護基の採用は、その点を考慮して行われる。 脱離条件としては、例えば、パラジウム黒，パ
ラジウム炭素，白金等を触媒とする接触還元，ト
リフルオロ酢酸，希塩酸，メタンスルホン酸によ
る酸分解等であるが、この他にも液体アンモニア
中ナトリウムによる還元、あるいはギ酸、トリフ
ルオロメタンスルホン酸や、臭化水素酸の氷酢酸
溶液，弗化水素等による酸分解もあげられる。こ
れらの反応は一般に−20℃から40℃の適温で行わ
れるが、酸分解においては水，アニソール，フエ
ノール，チオアニソールの如きカチオン捕足剤の
添加が有効である。 この様にして製造された化合物（）は反応終
了後、ペプチドの分離手段、たとえば抽出，分
配，再沈殿，再結晶，カラムクロマトグラフイー
などによつて採取される。 化合物（）は、上記と同様の手段で製造する
ことができる。 化合物（）は有機酸，無機酸などと常法によ
り塩を形成したものとして得ることが出来るが、
該酸としては、一般的には酢酸塩，クエン酸塩，
酒石酸塩，塩酸塩，硫酸塩などが好ましい。 このようにして得られる化合物（）は、人の
β―エンドルフインと比較して、ナトリウム添加
のない時にはβ―エンドルフインの約2.71倍，ナ
トリウム添加時には約3.05倍のオピエート・レセ
プター（脳）との結合力を示す。この作用は、モ
ルフインと比較する時、それぞれ約4.6倍，約
3.74倍である。従つて、本ペプチド（）は鎮痛
剤として、β―エンドルフインよりはるかに優れ
たものであり、β―エンドルフインに比較して化
学的合成も容易であることから、医薬品として重
要なものである。なお、上記の実験は、The
Journal of Biological Chemistry vol.254，No.
８，p.2610（1979）に記載の方法に拠つた。 また、化合物（）の毒性はきわめて低い。 化合物（）は、温血動物（例、マウス、ラツ
ト，人など）に対して、鎮痛剤，向精神剤などと
して用いることができる。化合物（）およびそ
の薬理学的に許容され得る酸付加塩は末期ガンや
手術後の激痛に対して鎮痛薬として有用である。
また化合物（）を分娩時に投与することにより
無痛分娩を安全に行うことも出来る。 化合物（）の温血動物への投与量は病状，投
与対象によつて異なるが、一般に、一日約0.2μｇ
ないし200μｇ／Kgであり、最も好ましくは一日
約10μｇないし80μｇ／Kgである。好ましくは非
経口的に投与し、特に腰椎中に注射剤の形にして
注入する方法は極めて有効である。また、化合物
（）は、成長ホルモン分泌促進やプロラクチン
分泌促進剤として使用することが期待され、この
場合には注射剤として静脈内投与が最も好まし
い。 注射剤の調製は、たとえば化合物（）あるい
はその塩を化合物（）自体の重量として２mgを
２mlの生理食塩水に溶解したものをアンプルに注
入し、封をした後110℃で30分間加熱滅菌するか、
あるいは１mgの化合物（）あるいはその塩と10
mgのマニトールあるいはソルビトールとを１mlの
滅菌した蒸留水にとかしたものをアンプルに注入
し、これを凍結乾燥して封をすることによつて調
製することができる。凍結乾燥品とした場合は使
用に際して生理食塩水に溶解する。 以下に実施例を挙げて、本発明をさらに具体的
に説明する。 実施例において使用される薄層クロマトグラフ
イーは、下記の溶媒系を用い、担体にはシリカゲ
ル60F−254（メルク社製）またはアビセル（フナ
コシ薬品製）を使用した。 Rf1：クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：
１：0.5 Rf2：酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水＝60：
20：６：11 Rf3：ｎ―ブタノール：酢酸：水＝４：１：１ Rf4：ｎ―ブタノール：ピリジン：酢酸：水＝
30：20：６：24 Rf5：酢酸エチル：ｎ―ブタノール：酢酸：水＝
１：１：１：１ Rf6：クロロホルム：メタノール：水＝７：３：
0.5 また、以下の実施例における化合物（）製造
の態様を表１に示す。
【表】
↓
H〓Tyr〓Gly〓Gly〓Phe〓Met〓Lys〓Pro〓Tyr〓Thr〓
Lys〓Gln〓Ser〓His〓Lys〓Pro〓Leu〓Ile〓Thr〓Leu〓
Leu〓Lys〓
His〓Ile〓Thr〓Leu〓Lys〓Asn〓Glu〓Gln〓OH
実施例１ Ｚ―Glu（OBut）―Gln―OButの製造 Ｚ―Glu（OBut）―OH―DCHA 25.9ｇを
AcOEt300mlに懸濁し、0.5N―硫酸110mlを加え
て振りまぜたのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去したのち、残留物を
THF200mlにとかし、氷冷下、HONB9.9ｇ，
DCC11.4ｇを加え、15時間かきまぜ、析出した
DCUをろ去する。一方、Ｚ―Gln―OBut16.8ｇを
MeOH250mlにとかし、pd黒を触媒として４時間
接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去したの
ち、THF100mlを加え、これに、先に調製した活
性エステルを加えて、室温で15時間かきまぜる。
溶媒を留去し、残留物をAcOEt300mlにとかし、
炭酸水素ナトリウム水，クエン酸水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
留物にエーテルを加えて結晶として、ろ取する。
収量23.5ｇ（90.1％），融点117―118℃，〔α〕23 D−
17.2゜（ｃ＝1.00，DMF），Rf10.66。 元素分析 C26H39O8N3として 計算値：Ｃ 59.87；Ｈ 7.54；Ｎ 8.06 実験値：Ｃ 59.80；Ｈ 7.47；Ｎ 8.24 実施例２ Ｚ―Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut
の製造 Ｚ―Glu（OBut）―Gln―OBut13.7ｇを
MeOH200ml中、接触還元したのち、溶媒を留去
し、残留物をDMF100mlにとかす。これにＺ―
Asn―OH7.0ｇ，HONB5.2ｇを加え、氷冷し、
DCC6.0ｇを加えて、15時間かきまぜる。析出し
たDCUをろ去し、溶媒を留去したのち、残留物
にAcOEt150mlを加えて、ゲルとしてろ取する。
これをアセトニトリルより結晶としてろ取する。
収量16.6ｇ（97.9％），融点185―187℃，〔α〕23 D−
21.4゜（ｃ＝1.19，DMF），Rf10.42。 元素分析 C30H45O10N5・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ 55.88；Ｈ 7.19；Ｎ 10.86 実験値：Ｃ 56.05；Ｈ 7.14；Ｎ 11.08 実施例３ Ｚ―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）
―Gln―OButの製造 Ｚ―Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut8.26ｇと
DMF300ml中接触還元したのちＺ―Lys（Boc）―
ONB〔Ｚ―Lys（Boc）―OH・DCHA7.70ｇより
調製〕を加えて、室温で15時間かきまぜる。溶媒
を留去し、残留物にAcOEt150mlを加えてゲルと
してろ取する。これをEtOHで洗浄する。収量
8.90ｇ（79.2％），融点213―214℃（分解），〔α〕
23 D−20.5゜（ｃ＝0.99，DMF），Rf10.50。 元素分析 C41H65O13N7として 計算値：Ｃ 56.99；Ｈ 7.58；Ｎ 11.35 実験値：Ｃ 56.80；Ｈ 7.54；Ｎ 11.49 実施例４ Ｚ―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu
（OBut）―Gln―OButの製造 Ｚ―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―Gln―
OBut8.0ｇをDMF200ml中接触還元したのち、Ｚ
―Len―ONB（Ｚ―Leu―OH・DCHA4.2ｇより
調製）を加えて、室温で15時間かきまぜる。溶媒
を留去し、残留物に水100mlを加えてゲルとして
ろ取したのち、含水アセトニトリルで洗浄する。
収量7.35ｇ（81.2％），融点214―216℃（分解），
〔α〕21.5 D−22.4゜（ｃ＝0.98，DMF），Rf10.53。 元素分析 C47H76O44N8として 計算値：Ｃ 57.77；Ｈ 7.84；Ｎ 11.47 実験値：Ｃ 57.69；Ｈ 7.93；Ｎ 11.42 実施例５ Ｚ―Ile―Thr―OHの製造 Ｚ―Ile―OH24.3ｇ，HONB19.8ｇをジオキサ
ン―酢酸エチルの混合溶媒（１：１）500mlにと
かし、氷冷し、DCC20.8ｇを加えて２時間かきま
ぜたのち、析出したDCUをろ去し、溶媒を留去
する。残留物に石油ベンジンを加えて結晶として
ろ取し、これをDMF200mlにとかす。一方、
Thr18ｇ，TEA12.8mlを、水200ml，DMF50mlの
混液にとかし、氷冷し、先に調製した活性エステ
ルのDMF溶液を加え、１時間、室温で14時間か
きまぜる。不溶物をろ去し、溶媒を留去したの
ち、残留物を５％炭酸水素ナトリウム水300mlに
とかしエーテルで洗浄する。水層を1N―塩酸で
酸性にしたのちAcOEt（200ml×２）で抽出し、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去したのち、残留物にAcOEt―エーテルを加
えて、結晶としてろ取する。収量24.4ｇ（72.8
％），融点160―162℃，〔α〕24 D−10.3゜（ｃ＝0.57
，
MeOH），Rf10.36。 元素分析 C18H26O6N2として 計算値：Ｃ 59.00；Ｈ 7.15；Ｎ 7.66 実験値：Ｃ 58.82；Ｈ 7.19；Ｎ 7.59 実施例６ Boc―His（Tos）―Ile―Thr―OHの
製造 Ｚ―Ile―Thr―OH11.0ｇを70％含水メタノー
ル350ml中接触還元したのち溶媒を留去し、残留
物を70％含水DMF300mlにとかす。これに
TEA4.2ml，Boc―His（Tos）―ONB〔Boc―His
（Tos）―OH・DCHA21.3ｇより調製〕を加えて
15時間かきまぜる。実施例５と同様に処理し、エ
ーテル―石油ベンジンより２回再沈澱する。収量
8.1ｇ（43.3％），融点114―118℃，〔α〕24 D−5.1゜
（ｃ＝0.57，MeOH），Rf10.47。 元素分析 C28H41O9N5S・1/2AcOEtとして 計算値：Ｃ 53.96；Ｈ 6.79；Ｎ 10.49； Ｓ 4.80 実験値：Ｃ 54.68；Ｈ 6.78；Ｎ 10.47； Ｓ 4.97 実施例７ Ｚ―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―
OHの製造 Boc―His（Tos）―Ile―Thr―OH7.25ｇを
THF100mlにとかしHOBt2.7ｇを加えて、室温で
60分間かきまぜたのち、溶媒を留去する。残留物
をTFA40mlにとかし、室温で30分間ふりまぜた
のち留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し
乾燥する。これをDMF200mlにとかし、TEA2.8
ml，Ｚ―Lys（Boc）―ONB〔Ｚ―Lys（Boc）―
OH・DCHA6.74ｇより調製〕を加えて、室温で
20時間かきまぜる。溶媒を留去し、残留物を少量
の水にとかし、エーテルで洗浄したのち、さらに
水を加え、析出するゲルをろ取する。これを
AoOEt―DMF―エーテルより再沈でんしたの
ち、セフアデツクスLH―20のカラムで精製す
る。収量3.4ｇ（46.6％），融点192―194℃（分
解），〔α〕27 D−24.6゜（ｃ＝0.46，MeOH），Rf20.42
。 元素分析 C35H53O10N7・H2Oとして 計算値：Ｃ 56.06；Ｈ 7.39；Ｎ 13.07 実験値：Ｃ 56.12；Ｈ 7.34；Ｎ 13.18 実施例８ Ｚ―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―
Thr―OHの製造 Ｚ―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―OH4.0ｇ
を、70％含水メタノール200ml中接触還元したの
ち、溶媒を留去し残留物をDMF100mlにとかす。
これに、TEA0.77ml，Ｚ―Leu―ONB〔Ｚ―Leu
―OH2.03ｇより調製〕を加えて、室温で16時間
かきまぜる。溶媒を留去し、酢酸１mlを加えたの
ち、アセトニトリルを加えて粉末としてろ取し、
EtOH―エーテルで洗浄する。収量3.0ｇ（65.0
％），融点204―207℃（分解），〔α〕27 D−30.0゜（
ｃ
＝0.40，MeOH），Rf20.50。 元素分析 C41H64O11N8・3/2H2Oとして 計算値：Ｃ 56.47；Ｈ 7.74；Ｎ 12.85 実験値：Ｃ 56.32；Ｈ 7.53；Ｎ 12.85 実施例９ Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―
Ile―Thr―OHの製造 Ｚ―Leu―Lys（Boc）His―Ile―Thr―OH3.0
ｇを70％含水メタノール150ml中、接触還元した
のち溶媒を留去し、残留物をDMF100mlにとか
す。これにTEA0.5ml，Ｚ―Leu―ONB〔Ｚ―Leu
―OH1.13ｇより調製〕を加え室温で16時間かき
まぜる。溶媒を留去したのち酢酸0.5ml，アセト
ニトリルを加えて粉末としてろ取し、メタノール
より結晶として、ろ取する。収量2.55ｇ（75.0
％），融点227―228℃，〔α〕27 D−39.7゜（ｃ＝0.35
，
MeOH），Rf20.60。 元素分析 C47H75O12N9・H2Oとして 計算値：Ｃ 57.83；Ｈ 7.95；Ｎ 12.92 実験値：Ｃ 58.07；Ｈ 7.93；Ｎ 13.07 実施例10 Ｚ―Leu―Ile―Thr―OHの製造 Ｚ―Ile―Thr―OH8.8ｇを70％含水メタノール
300ml中接触還元したのち、溶媒を留去し、残留
物を70％含水DMF250mlにとかす。これに
TEA3.36ml，Ｚ―Leu―ONB〔Ｚ―Leu―OH5.3
ｇより調製〕を加えて16時間かきまぜる。溶媒を
留去したのち、実施例５と同様に精製し、
AcOEt―石油ベンジンより結晶化する。これを
EtOH―AcOEtより再結晶する。収量8.0ｇ（70.0
％），融点146―148℃，〔α〕24 D−36.0°（ｃ＝0.18
，
MeOH），Rf10.45。 元素分析 C24H37O7N3として 計算値：Ｃ 60.11；Ｈ 7.78；Ｎ 8.76 実験値：Ｃ 59.76；Ｈ 7.59；Ｎ 8.59 実施例11 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OHの製造 Pro2.53ｇをDMFにとかし、氷冷し、TEA3.08
mlを加える。これにＺ―Lys（Boc）―ONB〔Ｚ―
Lys（Boc）―OH7.61ｇより調製〕のDMF溶液を
加え、室温で12時間かきまぜる。酢酸５mlを加
え、溶媒を留去し、残留物をAcOEtにとかす。
0.1N塩酸，水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち留去し、シリカゲルカラム（7.0×
15.0cm）に付す。５％MeOH／CHCl3で溶出し、
目的物の分画を集める。収量8.45ｇ（88.5％），
油状物，Rf10.52。 実施例12 Ｚ―His―Lys（Boc）―Pro―OHの製
造 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OH8.45ｇMeOH200ml
中、接触還元したのち、溶媒を留去し、残留物を
DMF50mlにとかす。これを氷冷し、TEA2.48
ml，Ｚ―His―N3〔Ｚ―His―NHNH25.91ｇより
調製〕のAcOEt溶液を加えて、４℃で48時間か
きまぜる。反応液に1N―塩酸17.7mlを加えて中
和したのち、溶媒を留去し残留物にエーテルを加
えて粉末としてろ取する。これをシリカゲルカラ
ム（7.0×20.0cm）に付し、AcOEt：ピリジン：
酢酸：水（60：20：６：10）の溶媒で溶出し、目
的物の分画を集め、エーテルを加えて粉末とす
る。収量6.2ｇ（56.9％），融点86―90℃（分解），
〔α〕22 D−25.5（ｃ＝0.7，DMF），Rf20.26。 元素分析 C30H42O8N6・H2Oとして 計算値：Ｃ 56.95；Ｈ 7.01；Ｎ 13.28 実験値：Ｃ 57.02；Ｈ 7.03；Ｎ 12.15 実施例13 Ｚ―Gln―Ser―OMeの製造 Ｈ―Ser―OMe・HCl16，22ｇをDMF100mlに
懸濁し氷冷し、これにTEA5.60mlを加える。こ
の溶液にＺ―Gln―ONB〔Ｚ―Gln―OH11.2ｇよ
り調製〕のDMF溶液を加え、12時間室温でかき
まぜる。不溶物をろ去し、溶媒を留去し、残留物
にエーテルに加えて沈澱物としてろ取する。これ
を含水エタノールより再結晶する。収量12.5ｇ
（82.0％），融点173―174℃，〔α〕22 D＋1.8゜（ｃ＝
0.7，DMF），Rf10.20。 元素分析 C17H23O7N3として 計算値：Ｃ 53.53；Ｈ 6.08；Ｎ 11.02 実験値：Ｃ 54.11；Ｈ 6.71；Ｎ 11.78 実施例14 Ｚ―Lys（Boc）―Gln―Ser―OMeの
製造 Ｚ―Gln―Ser―OMe7.63ｇをMeOH150mlにと
かし、パラトルエンスルホン酸3.80ｇの存在下、
接触還元する。溶媒を留去し、残留物をDMF100
mlにとかし、これを氷冷し、TEA2.80ml，Ｚ―
Lys（Boc）―ONB〔Ｚ―Lys（Boc）―OH7.60ｇ
より調製〕のDMF溶液を加え、０℃で４時間、
室温で12時間かきまぜる。不溶物をろ去し、溶媒
を留去し、水を加えて沈澱物をろ取する。これを
AcOEtより再結晶する。収量9.20ｇ（75.4％），
融点176―177℃，〔α〕22 D−8.4゜（ｃ＝0.6，DMF），
Rf10.22。 元素分析 C28H43O10N5・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ 54.36；Ｈ 7.17；Ｎ 11.32 実験値：Ｃ 54.36；Ｈ 7.15；Ｎ 11.54 実施例15 Ｚ―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―
OMeの製造 Ｚ―Lys（Boc）―Gln―Ser―OMe4.27ｇを
MeOH150ml中接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF20mlにとかす。これを氷冷し、Ｚ
―Thr―ONB3.05ｇを加え、室温で12時間かきま
ぜる。不溶物をろ去し、溶媒を留去し、残留物に
エーテルを加え、生ずる沈殿をろ取する。アセト
ニトリルより２回再結晶する。収量4.51ｇ（90.6
％），融点201―202℃（分解），〔α〕22 D−9.3゜（ｃ
＝
0.5，DMF），Rf10.12。 元素分析 C32H50O12N6として 計算値：Ｃ 54.07；Ｈ 7.09；Ｎ 11.82 実験値：Ｃ 53.80；Ｈ 7.26；Ｎ 11.84 実施例16 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―OMeの製造 Ｚ―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―OMe4.26
ｇをMeOH150ml中接触還元したのち溶媒を留去
し、残留物をDMF20mlにとかす。これにＺ―
Tyr―ONB3.43ｇを加え、室温で12時間かきまぜ
る。不溶物をろ去し、溶媒を留去したのち、残留
物にエーテルを加え、生ずる沈殿をろ取する。こ
れをアセトニトリルより再結晶する。収量5.0ｇ
（95.4％），融点181―183℃（分解），〔α〕22 D−
10.3゜（ｃ＝0.5，DMF），Rf10.06，Rf20.84。 元素分析 C41H59O14N7として 計算値：Ｃ 56.35；Ｈ 6.80；Ｎ 11.22 実験値：Ｃ 56.21；Ｈ 7.15；Ｎ 11.00 実施例17 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―NHNH2の製造 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―
OMe3.93ｇをMeOH270mlにとかし、NH2
NH2・H2O2.5mlを加え、室温で48時間放置する。
生じた結晶としてろ取し、MeOHから再結晶す
る。収量3.4ｇ（86.5％），融点204―205℃（分
解），〔α〕22 D−9.0゜（ｃ＝0.5，DMF），Rf20.36。 元素分析 C40H59O13N9として 計算値：Ｃ 54.97；Ｈ 6.80；Ｎ 14.42 実験値：Ｃ 54.63；Ｈ 6.98；Ｎ 14.31 実施例18 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―His―Lys（Boc）―Pro―OHの製造 Ｚ―His―Lys（Boc）―Pro―OH2.27ｇを、
MeOH100ml中接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF20mlにとかし、TEA0.52mlを加え
て中和する。一方Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―
Gln―Ser―NHNH2 3.23ｇをDMF80mlにとかし
−20℃に冷却する。9.2N―HCl／ジオキサン1.6
mlを加え、−25゜〜−18℃の間で、亜硝酸イソアミ
ル0.6mlを滴下する。10分後、20分後にそれぞれ
0.2mlの亜硝酸イソアミルを追加し、合計30分間
かきまぜる。反応液を−60℃に冷却し、TEA2.4
mlを加え中和する。これにアミン成分のDMF溶
液を加え、−20℃で１時間、ついで４℃で48時間
かきまぜる。溶媒を留去したのちエーテルを加え
て、生ずる沈殿をろ取する。５％酢酸水50mlに加
温してとかし、冷却したのち生じた沈殿をろ取す
る。これを熱アセトニトリル，ついで水から再結
晶する。収量2.80ｇ（57.3％），融点197―198℃
（分解），〔α〕22 D−21.2゜（ｃ＝0.8，DMF），
Rf20.12。 元素分析 C62H91O19N13・2H2Oとして 計算値：Ｃ 54.82；Ｈ 7.05；Ｎ 13.40 実験値：Ｃ 54.72；Ｈ 7.03；Ｎ 13.45 アミノ酸分析値（5.7N塩酸加水分解，110゜C，
24時間）Lys2.07(2)；His0.84(1)；Thr1.04(1)；
Ser1.01(1)；Glu1.01(1)；Pro0.92(1)；Tyr1.01(1)，
平均回収率95.3％ 実施例19 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OButの製造 Ｚ―Pro―OBut1.53ｇをMeOH80ml中接触還元
したのち溶媒を留去し、残留物をジオキサン50
ml，AoOEt20mlの混液にとかす。これにＺ―Lys
（Boc）―OH1.9ｇ，HONB1.08ｇを加えて氷冷
しDCC1.14ｇを加えて15時間かきまぜる。溶媒を
留去し、残留物をAcOEt200mlにとかし、炭酸水
素ナトリウム水，0.2N―塩酸で洗浄し、水洗し
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去して油状物を得る。収量2.7ｇ（100％），
Rf10.75。 実施例20 Boc―Phe―Met―OHの製造 Met16.4ｇ，炭酸水素ナトリウム9.24ｇを水150
mlに加熱溶解したのち室温にもどし、これにBoc
―Phe―ONB（Boc―Phe―OH26.5ｇより調製）
のアセトニトリル溶液300mlを加え、40時間かき
まぜる。溶媒を留去したのち、クエン酸水を加え
AcOEt400mlで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。これにDCHA18.1ｇを加え、溶
媒を留去すると結晶が析出するのでエーテルを加
えて沈でんとしてろ取する。これをAcOEt500ml
に懸濁し、0.25N硫酸320mlを加えてよく振りま
ぜたのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去したのち石油ベンジンを加えて、
結晶としてろ取する。収量31.0ｇ（78.2％），融
点134―135℃，〔α〕21 D−10.8゜（ｃ＝0.99，DMF），
Rf10.61。 元素分析 C19H28O5N2Sとして 計算値：Ｃ 57.55；Ｈ 7.12；Ｎ 7.07； Ｓ 8.09 実験値：Ｃ 57.50；Ｈ 7.10；Ｎ 7.00； Ｓ 8.03 実施例21 Boc―Phe―Met（Ｏ）―OH.DCHAの
製造 Boc―Phe―Met―OH27.0ｇをアセトニトリル
500mlにとかし、室温で30％過酸化水素水13mlを
滴下し72時間かきまぜる。反応液に水100mlを加
え、Pd黒１ｇを加えて４時間かきまぜたのち触
媒をろ去し溶媒を留去する。残留物に飽和食塩水
を加え、AcOEtで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。これにDCHA12.3ｇを加えて、結晶
としてろ取し、MeOH―エーテルより再結晶す
る。収量32.6ｇ（80.6％），融点166―169℃，
〔α〕21 D−6.0゜（ｃ＝0.95，DMF），Rf10.25。 元素分析 C31H51O6N3Sとして 計算値：Ｃ 62.71；Ｈ 8.63；Ｎ 7.08； Ｓ 5.40 実験値：Ｃ 62.56；Ｈ 8.82；Ｎ 7.11； Ｓ 5.43 実施例22 Ｚ―Gly―Gly―OHの製造 Gly15ｇ，炭酸水素ナトリウム16.8ｇを水100ml
に加熱溶解したのち氷冷する。これにＺ―Gly―
ONB〔Ｚ―Gly―OH40ｇより調製〕のTHF溶液
400mlを加え、40時間かきまぜる。THFを留去し
たのち、塩酸酸性とし、析出した結晶をろ取し、
水でよく洗浄する。収量4.4ｇ（87.3％），融点
169―172℃，Rf10.21。 元素分析 C12H14O5N2として 計算値：Ｃ 54.13；Ｈ 5.30；Ｎ 10.52 実験値：Ｃ 53.78；Ｈ 5.10；Ｎ 10.25 実施例23 Ｚ―Tyr―Gly―Gly―OHの製造 Ｚ―Gly―Gly―OH20ｇを80％含水酢酸500ml
中、接触還元したのち溶媒を留去し、残留物に
MeOHを加えて結晶としてろ取する。これを水
75mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム5.92ｇを加え
てとかす。これに、氷冷下、Ｚ―Tyr―ONB31.8
ｇのTHF溶液300mlを加え15時間かきまぜる。
THFを留去したのち、1NHCl72mlを加え、ｎ―
ブタノール500mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
溶媒を留去する。残留物にエーテルを加えて結晶
としたのちろ取し、AcOHt，次いで含水アセト
ニトリルで洗浄する。収量22.0ｇ（76.7％），融
点203―206℃，〔α〕21 D−19.8゜（ｃ＝1.03，DMF），
Rf10.10。 元素分析 C21H23O7N3として 計算値：Ｃ 58.73；Ｈ 5.40；Ｎ 9.79 実験値：Ｃ 58.19；Ｈ 5.47；Ｎ 9.63 実施例24 Ｚ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met（Ｏ）
―OHの製造 Boc―Phe―Met（Ｏ）―OH・DCHA27.7ｇを
TFA200mlにとかし、室温で10分間ふりまぜたの
ちTFAを留去し、残留物にエーテルを加えて、
沈殿としてろ取し、乾燥する。これをDMF400ml
にとかし、氷冷し、TEA13.7mlで中和する。こ
れにＺ―Tyr―Gly―Gly―ONB〔Ｚ―Tyr―Gly
―Gly―OH20.0ｇより調製〕のDMF溶液を加え、
室温で５時間かきまぜる。溶媒を留去し、酢酸５
mlを加えて、ｎ―ブタノール500mlで抽出する。
飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を留去し
MeOH200mlにとかす。これを氷冷し、1N―
NaOH150mlを加えて１時間かきまぜたのち1N―
HCl150mlで中和し、ｎ―BvOHで抽出する。溶
媒を留去したのち残留物をシリカゲルのカラム
（10×12cm）に付し、AcOEt：ピリジン：酢酸：
水（60：16：５：８）で溶出し、２〜４の画分
を集めて濃縮し、エーテルを加えて生じた沈殿物
をろ取する。収量16.9ｇ（50.1％），融点87―93
℃，〔α〕21 D−30.3゜（ｃ＝0.90，DMF），Rf10.04。 元素分析 C35H41O10N2Oとして 計算値：Ｃ 56.67；Ｈ 5.84；Ｎ 9.44； Ｓ 4.32 実験値：Ｃ 56.41；Ｈ 5.82；Ｎ 9.25； Ｓ 4.07 実施例25 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
OHの製造 Ｚ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met（Ｏ）―
OH16.5ｇにアニソール12mlメタンスルホン酸100
mlを加えて、室温で60分ふりまぜたのち冷却し、
エーテル１を加えて、沈状物を沈でんさせ、エ
ーテル層を傾斜法で除く。残留物を水500mlにと
かし、アンバーライトIRA―410（酢酸型）のカラ
ムを通し、凍結乾燥する。これを0.1N酢酸にと
かし、デキストランゲル（セフアデツクスLH
―20）のカラム（７×90cm）に付し、0.1N酢酸
で溶出する。2.2〜2.8の画分を集め凍結乾燥す
る。収量10.7ｇ（78.9％），〔α〕21 D＋25.1゜（ｃ＝
0.51，MeOH），Rf20.12（アビセル），Rf50.57，
Rf60.12。 このうち5.4ｇをとり10％チオグリコール酸250
mlにとかし、50℃―20時間放置したのち、約40ml
にまで濃縮し、デキストランゲル（セフアデツク
スＧ―25）のカラム（７×90cm）に付す。20％
酢酸で溶出し、2.56〜3.44の画分を集めて凍結
乾燥する。収量5.3ｇ（100％）これをさらに10％
酢酸30mlにとかし、デキストランゲル（セフアデ
ツクスLH―20）のカラム（７×90cm）に付
す。10％酢酸で溶出し、2.60〜3.04を集め凍結
乾燥する。収量4.90ｇ（93.2％）。このうち4.10ｇ
に水10mlを加え、結晶としたのち、冷却しろ取す
る。収量3.45ｇ（84.1％），融点198―199℃，
〔α〕23 D＋33.2゜（ｃ＝0.53，水），Rf10.02，Rf20.2
7，
Rf30.33。 元素分析 C27H35O7N5S・H2Oとして 計算値：Ｃ 54.81；Ｈ 6.30；Ｎ 11.84； Ｓ 5.42 実験値：Ｃ 55.42；Ｈ 6.23；Ｎ 11.80； Ｓ 5.40 実施例26 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
OHの製造 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―OH900mgを
50％含水―アセトニトリル５mlにとかし、
TEA0.52ml加えたのち氷冷し、これにBoc―
SDP720mgを加えて15時間かきまぜる。溶媒を留
去し、水10mlを加え、AcOHtで洗浄する。水層
を濃縮し、酢酸２ml80％EtOH2mlを加えて、デ
キストランゲル（セフアデツクスLH―20）の
カラム（３×48cm）に付す。80％EtOHで溶出
し、200〜235mlの画分を集めて濃縮する。これを
水30mlにとかし、AcOH酸性にしたのちAcOEt
で抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉
末としてろ取し、AcOEtより再結晶する。収量
685mg（68.7％），融点159―160℃，（分解），〔α〕
24 D−16.8゜（ｃ＝0.94，DMF），Rf10.21，Rf20.68，
Rf30.41。 元素分析 C32H43O9N5Sとして 計算値：Ｃ 57.04；Ｈ 6.43；Ｎ 10.40； Ｓ 4.76 実験値：Ｃ 56.58；Ｈ 6.47；Ｎ 10.25； Ｓ 4.76 実施例27 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys（Boc）―Pro―OButの製造 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OBut534mgをMeOH50
ml中で接触還元したのち溶媒を留去し、残留物を
DMF15mlにとかす。これにBoc―Tyr―Gly―
Gly―Phe―Met―OH676mg，HONB700mgを加
え−５℃に冷却してDCC400mgを添加し、−５℃
で２時間、室温で16時間かきまぜる。析出した
DCUをろ去したのち、水を加えて生ずる沈でん
をろ取し、含水メタノールで再沈殿する。収量
905mg（85.7％），融点209℃（分解），〔α〕24 D−
33.0゜（ｃ＝0.50，DMF），Rf10.61。 元素分析 C52H78O13N8Sとして 計算値：Ｃ 59.18；Ｈ 7.45；Ｎ 10.62； Ｓ 3.04 実験値：Ｃ 59.04；Ｈ 7.49；Ｎ 10.42； Ｓ 2.90 実施例28 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys（Boc）―Pro―OHの製造 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys
（Boc）―Pro―OBut800mgをTFA8mlにとかし、
室温で60分間振りまぜたのち濃縮し、エーテルを
加えて生じる沈殿をろ取し、乾燥する。これを
DMF10mlにとかし、TEA0.34ml，Boc―
ONB440mgを加えて０℃，２時間，室温で10時間
かきまぜる。減圧乾固してエーテルを加えて生じ
た沈でんをろ取し、さらに、デキストランゲル
（セフアデツクスLH―20）のカラム（2.5×115
cm）に付す。MeOHで溶出し、195〜225mlの画
分を集め減圧乾固して、エーテルを加えてろ取す
る。収量680ｇ（90.9％），融点151℃，（分解），
〔α〕24 D−28.0゜（ｃ＝0.52，DMF），Rf10.25，
Rf20.64。 実施例29 Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―
Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu
（OBut）―Gln―OButの製造 Ｚ―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―
Gln―OBut3.0ｇをDMF100ml中接触還元する。
触媒をろ去し、ろ液を約1/2量にまで濃縮し、こ
れに、Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―
Thr―OH2.87ｇ，HONB1.0ｇを加える。反応液
を―10℃に冷却したのち、DCC800mgを加え、−
10℃で２時間、４℃で５時間、室温で12時間かき
まぜる。不溶物をろ去したのち、減圧乾固し、エ
ーテルを加えて生じた沈殿物をのろ取する。これ
をアセトニトリル、次いでメタノールで洗浄す
る。収量4.0ｇ（75.4％），融点250℃以上、〔α〕24 D
−19.2゜（ｃ＝0.50，DMF），Rf60.65。 元素分析 C80H143O24N17として 計算値：Ｃ 57.41；Ｈ 8.01；Ｎ 13.24 実験値：Ｃ 57.59；Ｈ 8.31；Ｎ 13.25 実施例30 Ｚ―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys
（Boc）―His―Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）―
Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut―の製造 Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―Thr
―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―Gln―
OBut3.6ｇをDMF50ml中接触還元したのち触媒
をろ去し、ろ液にＺ―Leu―Ile―Thr―OH0.96
ｇ，HONB1.1ｇを加える。これを−10℃に冷却
しDCC1.0ｇを加えて２時間、５℃で６時間，室
温で８時間かきまぜる。不溶物をろ去し、ろ液を
濃縮し、残留物にエーテルを加えて生じた沈殿物
をろ取し、アセトニトリル，さらにエタノールで
洗浄する。収量3.4ｇ（78.2％），融点250℃以上，
〔α〕24 D−17.0゜（ｃ＝0.53，DMF），Rf60.67。 元素分析 C102H172O29N20として 計算値：Ｃ 57.18；Ｈ 8.09；Ｎ 13.07 実験値：Ｃ 57.33；Ｈ 7.97；Ｎ 13.03 実施例31 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―His―Lys（Boc）―Pro―Leu―Ile―Thr
―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―
Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―Gln―
OButの製造 Ｚ―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys（Boc）
―His―Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu
―Gln―OBut3.21ｇをDMF50ml中、接触還元し、
触媒をろ去し、ろ液にＺ―Tyr―Thr―Lys
（Boc）―Gln―Ser―His―Lys（Boc）―Pro―
OH2.12ｇ，HONB0.36ｇを加える。これを−10
℃に冷却したのち、DCC0.412ｇを加え、−10℃で
４時間，５℃で６形成，室温で８時間かきまぜ
る。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、AcOEtを
加えて生じた沈殿をろ取する。これを、含水メタ
ノールより再沈殿する。収量5.02ｇ（99％），融
点250％以上，〔α〕24 D−10.5゜（ｃ＝0.55，DMF），
Rf20.41Rf60.63。 元素分析 C156H255O48N33として 計算値：Ｃ 55.75；Ｈ 7.65；Ｎ 13.75 実験値：Ｃ 56.08；Ｈ 7.66；Ｎ 13.78 実施例32 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys（Boc）―Pro―Tyr―Thr―Lys（Boc）―
Gln―Ser―His―Lys（Boc）―Pro―Leu―Ile
―Thr―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―
Thr―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―
Gln―OButの製造 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―His
―Lys（Boc）―Pro―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu
―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）
―Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut672mgを
DMF40mlにとかし、接触還元する。触媒をろ去
し、これを20mlまで減圧濃縮して、Boc―Tyr―
Gly―Gly―Phe―Met―Lys（Boc）―Pro―
OH200mgを加える。さらにHONB200mgを添加し
て０℃に冷却しDCC200mgを加えて12時間かき混
ぜる。DCUをろ去して減圧乾固し、MeOH少量
にとかしてSephadex LH―20のカラム（2.5×
125cm）にMeOHで展開する。140〜185mlの溶出
区分を集め、減圧乾固し、AcOEt粉末としてろ
取する。収量710mg（84.0％），融点250℃以上，
〔α〕24 D−13.7゜（ｃ＝0.50in DMF），Rf20.45，
Rf60.65。 元素分析 C196H317O59N41Sとして 計算値：Ｃ 55.73；Ｈ 7.57；Ｎ 13.60； Ｓ 0.76 実験値：Ｃ 56.19；Ｈ 7.83；Ｎ 13.55； Ｓ 0.78 実施例33 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys―Pro―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His
―Lys―Pro―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―
Lys―His―Ile―Thr―Leu―Lys―Asn―Glu
―Gln―OHの製造 実施例32で得られた保護ペプチド200mgをTFA
―水（９：１）の混合物10mlにとかし、20℃で60
分間ふり混ぜる。TFAを減圧で留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取する。この粉末を10ml
にとかし、イオン交換樹脂（アンバーライト
CG―400〔酢酸型〕）のカラム（2.0×５cm）に通
して、凍結乾燥すると粉末182mgが得られる。こ
の粉末を水40mlにとかし、カルボキシメチルセル
ロースのカラム（2.4×27cm）に流し込み、水100
mlで洗い、ついで水500mlと0.3M酢酸アンモニア
水（PH6.8）500mlでグラジエント溶出を行なう。
640ml〜740mlの溶出区分を集め凍結乾燥すると
137mgの粉末が得られる。この粉末をさらにＮ―
酢酸水少量にとかしてSephadex LH―20のカラ
ム（2.0×110cm）にＮ―酢酸水で展開する。72―
99mlの区分を集めて凍結すると目的のペプチドが
得られる。収量109mg，〔α〕24 D−80.0゜（ｃ＝0.13in
Ｎ―酢酸），Rf40.57（cellulose），Rf50.64
（cellulose）．アミノ酸分析：Lys5.08，His1.96，
Asp1.00，Thr3.09，Ser0.92，Glu3.09，Pro2.01，
Gly2.10，Met0.94，Ile1.98，Leu4.02，Tyr1.98，
Phe1.00（Allo―Thr含量＜0.3％），（回収率，88
％）。
H〓Tyr〓Gly〓Gly〓Phe〓Met〓Lys〓Pro〓Tyr〓Thr〓
Lys〓Gln〓Ser〓His〓Lys〓Pro〓Leu〓Ile〓Thr〓Leu〓
Leu〓Lys〓
His〓Ile〓Thr〓Leu〓Lys〓Asn〓Glu〓Gln〓OH
実施例１ Ｚ―Glu（OBut）―Gln―OButの製造 Ｚ―Glu（OBut）―OH―DCHA 25.9ｇを
AcOEt300mlに懸濁し、0.5N―硫酸110mlを加え
て振りまぜたのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去したのち、残留物を
THF200mlにとかし、氷冷下、HONB9.9ｇ，
DCC11.4ｇを加え、15時間かきまぜ、析出した
DCUをろ去する。一方、Ｚ―Gln―OBut16.8ｇを
MeOH250mlにとかし、pd黒を触媒として４時間
接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留去したの
ち、THF100mlを加え、これに、先に調製した活
性エステルを加えて、室温で15時間かきまぜる。
溶媒を留去し、残留物をAcOEt300mlにとかし、
炭酸水素ナトリウム水，クエン酸水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残
留物にエーテルを加えて結晶として、ろ取する。
収量23.5ｇ（90.1％），融点117―118℃，〔α〕23 D−
17.2゜（ｃ＝1.00，DMF），Rf10.66。 元素分析 C26H39O8N3として 計算値：Ｃ 59.87；Ｈ 7.54；Ｎ 8.06 実験値：Ｃ 59.80；Ｈ 7.47；Ｎ 8.24 実施例２ Ｚ―Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut
の製造 Ｚ―Glu（OBut）―Gln―OBut13.7ｇを
MeOH200ml中、接触還元したのち、溶媒を留去
し、残留物をDMF100mlにとかす。これにＺ―
Asn―OH7.0ｇ，HONB5.2ｇを加え、氷冷し、
DCC6.0ｇを加えて、15時間かきまぜる。析出し
たDCUをろ去し、溶媒を留去したのち、残留物
にAcOEt150mlを加えて、ゲルとしてろ取する。
これをアセトニトリルより結晶としてろ取する。
収量16.6ｇ（97.9％），融点185―187℃，〔α〕23 D−
21.4゜（ｃ＝1.19，DMF），Rf10.42。 元素分析 C30H45O10N5・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ 55.88；Ｈ 7.19；Ｎ 10.86 実験値：Ｃ 56.05；Ｈ 7.14；Ｎ 11.08 実施例３ Ｚ―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）
―Gln―OButの製造 Ｚ―Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut8.26ｇと
DMF300ml中接触還元したのちＺ―Lys（Boc）―
ONB〔Ｚ―Lys（Boc）―OH・DCHA7.70ｇより
調製〕を加えて、室温で15時間かきまぜる。溶媒
を留去し、残留物にAcOEt150mlを加えてゲルと
してろ取する。これをEtOHで洗浄する。収量
8.90ｇ（79.2％），融点213―214℃（分解），〔α〕
23 D−20.5゜（ｃ＝0.99，DMF），Rf10.50。 元素分析 C41H65O13N7として 計算値：Ｃ 56.99；Ｈ 7.58；Ｎ 11.35 実験値：Ｃ 56.80；Ｈ 7.54；Ｎ 11.49 実施例４ Ｚ―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu
（OBut）―Gln―OButの製造 Ｚ―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―Gln―
OBut8.0ｇをDMF200ml中接触還元したのち、Ｚ
―Len―ONB（Ｚ―Leu―OH・DCHA4.2ｇより
調製）を加えて、室温で15時間かきまぜる。溶媒
を留去し、残留物に水100mlを加えてゲルとして
ろ取したのち、含水アセトニトリルで洗浄する。
収量7.35ｇ（81.2％），融点214―216℃（分解），
〔α〕21.5 D−22.4゜（ｃ＝0.98，DMF），Rf10.53。 元素分析 C47H76O44N8として 計算値：Ｃ 57.77；Ｈ 7.84；Ｎ 11.47 実験値：Ｃ 57.69；Ｈ 7.93；Ｎ 11.42 実施例５ Ｚ―Ile―Thr―OHの製造 Ｚ―Ile―OH24.3ｇ，HONB19.8ｇをジオキサ
ン―酢酸エチルの混合溶媒（１：１）500mlにと
かし、氷冷し、DCC20.8ｇを加えて２時間かきま
ぜたのち、析出したDCUをろ去し、溶媒を留去
する。残留物に石油ベンジンを加えて結晶として
ろ取し、これをDMF200mlにとかす。一方、
Thr18ｇ，TEA12.8mlを、水200ml，DMF50mlの
混液にとかし、氷冷し、先に調製した活性エステ
ルのDMF溶液を加え、１時間、室温で14時間か
きまぜる。不溶物をろ去し、溶媒を留去したの
ち、残留物を５％炭酸水素ナトリウム水300mlに
とかしエーテルで洗浄する。水層を1N―塩酸で
酸性にしたのちAcOEt（200ml×２）で抽出し、
水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去したのち、残留物にAcOEt―エーテルを加
えて、結晶としてろ取する。収量24.4ｇ（72.8
％），融点160―162℃，〔α〕24 D−10.3゜（ｃ＝0.57
，
MeOH），Rf10.36。 元素分析 C18H26O6N2として 計算値：Ｃ 59.00；Ｈ 7.15；Ｎ 7.66 実験値：Ｃ 58.82；Ｈ 7.19；Ｎ 7.59 実施例６ Boc―His（Tos）―Ile―Thr―OHの
製造 Ｚ―Ile―Thr―OH11.0ｇを70％含水メタノー
ル350ml中接触還元したのち溶媒を留去し、残留
物を70％含水DMF300mlにとかす。これに
TEA4.2ml，Boc―His（Tos）―ONB〔Boc―His
（Tos）―OH・DCHA21.3ｇより調製〕を加えて
15時間かきまぜる。実施例５と同様に処理し、エ
ーテル―石油ベンジンより２回再沈澱する。収量
8.1ｇ（43.3％），融点114―118℃，〔α〕24 D−5.1゜
（ｃ＝0.57，MeOH），Rf10.47。 元素分析 C28H41O9N5S・1/2AcOEtとして 計算値：Ｃ 53.96；Ｈ 6.79；Ｎ 10.49； Ｓ 4.80 実験値：Ｃ 54.68；Ｈ 6.78；Ｎ 10.47； Ｓ 4.97 実施例７ Ｚ―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―
OHの製造 Boc―His（Tos）―Ile―Thr―OH7.25ｇを
THF100mlにとかしHOBt2.7ｇを加えて、室温で
60分間かきまぜたのち、溶媒を留去する。残留物
をTFA40mlにとかし、室温で30分間ふりまぜた
のち留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し
乾燥する。これをDMF200mlにとかし、TEA2.8
ml，Ｚ―Lys（Boc）―ONB〔Ｚ―Lys（Boc）―
OH・DCHA6.74ｇより調製〕を加えて、室温で
20時間かきまぜる。溶媒を留去し、残留物を少量
の水にとかし、エーテルで洗浄したのち、さらに
水を加え、析出するゲルをろ取する。これを
AoOEt―DMF―エーテルより再沈でんしたの
ち、セフアデツクスLH―20のカラムで精製す
る。収量3.4ｇ（46.6％），融点192―194℃（分
解），〔α〕27 D−24.6゜（ｃ＝0.46，MeOH），Rf20.42
。 元素分析 C35H53O10N7・H2Oとして 計算値：Ｃ 56.06；Ｈ 7.39；Ｎ 13.07 実験値：Ｃ 56.12；Ｈ 7.34；Ｎ 13.18 実施例８ Ｚ―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―
Thr―OHの製造 Ｚ―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―OH4.0ｇ
を、70％含水メタノール200ml中接触還元したの
ち、溶媒を留去し残留物をDMF100mlにとかす。
これに、TEA0.77ml，Ｚ―Leu―ONB〔Ｚ―Leu
―OH2.03ｇより調製〕を加えて、室温で16時間
かきまぜる。溶媒を留去し、酢酸１mlを加えたの
ち、アセトニトリルを加えて粉末としてろ取し、
EtOH―エーテルで洗浄する。収量3.0ｇ（65.0
％），融点204―207℃（分解），〔α〕27 D−30.0゜（
ｃ
＝0.40，MeOH），Rf20.50。 元素分析 C41H64O11N8・3/2H2Oとして 計算値：Ｃ 56.47；Ｈ 7.74；Ｎ 12.85 実験値：Ｃ 56.32；Ｈ 7.53；Ｎ 12.85 実施例９ Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―
Ile―Thr―OHの製造 Ｚ―Leu―Lys（Boc）His―Ile―Thr―OH3.0
ｇを70％含水メタノール150ml中、接触還元した
のち溶媒を留去し、残留物をDMF100mlにとか
す。これにTEA0.5ml，Ｚ―Leu―ONB〔Ｚ―Leu
―OH1.13ｇより調製〕を加え室温で16時間かき
まぜる。溶媒を留去したのち酢酸0.5ml，アセト
ニトリルを加えて粉末としてろ取し、メタノール
より結晶として、ろ取する。収量2.55ｇ（75.0
％），融点227―228℃，〔α〕27 D−39.7゜（ｃ＝0.35
，
MeOH），Rf20.60。 元素分析 C47H75O12N9・H2Oとして 計算値：Ｃ 57.83；Ｈ 7.95；Ｎ 12.92 実験値：Ｃ 58.07；Ｈ 7.93；Ｎ 13.07 実施例10 Ｚ―Leu―Ile―Thr―OHの製造 Ｚ―Ile―Thr―OH8.8ｇを70％含水メタノール
300ml中接触還元したのち、溶媒を留去し、残留
物を70％含水DMF250mlにとかす。これに
TEA3.36ml，Ｚ―Leu―ONB〔Ｚ―Leu―OH5.3
ｇより調製〕を加えて16時間かきまぜる。溶媒を
留去したのち、実施例５と同様に精製し、
AcOEt―石油ベンジンより結晶化する。これを
EtOH―AcOEtより再結晶する。収量8.0ｇ（70.0
％），融点146―148℃，〔α〕24 D−36.0°（ｃ＝0.18
，
MeOH），Rf10.45。 元素分析 C24H37O7N3として 計算値：Ｃ 60.11；Ｈ 7.78；Ｎ 8.76 実験値：Ｃ 59.76；Ｈ 7.59；Ｎ 8.59 実施例11 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OHの製造 Pro2.53ｇをDMFにとかし、氷冷し、TEA3.08
mlを加える。これにＺ―Lys（Boc）―ONB〔Ｚ―
Lys（Boc）―OH7.61ｇより調製〕のDMF溶液を
加え、室温で12時間かきまぜる。酢酸５mlを加
え、溶媒を留去し、残留物をAcOEtにとかす。
0.1N塩酸，水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち留去し、シリカゲルカラム（7.0×
15.0cm）に付す。５％MeOH／CHCl3で溶出し、
目的物の分画を集める。収量8.45ｇ（88.5％），
油状物，Rf10.52。 実施例12 Ｚ―His―Lys（Boc）―Pro―OHの製
造 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OH8.45ｇMeOH200ml
中、接触還元したのち、溶媒を留去し、残留物を
DMF50mlにとかす。これを氷冷し、TEA2.48
ml，Ｚ―His―N3〔Ｚ―His―NHNH25.91ｇより
調製〕のAcOEt溶液を加えて、４℃で48時間か
きまぜる。反応液に1N―塩酸17.7mlを加えて中
和したのち、溶媒を留去し残留物にエーテルを加
えて粉末としてろ取する。これをシリカゲルカラ
ム（7.0×20.0cm）に付し、AcOEt：ピリジン：
酢酸：水（60：20：６：10）の溶媒で溶出し、目
的物の分画を集め、エーテルを加えて粉末とす
る。収量6.2ｇ（56.9％），融点86―90℃（分解），
〔α〕22 D−25.5（ｃ＝0.7，DMF），Rf20.26。 元素分析 C30H42O8N6・H2Oとして 計算値：Ｃ 56.95；Ｈ 7.01；Ｎ 13.28 実験値：Ｃ 57.02；Ｈ 7.03；Ｎ 12.15 実施例13 Ｚ―Gln―Ser―OMeの製造 Ｈ―Ser―OMe・HCl16，22ｇをDMF100mlに
懸濁し氷冷し、これにTEA5.60mlを加える。こ
の溶液にＺ―Gln―ONB〔Ｚ―Gln―OH11.2ｇよ
り調製〕のDMF溶液を加え、12時間室温でかき
まぜる。不溶物をろ去し、溶媒を留去し、残留物
にエーテルに加えて沈澱物としてろ取する。これ
を含水エタノールより再結晶する。収量12.5ｇ
（82.0％），融点173―174℃，〔α〕22 D＋1.8゜（ｃ＝
0.7，DMF），Rf10.20。 元素分析 C17H23O7N3として 計算値：Ｃ 53.53；Ｈ 6.08；Ｎ 11.02 実験値：Ｃ 54.11；Ｈ 6.71；Ｎ 11.78 実施例14 Ｚ―Lys（Boc）―Gln―Ser―OMeの
製造 Ｚ―Gln―Ser―OMe7.63ｇをMeOH150mlにと
かし、パラトルエンスルホン酸3.80ｇの存在下、
接触還元する。溶媒を留去し、残留物をDMF100
mlにとかし、これを氷冷し、TEA2.80ml，Ｚ―
Lys（Boc）―ONB〔Ｚ―Lys（Boc）―OH7.60ｇ
より調製〕のDMF溶液を加え、０℃で４時間、
室温で12時間かきまぜる。不溶物をろ去し、溶媒
を留去し、水を加えて沈澱物をろ取する。これを
AcOEtより再結晶する。収量9.20ｇ（75.4％），
融点176―177℃，〔α〕22 D−8.4゜（ｃ＝0.6，DMF），
Rf10.22。 元素分析 C28H43O10N5・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ 54.36；Ｈ 7.17；Ｎ 11.32 実験値：Ｃ 54.36；Ｈ 7.15；Ｎ 11.54 実施例15 Ｚ―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―
OMeの製造 Ｚ―Lys（Boc）―Gln―Ser―OMe4.27ｇを
MeOH150ml中接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF20mlにとかす。これを氷冷し、Ｚ
―Thr―ONB3.05ｇを加え、室温で12時間かきま
ぜる。不溶物をろ去し、溶媒を留去し、残留物に
エーテルを加え、生ずる沈殿をろ取する。アセト
ニトリルより２回再結晶する。収量4.51ｇ（90.6
％），融点201―202℃（分解），〔α〕22 D−9.3゜（ｃ
＝
0.5，DMF），Rf10.12。 元素分析 C32H50O12N6として 計算値：Ｃ 54.07；Ｈ 7.09；Ｎ 11.82 実験値：Ｃ 53.80；Ｈ 7.26；Ｎ 11.84 実施例16 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―OMeの製造 Ｚ―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―OMe4.26
ｇをMeOH150ml中接触還元したのち溶媒を留去
し、残留物をDMF20mlにとかす。これにＺ―
Tyr―ONB3.43ｇを加え、室温で12時間かきまぜ
る。不溶物をろ去し、溶媒を留去したのち、残留
物にエーテルを加え、生ずる沈殿をろ取する。こ
れをアセトニトリルより再結晶する。収量5.0ｇ
（95.4％），融点181―183℃（分解），〔α〕22 D−
10.3゜（ｃ＝0.5，DMF），Rf10.06，Rf20.84。 元素分析 C41H59O14N7として 計算値：Ｃ 56.35；Ｈ 6.80；Ｎ 11.22 実験値：Ｃ 56.21；Ｈ 7.15；Ｎ 11.00 実施例17 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―NHNH2の製造 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―
OMe3.93ｇをMeOH270mlにとかし、NH2
NH2・H2O2.5mlを加え、室温で48時間放置する。
生じた結晶としてろ取し、MeOHから再結晶す
る。収量3.4ｇ（86.5％），融点204―205℃（分
解），〔α〕22 D−9.0゜（ｃ＝0.5，DMF），Rf20.36。 元素分析 C40H59O13N9として 計算値：Ｃ 54.97；Ｈ 6.80；Ｎ 14.42 実験値：Ｃ 54.63；Ｈ 6.98；Ｎ 14.31 実施例18 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―His―Lys（Boc）―Pro―OHの製造 Ｚ―His―Lys（Boc）―Pro―OH2.27ｇを、
MeOH100ml中接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF20mlにとかし、TEA0.52mlを加え
て中和する。一方Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―
Gln―Ser―NHNH2 3.23ｇをDMF80mlにとかし
−20℃に冷却する。9.2N―HCl／ジオキサン1.6
mlを加え、−25゜〜−18℃の間で、亜硝酸イソアミ
ル0.6mlを滴下する。10分後、20分後にそれぞれ
0.2mlの亜硝酸イソアミルを追加し、合計30分間
かきまぜる。反応液を−60℃に冷却し、TEA2.4
mlを加え中和する。これにアミン成分のDMF溶
液を加え、−20℃で１時間、ついで４℃で48時間
かきまぜる。溶媒を留去したのちエーテルを加え
て、生ずる沈殿をろ取する。５％酢酸水50mlに加
温してとかし、冷却したのち生じた沈殿をろ取す
る。これを熱アセトニトリル，ついで水から再結
晶する。収量2.80ｇ（57.3％），融点197―198℃
（分解），〔α〕22 D−21.2゜（ｃ＝0.8，DMF），
Rf20.12。 元素分析 C62H91O19N13・2H2Oとして 計算値：Ｃ 54.82；Ｈ 7.05；Ｎ 13.40 実験値：Ｃ 54.72；Ｈ 7.03；Ｎ 13.45 アミノ酸分析値（5.7N塩酸加水分解，110゜C，
24時間）Lys2.07(2)；His0.84(1)；Thr1.04(1)；
Ser1.01(1)；Glu1.01(1)；Pro0.92(1)；Tyr1.01(1)，
平均回収率95.3％ 実施例19 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OButの製造 Ｚ―Pro―OBut1.53ｇをMeOH80ml中接触還元
したのち溶媒を留去し、残留物をジオキサン50
ml，AoOEt20mlの混液にとかす。これにＺ―Lys
（Boc）―OH1.9ｇ，HONB1.08ｇを加えて氷冷
しDCC1.14ｇを加えて15時間かきまぜる。溶媒を
留去し、残留物をAcOEt200mlにとかし、炭酸水
素ナトリウム水，0.2N―塩酸で洗浄し、水洗し
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去して油状物を得る。収量2.7ｇ（100％），
Rf10.75。 実施例20 Boc―Phe―Met―OHの製造 Met16.4ｇ，炭酸水素ナトリウム9.24ｇを水150
mlに加熱溶解したのち室温にもどし、これにBoc
―Phe―ONB（Boc―Phe―OH26.5ｇより調製）
のアセトニトリル溶液300mlを加え、40時間かき
まぜる。溶媒を留去したのち、クエン酸水を加え
AcOEt400mlで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。これにDCHA18.1ｇを加え、溶
媒を留去すると結晶が析出するのでエーテルを加
えて沈でんとしてろ取する。これをAcOEt500ml
に懸濁し、0.25N硫酸320mlを加えてよく振りま
ぜたのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去したのち石油ベンジンを加えて、
結晶としてろ取する。収量31.0ｇ（78.2％），融
点134―135℃，〔α〕21 D−10.8゜（ｃ＝0.99，DMF），
Rf10.61。 元素分析 C19H28O5N2Sとして 計算値：Ｃ 57.55；Ｈ 7.12；Ｎ 7.07； Ｓ 8.09 実験値：Ｃ 57.50；Ｈ 7.10；Ｎ 7.00； Ｓ 8.03 実施例21 Boc―Phe―Met（Ｏ）―OH.DCHAの
製造 Boc―Phe―Met―OH27.0ｇをアセトニトリル
500mlにとかし、室温で30％過酸化水素水13mlを
滴下し72時間かきまぜる。反応液に水100mlを加
え、Pd黒１ｇを加えて４時間かきまぜたのち触
媒をろ去し溶媒を留去する。残留物に飽和食塩水
を加え、AcOEtで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。これにDCHA12.3ｇを加えて、結晶
としてろ取し、MeOH―エーテルより再結晶す
る。収量32.6ｇ（80.6％），融点166―169℃，
〔α〕21 D−6.0゜（ｃ＝0.95，DMF），Rf10.25。 元素分析 C31H51O6N3Sとして 計算値：Ｃ 62.71；Ｈ 8.63；Ｎ 7.08； Ｓ 5.40 実験値：Ｃ 62.56；Ｈ 8.82；Ｎ 7.11； Ｓ 5.43 実施例22 Ｚ―Gly―Gly―OHの製造 Gly15ｇ，炭酸水素ナトリウム16.8ｇを水100ml
に加熱溶解したのち氷冷する。これにＺ―Gly―
ONB〔Ｚ―Gly―OH40ｇより調製〕のTHF溶液
400mlを加え、40時間かきまぜる。THFを留去し
たのち、塩酸酸性とし、析出した結晶をろ取し、
水でよく洗浄する。収量4.4ｇ（87.3％），融点
169―172℃，Rf10.21。 元素分析 C12H14O5N2として 計算値：Ｃ 54.13；Ｈ 5.30；Ｎ 10.52 実験値：Ｃ 53.78；Ｈ 5.10；Ｎ 10.25 実施例23 Ｚ―Tyr―Gly―Gly―OHの製造 Ｚ―Gly―Gly―OH20ｇを80％含水酢酸500ml
中、接触還元したのち溶媒を留去し、残留物に
MeOHを加えて結晶としてろ取する。これを水
75mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム5.92ｇを加え
てとかす。これに、氷冷下、Ｚ―Tyr―ONB31.8
ｇのTHF溶液300mlを加え15時間かきまぜる。
THFを留去したのち、1NHCl72mlを加え、ｎ―
ブタノール500mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
溶媒を留去する。残留物にエーテルを加えて結晶
としたのちろ取し、AcOHt，次いで含水アセト
ニトリルで洗浄する。収量22.0ｇ（76.7％），融
点203―206℃，〔α〕21 D−19.8゜（ｃ＝1.03，DMF），
Rf10.10。 元素分析 C21H23O7N3として 計算値：Ｃ 58.73；Ｈ 5.40；Ｎ 9.79 実験値：Ｃ 58.19；Ｈ 5.47；Ｎ 9.63 実施例24 Ｚ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met（Ｏ）
―OHの製造 Boc―Phe―Met（Ｏ）―OH・DCHA27.7ｇを
TFA200mlにとかし、室温で10分間ふりまぜたの
ちTFAを留去し、残留物にエーテルを加えて、
沈殿としてろ取し、乾燥する。これをDMF400ml
にとかし、氷冷し、TEA13.7mlで中和する。こ
れにＺ―Tyr―Gly―Gly―ONB〔Ｚ―Tyr―Gly
―Gly―OH20.0ｇより調製〕のDMF溶液を加え、
室温で５時間かきまぜる。溶媒を留去し、酢酸５
mlを加えて、ｎ―ブタノール500mlで抽出する。
飽和食塩水で洗浄したのち、溶媒を留去し
MeOH200mlにとかす。これを氷冷し、1N―
NaOH150mlを加えて１時間かきまぜたのち1N―
HCl150mlで中和し、ｎ―BvOHで抽出する。溶
媒を留去したのち残留物をシリカゲルのカラム
（10×12cm）に付し、AcOEt：ピリジン：酢酸：
水（60：16：５：８）で溶出し、２〜４の画分
を集めて濃縮し、エーテルを加えて生じた沈殿物
をろ取する。収量16.9ｇ（50.1％），融点87―93
℃，〔α〕21 D−30.3゜（ｃ＝0.90，DMF），Rf10.04。 元素分析 C35H41O10N2Oとして 計算値：Ｃ 56.67；Ｈ 5.84；Ｎ 9.44； Ｓ 4.32 実験値：Ｃ 56.41；Ｈ 5.82；Ｎ 9.25； Ｓ 4.07 実施例25 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
OHの製造 Ｚ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met（Ｏ）―
OH16.5ｇにアニソール12mlメタンスルホン酸100
mlを加えて、室温で60分ふりまぜたのち冷却し、
エーテル１を加えて、沈状物を沈でんさせ、エ
ーテル層を傾斜法で除く。残留物を水500mlにと
かし、アンバーライトIRA―410（酢酸型）のカラ
ムを通し、凍結乾燥する。これを0.1N酢酸にと
かし、デキストランゲル（セフアデツクスLH
―20）のカラム（７×90cm）に付し、0.1N酢酸
で溶出する。2.2〜2.8の画分を集め凍結乾燥す
る。収量10.7ｇ（78.9％），〔α〕21 D＋25.1゜（ｃ＝
0.51，MeOH），Rf20.12（アビセル），Rf50.57，
Rf60.12。 このうち5.4ｇをとり10％チオグリコール酸250
mlにとかし、50℃―20時間放置したのち、約40ml
にまで濃縮し、デキストランゲル（セフアデツク
スＧ―25）のカラム（７×90cm）に付す。20％
酢酸で溶出し、2.56〜3.44の画分を集めて凍結
乾燥する。収量5.3ｇ（100％）これをさらに10％
酢酸30mlにとかし、デキストランゲル（セフアデ
ツクスLH―20）のカラム（７×90cm）に付
す。10％酢酸で溶出し、2.60〜3.04を集め凍結
乾燥する。収量4.90ｇ（93.2％）。このうち4.10ｇ
に水10mlを加え、結晶としたのち、冷却しろ取す
る。収量3.45ｇ（84.1％），融点198―199℃，
〔α〕23 D＋33.2゜（ｃ＝0.53，水），Rf10.02，Rf20.2
7，
Rf30.33。 元素分析 C27H35O7N5S・H2Oとして 計算値：Ｃ 54.81；Ｈ 6.30；Ｎ 11.84； Ｓ 5.42 実験値：Ｃ 55.42；Ｈ 6.23；Ｎ 11.80； Ｓ 5.40 実施例26 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
OHの製造 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―OH900mgを
50％含水―アセトニトリル５mlにとかし、
TEA0.52ml加えたのち氷冷し、これにBoc―
SDP720mgを加えて15時間かきまぜる。溶媒を留
去し、水10mlを加え、AcOHtで洗浄する。水層
を濃縮し、酢酸２ml80％EtOH2mlを加えて、デ
キストランゲル（セフアデツクスLH―20）の
カラム（３×48cm）に付す。80％EtOHで溶出
し、200〜235mlの画分を集めて濃縮する。これを
水30mlにとかし、AcOH酸性にしたのちAcOEt
で抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉
末としてろ取し、AcOEtより再結晶する。収量
685mg（68.7％），融点159―160℃，（分解），〔α〕
24 D−16.8゜（ｃ＝0.94，DMF），Rf10.21，Rf20.68，
Rf30.41。 元素分析 C32H43O9N5Sとして 計算値：Ｃ 57.04；Ｈ 6.43；Ｎ 10.40； Ｓ 4.76 実験値：Ｃ 56.58；Ｈ 6.47；Ｎ 10.25； Ｓ 4.76 実施例27 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys（Boc）―Pro―OButの製造 Ｚ―Lys（Boc）―Pro―OBut534mgをMeOH50
ml中で接触還元したのち溶媒を留去し、残留物を
DMF15mlにとかす。これにBoc―Tyr―Gly―
Gly―Phe―Met―OH676mg，HONB700mgを加
え−５℃に冷却してDCC400mgを添加し、−５℃
で２時間、室温で16時間かきまぜる。析出した
DCUをろ去したのち、水を加えて生ずる沈でん
をろ取し、含水メタノールで再沈殿する。収量
905mg（85.7％），融点209℃（分解），〔α〕24 D−
33.0゜（ｃ＝0.50，DMF），Rf10.61。 元素分析 C52H78O13N8Sとして 計算値：Ｃ 59.18；Ｈ 7.45；Ｎ 10.62； Ｓ 3.04 実験値：Ｃ 59.04；Ｈ 7.49；Ｎ 10.42； Ｓ 2.90 実施例28 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys（Boc）―Pro―OHの製造 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys
（Boc）―Pro―OBut800mgをTFA8mlにとかし、
室温で60分間振りまぜたのち濃縮し、エーテルを
加えて生じる沈殿をろ取し、乾燥する。これを
DMF10mlにとかし、TEA0.34ml，Boc―
ONB440mgを加えて０℃，２時間，室温で10時間
かきまぜる。減圧乾固してエーテルを加えて生じ
た沈でんをろ取し、さらに、デキストランゲル
（セフアデツクスLH―20）のカラム（2.5×115
cm）に付す。MeOHで溶出し、195〜225mlの画
分を集め減圧乾固して、エーテルを加えてろ取す
る。収量680ｇ（90.9％），融点151℃，（分解），
〔α〕24 D−28.0゜（ｃ＝0.52，DMF），Rf10.25，
Rf20.64。 実施例29 Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―
Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu
（OBut）―Gln―OButの製造 Ｚ―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―
Gln―OBut3.0ｇをDMF100ml中接触還元する。
触媒をろ去し、ろ液を約1/2量にまで濃縮し、こ
れに、Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―
Thr―OH2.87ｇ，HONB1.0ｇを加える。反応液
を―10℃に冷却したのち、DCC800mgを加え、−
10℃で２時間、４℃で５時間、室温で12時間かき
まぜる。不溶物をろ去したのち、減圧乾固し、エ
ーテルを加えて生じた沈殿物をのろ取する。これ
をアセトニトリル、次いでメタノールで洗浄す
る。収量4.0ｇ（75.4％），融点250℃以上、〔α〕24 D
−19.2゜（ｃ＝0.50，DMF），Rf60.65。 元素分析 C80H143O24N17として 計算値：Ｃ 57.41；Ｈ 8.01；Ｎ 13.24 実験値：Ｃ 57.59；Ｈ 8.31；Ｎ 13.25 実施例30 Ｚ―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys
（Boc）―His―Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）―
Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut―の製造 Ｚ―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―Thr
―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―Gln―
OBut3.6ｇをDMF50ml中接触還元したのち触媒
をろ去し、ろ液にＺ―Leu―Ile―Thr―OH0.96
ｇ，HONB1.1ｇを加える。これを−10℃に冷却
しDCC1.0ｇを加えて２時間、５℃で６時間，室
温で８時間かきまぜる。不溶物をろ去し、ろ液を
濃縮し、残留物にエーテルを加えて生じた沈殿物
をろ取し、アセトニトリル，さらにエタノールで
洗浄する。収量3.4ｇ（78.2％），融点250℃以上，
〔α〕24 D−17.0゜（ｃ＝0.53，DMF），Rf60.67。 元素分析 C102H172O29N20として 計算値：Ｃ 57.18；Ｈ 8.09；Ｎ 13.07 実験値：Ｃ 57.33；Ｈ 7.97；Ｎ 13.03 実施例31 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―
Ser―His―Lys（Boc）―Pro―Leu―Ile―Thr
―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―
Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―Gln―
OButの製造 Ｚ―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys（Boc）
―His―Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu
―Gln―OBut3.21ｇをDMF50ml中、接触還元し、
触媒をろ去し、ろ液にＺ―Tyr―Thr―Lys
（Boc）―Gln―Ser―His―Lys（Boc）―Pro―
OH2.12ｇ，HONB0.36ｇを加える。これを−10
℃に冷却したのち、DCC0.412ｇを加え、−10℃で
４時間，５℃で６形成，室温で８時間かきまぜ
る。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮し、AcOEtを
加えて生じた沈殿をろ取する。これを、含水メタ
ノールより再沈殿する。収量5.02ｇ（99％），融
点250％以上，〔α〕24 D−10.5゜（ｃ＝0.55，DMF），
Rf20.41Rf60.63。 元素分析 C156H255O48N33として 計算値：Ｃ 55.75；Ｈ 7.65；Ｎ 13.75 実験値：Ｃ 56.08；Ｈ 7.66；Ｎ 13.78 実施例32 Boc―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys（Boc）―Pro―Tyr―Thr―Lys（Boc）―
Gln―Ser―His―Lys（Boc）―Pro―Leu―Ile
―Thr―Leu―Leu―Lys（Boc）―His―Ile―
Thr―Leu―Lys（Boc）―Asn―Glu（OBut）―
Gln―OButの製造 Ｚ―Tyr―Thr―Lys（Boc）―Gln―Ser―His
―Lys（Boc）―Pro―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu
―Lys（Boc）―His―Ile―Thr―Leu―Lys（Boc）
―Asn―Glu（OBut）―Gln―OBut672mgを
DMF40mlにとかし、接触還元する。触媒をろ去
し、これを20mlまで減圧濃縮して、Boc―Tyr―
Gly―Gly―Phe―Met―Lys（Boc）―Pro―
OH200mgを加える。さらにHONB200mgを添加し
て０℃に冷却しDCC200mgを加えて12時間かき混
ぜる。DCUをろ去して減圧乾固し、MeOH少量
にとかしてSephadex LH―20のカラム（2.5×
125cm）にMeOHで展開する。140〜185mlの溶出
区分を集め、減圧乾固し、AcOEt粉末としてろ
取する。収量710mg（84.0％），融点250℃以上，
〔α〕24 D−13.7゜（ｃ＝0.50in DMF），Rf20.45，
Rf60.65。 元素分析 C196H317O59N41Sとして 計算値：Ｃ 55.73；Ｈ 7.57；Ｎ 13.60； Ｓ 0.76 実験値：Ｃ 56.19；Ｈ 7.83；Ｎ 13.55； Ｓ 0.78 実施例33 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―
Lys―Pro―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His
―Lys―Pro―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―
Lys―His―Ile―Thr―Leu―Lys―Asn―Glu
―Gln―OHの製造 実施例32で得られた保護ペプチド200mgをTFA
―水（９：１）の混合物10mlにとかし、20℃で60
分間ふり混ぜる。TFAを減圧で留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取する。この粉末を10ml
にとかし、イオン交換樹脂（アンバーライト
CG―400〔酢酸型〕）のカラム（2.0×５cm）に通
して、凍結乾燥すると粉末182mgが得られる。こ
の粉末を水40mlにとかし、カルボキシメチルセル
ロースのカラム（2.4×27cm）に流し込み、水100
mlで洗い、ついで水500mlと0.3M酢酸アンモニア
水（PH6.8）500mlでグラジエント溶出を行なう。
640ml〜740mlの溶出区分を集め凍結乾燥すると
137mgの粉末が得られる。この粉末をさらにＮ―
酢酸水少量にとかしてSephadex LH―20のカラ
ム（2.0×110cm）にＮ―酢酸水で展開する。72―
99mlの区分を集めて凍結すると目的のペプチドが
得られる。収量109mg，〔α〕24 D−80.0゜（ｃ＝0.13in
Ｎ―酢酸），Rf40.57（cellulose），Rf50.64
（cellulose）．アミノ酸分析：Lys5.08，His1.96，
Asp1.00，Thr3.09，Ser0.92，Glu3.09，Pro2.01，
Gly2.10，Met0.94，Ile1.98，Leu4.02，Tyr1.98，
Phe1.00（Allo―Thr含量＜0.3％），（回収率，88
％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys―Pro
―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His―Lys―Pro
―Leu―Ile―Thr―Leu−Leu―Lys―His―Ile―
Thr―Leu−Lys―Asn―Glu―Gln―OH で表わされる化合物およびその塩。 ２ 一般式 〔式中、R1、R2およびR3はそれぞれ保護基を
表わす。〕で表わされる化合物を保護基脱離反応
に付すことを特徴とする式 Ｈ―Tyr―Gly―Gly―Phe―Met―Lys―Pro
―Tyr―Thr―Lys―Gln―Ser―His―Lys―Pro
―Leu―Ile―Thr―Leu―Leu―Lys―His―Ile―
Thr―Leu―Lys―Asn―Glu―Gln―OH で表わされる化合物の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1186880A JPS56108750A (en) | 1980-02-01 | 1980-02-01 | Polypeptide and its preparation |
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