JP2855143B2 - 心房の，ナトリウム排出亢進性ペプチドの直鎖アナログ - Google Patents
心房の，ナトリウム排出亢進性ペプチドの直鎖アナログInfo
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- JP2855143B2 JP2855143B2 JP1501372A JP50137289A JP2855143B2 JP 2855143 B2 JP2855143 B2 JP 2855143B2 JP 1501372 A JP1501372 A JP 1501372A JP 50137289 A JP50137289 A JP 50137289A JP 2855143 B2 JP2855143 B2 JP 2855143B2
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- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、心臓血管系の代謝調節の分野に関する。特
に、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるい
は血管弛緩作用のある化合物のクラスに向けられてい
る。
に、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるい
は血管弛緩作用のある化合物のクラスに向けられてい
る。
背景技術 1987年５月７日に公開され、参考のためにここに挙げ
られている本出願人のPCT公開公報WO87/02674には、心
房組織中に発見され、心臓血管系においてテンションを
調節するペプチドに類似する血管に作用するペプチドの
クラスを開示する。これらの化合物は、天然の心房の環
式ナトリウム排出亢進性ペプチド（ANP）の合成直鎖ア
ナログである。ナトリウム排出亢進、利尿および／ある
いは血管弛緩作用に役立つ特定のクラスの直鎖ペプチド
の他に、公開公報には、前記のペプチドを合成し、イン
ビボで塩と水のバランスおよび心臓血管のテンションを
調節する能力を評価する方法が開示されている。
られている本出願人のPCT公開公報WO87/02674には、心
房組織中に発見され、心臓血管系においてテンションを
調節するペプチドに類似する血管に作用するペプチドの
クラスを開示する。これらの化合物は、天然の心房の環
式ナトリウム排出亢進性ペプチド（ANP）の合成直鎖ア
ナログである。ナトリウム排出亢進、利尿および／ある
いは血管弛緩作用に役立つ特定のクラスの直鎖ペプチド
の他に、公開公報には、前記のペプチドを合成し、イン
ビボで塩と水のバランスおよび心臓血管のテンションを
調節する能力を評価する方法が開示されている。
公開公報で開示されている様に、心房のペプチドの直
鎖型は合成され得る。その場合、Ｎ末端は、本来、一般
的に疎水性の非ペプチド基で補われる（前記出願の実施
例306および307には、この様なアナログを合成する方法
が説明されている）。
鎖型は合成され得る。その場合、Ｎ末端は、本来、一般
的に疎水性の非ペプチド基で補われる（前記出願の実施
例306および307には、この様なアナログを合成する方法
が説明されている）。
更に、公開公報には、簡単なインビトロ試験で、イン
ビボで心臓血管の調節剤として機能する被試験化合物の
能力を予測し得る、生物学的アッセイが開示されてい
る。培養されたBASM細胞もしくはBAE細胞に結合させる
ための天然のANPとの競合を使用したレセプター結合ア
ッセイは、麻酔されたラットおよび犬における哺乳動物
の全身を用いたアッセイの結果との、相関関係が示され
た。単離した組織アッセイでは、それらの化合物は、イ
ンビボでは活性であったが、一般に活性ではなかった
（例えば、単離した灌流したラットの腎臓）。それにも
かかわらず、これらの単離された組織中の天然ANPの効
果を増強することは可能であった。出願人が特定の理論
に縛られるわけではないが、インビボおよびインビトロ
両方でのアッセイの結果から、本発明の合成アナログ
は、天然のANPのクリアランスレセプターの結合によ
り、少なくともいくぶんかは、効果的であり得る。
ビボで心臓血管の調節剤として機能する被試験化合物の
能力を予測し得る、生物学的アッセイが開示されてい
る。培養されたBASM細胞もしくはBAE細胞に結合させる
ための天然のANPとの競合を使用したレセプター結合ア
ッセイは、麻酔されたラットおよび犬における哺乳動物
の全身を用いたアッセイの結果との、相関関係が示され
た。単離した組織アッセイでは、それらの化合物は、イ
ンビボでは活性であったが、一般に活性ではなかった
（例えば、単離した灌流したラットの腎臓）。それにも
かかわらず、これらの単離された組織中の天然ANPの効
果を増強することは可能であった。出願人が特定の理論
に縛られるわけではないが、インビボおよびインビトロ
両方でのアッセイの結果から、本発明の合成アナログ
は、天然のANPのクリアランスレセプターの結合によ
り、少なくともいくぶんかは、効果的であり得る。
公開された出願の実験結果は、参考のためにここに引
用され、編入されている。
用され、編入されている。
発明の開示 本発明の合成アナログ化合物の大部分は、アミノ酸残
基のコアペンタペプチド配列を保持する。この配列は、
Nature（1984）309:717−719のAtlasらの同定システム
を用いて、天然ANPの配列AA8−AA12に対応する。ここ
で、アミノ末端アルギニン残基は、ポジション１にあ
る。既知の天然ANPでは、このコア配列は、ラットにお
いてはRIDRIであり、人においてはRMDRIである。この配
列のある種の確定された交換は、AA12が存在しない場合
を含めて、インビボでの活性を保持し、コアペプチド構
造がペプチドの生物学的活性の重要な要素であることを
示す。しかしながら、ここで説明した様に、これらの化
合物の多数は、利尿もしくはナトリウム排出亢進性活性
のアッセイのインビトロモデル系では、活性ではない。
これらのアナログは、ペプチドのクリアランスレセプタ
ーを保護すること、内的なANPの機能を増強するようで
ある。
基のコアペンタペプチド配列を保持する。この配列は、
Nature（1984）309:717−719のAtlasらの同定システム
を用いて、天然ANPの配列AA8−AA12に対応する。ここ
で、アミノ末端アルギニン残基は、ポジション１にあ
る。既知の天然ANPでは、このコア配列は、ラットにお
いてはRIDRIであり、人においてはRMDRIである。この配
列のある種の確定された交換は、AA12が存在しない場合
を含めて、インビボでの活性を保持し、コアペプチド構
造がペプチドの生物学的活性の重要な要素であることを
示す。しかしながら、ここで説明した様に、これらの化
合物の多数は、利尿もしくはナトリウム排出亢進性活性
のアッセイのインビトロモデル系では、活性ではない。
これらのアナログは、ペプチドのクリアランスレセプタ
ーを保護すること、内的なANPの機能を増強するようで
ある。
従って、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢
進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有
し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に
向けられている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで、 各AA8およびAA11は、独立して、好ましくは、塩基性
／非環式の、または、中性／無極性／小型の、あるいは
中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり得、
更にAA8は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸
であり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、ＤまたはＬ配置の、中性／無極性／大型／非
芳香族のアミノ酸残基であるが、もしくは共有結合であ
り； ここで、Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のア
ミノ酸残基もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個
のアミノ酸のペプチドであるかもしくは、６から20個の
炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂
肪族／芳香族混合の有機基であり； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有する
か、または、折りたたみによって適当な間隔に適合させ
られ得るスペーサー基であり； Z3は、（OH）、NH2、NHR′、NR′Ｒ″であり、ここ
で、Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原
子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで１また
は２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得
る、あるいは、AA12が共有結合である場合には、Z3はO
H、NH2もしくはペプチドではあり得ないという条件で、
Z3は、１〜20個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしく
はそれらのアミドあるいはアルキルアミドである；ここ
で、 隣接するアミノ酸残基間のひとつもしくはそれ以上の
アミドバックボーン結合が、−CH2NH−，−CH2−Ｓ−，
−CH2CH2−，−CH＝CH−（シスおよびトランス），−CO
CH2−，−CH(OH)CH2−および−CH2SO−からなる群から
選択される結合によって置き換えられる。別の面におい
ては、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作
用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有し、以
下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に向けら
れている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで： 各AA8およびAA11は、独立して、好ましくは、塩基性
／非環式の、または、中性／無極性／小型のあるいは中
性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり
得；更に、AA8は、中性／無極性／大型／非芳香族のア
ミノ酸であり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、共有結合であり； ここで、Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のア
ミノ酸残基もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個
のアミノ酸のペプチドであるか、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有する
か、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得る
スペーサー基であり； Z3は、NHR′またはNR′Ｒ″であり、ここで、Ｒ′ま
たはＲ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原子の直
鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２個の炭
素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得る。
進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有
し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に
向けられている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで、 各AA8およびAA11は、独立して、好ましくは、塩基性
／非環式の、または、中性／無極性／小型の、あるいは
中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり得、
更にAA8は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸
であり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、ＤまたはＬ配置の、中性／無極性／大型／非
芳香族のアミノ酸残基であるが、もしくは共有結合であ
り； ここで、Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のア
ミノ酸残基もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個
のアミノ酸のペプチドであるかもしくは、６から20個の
炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂
肪族／芳香族混合の有機基であり； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有する
か、または、折りたたみによって適当な間隔に適合させ
られ得るスペーサー基であり； Z3は、（OH）、NH2、NHR′、NR′Ｒ″であり、ここ
で、Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原
子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで１また
は２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得
る、あるいは、AA12が共有結合である場合には、Z3はO
H、NH2もしくはペプチドではあり得ないという条件で、
Z3は、１〜20個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしく
はそれらのアミドあるいはアルキルアミドである；ここ
で、 隣接するアミノ酸残基間のひとつもしくはそれ以上の
アミドバックボーン結合が、−CH2NH−，−CH2−Ｓ−，
−CH2CH2−，−CH＝CH−（シスおよびトランス），−CO
CH2−，−CH(OH)CH2−および−CH2SO−からなる群から
選択される結合によって置き換えられる。別の面におい
ては、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作
用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有し、以
下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に向けら
れている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで： 各AA8およびAA11は、独立して、好ましくは、塩基性
／非環式の、または、中性／無極性／小型のあるいは中
性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり
得；更に、AA8は、中性／無極性／大型／非芳香族のア
ミノ酸であり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、共有結合であり； ここで、Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のア
ミノ酸残基もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個
のアミノ酸のペプチドであるか、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有する
か、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得る
スペーサー基であり； Z3は、NHR′またはNR′Ｒ″であり、ここで、Ｒ′ま
たはＲ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原子の直
鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２個の炭
素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得る。
本発明の前述の化合物では、隣接するアミノ酸残基間
のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合
は、−CH2NH−，−CH2−Ｓ−，−CH2CH2−，−CH＝CH−
（シスおよびトランス），−COCH2−，−CH(OH)CH2−お
よび−CH2SO−からなる群から選択される結合によって
任意に置き換えられ得る。
のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合
は、−CH2NH−，−CH2−Ｓ−，−CH2CH2−，−CH＝CH−
（シスおよびトランス），−COCH2−，−CH(OH)CH2−お
よび−CH2SO−からなる群から選択される結合によって
任意に置き換えられ得る。
更に別の面では、本発明は、哺乳類においてナトリウ
ム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作
用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化
合物に向けられている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） 各AA8およびAA11は、独立して、好ましくは、塩基性
／非環式の、または、中性／無極性／小型の、あるいは
中性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり
得、更に、AA8は中性／無極性／大型／非芳香族のアミ
ノ酸であり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であ
り； ここで、Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のア
ミノ酸残基もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個
のアミノ酸のペプチドであるか、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９の原子を含有するか、
折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得るスペ
ーサー基であり、以下の群から選択される： −(P)n−(CO)x−、ここで、ｘは０もしくは１であ
り、ｎは１〜６であり、そして、ｐはCH2であり、ここ
で、Z2が−NH(CH2)3-6CO−ではあり得ないという条件
で、Ｎ−Ｎ結合が生成しないならば、前記−CH2−基の
１〜２個は、NHによって置き換えられ得；および −(Q)m−Ｂ−(Q)m−(CO)x−、ここで、ｘは０もしく
は１であり、各ｍは独立して０〜３であるが、両方のｍ
の合計は５以下であり；−Ｎ−Ｎ−結合が形成しないと
いう条件で、ＱはCH2もしくはNHであり、Ｂは任意にＮ
ヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の５員環もし
くは６員環であり、ＢはＱに対して１、４位もしくは
１、３位で結合できる； Z3は、（OH）、NH2、NHR′、NR′Ｒ″であり、ここ
で、Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原
子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで、１ま
たは２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得
る、あるいは、AA12が共有結合である場合は、Z3はOH、
NH2もしくはペプチドではあり得ないという条件で、Z3
は、１〜20個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくは
それらのアミドあるいはアルキルアミドである。
ム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作
用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化
合物に向けられている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） 各AA8およびAA11は、独立して、好ましくは、塩基性
／非環式の、または、中性／無極性／小型の、あるいは
中性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり
得、更に、AA8は中性／無極性／大型／非芳香族のアミ
ノ酸であり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であ
り； ここで、Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のア
ミノ酸残基もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個
のアミノ酸のペプチドであるか、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９の原子を含有するか、
折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得るスペ
ーサー基であり、以下の群から選択される： −(P)n−(CO)x−、ここで、ｘは０もしくは１であ
り、ｎは１〜６であり、そして、ｐはCH2であり、ここ
で、Z2が−NH(CH2)3-6CO−ではあり得ないという条件
で、Ｎ−Ｎ結合が生成しないならば、前記−CH2−基の
１〜２個は、NHによって置き換えられ得；および −(Q)m−Ｂ−(Q)m−(CO)x−、ここで、ｘは０もしく
は１であり、各ｍは独立して０〜３であるが、両方のｍ
の合計は５以下であり；−Ｎ−Ｎ−結合が形成しないと
いう条件で、ＱはCH2もしくはNHであり、Ｂは任意にＮ
ヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の５員環もし
くは６員環であり、ＢはＱに対して１、４位もしくは
１、３位で結合できる； Z3は、（OH）、NH2、NHR′、NR′Ｒ″であり、ここ
で、Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原
子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで、１ま
たは２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得
る、あるいは、AA12が共有結合である場合は、Z3はOH、
NH2もしくはペプチドではあり得ないという条件で、Z3
は、１〜20個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくは
それらのアミドあるいはアルキルアミドである。
本発明の前述の化合物では、隣接するアミノ酸残基間
の１もしくはそれ以上のアミドバックボーン結合は、−
CH2NH−，−CH2−Ｓ−，−CH2CH2−，−CH＝CH−（シス
およびトランス），−COCH2−，−CH(OH)CH2−および−
CH2SO−からなる群から選択される結合によって任意に
置き換えられ得る。
の１もしくはそれ以上のアミドバックボーン結合は、−
CH2NH−，−CH2−Ｓ−，−CH2CH2−，−CH＝CH−（シス
およびトランス），−COCH2−，−CH(OH)CH2−および−
CH2SO−からなる群から選択される結合によって任意に
置き換えられ得る。
更に別の面では、本発明は、哺乳類においてナトリウ
ム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作
用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化
合物に向けられている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） 各AA8およびAA11は、独立して好ましくは塩基性／非
環式の、または、中性／無極性／小型のあるいは中性／
極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり得；更
にAA8が、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸で
あり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であ
り； ここで、Z1の構造はＲ′1CO,R′1COCH2、Ｒ′1O−も
しくはＲ′1−であり、ここで、Ｒ′1はカルボニル部分
に対してα位に少なくともひとつのハロゲン基を含有
し； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有する
か、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得る
スペーサー基であり；そして Z3が、（OH）、NH2、NHR′またはNR′Ｒ″であり、こ
こでＲ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原
子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２
個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得る、あ
るいは、AA12が共有結合である場合、Z3はOH、NH2もし
くはペプチドではあり得ないという条件で、Z3は、１〜
20個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくはそれらの
アミドあるいはアルキルアミドである。
ム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作
用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化
合物に向けられている： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） 各AA8およびAA11は、独立して好ましくは塩基性／非
環式の、または、中性／無極性／小型のあるいは中性／
極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり得；更
にAA8が、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸で
あり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり；および AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であ
り； ここで、Z1の構造はＲ′1CO,R′1COCH2、Ｒ′1O−も
しくはＲ′1−であり、ここで、Ｒ′1はカルボニル部分
に対してα位に少なくともひとつのハロゲン基を含有
し； Z2は、約4.5〜15オングストロームの寸法間隔を提供
する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有する
か、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得る
スペーサー基であり；そして Z3が、（OH）、NH2、NHR′またはNR′Ｒ″であり、こ
こでＲ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原
子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２
個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得る、あ
るいは、AA12が共有結合である場合、Z3はOH、NH2もし
くはペプチドではあり得ないという条件で、Z3は、１〜
20個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくはそれらの
アミドあるいはアルキルアミドである。
本発明の前述の化合物では、隣接するアミノ酸残基間
のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合
は、−CH2NH−，−CH2−Ｓ−，−CH2CH2−，−CH＝CH−
（シスおよびトランス），−COCH2−，−CH(OH)CH2−お
よび−CH2SO−からなる群から選択される結合によって
任意に置き換えられ得る。
のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合
は、−CH2NH−，−CH2−Ｓ−，−CH2CH2−，−CH＝CH−
（シスおよびトランス），−COCH2−，−CH(OH)CH2−お
よび−CH2SO−からなる群から選択される結合によって
任意に置き換えられ得る。
本発明の全ての様々な面のペプチド中で、１もしくは
２個のアミノ酸残基は、AA9、および適用出来るならばA
A12に加えて、もしくはその代わりに、対応するＤ異性
体によって置き換えられ得る。
２個のアミノ酸残基は、AA9、および適用出来るならばA
A12に加えて、もしくはその代わりに、対応するＤ異性
体によって置き換えられ得る。
本発明はまた、ナトリウム排出亢進薬、利尿薬、血管
拡張神経薬および／もしくはレニン−アンギオテンシン
−アルドステロン系のモジュレーターとして役立つ薬剤
合成物に向けられている。その組成物は、上記で列挙し
たアナログペプチド化合物を含有し、それらのアミドお
よびエステルとそれらの無毒の添加塩と共に薬剤的に許
容し得る液体、ゲル、もしくは固体担体を含む。前記合
成物の治療上効果的な量の投与は、哺乳類のホストへ上
記に列挙した生物学的活性を効果的に供給し得る。
拡張神経薬および／もしくはレニン−アンギオテンシン
−アルドステロン系のモジュレーターとして役立つ薬剤
合成物に向けられている。その組成物は、上記で列挙し
たアナログペプチド化合物を含有し、それらのアミドお
よびエステルとそれらの無毒の添加塩と共に薬剤的に許
容し得る液体、ゲル、もしくは固体担体を含む。前記合
成物の治療上効果的な量の投与は、哺乳類のホストへ上
記に列挙した生物学的活性を効果的に供給し得る。
本発明の更なる面は、この様な化合物および合成物の
製造方法および治療薬としてその化合物および合成物を
使用する方法を提供することである。
製造方法および治療薬としてその化合物および合成物を
使用する方法を提供することである。
図面の簡単な説明 第１図は、ここに用いられるアミノ酸の分類を概説す
る概略図。
る概略図。
第２図は、本発明の様々な化合物のリストである。
第３図は、本発明の化合物に類似しているが、その範
囲外である様々な化合物のリストである。
囲外である様々な化合物のリストである。
発明を実施するための形態 本発明により，心房ナトリウム排出亢進作用を有する
天然ペプチド（ANP）化合物の新規なアナログが提供さ
れる。これらのアナログは，インビボにおいて哺乳類の
上記天然ペプチドのナトリウム排出作用，利尿作用およ
び／または血管弛緩作用を示し，もしくはこれらの作用
を調節するこができる。
天然ペプチド（ANP）化合物の新規なアナログが提供さ
れる。これらのアナログは，インビボにおいて哺乳類の
上記天然ペプチドのナトリウム排出作用，利尿作用およ
び／または血管弛緩作用を示し，もしくはこれらの作用
を調節するこができる。
コアペンタペプチドを含む，本発明の，合成による上
記アナログ化合物のアミノ酸残基の配列，およびその好
ましい態様は，特定のサブクラスの，ある特徴を有する
アミノ酸によって定義される。
記アナログ化合物のアミノ酸残基の配列，およびその好
ましい態様は，特定のサブクラスの，ある特徴を有する
アミノ酸によって定義される。
アミノ酸残基は一般に，以下に述べるとともに第１図
に示す４つの主要サブクラスに分けることができる。
に示す４つの主要サブクラスに分けることができる。
酸性：この残基は生理的pHにおいて水素イオンを失うた
めに負の電荷を有し，その残基は，ペプチドが生理的pH
の水性媒体中に存在するとき，この残基が含有されるペ
プチドの配座中の表面位置を求めて，水溶液に引き寄せ
られる。
めに負の電荷を有し，その残基は，ペプチドが生理的pH
の水性媒体中に存在するとき，この残基が含有されるペ
プチドの配座中の表面位置を求めて，水溶液に引き寄せ
られる。
塩基性：この残基は生理的pHにおいて水素イオンと結合
するので正の電荷を有し，その残基は，ペプチドが生理
的pHの水性媒体中に存在するとき，この残基が含有され
るペプチドの配座中の表面位置を求めて水溶液に引き寄
せられる。
するので正の電荷を有し，その残基は，ペプチドが生理
的pHの水性媒体中に存在するとき，この残基が含有され
るペプチドの配座中の表面位置を求めて水溶液に引き寄
せられる。
中性／無極性：この残基は生理的pHにおいて電荷をもた
ず，この残基は，ペプチドが水性媒体中に存在すると
き，この残基が含有されるペプチドの配座中の内部位置
を求めて，水溶液に反発する。またこれらの残基は，本
明細書においては“疎水性”とも呼ばれる。
ず，この残基は，ペプチドが水性媒体中に存在すると
き，この残基が含有されるペプチドの配座中の内部位置
を求めて，水溶液に反発する。またこれらの残基は，本
明細書においては“疎水性”とも呼ばれる。
中性／極性：この残基は生理的pHにおいて電荷をもたな
いが，この残基は，ペプチドが水性媒体中に存在すると
き，この残基が含有されるペプチドの配座中の外部位置
を求めて水溶液に引き寄せられる。
いが，この残基は，ペプチドが水性媒体中に存在すると
き，この残基が含有されるペプチドの配座中の外部位置
を求めて水溶液に引き寄せられる。
個々の残基の分子の統計的コレクションでは，いくつ
かの分子は電荷を有し，いくつかは電荷をもっていな
い。従って，大なり小なり，水性媒体に引き寄せられも
しくは反発するということは勿論明らかである。“電荷
を有する”という定義に適合するには，有意の割合（少
なくとも約25％）の個々の分子が生理的pHで電荷を持っ
ていることが必要である。極性もしくは無極性として分
類するのに必要な吸引もしくは反発の程度は任意的なも
のであるから，本発明の特定のアミノ酸は，それぞれ特
定して分類されている。特定の名称がないアミノ酸のほ
とんどのものは，公知の挙動に基づいて分類することが
できる。
かの分子は電荷を有し，いくつかは電荷をもっていな
い。従って，大なり小なり，水性媒体に引き寄せられも
しくは反発するということは勿論明らかである。“電荷
を有する”という定義に適合するには，有意の割合（少
なくとも約25％）の個々の分子が生理的pHで電荷を持っ
ていることが必要である。極性もしくは無極性として分
類するのに必要な吸引もしくは反発の程度は任意的なも
のであるから，本発明の特定のアミノ酸は，それぞれ特
定して分類されている。特定の名称がないアミノ酸のほ
とんどのものは，公知の挙動に基づいて分類することが
できる。
アミノ酸残基は，さらに，残基の側鎖の置換基につい
ての，環式もしくは非環式，および芳香族もしくは非芳
香族の自明な分類，ならびに小型もしくは大型という分
類にサブクラス分類することができる。残基は，カルボ
キシル基の炭素原子を含めて合計４個以下の炭素原子し
かない場合，小型とみなしている。小さな残基は，もち
ろん常に非芳香族である。
ての，環式もしくは非環式，および芳香族もしくは非芳
香族の自明な分類，ならびに小型もしくは大型という分
類にサブクラス分類することができる。残基は，カルボ
キシル基の炭素原子を含めて合計４個以下の炭素原子し
かない場合，小型とみなしている。小さな残基は，もち
ろん常に非芳香族である。
天然に存在するタンパクのアミノ酸について，先のス
キームによるサブクラス分類は次のとおりである（第１
図もまた参照のこと）。
キームによるサブクラス分類は次のとおりである（第１
図もまた参照のこと）。
酸性：アスパラギン酸およびグルタミン酸； 塩基性／非環式：アルギニン，リジン； 塩基性／環式：ヒスチジン； 中性／極性／小型：グリシン，セリンおよびシステイ
ン； 中性／極性／大型／非芳香族：トレオニン，アスパラギ
ン，グルタミン； 中性／極性／大型／芳香族：チロシン； 中性／無極性／小型：アラニン； 中性／無極性／大型／非芳香族：バリン，イソロイシ
ン，ロイシン，メチオニン； 中性／無極性／大型／芳香族：フェニルアラニンおよび
トリプトファン。
ン； 中性／極性／大型／非芳香族：トレオニン，アスパラギ
ン，グルタミン； 中性／極性／大型／芳香族：チロシン； 中性／無極性／小型：アラニン； 中性／無極性／大型／非芳香族：バリン，イソロイシ
ン，ロイシン，メチオニン； 中性／無極性／大型／芳香族：フェニルアラニンおよび
トリプトファン。
遺伝子がコードするアミノ酸のプロリンは，技術的に
は中性／無極性／大型／環式および非芳香族の群に含ま
れる，ペプチド鎖の二次立体配座に基づいた公知の影響
による特別なケースなので，上記定義の群には含まれな
い。
は中性／無極性／大型／環式および非芳香族の群に含ま
れる，ペプチド鎖の二次立体配座に基づいた公知の影響
による特別なケースなので，上記定義の群には含まれな
い。
普通に遭遇するいくつかのアミノ酸で，遺伝コードで
コードされていないものがあり，それには，例えば次の
アミノ酸が含まれる：β−アラニン（β−ala），また
はその他のω−アミノ酸類〔例えば３−アミノプロピオ
ン酸（３−amino proprionic acid）,4−アミノ酪酸な
ど〕，α−アミノイソ酪酸（Aib），サルコシン（Sa
r），オルニチン（Orn），シトルリン（Cit）,t−ブチ
ルアラニン（ｔ−BuA）,t−ブチルグリシン（ｔ−Bu
G）,N−メチルイソロイシン（Ｎ−MeIle），フェニルグ
リシン（Phg），およびシクロヘキシルアラニン（Ch
a），ノルロイシン（Nle），システイン酸（Cya），お
よびメチオニンスルホキシド（MSO）。これらのアミノ
酸は特定の区分に入れるのが便利である。
コードされていないものがあり，それには，例えば次の
アミノ酸が含まれる：β−アラニン（β−ala），また
はその他のω−アミノ酸類〔例えば３−アミノプロピオ
ン酸（３−amino proprionic acid）,4−アミノ酪酸な
ど〕，α−アミノイソ酪酸（Aib），サルコシン（Sa
r），オルニチン（Orn），シトルリン（Cit）,t−ブチ
ルアラニン（ｔ−BuA）,t−ブチルグリシン（ｔ−Bu
G）,N−メチルイソロイシン（Ｎ−MeIle），フェニルグ
リシン（Phg），およびシクロヘキシルアラニン（Ch
a），ノルロイシン（Nle），システイン酸（Cya），お
よびメチオニンスルホキシド（MSO）。これらのアミノ
酸は特定の区分に入れるのが便利である。
上記定義に基づいて， Sarおよびβ−alaは中性／無極性／小型； ｔ−BuA,t−BuG,N−MeIle,NleおよびChaは中性／無極
性／大型／非芳香族； Ornは塩基性／非環式； Cyaは酸性； Cit,アセチルLysおよびMSOは中性／極性／大型／非芳
香族；ならびに Phgは中性／無極性／大型／芳香族である（第１図参
照）。
性／大型／非芳香族； Ornは塩基性／非環式； Cyaは酸性； Cit,アセチルLysおよびMSOは中性／極性／大型／非芳
香族；ならびに Phgは中性／無極性／大型／芳香族である（第１図参
照）。
種々のω−アミノ酸は，その大きさによって，中性／
無極性／小型アミノ酸として（β−アラニンすなわち３
−アミノプロピオン酸,4−アミノ酪酸）または大型アミ
ノ酸として（残り全部）分類される。
無極性／小型アミノ酸として（β−アラニンすなわち３
−アミノプロピオン酸,4−アミノ酪酸）または大型アミ
ノ酸として（残り全部）分類される。
遺伝子内にコードされているその他のアミノ酸置換体
も，この発明の範囲内のペプチド化合物に含まれ，この
一般のスキームに分類することができる。
も，この発明の範囲内のペプチド化合物に含まれ，この
一般のスキームに分類することができる。
この発明のANPアナログ化合物を述べるのに用いる命
名法は，アミノ基が，ペプチドの各アミノ酸の左に位置
し，カルボキシル基が右に位置すると仮定するという従
来の慣行に従っている。本発明の選択された特定の態様
を示す式においては，アミノ末端基およびカルボキシ末
端基は，具体的に示さない場合が多いが，特に指示のな
い限り，生理的pH値においてとる形態であると理解され
る。従って，生理的pHにおけるＮ末端H+ 2とＣ末端O-と
は，特定の実施態様もしくは一般式に必ずしも記載し示
してはいないが，存在することが理解される。示された
ペプチドにおいて，コードされている各残基は，それが
適当な場合には，以下の従来のリストに従って，アミノ
酸の慣用名に対応する単一文字の名称で示される。
名法は，アミノ基が，ペプチドの各アミノ酸の左に位置
し，カルボキシル基が右に位置すると仮定するという従
来の慣行に従っている。本発明の選択された特定の態様
を示す式においては，アミノ末端基およびカルボキシ末
端基は，具体的に示さない場合が多いが，特に指示のな
い限り，生理的pH値においてとる形態であると理解され
る。従って，生理的pHにおけるＮ末端H+ 2とＣ末端O-と
は，特定の実施態様もしくは一般式に必ずしも記載し示
してはいないが，存在することが理解される。示された
ペプチドにおいて，コードされている各残基は，それが
適当な場合には，以下の従来のリストに従って，アミノ
酸の慣用名に対応する単一文字の名称で示される。
アミノ酸 一文字記号 アラニン Ａ アルギニン Ｒ アスパラギン Ｎ アスパラギン酸 Ｄ システイン Ｃ グルタミン Ｑ グルタミン酸 Ｅ グリシン Ｇ ヒスチジン Ｈ イソロイシン Ｉ ロイシン Ｌ リジン Ｋ メチオニン Ｍ フェニルアラニン Ｆ プロリン Ｐ セリン Ｓ トレオニン Ｔ トリプトファン Ｗ チロシン Ｙ バリン Ｖ 遺伝子でコードされていないアミノ酸は，上記のよう
に短縮して示す。
に短縮して示す。
本出願で示す特定のペプチドにおいて、光学異性を有
するいずれのアミノ酸残基も、特に上付きダガー
印（†）で示されることのない限り、Ｌ型であることを
意図する。本発明のペプチドの残基は通常，天然のＬ光
学異性体形であるが,1もしくは２個，好ましくは１個の
アミノ酸が（AA9および／またはAA12に加えて，もしく
はその代わりに），光学異性体であるＤ形で置換されて
もよい（AA9およびAA12がともにＬ型である態様を含
む）。
するいずれのアミノ酸残基も、特に上付きダガー
印（†）で示されることのない限り、Ｌ型であることを
意図する。本発明のペプチドの残基は通常，天然のＬ光
学異性体形であるが,1もしくは２個，好ましくは１個の
アミノ酸が（AA9および／またはAA12に加えて，もしく
はその代わりに），光学異性体であるＤ形で置換されて
もよい（AA9およびAA12がともにＬ型である態様を含
む）。
遊離の官能基（カルボキシル末端もしくはアミノ酸末
端が遊離であるものを含む）は，アミド化，アシル化も
しくは他の置換反応により修飾され得，その結果，例え
ばその化合物の活性に影響することなしに，化合物の溶
解度を変えることができる。
端が遊離であるものを含む）は，アミド化，アシル化も
しくは他の置換反応により修飾され得，その結果，例え
ばその化合物の活性に影響することなしに，化合物の溶
解度を変えることができる。
特に，心房ナトリウム排出亢進性ペプチドのカルボキ
シ末端のアミドを修飾したアナログが特に強力なのでこ
の発明の好ましい態様であることが発見された。一般
に，アミド基の窒素原子は，カルボニル基の炭素原子と
共有結合しており，NH2，−NHR′もしくはNR′Ｒ″の形
態（式中Ｒ′およびＲ″は，直鎖もしくは分枝鎖であ
り,1C〜10C好ましくは1C〜6Cのアルキルもしくはアルキ
ルアシル基であり，これら基の１〜２個の炭素原子は窒
素，酸素もしくは硫黄原子で置換されているものを含
む）である。このようなアミド基の代表的なものは次の
通りである：−NH2，−NHCH3，−N(CH3)2，−NHCH2C
H3，−NHCH6CH5，−NHCH2CH(CH3)2，−NHCH2CH(CH3)CH2
CH3，−NHCH2OH，−NHCH2CH2OCH2CH3および−N(CH3)CH2
CH2SCH2CH3。
シ末端のアミドを修飾したアナログが特に強力なのでこ
の発明の好ましい態様であることが発見された。一般
に，アミド基の窒素原子は，カルボニル基の炭素原子と
共有結合しており，NH2，−NHR′もしくはNR′Ｒ″の形
態（式中Ｒ′およびＲ″は，直鎖もしくは分枝鎖であ
り,1C〜10C好ましくは1C〜6Cのアルキルもしくはアルキ
ルアシル基であり，これら基の１〜２個の炭素原子は窒
素，酸素もしくは硫黄原子で置換されているものを含
む）である。このようなアミド基の代表的なものは次の
通りである：−NH2，−NHCH3，−N(CH3)2，−NHCH2C
H3，−NHCH6CH5，−NHCH2CH(CH3)2，−NHCH2CH(CH3)CH2
CH3，−NHCH2OH，−NHCH2CH2OCH2CH3および−N(CH3)CH2
CH2SCH2CH3。
本発明のアミド化されたアナログを生成するときに，
そのアナログ化合物は，例えばBoc−AAx−pMBHA−樹脂
もしくはBocAAx−BHA−樹脂（式中AAxは，以下に詳述す
る所望のアナログ化合物からの選択されたカルボキシル
末端アミノ酸である）を用いて直接合成することができ
る。あるいは，本発明のアナログ化合物は，当該技術分
野に公知の手段を用いてペプチドを合成した後，化学的
もしくは酵素的にアミド化するか，または標準の溶液相
ペプチド合成法によって製造することができる。
そのアナログ化合物は，例えばBoc−AAx−pMBHA−樹脂
もしくはBocAAx−BHA−樹脂（式中AAxは，以下に詳述す
る所望のアナログ化合物からの選択されたカルボキシル
末端アミノ酸である）を用いて直接合成することができ
る。あるいは，本発明のアナログ化合物は，当該技術分
野に公知の手段を用いてペプチドを合成した後，化学的
もしくは酵素的にアミド化するか，または標準の溶液相
ペプチド合成法によって製造することができる。
好ましい態様 A.コアペンタペプチド 本発明の化合物はすべて，下記式で表されるペンタペ
プチドのコア配列を有している： AA8−AA9−AA10−AA11−AA12 ここで，AA8−およびAA11は，独立して， 塩基性／非環式の；または， 中性／無極性／小型の；または， 中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基； さらにAA8中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸
であり得， さらにAA9は,DもしくはＬ配置の中性／無極性／非芳
香族のアミノ酸残基； AA10は酸性アミノ酸残基；そして， AA12は,DもしくはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基；または共有結合である。
プチドのコア配列を有している： AA8−AA9−AA10−AA11−AA12 ここで，AA8−およびAA11は，独立して， 塩基性／非環式の；または， 中性／無極性／小型の；または， 中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基； さらにAA8中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸
であり得， さらにAA9は,DもしくはＬ配置の中性／無極性／非芳
香族のアミノ酸残基； AA10は酸性アミノ酸残基；そして， AA12は,DもしくはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳
香族のアミノ酸残基；または共有結合である。
このコアの最も好ましい配列は,R（I/M）DRIであり，
この式中の残基はすべてＬ配置であり，括弧内のアミノ
酸残基はどちらかが選択される。次に好ましいのは,R
（I/M）DRI残基の１つだけが上記定義内の選択された残
基で置換された配列である。好ましい置換基は，次のと
おりである： AA8については,Rの代わりにK,アセチルLys,A,Q,N,Lま
たはNle; AA9については,I/Mの代わりにV,V†,L,L†,I†,M†,t
−BuA,t−BugもしくはCha; AA10については,Dの代わりにＥまたはCya; AA11については,Rの代わりにK,アセチルLys,A,Q,N,Or
nまたはCit; AA12についてはＩの代わりにM,M†,V,V†,L,L†,I†,
N−Melle,t−BuAまたは共有結合。
この式中の残基はすべてＬ配置であり，括弧内のアミノ
酸残基はどちらかが選択される。次に好ましいのは,R
（I/M）DRI残基の１つだけが上記定義内の選択された残
基で置換された配列である。好ましい置換基は，次のと
おりである： AA8については,Rの代わりにK,アセチルLys,A,Q,N,Lま
たはNle; AA9については,I/Mの代わりにV,V†,L,L†,I†,M†,t
−BuA,t−BugもしくはCha; AA10については,Dの代わりにＥまたはCya; AA11については,Rの代わりにK,アセチルLys,A,Q,N,Or
nまたはCit; AA12についてはＩの代わりにM,M†,V,V†,L,L†,I†,
N−Melle,t−BuAまたは共有結合。
特に好ましいのは、この配列が，下記配列でなる群か
ら選択される態様である： Ａ（I/M）DRI RM†DRI Ｒ（I/M）DRL Ｋ（I/M）DRI RLDRI Ｒ（I/M）DRM （アセチル）Lys（I/M）DRI Ｑ（I/M）DRI Ｒ（I/M）ERI R(I/M)DRM† RVDRI Ｒ（I/M）DKI R(I/M)DRI† RI†DRI Ｒ（I/M）DQI Ｒ（I/M）DRV。
ら選択される態様である： Ａ（I/M）DRI RM†DRI Ｒ（I/M）DRL Ｋ（I/M）DRI RLDRI Ｒ（I/M）DRM （アセチル）Lys（I/M）DRI Ｑ（I/M）DRI Ｒ（I/M）ERI R(I/M)DRM† RVDRI Ｒ（I/M）DKI R(I/M)DRI† RI†DRI Ｒ（I/M）DQI Ｒ（I/M）DRV。
天然に存在するRIDRIもしくはRMDRI配列からの１つを
越える変化した配列も本発明の範囲に含まれるが，余り
好ましくはない。この群の中で特に好ましいサブセット
には，他の置換に加えて，グルタミン酸残基が，AA10と
して，アスパラギン酸残基に代わりに入ったものが含ま
れる。
越える変化した配列も本発明の範囲に含まれるが，余り
好ましくはない。この群の中で特に好ましいサブセット
には，他の置換に加えて，グルタミン酸残基が，AA10と
して，アスパラギン酸残基に代わりに入ったものが含ま
れる。
B.Z1の態様 Z1の好ましい形態には，以下に述べる非アミノ酸の疎
水性残基に加えて,1〜５個，より一般的には１〜３個の
アミノ酸もしくはそのdesNH2形のペプチドが含まれ，そ
のペプチドのＣ末端アミノ酸は疎水性，すなわち中性か
つ無極性であり，特にPheもしくはdesNH2−Pheが好まし
い。Z1の好ましい態様としては,R−Ｓ−Ｓ−Ｃ−F,R−
Ｓ−Ｓ−Ａ−F,Y−Ａ−F,R−Ｃ−F,S−Ｃ−F,A−F,C−
F,およびＦもしくはdesNH2−Ｆがある。つまり，これら
のＣ末端アミノ酸残基はＦであってそ上流の残基はY,A,
C,S,およびＲから選択される。
水性残基に加えて,1〜５個，より一般的には１〜３個の
アミノ酸もしくはそのdesNH2形のペプチドが含まれ，そ
のペプチドのＣ末端アミノ酸は疎水性，すなわち中性か
つ無極性であり，特にPheもしくはdesNH2−Pheが好まし
い。Z1の好ましい態様としては,R−Ｓ−Ｓ−Ｃ−F,R−
Ｓ−Ｓ−Ａ−F,Y−Ａ−F,R−Ｃ−F,S−Ｃ−F,A−F,C−
F,およびＦもしくはdesNH2−Ｆがある。つまり，これら
のＣ末端アミノ酸残基はＦであってそ上流の残基はY,A,
C,S,およびＲから選択される。
Z1の好ましい非ペプチド由来の形態としては，アミノ
酸残基について通常見出される置換基に比べて，一般
に，非毒性，疎水性でかつ比較的大型のかさ高い有機置
換基が挙げられる。
酸残基について通常見出される置換基に比べて，一般
に，非毒性，疎水性でかつ比較的大型のかさ高い有機置
換基が挙げられる。
好ましい有機置換基の群のひとつのクラスは，下記式
で示される： R1−CO− （式中R1は有機の疎水性基である）。
で示される： R1−CO− （式中R1は有機の疎水性基である）。
この式には,2−置換アセチル基,3−置換プロピオニル
基および４−置換ブチリル基が含まれ，これらの基の置
換基には，中性で疎水性の単環式および多環式の芳香族
もしくは飽和環式の系の一般的なクラスが含まれる。CO
に対してα位のハロゲン原子が含まれている態様では，
その置換基は,R′1COで表される。他のクラスのもの
は，一般式R1−COCH2−，R1−Ｏ−,R′1−COCH2−,R′1
−Ｏ−，または単にR1−もしくはＲ′1−で表される。
基および４−置換ブチリル基が含まれ，これらの基の置
換基には，中性で疎水性の単環式および多環式の芳香族
もしくは飽和環式の系の一般的なクラスが含まれる。CO
に対してα位のハロゲン原子が含まれている態様では，
その置換基は,R′1COで表される。他のクラスのもの
は，一般式R1−COCH2−，R1−Ｏ−,R′1−COCH2−,R′1
−Ｏ−，または単にR1−もしくはＲ′1−で表される。
好ましい置換基の代表例には次のような基が包含され
る： ２−ハロアセチルフェニルアラニル，例えば,2ClAFまた
は2BrAF ClCH2CO−Ｆ−またはBrCH2CO−Ｆ− ２−ハロフェニルアセチル，例えば,2ClPAまたは2BrAF 特にNA,NOA,およびNYLが好ましい。
る： ２−ハロアセチルフェニルアラニル，例えば,2ClAFまた
は2BrAF ClCH2CO−Ｆ−またはBrCH2CO−Ｆ− ２−ハロフェニルアセチル，例えば,2ClPAまたは2BrAF 特にNA,NOA,およびNYLが好ましい。
２−ハロ形は，“自己不活化（suicide）”バインダ
ーとして，クリアランス受容体に共有結合する可能性が
あると考えられる。
ーとして，クリアランス受容体に共有結合する可能性が
あると考えられる。
C.Z2の実施態様 本発明の化合物において，Z2は，AA8をZ1の疎水性部
分から分離するスペーサ要素を提供する。リンカーZ
2は，AA8と疎水性部分との間に，通常の伸びの連鎖の３
〜９個の原子に相当する約4.5〜15Åの距離を達成でき
なけれがならない。勿論，もっと大きなリンカーでも，
その三次元立体配置がこの間隔の距離をとることができ
れば使うことができる。
分から分離するスペーサ要素を提供する。リンカーZ
2は，AA8と疎水性部分との間に，通常の伸びの連鎖の３
〜９個の原子に相当する約4.5〜15Åの距離を達成でき
なけれがならない。勿論，もっと大きなリンカーでも，
その三次元立体配置がこの間隔の距離をとることができ
れば使うことができる。
Z2の好ましい実施態様は以下の群から選択される。す
なわち， （ａ）（AA）a,ここで,AAはアミノ酸,aは１もしくは２
であり，特に各AAはG,S,A,SarおよびAibから選択され
る。
なわち， （ａ）（AA）a,ここで,AAはアミノ酸,aは１もしくは２
であり，特に各AAはG,S,A,SarおよびAibから選択され
る。
（ｂ）−（Ｐ）ｎ−（CO）ｘ−，ここで;xは０もしくは
1,nは１〜6,PはCH2であり,N−Ｎが生成しないかぎり１
〜２個の上記−CH2−基はNHで置き換えられてもよい。
そして， （ｃ）−（Ｑ）ｍ−Ｂ−（Ｑ）ｍ−（CO）ｘ−，ここ
で,Xは０もしくは1,各ｍは独立して０〜３であるが両方
のｍの合計は５以下である;Qは，−Ｎ−Ｎ−が生成しな
いかぎりCH2もしくはHNであり,Bは，任意に窒素のヘテ
ロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６
員環である。Ｂは,Qと,1と４の位置または１と３の位置
で連結してもよい。特に好ましいのはＰ−アミノフェニ
ルアセチル基（４−APA）である。
1,nは１〜6,PはCH2であり,N−Ｎが生成しないかぎり１
〜２個の上記−CH2−基はNHで置き換えられてもよい。
そして， （ｃ）−（Ｑ）ｍ−Ｂ−（Ｑ）ｍ−（CO）ｘ−，ここ
で,Xは０もしくは1,各ｍは独立して０〜３であるが両方
のｍの合計は５以下である;Qは，−Ｎ−Ｎ−が生成しな
いかぎりCH2もしくはHNであり,Bは，任意に窒素のヘテ
ロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６
員環である。Ｂは,Qと,1と４の位置または１と３の位置
で連結してもよい。特に好ましいのはＰ−アミノフェニ
ルアセチル基（４−APA）である。
D.Z3の実施態様 Z3として好ましいものは，NH2,NHR′，およびAA12が
１つの結合手である化合物を除いて１〜３個のアミノ酸
からなるペプチド残基のアミドもしくはアルキルアミド
基である。AA12が共有結合の場合，Z3はアルキルアミド
形，例えば−NHR′（ここで,R′は２〜10の炭素原子を
有する）が好ましい。ペプチド残基の実施態様の中で特
に好ましいのは，そのアミノ酸がG,AおよびＳから選択
されたものである。
１つの結合手である化合物を除いて１〜３個のアミノ酸
からなるペプチド残基のアミドもしくはアルキルアミド
基である。AA12が共有結合の場合，Z3はアルキルアミド
形，例えば−NHR′（ここで,R′は２〜10の炭素原子を
有する）が好ましい。ペプチド残基の実施態様の中で特
に好ましいのは，そのアミノ酸がG,AおよびＳから選択
されたものである。
E.非ペプチドの結合 本発明の一実施態様において，コアのペンタペプチド
中のアミド結合（−CO−NH−），またはZ1および／もし
くはZ2およびもしくはZ3内のアミド結合は，当該技術分
野で公知の方法によって，他の種類の結合，例えば−CH
2NH−，−CH2S−，CH2CH2−，−CH＝CH−（シスおよび
トランス），−COCH2−，−C(OH)CH2−および−CH2SO−
で置換され得る。下記の文献には，これらの代替の連結
部分を有するペプチドアナログの調製について記載され
ている:Spatola,A.F.,Vega Data（1983年３月）１巻,3
頁，“ペプチド主鎖の修飾”（総説）;Spatola,A.F.
“アミノ酸ペプチドとタンパクの化学と生化学",1983年
（B.Weinsteinら編集）Marcel Dekker,ニューヨーク,26
7頁（総説）;Marley,J.S.,Trends Pharm Sci（1980
年）,463〜468頁（総説;Hudson,D.ら，Int J Pept P
rot Res，（1979年）14巻,177−185頁（−CH2NH−，−
CH2CH2−）;Spatola,A.F.ら，Life Sci（1986年）,38
巻,1243〜1249頁（−CH2−Ｓ）;Hann,M.M.,J Chem So
c Perkin Trans I（1982年）307〜314頁，（−CH−C
H,シスおよびトランス）;Almquist,R.G.ら，J Med Ch
em（1980年）23巻,1392〜1398頁（−COCH2−）;Jenning
s−White,C.ら，Tetrahedron Lett（1982年）23巻,253
3頁（−COCH2−）;Szelke,M.ら，ヨーロッパ特許出願第
EP 45665号（1982年）CA:97:39405（−CH(OH)CH2−）;H
olladay,M.W.ら，Tetrahedron Lett（1983年）24巻,44
01〜4404頁（−C(OH)CH2−）；およびHruby,V.J.Life
Sci（1982年）31巻,189−199頁（−CH2−Ｓ−）であ
る。特に好ましいのは−CH2NH−である。
中のアミド結合（−CO−NH−），またはZ1および／もし
くはZ2およびもしくはZ3内のアミド結合は，当該技術分
野で公知の方法によって，他の種類の結合，例えば−CH
2NH−，−CH2S−，CH2CH2−，−CH＝CH−（シスおよび
トランス），−COCH2−，−C(OH)CH2−および−CH2SO−
で置換され得る。下記の文献には，これらの代替の連結
部分を有するペプチドアナログの調製について記載され
ている:Spatola,A.F.,Vega Data（1983年３月）１巻,3
頁，“ペプチド主鎖の修飾”（総説）;Spatola,A.F.
“アミノ酸ペプチドとタンパクの化学と生化学",1983年
（B.Weinsteinら編集）Marcel Dekker,ニューヨーク,26
7頁（総説）;Marley,J.S.,Trends Pharm Sci（1980
年）,463〜468頁（総説;Hudson,D.ら，Int J Pept P
rot Res，（1979年）14巻,177−185頁（−CH2NH−，−
CH2CH2−）;Spatola,A.F.ら，Life Sci（1986年）,38
巻,1243〜1249頁（−CH2−Ｓ）;Hann,M.M.,J Chem So
c Perkin Trans I（1982年）307〜314頁，（−CH−C
H,シスおよびトランス）;Almquist,R.G.ら，J Med Ch
em（1980年）23巻,1392〜1398頁（−COCH2−）;Jenning
s−White,C.ら，Tetrahedron Lett（1982年）23巻,253
3頁（−COCH2−）;Szelke,M.ら，ヨーロッパ特許出願第
EP 45665号（1982年）CA:97:39405（−CH(OH)CH2−）;H
olladay,M.W.ら，Tetrahedron Lett（1983年）24巻,44
01〜4404頁（−C(OH)CH2−）；およびHruby,V.J.Life
Sci（1982年）31巻,189−199頁（−CH2−Ｓ−）であ
る。特に好ましいのは−CH2NH−である。
合成 本発明の範囲に含まれる化合物は，例えば固相ペプチ
ド合成法のような当該技術分野で公知の手段によって化
学的に合成することができる。この合成法は，α−アミ
ノ基が保護されたアミノ酸を用いてペプチドのカルボキ
シル末端から開始される。ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Boc）保護基は，他の保護基が適切である場合でも，
全てのアミノ基に対して用いることができる。例えば,B
oc−Asn−OH,Boc−Ser−OH,Boc−Phe−OH,Boc−Arg−OH
またはBoc−Tyr−OH（すなわち選択されたANPアナログ
のカルボキシル末端アミノ酸）は，クロロメチル化ポリ
スチレン樹脂支持体にエステル化することができる。ポ
リスチレン樹脂支持体は，スチレンと約0.5〜２％のジ
ビニルベンゼンとのコポリマーが好ましいが，このジビ
ニルベンゼンは，架橋剤であって，ポリスチレンポリマ
ーをいくつかの有機溶媒に対して完全に不溶性にする
（Stewartら，“固相ペプチド合成”（1969年）W.H.Fre
eman Co.,サンフランシスコ；およびMerrifield,J．Am
Chem Soc（1963年）85巻,2149−2154頁，参照）。こ
れらおよび他のペプチド合成法は，米国特許第3,862,92
5号，第3,842,067号，第3,972,859号および第4,105,602
号にも例示されている。
ド合成法のような当該技術分野で公知の手段によって化
学的に合成することができる。この合成法は，α−アミ
ノ基が保護されたアミノ酸を用いてペプチドのカルボキ
シル末端から開始される。ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Boc）保護基は，他の保護基が適切である場合でも，
全てのアミノ基に対して用いることができる。例えば,B
oc−Asn−OH,Boc−Ser−OH,Boc−Phe−OH,Boc−Arg−OH
またはBoc−Tyr−OH（すなわち選択されたANPアナログ
のカルボキシル末端アミノ酸）は，クロロメチル化ポリ
スチレン樹脂支持体にエステル化することができる。ポ
リスチレン樹脂支持体は，スチレンと約0.5〜２％のジ
ビニルベンゼンとのコポリマーが好ましいが，このジビ
ニルベンゼンは，架橋剤であって，ポリスチレンポリマ
ーをいくつかの有機溶媒に対して完全に不溶性にする
（Stewartら，“固相ペプチド合成”（1969年）W.H.Fre
eman Co.,サンフランシスコ；およびMerrifield,J．Am
Chem Soc（1963年）85巻,2149−2154頁，参照）。こ
れらおよび他のペプチド合成法は，米国特許第3,862,92
5号，第3,842,067号，第3,972,859号および第4,105,602
号にも例示されている。
上記の合成法は，手動法を用いても，あるいは，例え
ば,Applied BioSystems 430A Peptide Synthesizer（米
国，カリフォルニア州，フォスター・シティ）またはBi
osearch SAM II automatic peptide synthesizer（Bios
earch,Inc.,米国，カリフォルニア州，サン・ラファエ
ル）を用い，メーカーが供給する指示マニュアルに提示
されている指示に従う自動的方法も利用できる。
ば,Applied BioSystems 430A Peptide Synthesizer（米
国，カリフォルニア州，フォスター・シティ）またはBi
osearch SAM II automatic peptide synthesizer（Bios
earch,Inc.,米国，カリフォルニア州，サン・ラファエ
ル）を用い，メーカーが供給する指示マニュアルに提示
されている指示に従う自動的方法も利用できる。
本発明のアナログ化合物を合成する過程で本発明の開
示にしたがって構築される中間体は，それ自体新規で有
用な化合物なので本発明の範囲に含まれることは，ペプ
チド合成の一般的な技術を有する当業者ならば容易に分
かるであろう。
示にしたがって構築される中間体は，それ自体新規で有
用な化合物なので本発明の範囲に含まれることは，ペプ
チド合成の一般的な技術を有する当業者ならば容易に分
かるであろう。
あるいは，本発明の選択された化合物は，公知の方法
にしたがって調製された組換え体DNA構造体の発現によ
って製造することができる。このような製造法は，大量
生産法もしくはこのような化合物の別の態様を提供する
のに望ましいものであり得る。このペプチド配列は比較
的短いので，組換え製造法が容易である。
にしたがって調製された組換え体DNA構造体の発現によ
って製造することができる。このような製造法は，大量
生産法もしくはこのような化合物の別の態様を提供する
のに望ましいものであり得る。このペプチド配列は比較
的短いので，組換え製造法が容易である。
投与法と用途 本発明の化合物は，健全な哺乳動物内でナトリウム排
出亢進作用，利尿作用および血圧低下作用があることが
判明しており，および血管弛緩作用を有し，すなわちア
ルデステロンとレニンの放出を阻害する。
出亢進作用，利尿作用および血圧低下作用があることが
判明しており，および血管弛緩作用を有し，すなわちア
ルデステロンとレニンの放出を阻害する。
したがってこれらの化合物と，これを含有する組成物
は，腎臓の灌流が無効なこと，または糸球体の濾過速度
が低下していることが原因の高血圧と腎不全に加えて，
例えば，うっ血心不全，ネフローゼ症候群と肝硬変，肺
疾患のような各種の浮腫状態の治療の治療剤としての用
途を見出すことができる。
は，腎臓の灌流が無効なこと，または糸球体の濾過速度
が低下していることが原因の高血圧と腎不全に加えて，
例えば，うっ血心不全，ネフローゼ症候群と肝硬変，肺
疾患のような各種の浮腫状態の治療の治療剤としての用
途を見出すことができる。
したがって，本発明は，単独で上記の治療上の利益を
与える働きがある，本発明の化合物（それには，化合物
の非毒性付加塩，アミドおよびエステルを包含する）の
有効量を含有する組成物を提供するものである。このよ
うな組成物は，生理学的に許容できる液体，ゲルもしく
は固体の希釈剤，アジュバントおよび賦形剤を含有して
いてもよい。
与える働きがある，本発明の化合物（それには，化合物
の非毒性付加塩，アミドおよびエステルを包含する）の
有効量を含有する組成物を提供するものである。このよ
うな組成物は，生理学的に許容できる液体，ゲルもしく
は固体の希釈剤，アジュバントおよび賦形剤を含有して
いてもよい。
これらの化合物と組成物は，家畜に対するような獣医
学的用途およびヒトの臨床用途に，他の治療剤と同様の
方式で哺乳類に投与するとができる。一般に，治療効果
を得るのに必要な投与量は，被験体の体重1kg当り約0.0
1〜1000mcgの範囲であり,0.1から1000mcgがより一般的
である。あるいは，これらの範囲内の投与量は，所望の
治療利益が得られるまで，長期間にわたって，一定の点
滴量で投与することができる。
学的用途およびヒトの臨床用途に，他の治療剤と同様の
方式で哺乳類に投与するとができる。一般に，治療効果
を得るのに必要な投与量は，被験体の体重1kg当り約0.0
1〜1000mcgの範囲であり,0.1から1000mcgがより一般的
である。あるいは，これらの範囲内の投与量は，所望の
治療利益が得られるまで，長期間にわたって，一定の点
滴量で投与することができる。
典型的には，上記の組成物は，液体溶液もしくは懸濁
液の注射可能薬剤として調製されるが，注射する前の液
体の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態としても調製
され得る。製剤は乳濁液にしてもよい。活性成分は，生
理学的に許容できる，活性成分と適合する希釈剤もしく
は賦形剤と混合することが多い。適切な希釈剤と賦形剤
としては，例えば水，生理食塩水，デキストロース，グ
リセリンなど，およびその組合せがある。さらに，所望
により，組成物は，湿潤剤もしくは乳化剤，安定化剤も
しくはpH緩衝剤などの補助剤を少量含有していてもよ
い。
液の注射可能薬剤として調製されるが，注射する前の液
体の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態としても調製
され得る。製剤は乳濁液にしてもよい。活性成分は，生
理学的に許容できる，活性成分と適合する希釈剤もしく
は賦形剤と混合することが多い。適切な希釈剤と賦形剤
としては，例えば水，生理食塩水，デキストロース，グ
リセリンなど，およびその組合せがある。さらに，所望
により，組成物は，湿潤剤もしくは乳化剤，安定化剤も
しくはpH緩衝剤などの補助剤を少量含有していてもよ
い。
組成物は，通常，例えば皮下もしくは静脈に注射する
ことにより非経口投与される。他の方式の投与に適切な
その他の様式には，坐剤，鼻内用エアロゾルおよびある
場合には，経口用製剤がある。坐剤用の伝統的な結合剤
と賦形剤には，例えばポリアルキレングリコール類もし
くはトリグリセリドがあるが，このような坐剤は,0.5〜
10％，好ましくは１〜２％の範囲の活性成分を含有する
混合物で形成される。経口用製剤は，例えば医薬グレー
ドのマンニトール，ラクトース，デンプン，ステアリン
酸マグネシウム，サッカリンナトリウム，セルロース，
炭酸マグネシウムなどの通常用いられる賦形剤を含有し
ている。これらの組成物は，溶液，懸濁液，錠剤，丸
剤，カプセル剤，除放性製剤または散剤の形態をとり，
活性成分を10〜95％含有し，好ましくは25〜70％含有し
ている。
ことにより非経口投与される。他の方式の投与に適切な
その他の様式には，坐剤，鼻内用エアロゾルおよびある
場合には，経口用製剤がある。坐剤用の伝統的な結合剤
と賦形剤には，例えばポリアルキレングリコール類もし
くはトリグリセリドがあるが，このような坐剤は,0.5〜
10％，好ましくは１〜２％の範囲の活性成分を含有する
混合物で形成される。経口用製剤は，例えば医薬グレー
ドのマンニトール，ラクトース，デンプン，ステアリン
酸マグネシウム，サッカリンナトリウム，セルロース，
炭酸マグネシウムなどの通常用いられる賦形剤を含有し
ている。これらの組成物は，溶液，懸濁液，錠剤，丸
剤，カプセル剤，除放性製剤または散剤の形態をとり，
活性成分を10〜95％含有し，好ましくは25〜70％含有し
ている。
ペプチド化合物は，中性もしくは塩の形態で組成物に
処方され得る。薬理学的に許容できる非毒性塩には，
（遊離のアミノ基で形成された）酸付加塩が含まれ，こ
れら酸付加塩は，例えば塩酸もしくはリン酸のような無
機酸，または酢酸，シュウ酸，酒石酸，マンデル酸など
の有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成され
た塩は，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化ア
ンモニウム，水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄のよ
うな無機塩基，およびイソプロピルアミン，トリメチル
アミン,2−エチルアミノエタノール，ヒスチジン，プロ
カインなどの有機塩基から誘導することができる。
処方され得る。薬理学的に許容できる非毒性塩には，
（遊離のアミノ基で形成された）酸付加塩が含まれ，こ
れら酸付加塩は，例えば塩酸もしくはリン酸のような無
機酸，または酢酸，シュウ酸，酒石酸，マンデル酸など
の有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成され
た塩は，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化ア
ンモニウム，水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄のよ
うな無機塩基，およびイソプロピルアミン，トリメチル
アミン,2−エチルアミノエタノール，ヒスチジン，プロ
カインなどの有機塩基から誘導することができる。
ナトリウム排出亢進作用，利尿作用および血管弛緩作
用を示す本発明の化合物に加えて，本発明の化合物は，
有用な化合物を合成する際の中間体として利用すること
もできる。あるいは，適切に選択することによって，活
性レベルが減少するか全く消失する本発明の化合物は，
例えば他の受容体に結合し，受容体の代謝回転を刺激
し，または分解酵素活性もしくは分解受容体活性を有す
る別の基質を与えて，その結果これらの酵素もしくは受
容体を阻害することによって，本発明の範囲以外の化合
物を含む他の利尿性，ナトリウム排出亢進性もしくは血
管弛緩性化合物の活性を調節するのに利用できる。この
ような方法で用いる場合，このような化合物は，他の活
性化合物との混合物として用いるか，または例えばそれ
自体の担体中に入れて別個に用いることもできる。
用を示す本発明の化合物に加えて，本発明の化合物は，
有用な化合物を合成する際の中間体として利用すること
もできる。あるいは，適切に選択することによって，活
性レベルが減少するか全く消失する本発明の化合物は，
例えば他の受容体に結合し，受容体の代謝回転を刺激
し，または分解酵素活性もしくは分解受容体活性を有す
る別の基質を与えて，その結果これらの酵素もしくは受
容体を阻害することによって，本発明の範囲以外の化合
物を含む他の利尿性，ナトリウム排出亢進性もしくは血
管弛緩性化合物の活性を調節するのに利用できる。この
ような方法で用いる場合，このような化合物は，他の活
性化合物との混合物として用いるか，または例えばそれ
自体の担体中に入れて別個に用いることもできる。
本発明の化合物は，標識をつけた試薬を利用する免疫
検定法に用いる抗血清，通常は抗体を製造するのに使う
こともできる。ポリペプチドを，必要に応じてジアルデ
ヒド，カルボジイミドにより，もしくは市販のリンカー
を用いて抗原性を付与する担体に，簡便に接合すること
ができる。これらの化合物と免疫試薬には，発色団，例
えばフルオレセインもしくはローダミンのような螢光
体，125I，35S，14C，もしくは3Hのような放射性同位元
素，または磁化粒子のような各種の標識を用いて，当該
技術分野で公知の方法で標識してもよい。
検定法に用いる抗血清，通常は抗体を製造するのに使う
こともできる。ポリペプチドを，必要に応じてジアルデ
ヒド，カルボジイミドにより，もしくは市販のリンカー
を用いて抗原性を付与する担体に，簡便に接合すること
ができる。これらの化合物と免疫試薬には，発色団，例
えばフルオレセインもしくはローダミンのような螢光
体，125I，35S，14C，もしくは3Hのような放射性同位元
素，または磁化粒子のような各種の標識を用いて，当該
技術分野で公知の方法で標識してもよい。
これらの標識化合物と試薬，またはそれらを認識し特
異的に結合することができる標識試薬は，例えば，診断
薬としての用途がある。生物学的試料由来の試料は，本
発明の化合物によって，共通抗原決定基を有する物質の
存在もしくは量を検定することができる。さらにモノク
ローナル抗体を当該技術分野の公知の方法で製造するこ
とができ，この抗体は，例えばインビボでの免疫学的類
縁化合物の過剰産生を中和する治療用途がある。
異的に結合することができる標識試薬は，例えば，診断
薬としての用途がある。生物学的試料由来の試料は，本
発明の化合物によって，共通抗原決定基を有する物質の
存在もしくは量を検定することができる。さらにモノク
ローナル抗体を当該技術分野の公知の方法で製造するこ
とができ，この抗体は，例えばインビボでの免疫学的類
縁化合物の過剰産生を中和する治療用途がある。
以下の実施例は、本発明の限定を意味するものではな
く、実例のために提供される。
く、実例のために提供される。
実施例 以下の実験に基づく開示では、化学合成されたANPア
ナログ化合物のアミノ酸配列は、Nature（1984）309:71
7−719のAtlasらで開示される天然のねずみから誘導さ
れた心房のナトリウム排出亢進性ペプチド配列のポジシ
ョン１に見られるアルギニン残基に対応するアミノ末端
アルギニン残基から番号を付けられている。
ナログ化合物のアミノ酸配列は、Nature（1984）309:71
7−719のAtlasらで開示される天然のねずみから誘導さ
れた心房のナトリウム排出亢進性ペプチド配列のポジシ
ョン１に見られるアルギニン残基に対応するアミノ末端
アルギニン残基から番号を付けられている。
1.心房のナトリウム排出亢進性ペプチドアナログ化合物
の化学合成 本発明の化合物は、手作業で行われるかもしくは、製
造者の指示に従ってｔ−Bocアミノ酸を用いて、アプラ
イドバイオシステムズ430Aペプチドシンセサイザー（Ap
plied BioSystems 430A Peptide Synthesizer）（カリ
フォルニア州フォスターシティー）もしくはバイオサー
チサムII自動ペプチドシンセサイザー（Biosearch Sma
II automated peptide synthesizer）（バイオサーチ、
カリフォルニア州サンラフィアル）で行われる固体相技
術によって合成された。
の化学合成 本発明の化合物は、手作業で行われるかもしくは、製
造者の指示に従ってｔ−Bocアミノ酸を用いて、アプラ
イドバイオシステムズ430Aペプチドシンセサイザー（Ap
plied BioSystems 430A Peptide Synthesizer）（カリ
フォルニア州フォスターシティー）もしくはバイオサー
チサムII自動ペプチドシンセサイザー（Biosearch Sma
II automated peptide synthesizer）（バイオサーチ、
カリフォルニア州サンラフィアル）で行われる固体相技
術によって合成された。
手順Ａ Boc−AA1...AAn-1−AAn−樹脂 ヒドロキシメチルポリスチレンエステルの調製 １グラムの選択されたBoc−AAn−Ｏ−ポリスチレン樹
脂（0.2−0.6mmole/g樹脂）（例えば、Peninsula Labs,
Inc.より入手可能）を、Boc−AAn-1−OHの結合のために
計画Ａに従って処理する。
脂（0.2−0.6mmole/g樹脂）（例えば、Peninsula Labs,
Inc.より入手可能）を、Boc−AAn-1−OHの結合のために
計画Ａに従って処理する。
計画Ａ １）ジクロロメタン（CH2Cl2）で３回洗浄； ２）TFA:CH2Cl2：エタンジチオール（EDT）（体積比45:
50:5）で１分間処理； ３）TFA:CH2Cl2:EDT（体積比45:50:5）で20分間処理； ４）CH2Cl2で３回洗浄； ５）CH2Cl2中のジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）
（10％V/V）で１分間処理することを２回繰り返す； ６）CH2Cl2で２回洗浄； ７）メタノール（MeOH）で２回洗浄； ８）（５−７）を一度繰り返す； ９）CH2Cl2で３回洗浄； 10）あらかじめ調製した適切に保護されたBoc−アミノ
酸の対称の無水物をCH2Cl2もしくはジメチルホルムアミ
ド（DMF）／CH2Cl2（50:50体積）、中に溶解した溶液の
１〜６当量を添加（Boc−Asn−OH,Boc−Gln−OHおよびB
oc−Arg（TOS）−OHがＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを用いて活性エステルとして結合された）； 11）CH2Cl2で２回洗浄； 12）10％DIPEAで２回洗浄； 13）CH2Cl2で２回洗浄； 14）MeOHで２回洗浄； 15）CH2Cl2で２回洗浄； 16）段階（11−15）を一度繰り返し； 17）Kaiserら、Anal.Biochem. 34:595（1970）に従っ
てニヒドリン反応によって試験。結合反応が不十分な場
合には、段階（10−16）を繰り返すか、Ｎ−アセチルイ
ミダゾール（DMF中、0.30M）、もしくはCH2Cl2中で過剰
の無水酢酸を用いてキャップ合成 手順Ｂ Boc−AAn−ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂の調製 選択されたBoc−AAn−OHを、以下に示す様に、N,N′
−ジシクロヘキシルカーボジイミドを介してｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン（pMBHA）樹脂に結合させた。
50:5）で１分間処理； ３）TFA:CH2Cl2:EDT（体積比45:50:5）で20分間処理； ４）CH2Cl2で３回洗浄； ５）CH2Cl2中のジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）
（10％V/V）で１分間処理することを２回繰り返す； ６）CH2Cl2で２回洗浄； ７）メタノール（MeOH）で２回洗浄； ８）（５−７）を一度繰り返す； ９）CH2Cl2で３回洗浄； 10）あらかじめ調製した適切に保護されたBoc−アミノ
酸の対称の無水物をCH2Cl2もしくはジメチルホルムアミ
ド（DMF）／CH2Cl2（50:50体積）、中に溶解した溶液の
１〜６当量を添加（Boc−Asn−OH,Boc−Gln−OHおよびB
oc−Arg（TOS）−OHがＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルを用いて活性エステルとして結合された）； 11）CH2Cl2で２回洗浄； 12）10％DIPEAで２回洗浄； 13）CH2Cl2で２回洗浄； 14）MeOHで２回洗浄； 15）CH2Cl2で２回洗浄； 16）段階（11−15）を一度繰り返し； 17）Kaiserら、Anal.Biochem. 34:595（1970）に従っ
てニヒドリン反応によって試験。結合反応が不十分な場
合には、段階（10−16）を繰り返すか、Ｎ−アセチルイ
ミダゾール（DMF中、0.30M）、もしくはCH2Cl2中で過剰
の無水酢酸を用いてキャップ合成 手順Ｂ Boc−AAn−ｐ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂の調製 選択されたBoc−AAn−OHを、以下に示す様に、N,N′
−ジシクロヘキシルカーボジイミドを介してｐ−メチル
ベンズヒドリルアミン（pMBHA）樹脂に結合させた。
計画Ｂ １）pMBHA HCl樹脂を洗浄； ２）上記樹脂をDIPEAのCH2Cl2溶液10％（V/V）で２回洗
浄； ３）CH2Cl2で２回洗浄； ４）MeOHで２回洗浄； ５）CH2Cl2で２回洗浄； ６）反応時間0.5〜24時間でCH2Cl2中で溶解した、あら
かじめ調製した適切に保護されたBoc−アミノ酸の対称
の無水物の１〜６の当量を添加； 反応しなかったアミノ群は、0.30M N−アセチルイミ
ダゾール:DMFもしくは無水酢酸：CH2Cl2でアセチル化す
る。次の実施例は、典型的なアナログANP化合物（AP＃
として示される）の化学合成を示しており、本発明のあ
る局面を例示する。
浄； ３）CH2Cl2で２回洗浄； ４）MeOHで２回洗浄； ５）CH2Cl2で２回洗浄； ６）反応時間0.5〜24時間でCH2Cl2中で溶解した、あら
かじめ調製した適切に保護されたBoc−アミノ酸の対称
の無水物の１〜６の当量を添加； 反応しなかったアミノ群は、0.30M N−アセチルイミ
ダゾール:DMFもしくは無水酢酸：CH2Cl2でアセチル化す
る。次の実施例は、典型的なアナログANP化合物（AP＃
として示される）の化学合成を示しており、本発明のあ
る局面を例示する。
本発明の化合物は、以下に示すように調製され、WO87
/02674から便益のためにここに編入されている。
/02674から便益のためにここに編入されている。
実施例306 ＊ AP306（２−ナフチルアセチル）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ
−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−NH2 計画Ｂを用いて得られた1gmのBoc−Ala−pMBHA樹脂
（0.4meg/gm）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ
末端置換基（Boc−Gly−OH,Boc−Ile−OH 1/2H2O,Boc−
Arg（Tos）−OH,Boc−Asp（OBzl）−OH,Boc−Ile−OH 1
/2H2O,Boc−Arg（Tos）−OH,Boc−Gly−OH,Boc−Gly−O
H,2−ナフチル酢酸の順に導入されている）と共に手順
Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を、CH2Cl2で３
回洗浄し、MeOHで３回洗浄し、真空内で乾燥した。
−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−NH2 計画Ｂを用いて得られた1gmのBoc−Ala−pMBHA樹脂
（0.4meg/gm）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ
末端置換基（Boc−Gly−OH,Boc−Ile−OH 1/2H2O,Boc−
Arg（Tos）−OH,Boc−Asp（OBzl）−OH,Boc−Ile−OH 1
/2H2O,Boc−Arg（Tos）−OH,Boc−Gly−OH,Boc−Gly−O
H,2−ナフチル酢酸の順に導入されている）と共に手順
Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を、CH2Cl2で３
回洗浄し、MeOHで３回洗浄し、真空内で乾燥した。
上記ペプチジル樹脂をその後、10％アニソール、２％
エチルメチルスルフィドを含有する無水HF中で−10℃で
30分間、および０℃で30分間懸濁した。真空下で蒸発さ
せることによりHFを取り除き、ペプチド／樹脂混合物を
エチルエーテル中で懸濁した。フリット化したロートに
移動させた後、ペプチド／樹脂混合物を、エチルエーテ
ルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで１
度、クロロホルムで１度、そしてエチルエーテルで再度
洗浄した。その後、ペプチドを2.0M酢酸で混合物から抽
出し、H2Oで希釈し、凍結乾燥した。
エチルメチルスルフィドを含有する無水HF中で−10℃で
30分間、および０℃で30分間懸濁した。真空下で蒸発さ
せることによりHFを取り除き、ペプチド／樹脂混合物を
エチルエーテル中で懸濁した。フリット化したロートに
移動させた後、ペプチド／樹脂混合物を、エチルエーテ
ルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで１
度、クロロホルムで１度、そしてエチルエーテルで再度
洗浄した。その後、ペプチドを2.0M酢酸で混合物から抽
出し、H2Oで希釈し、凍結乾燥した。
100mM NH4OAc、pH6.5を、10mM NH4OAc、pH4.5に加え
ることによって調製した溶離グラディエントを用いたCM
−Sepharose （Pharmacia）でのイオン交換クロマトグ
ラフィーによって、上記ペプチドを精製した。254nm
で、留分をモニターし、逆相HPLCで分析した。最低97％
の純度を持つ留分をプールし、H2Oから数回凍結乾燥し
て、純粋なAP306アセテート塩を得た。
ることによって調製した溶離グラディエントを用いたCM
−Sepharose （Pharmacia）でのイオン交換クロマトグ
ラフィーによって、上記ペプチドを精製した。254nm
で、留分をモニターし、逆相HPLCで分析した。最低97％
の純度を持つ留分をプールし、H2Oから数回凍結乾燥し
て、純粋なAP306アセテート塩を得た。
実施例307 ＊AP 307（２−ナフトキシアセチル）−NH(CH2)4CO−Ｒ
−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−NH2 計画Ｂを用いて得られた1gmのBoc−Ile−pMBHA樹脂
（0.4meg/gm）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ
末端置換基（Boc−Arg（Tos）−OH,Boc−Asp（OBzI）−
OH,Boc−Ile−OH 1/2H2O,Boc−Arg（Tos）−OH,Boc−NH
(CH2)4COOH,2−ナフトキシ酢酸の順に導入されている）
と共に手順Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を、
CH2Cl2で３回洗浄し、MeOHで３回洗浄し、真空内で乾燥
した。
−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−NH2 計画Ｂを用いて得られた1gmのBoc−Ile−pMBHA樹脂
（0.4meg/gm）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ
末端置換基（Boc−Arg（Tos）−OH,Boc−Asp（OBzI）−
OH,Boc−Ile−OH 1/2H2O,Boc−Arg（Tos）−OH,Boc−NH
(CH2)4COOH,2−ナフトキシ酢酸の順に導入されている）
と共に手順Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を、
CH2Cl2で３回洗浄し、MeOHで３回洗浄し、真空内で乾燥
した。
上記ペプチジル樹脂をその後、10％アニソール、２％
エチルメチルスルフィドを含有する無水HF中で−10℃で
30分間、および０℃で30分間、懸濁した。真空下で蒸発
させることによりHFを取り除き、ペプチド／樹脂混合物
をエチルエーテルで懸濁した。フリット化したロートに
移動させた後、ペプチド／樹脂混合物を、エチルエーテ
ルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで１
度、クロロホルムで１度、そしてエチルエーテルで再度
洗浄した。その後、ペプチドを2.0M酢酸で混合物から抽
出し、H2Oで希釈し、凍結乾燥した。
エチルメチルスルフィドを含有する無水HF中で−10℃で
30分間、および０℃で30分間、懸濁した。真空下で蒸発
させることによりHFを取り除き、ペプチド／樹脂混合物
をエチルエーテルで懸濁した。フリット化したロートに
移動させた後、ペプチド／樹脂混合物を、エチルエーテ
ルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで１
度、クロロホルムで１度、そしてエチルエーテルで再度
洗浄した。その後、ペプチドを2.0M酢酸で混合物から抽
出し、H2Oで希釈し、凍結乾燥した。
100mM NH4OAc、pH6.5を、10mM NH4OAc、pH4.5に加え
ることによって調製した溶離グラディエントを用いたCM
−Sepharose （Pharmacia）でのイオン交換クロマトグ
ラフィーによって、上記ペプチドを精製した。254nm
で、留分をモニターし、逆相HPLCで分析した。最低97％
の純度を持つ留分をプールし、H2Oから数回凍結乾燥し
て、純粋なAP307アセテート塩を得た。
ることによって調製した溶離グラディエントを用いたCM
−Sepharose （Pharmacia）でのイオン交換クロマトグ
ラフィーによって、上記ペプチドを精製した。254nm
で、留分をモニターし、逆相HPLCで分析した。最低97％
の純度を持つ留分をプールし、H2Oから数回凍結乾燥し
て、純粋なAP307アセテート塩を得た。
次に挙げるのは、実施例306および307で（アナログペ
プチドAP306およびAP307を生産するために）概説した手
順に適切な改良を加えたものである。第２図および第３
図に記載したANPアナログを合成した。図中、上記に記
載の略語および次に挙げた略語を用いた。
プチドAP306およびAP307を生産するために）概説した手
順に適切な改良を加えたものである。第２図および第３
図に記載したANPアナログを合成した。図中、上記に記
載の略語および次に挙げた略語を用いた。
AA＝アダマンチルアセチル BPA＝ビフェニルアセチル CHA＝シクロヘキシルアセチル DBA＝ジベンジルアセチル DPP＝ジフェニルプロピオニル IB＝インドールブチリル IP＝インドールプロピオニル NA＝ナフチルアセチル NL＝ナフチル NM＝ナフチルメチル NO＝ナフトキシ NOA＝ナフトキシアセチル NTA＝ナフチルチオアセチル NYL＝ナフトイル POP＝フェノキシプロピオニル TPP＝トリフェニルプロピオニル NeONAP＝メトキシナフチルプロピオニル 星印を付けた各実施例では、アミノ酸分析は、ペプチ
ドの適当なアミノ酸配列を得たことを示した。
ドの適当なアミノ酸配列を得たことを示した。
II.生物学的試験：レセプター結合アッセイ 上記に開示したように合成された本発明の選択された
心房の、ナトリウム排出亢進性ペプチド（ANPs）アナロ
グの生物学的活性のデータを、レセプター結合アッセイ
の結果として以下に示す。単離した組織のアッセイと、
全体の哺乳類の生物学的アッセイとの、相関関係は、WO
87/02674に記載されている。
心房の、ナトリウム排出亢進性ペプチド（ANPs）アナロ
グの生物学的活性のデータを、レセプター結合アッセイ
の結果として以下に示す。単離した組織のアッセイと、
全体の哺乳類の生物学的アッセイとの、相関関係は、WO
87/02674に記載されている。
どの様な理論にも縛られるものではないが、本発明の
ANPアナログ化合物の活性は、腎臓、および内生的なANP
のクリアランスに影響する責のある他の位置中のレセプ
ターへの親和性に依存すると考えられる。以下のインビ
トロでの生物学的データには、本発明のアナログ化合物
が、培養されたウシ属の大静脈の平滑筋（BASM）細胞お
よびウシ属の内皮（BAE）細胞からのレセプターに結合
するヨウ素化天然ANP分子と競合することが示されてい
る。前記競合は、明らかに、関連したクリアランセレセ
プターへの結合に特徴的である。この相関関係は、上記
記載のWO87/0264のデータで確かめられる。更に、本発
明のアナログは、低減された環式のGMPの活性、つまりA
NPの直接の生物学的な機能の顕著な特徴である活性を示
す。
ANPアナログ化合物の活性は、腎臓、および内生的なANP
のクリアランスに影響する責のある他の位置中のレセプ
ターへの親和性に依存すると考えられる。以下のインビ
トロでの生物学的データには、本発明のアナログ化合物
が、培養されたウシ属の大静脈の平滑筋（BASM）細胞お
よびウシ属の内皮（BAE）細胞からのレセプターに結合
するヨウ素化天然ANP分子と競合することが示されてい
る。前記競合は、明らかに、関連したクリアランセレセ
プターへの結合に特徴的である。この相関関係は、上記
記載のWO87/0264のデータで確かめられる。更に、本発
明のアナログは、低減された環式のGMPの活性、つまりA
NPの直接の生物学的な機能の顕著な特徴である活性を示
す。
更に発明者は、ここで開示されたペプチドおよびペプ
チドアナログが、多くはなくとも、いくらかの経口活性
をも有すると考えている。
チドアナログが、多くはなくとも、いくらかの経口活性
をも有すると考えている。
特定のANPレセプター位置が、腎臓、副腎、血管およ
び培養細胞の様なターゲット組織について同定されてき
た。Napier,M.A.ら、Proc Nat Acad Sci USA（198
4）81:5946−5940;DeLean,A.ら、Endocrinology（198
4）115:1636−1638;Schenk,D.B.ら、Biochem Biophys
Res Chem（1985）127:433−442。前記の特定のレセ
プター位置へのANPもしくはANPアナログの結合は、生物
学的活性の先行必須条件と考えられるので、前記レセプ
ラーのANPアナログの結合は、生物学的活性の前兆と考
えられている。
び培養細胞の様なターゲット組織について同定されてき
た。Napier,M.A.ら、Proc Nat Acad Sci USA（198
4）81:5946−5940;DeLean,A.ら、Endocrinology（198
4）115:1636−1638;Schenk,D.B.ら、Biochem Biophys
Res Chem（1985）127:433−442。前記の特定のレセ
プター位置へのANPもしくはANPアナログの結合は、生物
学的活性の先行必須条件と考えられるので、前記レセプ
ラーのANPアナログの結合は、生物学的活性の前兆と考
えられている。
一般的に、前出のSchenk、およびScarborough,R.M.
ら、J Biol Chem（1986）261:12960−12964に従っ
て、アッセイが発達しており、ANPアナログが標識され
た天然のANPと競合して培養BASM細胞および培養BAE細胞
に結合する能力を評価する。この天然ANPは： のアミノ酸配列を持ち、カルボキシ末端Ｙ残基でヨウ素
化された。前記ANPは、（125I）−rANP（126−150）と
して同定される。類似の「競合置換」レセプター結合ア
ッセイは、特定のリガンドレセプター相互作用を試験す
るには一般的な技術と考えられている。
ら、J Biol Chem（1986）261:12960−12964に従っ
て、アッセイが発達しており、ANPアナログが標識され
た天然のANPと競合して培養BASM細胞および培養BAE細胞
に結合する能力を評価する。この天然ANPは： のアミノ酸配列を持ち、カルボキシ末端Ｙ残基でヨウ素
化された。前記ANPは、（125I）−rANP（126−150）と
して同定される。類似の「競合置換」レセプター結合ア
ッセイは、特定のリガンドレセプター相互作用を試験す
るには一般的な技術と考えられている。
このアッセイでは、0.5nM（125I）−rANP（126−15
0）を、様々な量の標識されていないrANP（126−150）
もしくは試験化合物の存在するBASM細胞の各個別標本で
培養する。最大50％の（125I）−rANP（126−150）結合
が置換される標識されていないペプチドの濃度は、Ki
（app）と呼ばれ、レセプター結合親和性を反映する。
従って、Ki（app）＝100nMを持つ仮定のペプチドＡは、
Ki（app）＝10nMを持つ仮定のペプチドＢよりも、レセ
プターと実質的に弱い相互作用を示す。これらのANPア
ナログが、ひとつもしくはそれ以上のANPレセプター位
置で作用すると仮定すると、増加したレセプター親和性
は、増加した生物学的有効性を反映するはずである。
0）を、様々な量の標識されていないrANP（126−150）
もしくは試験化合物の存在するBASM細胞の各個別標本で
培養する。最大50％の（125I）−rANP（126−150）結合
が置換される標識されていないペプチドの濃度は、Ki
（app）と呼ばれ、レセプター結合親和性を反映する。
従って、Ki（app）＝100nMを持つ仮定のペプチドＡは、
Ki（app）＝10nMを持つ仮定のペプチドＢよりも、レセ
プターと実質的に弱い相互作用を示す。これらのANPア
ナログが、ひとつもしくはそれ以上のANPレセプター位
置で作用すると仮定すると、増加したレセプター親和性
は、増加した生物学的有効性を反映するはずである。
表１〜５は、本発明のアナログ化合物が、BASMもしく
はBAE細胞の特定のレセプター位置から（125I）−rANP
（126−150）結合を置換する濃度を比較するデータを示
す。
はBAE細胞の特定のレセプター位置から（125I）−rANP
（126−150）結合を置換する濃度を比較するデータを示
す。
前記の化合物は全て、好ましいＲ（I/M）DRIコアを本
質的に含む。
質的に含む。
上記の化合物で、Z2スペーサーは、（AA）ａもしくは
HN(CH2)mCO−である。これらの場合、Z3はNH2、NHR′も
しくは１〜３アミノ酸残基の非常に短いペプチドあるい
は、それらのアミドもしくはアルキルアミドである。
HN(CH2)mCO−である。これらの場合、Z3はNH2、NHR′も
しくは１〜３アミノ酸残基の非常に短いペプチドあるい
は、それらのアミドもしくはアルキルアミドである。
Kiによって判断される比較的低い活性を持つ化合物
は、表の終わりに位置する。AP512,AP514,AP515,AP516,
AP519,AP521およびAP575は、あるとしても、非常に低い
活性しか持たない。AP519を除いては、必要なペンタペ
プチドコアに欠けているので、発明化合物の範囲外であ
る;AP519は、好ましい実施例態様ではない。
は、表の終わりに位置する。AP512,AP514,AP515,AP516,
AP519,AP521およびAP575は、あるとしても、非常に低い
活性しか持たない。AP519を除いては、必要なペンタペ
プチドコアに欠けているので、発明化合物の範囲外であ
る;AP519は、好ましい実施例態様ではない。
表２は、−(Q)m−Ｂ−(Q)m−(CO)X−の構造のスペー
サーを有する表１の化合物のアナログ化合物の活性を示
す。
サーを有する表１の化合物のアナログ化合物の活性を示
す。
表３は、コアＲ（I/M）DRI配列が、少なくともひとつ
の置換基、好ましくはＲよりもむしろＫあるいは（アセ
チル）Lys、または（I/M）よりもむしろＬを含んでいる
ことを除いて、表２と同様の化合物を示す。
の置換基、好ましくはＲよりもむしろＫあるいは（アセ
チル）Lys、または（I/M）よりもむしろＬを含んでいる
ことを除いて、表２と同様の化合物を示す。
表４は、コア配列中に非ペプチド結合を有するが、修
飾されていないＲ（I/M）DRIを含むか；もしくはその中
に、ひとつだけ他の修飾を含む化合物についての結果を
示す。
飾されていないＲ（I/M）DRIを含むか；もしくはその中
に、ひとつだけ他の修飾を含む化合物についての結果を
示す。
表５は、A12が共有結合である実施態様の活性を示
す。他の変更も適用し得る。
す。他の変更も適用し得る。
前記データは、上記の実施例４〜5Cで、Z3がNHR′で
ありＲ′がアルキルならば、A12でのIleは、活性には必
須ではないことを示している。
ありＲ′がアルキルならば、A12でのIleは、活性には必
須ではないことを示している。
レセプター結合アッセイは、ANPに特異的であること
を示すために、rANP（126−150）と相互作用をするANP
レセプターと、関連のないペプチドホルモンであるアン
ギオテンシンII、グルカゴン、上皮小体のホルモンおよ
びガンマ−MSHと、を比較するデータを示す。ペプチド Ki(app) rANP（126−150） 7.50 アンギオテンシンII ＞500 グルカゴン ＞500 上皮小体ホルモン ＞500 ガンマ−MSH ＞500 上記に示されるように、rANP（126−150）のみが、検
出し得るANPリセプター類似性を示す。このことは、本
レセプターに関連したANP特異性を立証する。
を示すために、rANP（126−150）と相互作用をするANP
レセプターと、関連のないペプチドホルモンであるアン
ギオテンシンII、グルカゴン、上皮小体のホルモンおよ
びガンマ−MSHと、を比較するデータを示す。ペプチド Ki(app) rANP（126−150） 7.50 アンギオテンシンII ＞500 グルカゴン ＞500 上皮小体ホルモン ＞500 ガンマ−MSH ＞500 上記に示されるように、rANP（126−150）のみが、検
出し得るANPリセプター類似性を示す。このことは、本
レセプターに関連したANP特異性を立証する。
上記の表のデータは、本発明の化合物の多くの典型的
なサンプルは、上記特異的レセプター結合アッセイにお
いて親和性を示すことを証明している。
なサンプルは、上記特異的レセプター結合アッセイにお
いて親和性を示すことを証明している。
上記の発明は、理解を助けるために説明されてきた
が、添付の請求範囲の精神および範囲内において、本発
明の変更がなされ得る。
が、添付の請求範囲の精神および範囲内において、本発
明の変更がなされ得る。
フロントページの続き (31)優先権主張番号 ２８５，９１６ (32)優先日 1988年12月16日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ジョンソン，ロリン ケー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94566 プレザントン，ドロレス ドラ イブ 4979 (56)参考文献 国際公開87／2674（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】哺乳類において、ナトリウム排出亢進作
用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直
鎖ペプチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次
式を有する： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで、各AA8およびAA11は、独立して、塩基性／非環
式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大
型／非芳香族のアミノ酸残基であり、そして、AA8は、
中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基でもあり
得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族アミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり； AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族のアミノ酸残基であるが、もしくは共有結合であり； 該小型のアミノ酸残基は４以下の炭素原子を有し、該大
型のアミノ酸残基は５以上の炭素原子を有し；そして、 Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基
もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個のアミノ酸
のペプチドであるか、もしくは、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、AA8とZ1の疎水性部分との間に約4.5〜15オングス
トロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり； Z3は、（OH）、NH2、NHR′、NR′Ｒ″であり、ここで、
Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原子の
直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで、１または
２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得る、
あるいは、AA12が共有結合である場合には、Z3はOH、NH
2もしくはペプチドではあり得ないという条件付きで、Z
3は、１〜20アミノ酸残基のペプチド、もしくはそれら
のアミドあるいはアルキルアミドであり；そして 隣接するアミノ酸残基AA8−AA12間のひとつもしくはそ
れ以上のアミド結合は、−CH2NH−結合によって置き換
えられる。 - 【請求項２】哺乳類において、ナトリウム排出亢進作
用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直
鎖ペプチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次
式を有する： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで、各AA8およびAA11は、独立して、塩基性／非環
式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大
型／非芳香族のアミノ酸残基であり、そして、AA8は、
中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基でもあり
得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり； AA12は、共有結合であり； 該小型のアミノ酸残基は４以下の炭素原子を有し、該大
型のアミノ酸残基は５以上の炭素原子を有し；そして、 Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基
もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個のアミノ酸
のペプチドであるか、もしくは、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、AA8とZ1の疎水性部分との間に約4.5〜15オングス
トロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり； Z3は、NHR′またはNR′Ｒ″であり、ここでＲ′または
Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原子を有する
直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１個もしくは２個
の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得；そし
て、 隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミド
結合は、−CH2NH−結合によって任意に置き換えられ得
る。 - 【請求項３】哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、
利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直鎖ペ
プチド化合物であって、該直鎖ヘプチド化合物は次式を
有する： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで、各AA8およびAA11は、独立して、塩基性／非環
式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大
型／非芳香族のアミノ酸残基でもあり、そして、AA
8は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基で
もあり得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり； AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり； 該小型のアミノ酸残基は４以下の炭素原子を有し、該大
型のアミノ酸残基は５以上の炭素原子を有し；そして Z1は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基
もしくはそのdesNH2型を持つ、１から125個のアミノ酸
のペプチドであるか、もしくは、６から20個の炭素原子
を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳
香族混合の有機基であり； Z2は、AA8とZ1の疎水性部分とに間に約4.5〜15オングス
トロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり、
次からなる群から選択される： −(P)n−(CO)x−、ここでｘは０もしくは１であり、ｎ
は１〜６であり、そしてｐはCH2であり、Z2が−NH(CH2)
3-6CO−ではあり得ないという条件で、Ｎ−Ｎ結合が形
成されないならば、前記−CH2−基は、NHによって置き
換えられ、および −(Q)m−Ｂ−(Q)m−(CO)x−、ここでｘは０もしくは１
であり、各ｍは独立して０〜３であるが、両方のｍの合
計は５以下であり；−Ｎ−Ｎ−結合が形成されないとい
う条件でＱはCH2もしくはNHであり、Ｂは任意にＮヘテ
ロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の５もしくは６員
環であり、ＢはＱに対して１、４位もしくは１、３位で
結合し得る； Z3は、（OH）、NH2、NHR′、NR′Ｒ″であり、ここで、
Ｒ′、Ｒ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで１ま
たは２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ
得、あるいは、AA12が共有結合である場合には、Z3はO
H、NH2もしくはペプチドではあり得ないという条件付き
で、Z3は、１〜20個のアミノ酸残基のペプチド、もしく
はそれらのアミドあるいはアルキルアミドであり； 隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミド
結合は、−CH2NH−結合によって任意に置き換えられ得
る。 - 【請求項４】哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、
利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直鎖ペ
プチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次式を
有する： Z1Z2−AA8−AA9−AA10−AA11−AA12−Z3 （１） ここで、各AA8およびAA11は、独立して、塩基性／非環
式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大
型／非芳香族のアミノ酸残基であり、そして、AA8は、
中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基でもあり
得； AA9は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族のアミノ酸残基であり； AA10は、酸性のアミノ酸残基であり； AA12は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香
族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり； 該小型のアミノ酸残基は４以下の炭素原子を有し、該大
型のアミノ酸残基は５以上の炭素原子を有し；そして、 Z1は、Ｒ′1COCH2、Ｒ′1O−もしくはＲ′1−で示さ
れ、Ｒ′1はカルボニル部分に対してα位に少なくとも
ひとつのハロゲン基を含有し； Z2は、AA8とZ1の疎水性部分との間に約4.5〜15オングス
トロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり； Z3は、（OH）、NH2、NHR′またはNR′Ｒ″であり、ここ
でＲ′またはＲ″はそれぞれ独立して、１〜10個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１も
しくは２個の炭素がＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ
得；あるいは、AA12が共有結合である場合には、Z3はO
H、NH2もしくはペプチドではあり得ないという条件付き
で、Z3は、１〜20個のアミノ酸残基のペプチド、もしく
はそれらのアミドあるいはアルキルアミドであり、 隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミド
結合は、−CH2NH−結合によって任意に置き換えられ得
る。 - 【請求項５】請求項１から３に記載の化合物であって、
Z1は、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、２−（２′−（６′−メトキシナフ
チル））、プロピオニル、ジフェニルプロピオニル、ビ
フェニルアセチル、トリフェニルプロピオニル、シクロ
ヘキシルアセチル、３−インドールプロピオニル、４−
インドールブチリル、１−アダマンチルアセチル、１−
ナフチルアセチル、２−ナフチルアセチル、１−ナフト
キシアセチル、２−ナフトキシアセチル、ジベンジルア
セチル、bis（１′−ナフチルメチル）アセチル、２−
ナフチルチオアセチル、３−フェノキシプロピオニル、
２−ナフトイル、２−ナフトキシ、２−ナフチル、フェ
ニルアラニルおよびdes−NH2フェニルアラニルからなる
群から選択される。 - 【請求項６】請求項４に記載の化合物であって、Z1は、
２−ハロフェニルアセチルおよび２−ハロアセチルフェ
ニルアラニルからなる群から選択される。 - 【請求項７】請求項１から４に記載の化合物であって、
Z2は、４−APAである。 - 【請求項８】請求項１から４に記載の化合物であって、
AA8−AA9−AA10−AA11−AA12はＲ（I/M）DRIまたはＲ
（I/M）DRであり、多くてもその中のひとつの残基は、 AA8としてＲの代わりに、Ｋ、（アセチル）Lys、Ａ、
Ｑ、Ｎ、ＬもしくはNMeIleに、 AA9としてＩまたはＭの代わりに、Ｖ、Ｖ†、Ｌ、
Ｌ†、Ｉ†、Ｍ†、ｔ−BuA、ｔ−BuGもしくはChaに、 AA10としてＤの代わりに、Ｅに、 AA11としてＲの代わりに、Ｋ、（アセチル）Lys、Ａ、
Ｑ、Ｎ、OrnもしくはCitに；そして AA12としてＩの代わりに、Ｍ、Ｍ†、Ｖ、Ｖ†、Ｌ、Ｌ
†、Ｉ†、Ｐ、Ｎ−Melle、ｔ−BuAもしくは共有結合
に、 置換することによって置き換えられている。 - 【請求項９】請求項８に記載の化合物であって、AA8−A
A9−AA10−AA11−AA12は、 Ａ（I/M）DRI RM†DRI Ｒ（I/M）DRL Ｋ（I/M）DRI RLDRI Ｒ（I/M）DRM （アセチル）Lys（I/M）DRI Ｑ（I/M）DRI Ｒ（I/M）ERI Ｒ（I/M）DRM† RVDRI Ｒ（I/M）DKI Ｒ（I/M）DRI† RI†DRI Ｒ（I/M）DQI Ｒ（I/M）DRV† Ｒ（I/M）DR Ｒ（I/M）DRI でなる群から選択される。 - 【請求項１０】ナトリウム排出亢進薬、利尿薬および／
あるいは血管拡張薬として有用な組成物であって、該組
成物は、薬約的に受容され得るキャリアと共に、治療上
効果のある量の請求項１〜８に記載の化合物を有する。 - 【請求項１１】哺乳類において、ナトリウム排出亢進作
用、利尿作用および／あるいは血管拡張作用を有する、
ペプチド化合物の製造方法であって、該ペプチド化合物
は、請求項１〜８に記載の化合物もしくは、その中に薬
剤的に受容され得る塩の構造を有し、該方法は、次の工
程を包含する： a.反応混合物中で固体樹脂担体に結合した保護ペプチド
を調製すること、ここで、該ペプチドは、上記のアミノ
酸配列を有する； b.該ペプチドから固体樹脂担体を除去し、ペプチドを脱
保護すること； c.必要に応じて、上記の所望の有機置換基が加えられる
ように、ペプチドを修飾すること；および d.反応混合物からペプチドを単離し、必要に応じて、該
ポリペプチドを酸添加塩に変換すること。
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