JPS62138500A - ポリペプチドの製法 - Google Patents
ポリペプチドの製法Info
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- JPS62138500A JPS62138500A JP60279682A JP27968285A JPS62138500A JP S62138500 A JPS62138500 A JP S62138500A JP 60279682 A JP60279682 A JP 60279682A JP 27968285 A JP27968285 A JP 27968285A JP S62138500 A JPS62138500 A JP S62138500A
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- peptide
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は次のアミノ酸配列を有するポリペプチド（ＶＩ
）の製法に関する。
）の製法に関する。
Ｈ−Ｔｙｒ−Ａ ｌａ−Ａｓｐ−Ａ Ｉａ−Ｔ Ｉｅ−
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅ
ｒ −Ａｓｐ −Ｉ Ｉｅ−Ｍｅｔ −Ｓｅｒ −Ａｒ
ｇ −Ｎ Ｈ２（ＶＩ） 本ペプチドは成長ホルモン放出因子（ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆ
ａｃｔｏｒ ； Ｇ ＲＦ）の短鎖ペプチド誘導体であ
る。
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅ
ｒ −Ａｓｐ −Ｉ Ｉｅ−Ｍｅｔ −Ｓｅｒ −Ａｒ
ｇ −Ｎ Ｈ２（ＶＩ） 本ペプチドは成長ホルモン放出因子（ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｌｅａｓｉｎｇｆ
ａｃｔｏｒ ； Ｇ ＲＦ）の短鎖ペプチド誘導体であ
る。
本ペプチドはＧＲＦと同様強い成長ホルモン分泌促進作
用を有することから、小人症等種々の成長ホルモン欠乏
症に有効であるばかりか、抗潰瘍剤、創傷の治療剤等と
しての利用も考えられ、医薬品として極めて有用である
。
用を有することから、小人症等種々の成長ホルモン欠乏
症に有効であるばかりか、抗潰瘍剤、創傷の治療剤等と
しての利用も考えられ、医薬品として極めて有用である
。
さらに本ペプチドはヒトばかりでなく種々の動物に対し
ても成長ホルモン分泌促進作用を有することより商用動
物における成長速度および成長度合の増大、ミルク収率
の増加に有用である。
ても成長ホルモン分泌促進作用を有することより商用動
物における成長速度および成長度合の増大、ミルク収率
の増加に有用である。
〔従来技術と発明が解決しようきする間頴点〕本ペプチ
ドの製法については既に固相法を用いる方法が知られて
いる（ Ｎ ａｔｕｒｅ、 ３００゜２７６、 （１９
８２） ）。
ドの製法については既に固相法を用いる方法が知られて
いる（ Ｎ ａｔｕｒｅ、 ３００゜２７６、 （１９
８２） ）。
また、液相法ではステップワイズ法とフラグメント縮合
法がある。フラグメント縮合法は生成物の精製の容易さ
、ペプチド純度等の点ですぐれた方法であるが、フラグ
メント縮合を行う場合、多くのフラグメントの組み合せ
の中からどのようにフラグメントを選択するかが重要な
課題となる。
法がある。フラグメント縮合法は生成物の精製の容易さ
、ペプチド純度等の点ですぐれた方法であるが、フラグ
メント縮合を行う場合、多くのフラグメントの組み合せ
の中からどのようにフラグメントを選択するかが重要な
課題となる。
本発明者らはフラグメント縮合法として、ペプチドフラ
グメントの溶媒に対する溶解性、ペプチドフラグメント
の反応性および生成物の精製法等について種々検討し、
下記の５個のペプチドフラグメント（Ｉ）〜（Ｖ）をペ
プチドフラグメント（Ｉ）から順次縮合させ、ポリペプ
チド（ＶＩ）を製造するのが効率的であることを見出し
、本発明を完成したのである。
グメントの溶媒に対する溶解性、ペプチドフラグメント
の反応性および生成物の精製法等について種々検討し、
下記の５個のペプチドフラグメント（Ｉ）〜（Ｖ）をペ
プチドフラグメント（Ｉ）から順次縮合させ、ポリペプ
チド（ＶＩ）を製造するのが効率的であることを見出し
、本発明を完成したのである。
ペプチドフラグメント（Ｉ）
Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ −Ｉ Ｉｅ −Ｍｅｔ −Ｓ
ｅｒ −Ａｒｇ Ｎｌ＋２ ペプチドフラグメント（ｎ） Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ −
Ｌｅｕ ペプチドフラグメント（Ｉ） Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙペプチドフラ
グメント（ｒＶ） Ｉ ｌｅ −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙ
ｒペプチドフラグメント（Ｖ） Ｔｙｒ −Ａ ｌａ−Ａｓｐ −Ａ Ｉａ（式中グリシ
ンを除くすべてのアミノ酸はＬ体を表わす） 即ち本発明は保護基を有するペプチドフラグメント（Ｉ
）と保護基を有するペプチドフラグメン）（Ｕ）を縮合
させ縮合物を得、次いでこの縮合物と保護基を有するペ
プチドフラグメント（Ｉ）と縮合させる。以下順次保護
基を有するペプチドフラグメント（ＩＶ）、（Ｖ）を縮
合させた後、脱保護することを特徴とする高純度ポリペ
プチド（ＶＩ）の製法である。
ｅｒ −Ａｒｇ Ｎｌ＋２ ペプチドフラグメント（ｎ） Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ −
Ｌｅｕ ペプチドフラグメント（Ｉ） Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙペプチドフラ
グメント（ｒＶ） Ｉ ｌｅ −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙ
ｒペプチドフラグメント（Ｖ） Ｔｙｒ −Ａ ｌａ−Ａｓｐ −Ａ Ｉａ（式中グリシ
ンを除くすべてのアミノ酸はＬ体を表わす） 即ち本発明は保護基を有するペプチドフラグメント（Ｉ
）と保護基を有するペプチドフラグメン）（Ｕ）を縮合
させ縮合物を得、次いでこの縮合物と保護基を有するペ
プチドフラグメント（Ｉ）と縮合させる。以下順次保護
基を有するペプチドフラグメント（ＩＶ）、（Ｖ）を縮
合させた後、脱保護することを特徴とする高純度ポリペ
プチド（ＶＩ）の製法である。
本発明では、縮合方法としては、例えばアジド法、酸化
還元法、ジフェニルホスホリルアジド法、カルボジイミ
ド型縮合剤士添加物法等、ラセミ化を起こさない方法が
用いられるが、本発明者等はカルボジイミド型縮合剤＋
添加物法が以下の利点を持ち工業的製造法として最も有
利であることを発見した。
還元法、ジフェニルホスホリルアジド法、カルボジイミ
ド型縮合剤士添加物法等、ラセミ化を起こさない方法が
用いられるが、本発明者等はカルボジイミド型縮合剤＋
添加物法が以下の利点を持ち工業的製造法として最も有
利であることを発見した。
（１）操作が非常に簡便である。（原料と試葵を溶媒に
加え、攪拌するだけで良い。） （２）冷却の必要が無い。
加え、攪拌するだけで良い。） （２）冷却の必要が無い。
（３）副反応が、はとんど無く簡単な後処理操作で高純
度の目的物を得ることができる。
度の目的物を得ることができる。
カルボジイミド型縮合剤十添加物法の場合はフラグメン
トの縮合反応は例えば次の如く行われる。すなわち遊離
カルボキシル基及び適当な保護基により保護された反応
性基を有するペプチドと遊離アミノ基及び適当な保護基
により保護された反応性基を有するペプチドを適当な溶
媒に溶解した後、カルボジイミド型縮合剤と添加物を加
え攪拌する。その際に要すれば適当な塩基を加えて反応
混合物を弱アルカリ性に保っても良い。
トの縮合反応は例えば次の如く行われる。すなわち遊離
カルボキシル基及び適当な保護基により保護された反応
性基を有するペプチドと遊離アミノ基及び適当な保護基
により保護された反応性基を有するペプチドを適当な溶
媒に溶解した後、カルボジイミド型縮合剤と添加物を加
え攪拌する。その際に要すれば適当な塩基を加えて反応
混合物を弱アルカリ性に保っても良い。
溶媒としては種々のものが使用でき例えばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ロアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチ
ルピロリドンまたはそれらの混合物等を挙げることがで
きる。
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ロアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチ
ルピロリドンまたはそれらの混合物等を挙げることがで
きる。
カルボジイミド型縮合剤としては例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩等を用いることができる。
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩等を用いることができる。
カルボジイミド型縮合剤士添加物法における添加物とし
ては例えばＮ−ヒドロキシコノ飄り酸イミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を用いること
ができる。また縮合の反応は通常−２０℃〜４０℃程度
の反応温度で進行させて支障は無い。
ては例えばＮ−ヒドロキシコノ飄り酸イミド、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル
ボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を用いること
ができる。また縮合の反応は通常−２０℃〜４０℃程度
の反応温度で進行させて支障は無い。
本方法における保護基の除去手段としては通常ペプチド
合成分野で使用される方法、例えばトリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホンＦｆ１２、キ
酸、臭化水素−酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
フッ化水素等による酸分解、パラジウム黒、パラジウム
炭素、白金などを触媒とする水素添加や液体アンモニア
中でのナトリウムを用いる還元的方法、亜鉛−酢酸法等
が挙げられる。
合成分野で使用される方法、例えばトリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホンＦｆ１２、キ
酸、臭化水素−酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、
フッ化水素等による酸分解、パラジウム黒、パラジウム
炭素、白金などを触媒とする水素添加や液体アンモニア
中でのナトリウムを用いる還元的方法、亜鉛−酢酸法等
が挙げられる。
酸分解においては水、アニソール、フェノール、チオフ
ェノール、チオアニソール、クレゾール、メチルエチル
スルフィド等のカチオン捕捉剤を添加すると好都合なこ
とがある。
ェノール、チオアニソール、クレゾール、メチルエチル
スルフィド等のカチオン捕捉剤を添加すると好都合なこ
とがある。
還元や酸分解による保護基の除去反応は通常−４０℃〜
４０℃程度の反応温度で進行させて支障はない。
４０℃程度の反応温度で進行させて支障はない。
本発明において用いられる保護基としては、アミノ酸の
アミノ基には例えばトシル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、第３級ブチルオキシカルボニル基、トリチル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基
、トリフルオロアセチル基、０−ニトロフェニルスルフ
ェニル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基等
、またアミノ酸のカルボキシル基の保護には例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、
第３級ブチルエステル、シクロペンチルエステル、シク
ロヘキシルエステル等の低級アルキルエステルおよびベ
ンジルエステル、ｐ−メトキシベンンルエステル、ｐ−
二トロペンジルエステル、フェナシルエステル等、ペプ
チド合成分野で通常使用されている保護基をあげること
ができる。またセリン、スレオニン、チロシンなどの水
酸基の保護は必ずしも必須ではないが、要すれば例えば
アセチル基、ベンジル基、２．６−ジクロロベンジル基
、ベンジルオキシカルボニル基、第３級ブチル基等、通
常の水酸基保護基によって保護することができる。アル
ギニンのグアニド基の保護には、例えばニトロ基、トシ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、アダマンチルオキ
シカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、メ
シチレン−２−スルホニル基等を用いることができる。
アミノ基には例えばトシル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、第３級ブチルオキシカルボニル基、トリチル基、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基
、トリフルオロアセチル基、０−ニトロフェニルスルフ
ェニル基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基等
、またアミノ酸のカルボキシル基の保護には例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、
第３級ブチルエステル、シクロペンチルエステル、シク
ロヘキシルエステル等の低級アルキルエステルおよびベ
ンジルエステル、ｐ−メトキシベンンルエステル、ｐ−
二トロペンジルエステル、フェナシルエステル等、ペプ
チド合成分野で通常使用されている保護基をあげること
ができる。またセリン、スレオニン、チロシンなどの水
酸基の保護は必ずしも必須ではないが、要すれば例えば
アセチル基、ベンジル基、２．６−ジクロロベンジル基
、ベンジルオキシカルボニル基、第３級ブチル基等、通
常の水酸基保護基によって保護することができる。アル
ギニンのグアニド基の保護には、例えばニトロ基、トシ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、アダマンチルオキ
シカルボニル基、イソボルニルオキシカルボニル基、メ
シチレン−２−スルホニル基等を用いることができる。
メチオニンは要すればスルホキシドとして保護すること
も可能である。
も可能である。
本発明によって製造されるポリペプチド（ＶＩ）の精製
は例えばイオン交換樹脂、分配クロマトグラフィー、ゲ
ルクロマトグラフィー、逆相型液体クロマトグラフィー
等、ペプチド化学の分野で通常用いられる方法を単独に
または組み合わせて用いることによって行うことができ
る。
は例えばイオン交換樹脂、分配クロマトグラフィー、ゲ
ルクロマトグラフィー、逆相型液体クロマトグラフィー
等、ペプチド化学の分野で通常用いられる方法を単独に
または組み合わせて用いることによって行うことができ
る。
上記のごとく製造された高純度ポリペプチド（ＶＩ）は
、ラットを用いたインビボ（ｉｎｖｉｖｏ＞試験および
ラットの下垂体細胞を用いたインビトロ（ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ）試験において強い成長ホルモン放出作用を示した
。
、ラットを用いたインビボ（ｉｎｖｉｖｏ＞試験および
ラットの下垂体細胞を用いたインビトロ（ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏ）試験において強い成長ホルモン放出作用を示した
。
なお、本発明におけるペプチドフラグメント（Ｉ）〜（
Ｖ）の合成については通常のペプチド合成法に従って行
うことができる。
Ｖ）の合成については通常のペプチド合成法に従って行
うことができる。
該公知方法としては例えばＭ 、 Ｂ ｏｄａｎｓｋｙ
及びＭ 、 Ａ 、 Ｏｎｄｅｔｔｉ著ペブチドシンセ
シス（Ｐｅｐｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ） 、
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １
９６６年； Ｆ、 Ｍ、 Ｆ ｉｎｎ及び’ｆ、 、
ｌ（Ｏｆｍａｎｎ著、ザ プロテインズ（Ｔｈｅ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎｓ） 、’１２巻、Ｈ、Ｎ ｅｕｒａｔｈ、
Ｒ，Ｌ、 Ｈｉｌ１編集、Δｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓＩｎｃ、 、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 、 １９７６
年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸蓋側、１９７５年
；日本生化学全編、生化学実験講座、第−巻、タンパク
質の化学■、第■部、矢島冶明著、ペプチド合成、１９
７７年などに記載されている方法等が挙げられる。
及びＭ 、 Ａ 、 Ｏｎｄｅｔｔｉ著ペブチドシンセ
シス（Ｐｅｐｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ） 、
Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １
９６６年； Ｆ、 Ｍ、 Ｆ ｉｎｎ及び’ｆ、 、
ｌ（Ｏｆｍａｎｎ著、ザ プロテインズ（Ｔｈｅ Ｐｒ
ｏｔｅｉｎｓ） 、’１２巻、Ｈ、Ｎ ｅｕｒａｔｈ、
Ｒ，Ｌ、 Ｈｉｌ１編集、Δｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓＩｎｃ、 、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ 、 １９７６
年；泉屋信夫他著、ペプチド合成、丸蓋側、１９７５年
；日本生化学全編、生化学実験講座、第−巻、タンパク
質の化学■、第■部、矢島冶明著、ペプチド合成、１９
７７年などに記載されている方法等が挙げられる。
以下に参考例及び実施例をあげ、本発明を説明するが、
これはあくまでも−例であって何ら本発明の技術的範囲
を制限するものではない。
これはあくまでも−例であって何ら本発明の技術的範囲
を制限するものではない。
なお、用いたアミノ酸はグリシンを除き、いずれもＬ型
のものであり、アミノ酸の略号は一般の用法に従い英字
名のはじめの３字で表わしている（例外としてＡｓｎ−
アスパラギン、ＧＩｎ＝グルタミン）。その他の略号は
次に示すとおりである。
のものであり、アミノ酸の略号は一般の用法に従い英字
名のはじめの３字で表わしている（例外としてＡｓｎ−
アスパラギン、ＧＩｎ＝グルタミン）。その他の略号は
次に示すとおりである。
ＰＭＺ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｂｏ
ｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｔｓ：メシチレン
ー２−スルフォニル、ＯＮｐ：ｐ−ニトロフェノールエ
ステル、Ｂｚｌ：ベンジル、Ｃｌ２− Ｂｚｌ ： ２
、６−ジクロロベンジル、Ｏｐａｃ ：７エナシルエ
ステル、０Ｂｚｌ：ベンジルエステル、Ｚ：ベンジルオ
キシカルボニル、ＴＦＡ ： ｌ−リフルオロ酢酸、
ＴｏｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＯＢｔ
：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ５ＢＣＦ：クロル蟻酸第ニブチル、ＤＣＨＡニジシクロ
ヘキシルアミン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｅｔ
ｉＮ ： ）リエチルアミン、ＣＨＡ ニジクロヘキシ
ルアミン、ＤＣ’Ｃニジシクロへキシルカルボジイミド
、ｗｓｃ：ｔ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド、ＭｅＯＨ：メタノール、ＴＨ
Ｆ ：テトラヒドロフラン、ＥｔＯＨ：エチルアルコー
ル、ＤＭＦニジメチルホルムアミド、ＤＭＳ○ニジメチ
ルスルフオキシド、Ａｃ０ＮＨ４：酢酸アンモニウム。
ｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｔｓ：メシチレン
ー２−スルフォニル、ＯＮｐ：ｐ−ニトロフェノールエ
ステル、Ｂｚｌ：ベンジル、Ｃｌ２− Ｂｚｌ ： ２
、６−ジクロロベンジル、Ｏｐａｃ ：７エナシルエ
ステル、０Ｂｚｌ：ベンジルエステル、Ｚ：ベンジルオ
キシカルボニル、ＴＦＡ ： ｌ−リフルオロ酢酸、
ＴｏｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＯＢｔ
：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 ５ＢＣＦ：クロル蟻酸第ニブチル、ＤＣＨＡニジシクロ
ヘキシルアミン、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｅｔ
ｉＮ ： ）リエチルアミン、ＣＨＡ ニジクロヘキシ
ルアミン、ＤＣ’Ｃニジシクロへキシルカルボジイミド
、ｗｓｃ：ｔ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−カルボジイミド、ＭｅＯＨ：メタノール、ＴＨ
Ｆ ：テトラヒドロフラン、ＥｔＯＨ：エチルアルコー
ル、ＤＭＦニジメチルホルムアミド、ＤＭＳ○ニジメチ
ルスルフオキシド、Ａｃ０ＮＨ４：酢酸アンモニウム。
ＨＯ５ｕ：Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド参前例Ｉ
Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−
Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（化合
物８）の製造 （１） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｌｅｕ−Ｏｐａｃ
（化合物１）の製造 Ｂｏｃ −Ｌｙｓ （Ｚ ） −０８２１，７ｇを酢酸
エチル１００ｍ１に溶解しＮＭＭ５．７６ｇを加える。
Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−
Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（化合
物８）の製造 （１） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｌｅｕ−Ｏｐａｃ
（化合物１）の製造 Ｂｏｃ −Ｌｙｓ （Ｚ ） −０８２１，７ｇを酢酸
エチル１００ｍ１に溶解しＮＭＭ５．７６ｇを加える。
−１０℃で冷却下５ＢＣＦ ７．８１ｇを１５分間滴下
する。次いで１５分旧拌後ＴｏｓＯｔ（・Ｈ−Ｌｅｕ−
ＯＰａｃ ２０．ＯｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し一１０
℃に冷却したものを加える。次に４．８０ｇのＮＭＭを
ＤＭＦ５ｍｌに溶解し１時間滴下する。−１０℃で３時
間攪拌後自然昇湿させながら３時間皿押する。酢酸エチ
ル３００ｍ ｌを加え、次いで５％クエン酸水、５％炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸マグ
ネシウム上で乾怪後溶媒を留去する。残渣を携取し石油
エーテルで洗浄して化合物１を得る。
する。次いで１５分旧拌後ＴｏｓＯｔ（・Ｈ−Ｌｅｕ−
ＯＰａｃ ２０．ＯｇをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し一１０
℃に冷却したものを加える。次に４．８０ｇのＮＭＭを
ＤＭＦ５ｍｌに溶解し１時間滴下する。−１０℃で３時
間攪拌後自然昇湿させながら３時間皿押する。酢酸エチ
ル３００ｍ ｌを加え、次いで５％クエン酸水、５％炭
酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸マグ
ネシウム上で乾怪後溶媒を留去する。残渣を携取し石油
エーテルで洗浄して化合物１を得る。
収量 ２９．４ ｇ （１，００％）
融点 ６１〜７０℃
〔α：］、−３９．９° （Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（
２） ＴｏｓＯＨｌ（−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰ
ａｃ（化合物２）の製造 化合物１ ２７．０ｇをアセトニトリル３００ｍ１に溶
解する。ｐ−トルエンスルホン酸−水和物１６．８ｇを
加え室温で３時間攪拌する。析出した結晶を濾取する。
２） ＴｏｓＯＨｌ（−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰ
ａｃ（化合物２）の製造 化合物１ ２７．０ｇをアセトニトリル３００ｍ１に溶
解する。ｐ−トルエンスルホン酸−水和物１６．８ｇを
加え室温で３時間攪拌する。析出した結晶を濾取する。
濾液の溶媒を留去し、残渣を濾取し、石油エーテルで洗
浄する。濾取した両方の結晶を合わせて乾退し、化合物
２を得る。
浄する。濾取した両方の結晶を合わせて乾退し、化合物
２を得る。
収量 ２８．７ｇ （９４，９％）
融点 １３９〜１４３℃
ＣｔＸ〕、−１６，３°（Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（３
） ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅ
ｕ−ＯＰａｃ（化合物３）の製造 ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −０Ｈ−ＣＨＡ ３７．８
ｇを酢酸エチル５００ｍ ｌ及び５％クエン酸氷水２０
０１に懸濁する。全て溶解した後層を分離させ、有機層
を硫酸マグネシウム上で乾煙し溶媒を留去する。残渣を
ＴＨＦｌｏｏｍｌに溶解しＮＭＭ ５．６９ｇを加える
。−１０℃で冷却下５ＢＣＦ ８．３５ｇを１５分間滴
下する。
） ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅ
ｕ−ＯＰａｃ（化合物３）の製造 ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −０Ｈ−ＣＨＡ ３７．８
ｇを酢酸エチル５００ｍ ｌ及び５％クエン酸氷水２０
０１に懸濁する。全て溶解した後層を分離させ、有機層
を硫酸マグネシウム上で乾煙し溶媒を留去する。残渣を
ＴＨＦｌｏｏｍｌに溶解しＮＭＭ ５．６９ｇを加える
。−１０℃で冷却下５ＢＣＦ ８．３５ｇを１５分間滴
下する。
次いで化合物２ ３２．１ｇ及びＮ Ｍ Ｍ 、１７４
ｇをＤＭＦ２０ｍｌ及びＴＨＦ３０ｍｌの混合物に溶解
し冷却下１５分間滴下する。自然昇温させながら３時間
攪拌する。酢酸エチル５００ｍ１及び水２００ｍ１を加
え、層を分離する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。硫酸マ
グネシウム上で乾爆し溶媒を留去する。残渣を濾取し石
油エーテルで洗浄し、化合物３を得る。
ｇをＤＭＦ２０ｍｌ及びＴＨＦ３０ｍｌの混合物に溶解
し冷却下１５分間滴下する。自然昇温させながら３時間
攪拌する。酢酸エチル５００ｍ１及び水２００ｍ１を加
え、層を分離する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。硫酸マ
グネシウム上で乾爆し溶媒を留去する。残渣を濾取し石
油エーテルで洗浄し、化合物３を得る。
収量 ４６．１ｇ （９６，９％）
融点 １０６〜１０７℃
〔α）、−２４，３°（Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（４）
Ｂｏａ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ（化合物４）の製造 化合物３ １９．７ｇを塩化メチレン２０ｍ１及びアニ
ソール５ｍｌに急濁する。氷冷下ＴＦＡ２０ｍ ｌを加
え１時間攪拌後溶媒を留去する。エーテルを加え粉末と
した後濾取乾怪し、脱ＰＭＺ化物を得る。次にこの粉末
をＤＭＦ５０ｍｌに溶解しＮＭＭ２．３５ｇで中和する
。
Ｂｏａ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ（化合物４）の製造 化合物３ １９．７ｇを塩化メチレン２０ｍ１及びアニ
ソール５ｍｌに急濁する。氷冷下ＴＦＡ２０ｍ ｌを加
え１時間攪拌後溶媒を留去する。エーテルを加え粉末と
した後濾取乾怪し、脱ＰＭＺ化物を得る。次にこの粉末
をＤＭＦ５０ｍｌに溶解しＮＭＭ２．３５ｇで中和する
。
一方、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ４，７６ｇを酢酸エチル１
００ｍ１に溶解しＮＭＭ２．３５ｇを加える。
００ｍ１に溶解しＮＭＭ２．３５ｇを加える。
−１０℃で冷却下５ＢＣＦ３．１９ｇを１５分間滴下す
る。脱ＰＭＺ化物溶液を冷却下３０分間滴下する。自然
昇温させながら３時間攪拌する。
る。脱ＰＭＺ化物溶液を冷却下３０分間滴下する。自然
昇温させながら３時間攪拌する。
酢酸エチル２００ｍ ｌ及び水１００ｍ１を加え層を分
離する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾煙し溶媒を留去する。残渣を濾取し、石油エーテ
ルで洗浄して化合物４を得る。
離する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾煙し溶媒を留去する。残渣を濾取し、石油エーテ
ルで洗浄して化合物４を得る。
収量 １７．２ｇ （８６，９％）
融点 １００〜１０４℃
［α］。−３９，４°（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）（５）
Ｂｏａ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌａｕ−ＯＰａｃ（化合物５）の製造 化合物４ ８．３１ｇをアセトニトリル２５ｍ１に溶解
しｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１５．５ｇを加え室
温で２時間攪拌する。−１０℃に冷却下ＮＭＭ８．２２
ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。
Ｂｏａ−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌａｕ−ＯＰａｃ（化合物５）の製造 化合物４ ８．３１ｇをアセトニトリル２５ｍ１に溶解
しｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１５．５ｇを加え室
温で２時間攪拌する。−１０℃に冷却下ＮＭＭ８．２２
ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。
一方、Ｂｏｃ −Ｓｅｔ （Ｂｚｌ） −０Ｈ２，８８
ｇをＴＨＦｌｏｍｌに溶解しＮＭＭｏ、９９ｇを加える
。−１０℃で冷却下５ＢＣＦ １．３４ｇを加え１５分
間攪拌する。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を１５分間滴下し自
然昇温させながら３時間攪拌する。
ｇをＴＨＦｌｏｍｌに溶解しＮＭＭｏ、９９ｇを加える
。−１０℃で冷却下５ＢＣＦ １．３４ｇを加え１５分
間攪拌する。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を１５分間滴下し自
然昇温させながら３時間攪拌する。
酢酸エチル３００ｍ１及び水１００ｍ１を加え層を分離
する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素すｌ−Ｕ
ラム水、水の順に洗浄する。溶媒を留去後残渣を濾取し
、エーテルで洗浄して化合物５を得る。
する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素すｌ−Ｕ
ラム水、水の順に洗浄する。溶媒を留去後残渣を濾取し
、エーテルで洗浄して化合物５を得る。
収量 １０．５ｇ （８９，７％）
融点 １２０〜１２３℃
ＣＣｘ〕ｎ ２Ｒ，７（Ｃ＝ １ 、 ＭｅＯＨ）（
６） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ＞ −Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ
（化合物６）の製造 化合物５ ７．５ｇをアセトニトリル５０ｍ１に懸局し
、ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１１．８ｇを加え室
温で１時間攪拌する。−１０℃に冷却下ＮＭＭ６．３２
ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。一方Ｂｏｃ −Ｌ
ｅｕ −ＯＨ・Ｈ２０１、８７ｇを酢酸エチル５ｍｌに
溶解し硫酸マグネシウム上で乾慢する。ＮＭＭ Ｏ，７
５ｇを加え一１０℃に冷却下５ＢＣＦ １．０３ｇを加
え１５分間攪拌する。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を冷却下１
５分間滴下し自然昇温させながら３時間攪拌する。酢酸
エチル３００ｍ ｌ及び水１００＋ｎ＋を加え層を分離
する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水、水の順に洗浄する。
６） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ＞ −Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａｃ
（化合物６）の製造 化合物５ ７．５ｇをアセトニトリル５０ｍ１に懸局し
、ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物１１．８ｇを加え室
温で１時間攪拌する。−１０℃に冷却下ＮＭＭ６．３２
ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。一方Ｂｏｃ −Ｌ
ｅｕ −ＯＨ・Ｈ２０１、８７ｇを酢酸エチル５ｍｌに
溶解し硫酸マグネシウム上で乾慢する。ＮＭＭ Ｏ，７
５ｇを加え一１０℃に冷却下５ＢＣＦ １．０３ｇを加
え１５分間攪拌する。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を冷却下１
５分間滴下し自然昇温させながら３時間攪拌する。酢酸
エチル３００ｍ ｌ及び水１００＋ｎ＋を加え層を分離
する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム水、水の順に洗浄する。
溶媒を留去し残渣を濾取、エーテルで洗浄して化合物６
を得る。
を得る。
収量 ６．９８ｇ （８５，０％）
融点 １６４〜１６５℃
［（２） ｏ−２７，８°（Ｃ＝１．ＭｅＯＨ）（７）
Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａ
ｌａ −Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｐａｃ（化合物？）の製造 化合物６ ５．００ｇをアセトニトリル５０ｍ１に息層
し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物７．２４ｇを加え
１時間攪拌する。ＮＭＭ３．８４ｇを加えて中和した後
アセトニトリルを留去する。残渣をＤ Ｍ Ｆ １０ｍ
１に溶解しＢｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＮｐ２．８０ｇを加える
。ＮＭＭを加え弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）に保ちなが
ら室温で１６時間攪拌する。水２００ｍ１に反応混合物
を滴下する。析出した沈澱を濾取し粗結晶を得る。
Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａ
ｌａ −Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｐａｃ（化合物？）の製造 化合物６ ５．００ｇをアセトニトリル５０ｍ１に息層
し、ｐ−トルエンスルホン酸−水和物７．２４ｇを加え
１時間攪拌する。ＮＭＭ３．８４ｇを加えて中和した後
アセトニトリルを留去する。残渣をＤ Ｍ Ｆ １０ｍ
１に溶解しＢｏｃ−Ｇｌｎ−ＯＮｐ２．８０ｇを加える
。ＮＭＭを加え弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）に保ちなが
ら室温で１６時間攪拌する。水２００ｍ１に反応混合物
を滴下する。析出した沈澱を濾取し粗結晶を得る。
粗結晶を酢酸二ｆｋ ２００ｍ１ニ９濁し５０℃テ３０
分間攪拌する。瀘取乾怪して化合物７を得る。
分間攪拌する。瀘取乾怪して化合物７を得る。
収量 ４．５７ｇ （８３，２％）
融点 ２０４〜２０８℃
［α］ 、−２０，１°（Ｃ＝１．ＤＭＳＯ）（８）
Ｂｏａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ（化合物８）の製造 化合物７ ３．５０ｇを酢酸５０ｍ１に溶解する。
Ｂｏａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−５ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｌｅｕ−Ｏ
Ｈ（化合物８）の製造 化合物７ ３．５０ｇを酢酸５０ｍ１に溶解する。
亜鉛粉末３．０ｇを加え室温で２時間攪拌する。
不溶物を濾別した後溶媒を留去する。残渣を水洗し濾取
乾煙して化合物８を得る。
乾煙して化合物８を得る。
収量 ３．０７ｇ （９５，５％）
融点 １９２〜１９４℃
〔α〕、−１４，３°（Ｃ＝１．ＤＭＳＯ）参考例２
ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１３）の製造 （１） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇａｙ−ＯＰａｃ（化合物
９）の製造 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−ＨｚＯ１６，７ｇを酢酸エチル
４００ｍ１と飽和食塩水２００ｍ ｌを加え分岐する。
ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１３）の製造 （１） Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇａｙ−ＯＰａｃ（化合物
９）の製造 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−ＨｚＯ１６，７ｇを酢酸エチル
４００ｍ１と飽和食塩水２００ｍ ｌを加え分岐する。
上層を飽和食塩水２００ｍ ｌで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾爆後溶媒を留去し、得られた残渣をＤＭＦｌ
ｏｏｍｌに溶解しＴｏｓＯＨ・Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ
２３．３ｇ、 ＨＯＢｔ ９．Ｏｇを加え、−１５℃に
冷却しＷＳＣｌｏ、４ｇを滴下する。３時間後、室温に
戻し２４時間攪拌する。
ウムにて乾爆後溶媒を留去し、得られた残渣をＤＭＦｌ
ｏｏｍｌに溶解しＴｏｓＯＨ・Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ
２３．３ｇ、 ＨＯＢｔ ９．Ｏｇを加え、−１５℃に
冷却しＷＳＣｌｏ、４ｇを滴下する。３時間後、室温に
戻し２４時間攪拌する。
反応液にトルエン５００ｍ ｌと水３００ｍ１を加え分
液する。上層を水、５％炭酸水素すＩ−ＩＪウム水、５
％クエン酸水、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸マグネシウ
ムにて乾繰後、溶媒を留去し得られた残渣にエーテルを
１００ｍ１加え、攪拌下ヘキサン４００ｍ１を加え結晶
化する。結晶を誘取、ヘキサン洗浄し乾爆して化合物９
を得る。
液する。上層を水、５％炭酸水素すＩ−ＩＪウム水、５
％クエン酸水、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸マグネシウ
ムにて乾繰後、溶媒を留去し得られた残渣にエーテルを
１００ｍ１加え、攪拌下ヘキサン４００ｍ１を加え結晶
化する。結晶を誘取、ヘキサン洗浄し乾爆して化合物９
を得る。
収量 ２４．２ｇ （９３，５％）
融点 １０８〜１１０℃
Ｃｃｒ〕、−２９゜５° （Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（
２） Ｂｏｃ −Ｖａｌ−４ｅｕ −Ｇ Ｉｙ −Ｏ
Ｐａｃ （化合物１０）の製造 化合物９ １８．９ｇをアセトニトリル１９０ｍ１に溶
解し、ＴｏｓＯＨ・Ｈ−０３５，４ｇを加え室温で１時
間半攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣をＴＨＦ９０
ｍｌに溶解し、水冷下ＥｔＪ１９、６ｍｌで中和する。
２） Ｂｏｃ −Ｖａｌ−４ｅｕ −Ｇ Ｉｙ −Ｏ
Ｐａｃ （化合物１０）の製造 化合物９ １８．９ｇをアセトニトリル１９０ｍ１に溶
解し、ＴｏｓＯＨ・Ｈ−０３５，４ｇを加え室温で１時
間半攪拌後、溶媒を留去し、得られた残渣をＴＨＦ９０
ｍｌに溶解し、水冷下ＥｔＪ１９、６ｍｌで中和する。
この溶液にＨＯＢｔ’６．９ｇ、 Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈ１１，１ｇを加えＷ Ｓ Ｃ８，０ｇを滴下する。２
時間後、室温に戻し２４時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チル５００ｍ ｌと水３００ｍ ｌを加え分液する。上
層を水、５％炭酸水素ナトリウム水、５％クエン酸水、
飽和食塩水の順に洗浄し、溶媒を留去し得られた残渣に
石油エーテル５００ｍ ｌを加え結晶化する。結晶を濾
取、石油エーテル洗浄し乾燥して化合物１０を得る。
Ｈ１１，１ｇを加えＷ Ｓ Ｃ８，０ｇを滴下する。２
時間後、室温に戻し２４時間攪拌する。反応液に酢酸エ
チル５００ｍ ｌと水３００ｍ ｌを加え分液する。上
層を水、５％炭酸水素ナトリウム水、５％クエン酸水、
飽和食塩水の順に洗浄し、溶媒を留去し得られた残渣に
石油エーテル５００ｍ ｌを加え結晶化する。結晶を濾
取、石油エーテル洗浄し乾燥して化合物１０を得る。
収量 ２２．０ｇ ＜９３．６％）
融点 １４６〜１４７℃
ＣＣｒ〕、−５４，８°（Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（３
） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ −０Ｐａｃ（化合物１１）の製造 化合物１０ ２１．５ｇをＴ Ｆ Ａ ６６．５ｍｌに
溶解し、室温で４０分攪拌した後、Ｔ ＨＦ １４０ｍ
１を加え水冷下Ｅ ｔａ Ｎ １１３．３ｍｌで中和す
る。この溶液にＨＯＢｔ ６ＪｇＳＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−ＯＨ１７，８ｇ、ＤＭＦ５０ｍｌを加えＷＳｅ２．
３ｇを滴下する。２時間後、室温に戻し２４時間攪拌す
る。反応液に酢酸エチル１．２００ｍ１と水５００ｍ１
を加え分液する。上層を水、５％炭酸水素ナトリウム水
、５％クエン酸水、飽和食塩水の順に洗浄し、溶媒を留
去し、得られた残渣にエーテル２ｏｏｍ１、石油ｘ −
テＪｌ／ ４００ｍ ｌを加え結晶化する。結晶を位取
、石油エーテル洗浄し乾燥し、粗結晶を得る。粗結晶を
アセトン２００ｍ１に懸濁し４０℃にて３０分間攪拌し
、エーテル４００ｍ ｌを加えて室温に戻し濾取、乾燥
して化合物１１を得る。
） Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｙ −０Ｐａｃ（化合物１１）の製造 化合物１０ ２１．５ｇをＴ Ｆ Ａ ６６．５ｍｌに
溶解し、室温で４０分攪拌した後、Ｔ ＨＦ １４０ｍ
１を加え水冷下Ｅ ｔａ Ｎ １１３．３ｍｌで中和す
る。この溶液にＨＯＢｔ ６ＪｇＳＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ
）−ＯＨ１７，８ｇ、ＤＭＦ５０ｍｌを加えＷＳｅ２．
３ｇを滴下する。２時間後、室温に戻し２４時間攪拌す
る。反応液に酢酸エチル１．２００ｍ１と水５００ｍ１
を加え分液する。上層を水、５％炭酸水素ナトリウム水
、５％クエン酸水、飽和食塩水の順に洗浄し、溶媒を留
去し、得られた残渣にエーテル２ｏｏｍ１、石油ｘ −
テＪｌ／ ４００ｍ ｌを加え結晶化する。結晶を位取
、石油エーテル洗浄し乾燥し、粗結晶を得る。粗結晶を
アセトン２００ｍ１に懸濁し４０℃にて３０分間攪拌し
、エーテル４００ｍ ｌを加えて室温に戻し濾取、乾燥
して化合物１１を得る。
収量 ２７．２ｇ （８０，１％）
融点 １８９〜１９１℃
〔α） 、−２１，７°（Ｃ＝１．、ＤＭＦ）（４，）
ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ
−Ｌｅｕ −Ｇ ｌｙ −ＯＰａｃ （化合物１２）の
製造化合物１１５．５ｇをＴ Ｆ Ａ １１．３ｍｌニ
溶解し、室温で４０分攪拌した後、Ｔ Ｈ−Ｆ ２４ｍ
１を加え氷冷下Ｅ ｂ Ｎ ２０．２ｍｌで中和する。
ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ
−Ｌｅｕ −Ｇ ｌｙ −ＯＰａｃ （化合物１２）の
製造化合物１１５．５ｇをＴ Ｆ Ａ １１．３ｍｌニ
溶解し、室温で４０分攪拌した後、Ｔ Ｈ−Ｆ ２４ｍ
１を加え氷冷下Ｅ ｂ Ｎ ２０．２ｍｌで中和する。
この溶液にＨＯＢｔ １．１ｇ、ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｓ）−ＯＨ４，５ｇ、 ＤＭＦ ２４ｍ１ヲ加えＷＳＣ
ｌ、２ｇを滴下する。２時間後、室温に戻し２４４時間
攪拌る。反応液を濃縮し水２４０ｍ ｌに５℃以下で滴
下し結晶化する。結晶を濾取し、水、エーテルの順に洗
浄し乾燥し粗結晶を得 彫る。粗結晶をＭｅＯＨ４０
ｍ１に懸濁し４０℃にて３０分間攪拌し濾取、乾燥して
化合物１２を得る。
ｓ）−ＯＨ４，５ｇ、 ＤＭＦ ２４ｍ１ヲ加えＷＳＣ
ｌ、２ｇを滴下する。２時間後、室温に戻し２４４時間
攪拌る。反応液を濃縮し水２４０ｍ ｌに５℃以下で滴
下し結晶化する。結晶を濾取し、水、エーテルの順に洗
浄し乾燥し粗結晶を得 彫る。粗結晶をＭｅＯＨ４０
ｍ１に懸濁し４０℃にて３０分間攪拌し濾取、乾燥して
化合物１２を得る。
収量 ７．１ｇ （８４，８％）
融点 ２００〜２０３℃
〔α）、−１０，７°（Ｃ＝１．ＤＭＦ）（５） Ｐ
ＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１３）の製造化合物１２ ４
．９ｇをＡ ｃｏ ８１００ｍ１に溶解し亜鉛粉末７，
５ｇを少量ずつ１０分間隔で加え、３時間匿拌する。セ
ライト濾過し溶媒を留去し、得られた残渣にエーテル１
００ｍ ｌを加え結晶化する。結晶を濾取、エーテル洗
浄し乾燥して化合物１３を得る。
ＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物１３）の製造化合物１２ ４
．９ｇをＡ ｃｏ ８１００ｍ１に溶解し亜鉛粉末７，
５ｇを少量ずつ１０分間隔で加え、３時間匿拌する。セ
ライト濾過し溶媒を留去し、得られた残渣にエーテル１
００ｍ ｌを加え結晶化する。結晶を濾取、エーテル洗
浄し乾燥して化合物１３を得る。
収量 ４．４ｇ （９９，８％）
融点 １９５〜２０１℃
〔α）ｏ−１１，１°（Ｃ−１，ＤＭＦ）飽前例３
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔ
ｙｒ−ＯＨ（化合物１５）の製造 （１） Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ
） −Ａｓｎ−３ｅｔ （Ｂｚｌ） −Ｔｙｒ （Ｂ
ｚｌ） −０Ｂｚｌ （化合物１４）の製造 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ） −Ａｓｎ−３ｅｔ
（Ｂｚｌ） −Ｔｙｒ （Ｂｚｌ） −０Ｂｚｌ ［融
点１９７〜１９９℃、［α］？＋ｉ、３ °（Ｃ＝１．
ＤＭＦ））４４．７ｇをアセトニトリル２７０ｍ１に懸
濁させ、５℃にてメタンスルホン酸３９．４ｇをアセト
ニトリル１３８ｍ１に溶かした液を滴下し、室温にて１
時間攪拌する。水冷下、ＤＭＦ４８０ｍｌ、Ｅ ｔａＮ
３７．３ｇ ヲ滴下後、ＨＯＢｔ６．７０ｇ、、Ｂｏ
ｃ −Ｔ Ｉｅ−ＯＨ・１／２Ｈ２０１０，８２ｇを加
え、続いてＷＳｅ２．７ｇを滴下し、水冷下３０分続い
て室温にて２．５時間攪拌する。
Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔ
ｙｒ−ＯＨ（化合物１５）の製造 （１） Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ
） −Ａｓｎ−３ｅｔ （Ｂｚｌ） −Ｔｙｒ （Ｂ
ｚｌ） −０Ｂｚｌ （化合物１４）の製造 Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ） −Ａｓｎ−３ｅｔ
（Ｂｚｌ） −Ｔｙｒ （Ｂｚｌ） −０Ｂｚｌ ［融
点１９７〜１９９℃、［α］？＋ｉ、３ °（Ｃ＝１．
ＤＭＦ））４４．７ｇをアセトニトリル２７０ｍ１に懸
濁させ、５℃にてメタンスルホン酸３９．４ｇをアセト
ニトリル１３８ｍ１に溶かした液を滴下し、室温にて１
時間攪拌する。水冷下、ＤＭＦ４８０ｍｌ、Ｅ ｔａＮ
３７．３ｇ ヲ滴下後、ＨＯＢｔ６．７０ｇ、、Ｂｏ
ｃ −Ｔ Ｉｅ−ＯＨ・１／２Ｈ２０１０，８２ｇを加
え、続いてＷＳｅ２．７ｇを滴下し、水冷下３０分続い
て室温にて２．５時間攪拌する。
反応終了時、水冷下反応液を水４．８１にあけ生じた沈
澱を濾取し、水洗後減圧乾煙し、粗化合物１ ５０．８
ｇを得た。ついで粗化合物１５０．８ｇをアセトニトリ
ル７４０ｍ ４２に’Ｌ４Ｅｒさせ、室温にて１時間攪
拌後、濾取し、アセトニトリル洗浄後渥圧乾煙し、化合
物１４ ４５゜４ｇを得た。
澱を濾取し、水洗後減圧乾煙し、粗化合物１ ５０．８
ｇを得た。ついで粗化合物１５０．８ｇをアセトニトリ
ル７４０ｍ ４２に’Ｌ４Ｅｒさせ、室温にて１時間攪
拌後、濾取し、アセトニトリル洗浄後渥圧乾煙し、化合
物１４ ４５゜４ｇを得た。
収量 ４５．４ｇ （９２％）
融点 ２１０〜２１１℃
〔α〕′Ｌニー２．０°（Ｃ＝１．１．ＤＭＦ）（２）
Ｂｏｃ −丁 １ｅ −￥’ｈｅ−Ｔｈｒ −
Ａｓｎ−Ｓｅｒ −Ｔｙｒ−ＯＨ（化合物１５）の製造 化合物１，４ ４０．１ｇをＤ Ｍ Ｆ １．２００ｍ
１、酢酸６００ｍ１に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ４０，４ｇ
の存在下常圧、４０℃で５時間接触還元する。セライト
を用いた濾過で触媒を除き、濾液を減圧濃縮し油状物を
得た。この油状物にエーテルを加えて結晶化し、濾取し
エーテルで洗浄後乾繰して化合物１５を得た。
Ｂｏｃ −丁 １ｅ −￥’ｈｅ−Ｔｈｒ −
Ａｓｎ−Ｓｅｒ −Ｔｙｒ−ＯＨ（化合物１５）の製造 化合物１，４ ４０．１ｇをＤ Ｍ Ｆ １．２００ｍ
１、酢酸６００ｍ１に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ４０，４ｇ
の存在下常圧、４０℃で５時間接触還元する。セライト
を用いた濾過で触媒を除き、濾液を減圧濃縮し油状物を
得た。この油状物にエーテルを加えて結晶化し、濾取し
エーテルで洗浄後乾繰して化合物１５を得た。
収量 ２２．７ｇ （８０，７％）
融点 １９９℃（分解）
〔α〕τ＋１．９°（Ｃ＝１．１．ＤＭＦ）参考例４
Ｂｏｃ −Ｔｙｒ （Ｃ１２−Ｂｚｌ）−八１ａ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａｌａ−ＯＨ（化合物１９）の製
造 （１） Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａｌａ−Ｏ
Ｐａｃ（化合物１６）の製造 ＴｏｓＯＨ−Ｈ−Ａｌａ−ＯＰａｃ １００ｇ、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） ＯＨ９３，７ｇ及びＨＯＢｔ
３９．２ｇをＤＭＦ７５０ｍＡに溶解する。ＷＳＣ４
５，０ｇを一１０℃で１．５時間滴下し同温度で更に一
時間攪拌する。
Ｂｏｃ −Ｔｙｒ （Ｃ１２−Ｂｚｌ）−八１ａ−Ａ
ｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａｌａ−ＯＨ（化合物１９）の製
造 （１） Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａｌａ−Ｏ
Ｐａｃ（化合物１６）の製造 ＴｏｓＯＨ−Ｈ−Ａｌａ−ＯＰａｃ １００ｇ、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） ＯＨ９３，７ｇ及びＨＯＢｔ
３９．２ｇをＤＭＦ７５０ｍＡに溶解する。ＷＳＣ４
５，０ｇを一１０℃で１．５時間滴下し同温度で更に一
時間攪拌する。
酢酸エチル１β及び飽和食塩水６００ｍ ｌを加え層を
分離する。有機層を５％クエン酸水、８％炭酸水素す）
ＩＪウム水、水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム上
で乾煙し溶媒を留去する。残渣を濾取しヘキサンで洗浄
し化合物１６を得る。
分離する。有機層を５％クエン酸水、８％炭酸水素す）
ＩＪウム水、水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム上
で乾煙し溶媒を留去する。残渣を濾取しヘキサンで洗浄
し化合物１６を得る。
収ｆｆｉ １１４ｇ ＜８４．４％）融点 １０７〜
１０９℃ （α）ｏ ３６，７°（Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（２
） Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａｌ
ａ −０Ｐａｃ（化合物１７）の製造 化合物１６ ４０．０ｇをアセトニトリル２４０ｍ ｌ
に溶解しＰ−トルエンスルホン酸−水和物５９．３ｇを
加え室温で１時間皿押する。−１０℃に冷却下ＥｔａＮ
３１．５ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。
１０９℃ （α）ｏ ３６，７°（Ｃ＝ １ 、ＭｅＯＨ）（２
） Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａｌ
ａ −０Ｐａｃ（化合物１７）の製造 化合物１６ ４０．０ｇをアセトニトリル２４０ｍ ｌ
に溶解しＰ−トルエンスルホン酸−水和物５９．３ｇを
加え室温で１時間皿押する。−１０℃に冷却下ＥｔａＮ
３１．５ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。
一方Ｂｏｃ −Ａ Ｉａ −ＯＨ１６，２ｇを酢酸エチ
ル８０ｍ１に溶解し一１Ｏ℃で冷却下ＮＭＭＬ６６ｇ及
び５ＢＣＦ １１．８ｇを５分間で滴下する。同温度で
更に１５分間攪拌した後先の脱ＢＯＣ化物溶液を１５分
間滴下し自然昇温させなか、ら３時間攪拌する。酢酸エ
チル６００ｍ ｌ及び飽和食塩水３００ｍ１を加え層を
分離する。有機層を５％クエン酸水、８％炭酸水素ナト
リウム水、水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾
繰した後溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶し化合物１７を得る。 収量 ４２．６
ｇ （９３，６％）融点 １４５〜１４７℃ 〔α）、−５１，０° （Ｃ＝１．ＤｌｖｌＦ）（３）
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ （ＣＩ２− Ｂｚｌ） −Ａ
Ｉａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−ＯＰａｃ（化合物
１８）の製造 化合物１？ ２０．０ ｇをアセトニトリルＺｏｏｍ
１に懸濁する。Ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物２６
．０ｇを加え室温で１時間攪拌する。−１０℃に冷却下
Ｅｔ３Ｎ １３．８ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る
。一方Ｂｏａ −Ｔｙｒ （ＣＩ２− Ｂｚｌ） −Ｏ
Ｈ１６，６ｇをＴＨＦ５０ｇに溶解しＮＭＭ３．８０ｇ
を加える。−１０℃に冷却下５ＢＣＦ５．１６ｇを加え
１５分間既皿押る。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を１５分間滴
下し自然昇温させながら３時間攪拌する。酢酸エチル５
００ｍ ｌ及び飽和食塩水２００ｍ ｌを加え層を分離
する。有機層を８％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗浄
する。硫酸マグネシウム上で乾俣する。ヘキサン ５０
０ｍ ｌを加える。析出した沈澱を心数しヘキサン洗浄
して化合物１８を得る。
ル８０ｍ１に溶解し一１Ｏ℃で冷却下ＮＭＭＬ６６ｇ及
び５ＢＣＦ １１．８ｇを５分間で滴下する。同温度で
更に１５分間攪拌した後先の脱ＢＯＣ化物溶液を１５分
間滴下し自然昇温させなか、ら３時間攪拌する。酢酸エ
チル６００ｍ ｌ及び飽和食塩水３００ｍ１を加え層を
分離する。有機層を５％クエン酸水、８％炭酸水素ナト
リウム水、水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾
繰した後溶媒を減圧留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶し化合物１７を得る。 収量 ４２．６
ｇ （９３，６％）融点 １４５〜１４７℃ 〔α）、−５１，０° （Ｃ＝１．ＤｌｖｌＦ）（３）
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ （ＣＩ２− Ｂｚｌ） −Ａ
Ｉａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−ＯＰａｃ（化合物
１８）の製造 化合物１？ ２０．０ ｇをアセトニトリルＺｏｏｍ
１に懸濁する。Ｐ−）ルエンスルホン酸−水和物２６
．０ｇを加え室温で１時間攪拌する。−１０℃に冷却下
Ｅｔ３Ｎ １３．８ｇで中和し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る
。一方Ｂｏａ −Ｔｙｒ （ＣＩ２− Ｂｚｌ） −Ｏ
Ｈ１６，６ｇをＴＨＦ５０ｇに溶解しＮＭＭ３．８０ｇ
を加える。−１０℃に冷却下５ＢＣＦ５．１６ｇを加え
１５分間既皿押る。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を１５分間滴
下し自然昇温させながら３時間攪拌する。酢酸エチル５
００ｍ ｌ及び飽和食塩水２００ｍ ｌを加え層を分離
する。有機層を８％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗浄
する。硫酸マグネシウム上で乾俣する。ヘキサン ５０
０ｍ ｌを加える。析出した沈澱を心数しヘキサン洗浄
して化合物１８を得る。
収−２５，０ｇ
融点 １７４〜１７６℃
〔α〕覆−２０．７°（Ｃ＝１．ＤＭＦ）（４） Ｂ
ｏｃ−Ｔｙｒ （ＣＩ２− Ｂｚｌ） −Ａ Ｉａ−Ａ
ｓｐ（０１３ｚｌ） −Ａｌａ−○Ｈ（化合物１９）の
製造化合物１８ ２０．０ ｇを酢酸２４０ｍ１に溶解
する。
ｏｃ−Ｔｙｒ （ＣＩ２− Ｂｚｌ） −Ａ Ｉａ−Ａ
ｓｐ（０１３ｚｌ） −Ａｌａ−○Ｈ（化合物１９）の
製造化合物１８ ２０．０ ｇを酢酸２４０ｍ１に溶解
する。
亜鉛粉末２１９ ｇを加え室温で１時間攪拌する。不溶
物を鑓別した後溶媒を留去する。残渣を水洗し濾取乾燥
する。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して化合物１９を
得る。
物を鑓別した後溶媒を留去する。残渣を水洗し濾取乾燥
する。酢酸エチル−ヘキサンで再結晶して化合物１９を
得る。
収量 １４．２ｇ （８１，３％）
融点 １３２〜１３８℃
〔α〕π−１４，２°（Ｃ＝１．ＤＭＦ）実施例Ｉ
Ｈ−Ｔｙｒ −Ａ ｌａ −Ａｓｐ −Ａ ｌａ−Ｉ
Ｉｅ −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ −Ｇ Ｉｙ −Ｇ
Ｉｎ −Ｌｅｕ −Ｓｅｒ −Ａ ｌａ −Ａｒｇ −
Ｌｙｓ −Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｇ Ｉｎ −Ａｓｐ −
Ｉ ｌｅ −Ｍｅｔ −Ｓｅｒ −Ａｒｇ −Ｎ Ｉ２
（ポリペプチド■）の製造（１） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ −Ｍｅｔ（０）−
３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＮＩ２（化合物
２０）の製造 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉ
ｌｅ−Ｍｅｔ（○） −Ｓｅｒ （Ｂｚｌ）−八ｒｇ（
Ｍｔｓ）−ＮＩ２（融点２２０〜２２２℃［α］。−１
０，７゜（Ｃ：１、ＤＭＳＯ）：１５．０ｇをＴＦＡ３
０ｍｌに溶解し室温で１時間攪拌する。水５００ｍ ｌ
に予めＥ ｔ＝ Ｎ ５４．２ｍｌを溶解したものを氷
冷し先のＴＦＡ溶液を滴下する。析出した沈澱を濾取、
水洗し乾燥して化合物２０を得る。
Ｉｅ −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ−Ａｓｎ−５ｅｒ−Ｔｙｒ−
Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ −Ｇ Ｉｙ −Ｇ
Ｉｎ −Ｌｅｕ −Ｓｅｒ −Ａ ｌａ −Ａｒｇ −
Ｌｙｓ −Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｇ Ｉｎ −Ａｓｐ −
Ｉ ｌｅ −Ｍｅｔ −Ｓｅｒ −Ａｒｇ −Ｎ Ｉ２
（ポリペプチド■）の製造（１） Ｈ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ −Ｍｅｔ（０）−
３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＮＩ２（化合物
２０）の製造 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉ
ｌｅ−Ｍｅｔ（○） −Ｓｅｒ （Ｂｚｌ）−八ｒｇ（
Ｍｔｓ）−ＮＩ２（融点２２０〜２２２℃［α］。−１
０，７゜（Ｃ：１、ＤＭＳＯ）：１５．０ｇをＴＦＡ３
０ｍｌに溶解し室温で１時間攪拌する。水５００ｍ ｌ
に予めＥ ｔ＝ Ｎ ５４．２ｍｌを溶解したものを氷
冷し先のＴＦＡ溶液を滴下する。析出した沈澱を濾取、
水洗し乾燥して化合物２０を得る。
収量 ４．５５ｇ （９８，３％）
融点 ２０３〜２１０℃
〔α〕〒−７．０°（Ｃ＝１．ＤＭＳＯ）（２） Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−８，ｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ（０）−
Ｓｅｒ （Ｂｚｌ） −Ａｒｇ （Ｍｔｓ） −Ｎ Ｉ
２ （化合物２１）の製造 化合物８ ２，６０．ｇ、化合物２０２．５４ｇ及びＨ
ＯＳ ｕ ２７２ｍｇをＤＭＦ５ｍｌ ＤＭＳＯ２，５
ｍｌの混合溶媒に溶解する。ＤＣＣＡ３６ｍｇを加える
。ＮＭＭを加えて弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）に保ちな
がら室温で２４時間攪拌する。水５０ｍ１に反応混合物
を滴下する。析出した沈澱を濾取しＭｅＯＨ３０ｍ１に
懸濁し５０℃で３０分間攪拌する。濾取、乾燥して化合
物２１を得る。
ｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−８，ｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−
Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ（０）−
Ｓｅｒ （Ｂｚｌ） −Ａｒｇ （Ｍｔｓ） −Ｎ Ｉ
２ （化合物２１）の製造 化合物８ ２，６０．ｇ、化合物２０２．５４ｇ及びＨ
ＯＳ ｕ ２７２ｍｇをＤＭＦ５ｍｌ ＤＭＳＯ２，５
ｍｌの混合溶媒に溶解する。ＤＣＣＡ３６ｍｇを加える
。ＮＭＭを加えて弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）に保ちな
がら室温で２４時間攪拌する。水５０ｍ１に反応混合物
を滴下する。析出した沈澱を濾取しＭｅＯＨ３０ｍ１に
懸濁し５０℃で３０分間攪拌する。濾取、乾燥して化合
物２１を得る。
収量 ４．１６ｇ （８１６％）
融点 ２７０〜２７１℃
〔α〕τ−１７．２°（Ｃ＝１．ＤＭＳＯ）（３）
Ｈ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ −Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉ ｌｅ −Ｍ
ｅｔ （０）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−ＮＩ２（化合物２２）の製造 化合物２ｊ ３．５０ｇをＴＦＡ３５ｍｌに溶解し水冷
下３０分造拌する。水５００ｍ ｌに予めＥｔａＮ６６
＋ｎ Ｉを溶解したものを氷冷し先のＴＦＡ溶液を滴下
する。析出した沈澱を總取し水洗洟乾迩して化合物２２
を得る。
Ｈ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｌａ
−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ −Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉ ｌｅ −Ｍ
ｅｔ （０）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−ＮＩ２（化合物２２）の製造 化合物２ｊ ３．５０ｇをＴＦＡ３５ｍｌに溶解し水冷
下３０分造拌する。水５００ｍ ｌに予めＥｔａＮ６６
＋ｎ Ｉを溶解したものを氷冷し先のＴＦＡ溶液を滴下
する。析出した沈澱を總取し水洗洟乾迩して化合物２２
を得る。
収量 ３．３１．ｇ （９８，２％）
融点 ２６４〜２６７℃
〔α］？ ２１９° （Ｃ＝１、ＤＭＳＯ）（４）
ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−
Ｌｅｕ −Ｇｌｙ −Ｇｌｎ −Ｌｅｕ −Ｓｅｒ （
Ｂｚｌ） −Δｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉ
ｌｅ−Ｍｅｔ（０）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｓ）−ＮＩ２（化合物２３）の製造 化合物１３ １．８７ｇ及びＨＯＢ ｔ ３２５ｍｇを
ＤＭＳＯ２０ｍｌ及びＤＭＦｌｏｍｌの混合溶媒に溶解
する。Ｄ ＣＣ３７２ｍｇ及び化合物２２ ３．０ｇを
加える。ＮＭＭで弱アルカリ性（ｐＨ７〜８） に保ち
ながら室温で１０時間攪拌する。
ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−
Ｌｅｕ −Ｇｌｙ −Ｇｌｎ −Ｌｅｕ −Ｓｅｒ （
Ｂｚｌ） −Δｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉ
ｌｅ−Ｍｅｔ（０）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｓ）−ＮＩ２（化合物２３）の製造 化合物１３ １．８７ｇ及びＨＯＢ ｔ ３２５ｍｇを
ＤＭＳＯ２０ｍｌ及びＤＭＦｌｏｍｌの混合溶媒に溶解
する。Ｄ ＣＣ３７２ｍｇ及び化合物２２ ３．０ｇを
加える。ＮＭＭで弱アルカリ性（ｐＨ７〜８） に保ち
ながら室温で１０時間攪拌する。
水３０ｍ１に反応混合物を滴下し析出した沈澱を濾取す
る。ＭｅＯＨ３０ｍ１に！Ｉ！１１濁し５０℃で３０分
間攪拌する。濾取、乾燥して化合物２３を得る。
る。ＭｅＯＨ３０ｍ１に！Ｉ！１１濁し５０℃で３０分
間攪拌する。濾取、乾燥して化合物２３を得る。
収量 ３．８７ｇ （９１，５％）
融点 ２７５〜２７８℃
［α〕２Ｄ １９．９°（Ｃ＝１．ＤＭ、５Ｏ）（５
） Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｖａ
ｔ −Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚ
ｌ） −ΔＩａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌ
ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉｌｅ
−Ｍｅｔ（○） −Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｒｇ（Ｍｔ
ｓ） −ＮＨ２（化合物２４）の製造 化合物２３ ３．５０ｇをＴＦＡ１５ｍｌ及びアニソー
ル５ｍｌに溶解し水冷下３０分攪拌する。水３００ｍ１
に予めＥ ｔｓ Ｎ ２Ｂ、 ４ｍｌを溶解したものを
氷冷し先のＴＦＡ溶液を滴下する。析出した沈澱を濾取
しＭｅＯＨで洗浄後濾取、乾繰して化合物２４を得る。
） Ｈ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ（Ｚ） −Ｖａ
ｔ −Ｌａｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚ
ｌ） −ΔＩａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌ
ｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ｉｌｅ
−Ｍｅｔ（○） −Ｓｅｒ（Ｂｚｌ） −Ａｒｇ（Ｍｔ
ｓ） −ＮＨ２（化合物２４）の製造 化合物２３ ３．５０ｇをＴＦＡ１５ｍｌ及びアニソー
ル５ｍｌに溶解し水冷下３０分攪拌する。水３００ｍ１
に予めＥ ｔｓ Ｎ ２Ｂ、 ４ｍｌを溶解したものを
氷冷し先のＴＦＡ溶液を滴下する。析出した沈澱を濾取
しＭｅＯＨで洗浄後濾取、乾繰して化合物２４を得る。
収量 ３．０３ｇ （８９，１％）
融点 ２８０〜２８３℃
〔α）？−２ｓ、ｏ° （Ｃ＝１．ＤＭＳＯ）（＋３）
Ｂｏｃ −Ｉｌｅ −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ −Ａｓ
ｎ −Ｓｅｒ −Ｔｙｒ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ
（Ｚ）−Ｖａｌ−１、ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ
−Ｓｅｒ （Ｂｚｌ） −Ａｌａ −Ａｒｇ （Ｍｔ
ｓ） −Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｐ （ＯＢｚｌ） −Ｉ Ｉｅ −Ｍｅｔ（０
） −Ｓｅｔ （Ｂｚｌ） −Ａｒｇ （Ｍｔｓ） −
ＮＨ，（化合物２５）の製造 化合物２４ ７３５ｍｇ 化合物１５ ２８１ｍｇ。
Ｂｏｃ −Ｉｌｅ −Ｐｈｅ −Ｔｈｒ −Ａｓ
ｎ −Ｓｅｒ −Ｔｙｒ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ
（Ｚ）−Ｖａｌ−１、ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ −Ｌｅｕ
−Ｓｅｒ （Ｂｚｌ） −Ａｌａ −Ａｒｇ （Ｍｔ
ｓ） −Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ｌｅｕ −Ｌｅｕ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｐ （ＯＢｚｌ） −Ｉ Ｉｅ −Ｍｅｔ（０
） −Ｓｅｔ （Ｂｚｌ） −Ａｒｇ （Ｍｔｓ） −
ＮＨ，（化合物２５）の製造 化合物２４ ７３５ｍｇ 化合物１５ ２８１ｍｇ。
ＨＯＢｔ−一水和物９２ｍｇをＤＭＳＯ７，５ｍｌ、Ｎ
−メチルピロリドン７．５ｍｌに溶かし、水冷下ＷＳＣ
塩酸塩７０ｍｇを加え、水冷下２４４時間攪拌た。反応
終了後、反応液に水１５０ｍ１を加え、３０分攪拌後析
出した沈澱を濾取し、水で洗浄後減圧乾煙し、化合物２
５を得た。
−メチルピロリドン７．５ｍｌに溶かし、水冷下ＷＳＣ
塩酸塩７０ｍｇを加え、水冷下２４４時間攪拌た。反応
終了後、反応液に水１５０ｍ１を加え、３０分攪拌後析
出した沈澱を濾取し、水で洗浄後減圧乾煙し、化合物２
５を得た。
収量 ７６９ｍｇ （８３，８％）
融点 １２８〜１４０℃
〔α〕、 −１１，５° （Ｃ＝１．Ｌ ＤＭＳＯ’）
（７） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ｃ１２−Ｂｚｌ） −Ａ
ｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａ Ｉａ −Ｉ Ｉｅ
−Ｐｈｅ −Ｔｈｒ−Δｓｎ−Ｓｅｒ −Ｔｙｒ −
Ａｒｇ、（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ｖａｌ−
Ｌｅｕ −Ｇ Ｉｙ−Ｇ Ｉｎ −Ｌｅｕ−Ｓｅｒ （
Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ
−Ｍｅｔ（０）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−ＮＨ２（化合物２６）の製造 化合物２５ ９１０ｍｇに水冷下Ｔ Ｆ Ａ ３．３９
ｍ１を加え、水冷下１時間攪拌する。続いて食塩−氷冷
却下ＤＭＦ ３！９ｍｌ、 Ｅｔ、Ｎ ７，３６ｍ１を
滴下し、さらに水２４ｍ ｌを加え、１５分攪拌する。
（７） Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ｃ１２−Ｂｚｌ） −Ａ
ｌａ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ） −Ａ Ｉａ −Ｉ Ｉｅ
−Ｐｈｅ −Ｔｈｒ−Δｓｎ−Ｓｅｒ −Ｔｙｒ −
Ａｒｇ、（Ｍｔｓ） −Ｌｙｓ （Ｚ ） −Ｖａｌ−
Ｌｅｕ −Ｇ Ｉｙ−Ｇ Ｉｎ −Ｌｅｕ−Ｓｅｒ （
Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−
Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ
−Ｍｅｔ（０）−３ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−ＮＨ２（化合物２６）の製造 化合物２５ ９１０ｍｇに水冷下Ｔ Ｆ Ａ ３．３９
ｍ１を加え、水冷下１時間攪拌する。続いて食塩−氷冷
却下ＤＭＦ ３！９ｍｌ、 Ｅｔ、Ｎ ７，３６ｍ１を
滴下し、さらに水２４ｍ ｌを加え、１５分攪拌する。
析出した沈澱を濾取し、水で洗浄後、減圧乾慢し、化合
物２５の脱Ｂｏｃ体９１０ｍｇを得た。
物２５の脱Ｂｏｃ体９１０ｍｇを得た。
上記の処理により得た化合物２５の脱Ｂｏｃ体９１０ｍ
ｇ、化合物１９ １７３ｍｇ１ＨＯＢｔ・−水和物６７
ｍｇをＤＭＳＯ４，５ｍｌ、Ｎ−メチルピロリドン４．
５ｍｌに溶かし、氷冷下ＷＳＣ・塩酸塩４６ｍｇを加え
、水冷下３０分、続いて室温で２時間攪拌した。反応終
了後、反応液に水９０ｍ１を加え、析出した沈澱を濾取
し、水で洗浄後、減圧乾煙し、化合物２６を得た。
ｇ、化合物１９ １７３ｍｇ１ＨＯＢｔ・−水和物６７
ｍｇをＤＭＳＯ４，５ｍｌ、Ｎ−メチルピロリドン４．
５ｍｌに溶かし、氷冷下ＷＳＣ・塩酸塩４６ｍｇを加え
、水冷下３０分、続いて室温で２時間攪拌した。反応終
了後、反応液に水９０ｍ１を加え、析出した沈澱を濾取
し、水で洗浄後、減圧乾煙し、化合物２６を得た。
収ｆｆｉ ９３６ｍｇ （８８，５％）融点 １３０
〜１４５℃ 〔α〕。−１０，８°（、Ｃ＝１．０．ＤＭＳＯ）（８
）ポリペプチド（ＶＩ）の製造 化合物２６ ３００＋ｙ＋ｇにｍ−クレゾール２８７μ
β、チオアニソール３２３μ！トリクロロメチルシラン
３０２μＡ、 ＴＦＡ １．８ｍｌ、 トリフルオロ
メタンスルホン酸３０４μβを加え、氷冷下２゜５時間
攪拌した。反応液をエーテル５０ｍ１に加え、析出した
沈澱を置数し、エーテルで洗浄した。得られｔこ沈澱物
を５％酢酸水９０ｍ１．２−メルカプトエタノール９ｍ
ｌに溶かし、水酸化すｌ−Ｕラム水でｐＨ９にし、１時
間攪拌後、酢酸にてｐＨ５とした。この溶液を逆相カラ
ムクロマト（ＹＭＣ−ＧＥＬ ０ＤＳＳ −１５／３
０ ） ２０ Ｘ ３００柵に吸着させ、水、０、Ｉ
Ｍ Ａｃ０ＮＨ４７１＜（ｐＨ５，０）の順で洗浄後
、３５％アセトニトリル−６５％０．１！、Ｉ Ａｃ
○ＮＨ，水（ｐＨ５，０）で溶出させた。６００ｍ１〜
６５０ｍ１溶出画分を集め濃縮した。この濃縮液を、再
び逆相カラムクロマ）（ＹＭＣ−ＧＥ Ｌ ＯＤ Ｓ
Ｓ −１５／３０） ２０Ｘ３００ｍｍに吸着させ
、１％酢酸水で洗浄後、２２％アセトニトリル−７８％
１％酢酸水で溶出させた。７００ｍ１〜８００ｍ１の
溶出画分を集め、減圧濃縮後、凍結乾煙することにより
目的とするポリペプチド（ＶＩ）５６ｍｇを得た。
〜１４５℃ 〔α〕。−１０，８°（、Ｃ＝１．０．ＤＭＳＯ）（８
）ポリペプチド（ＶＩ）の製造 化合物２６ ３００＋ｙ＋ｇにｍ−クレゾール２８７μ
β、チオアニソール３２３μ！トリクロロメチルシラン
３０２μＡ、 ＴＦＡ １．８ｍｌ、 トリフルオロ
メタンスルホン酸３０４μβを加え、氷冷下２゜５時間
攪拌した。反応液をエーテル５０ｍ１に加え、析出した
沈澱を置数し、エーテルで洗浄した。得られｔこ沈澱物
を５％酢酸水９０ｍ１．２−メルカプトエタノール９ｍ
ｌに溶かし、水酸化すｌ−Ｕラム水でｐＨ９にし、１時
間攪拌後、酢酸にてｐＨ５とした。この溶液を逆相カラ
ムクロマト（ＹＭＣ−ＧＥＬ ０ＤＳＳ −１５／３
０ ） ２０ Ｘ ３００柵に吸着させ、水、０、Ｉ
Ｍ Ａｃ０ＮＨ４７１＜（ｐＨ５，０）の順で洗浄後
、３５％アセトニトリル−６５％０．１！、Ｉ Ａｃ
○ＮＨ，水（ｐＨ５，０）で溶出させた。６００ｍ１〜
６５０ｍ１溶出画分を集め濃縮した。この濃縮液を、再
び逆相カラムクロマ）（ＹＭＣ−ＧＥ Ｌ ＯＤ Ｓ
Ｓ −１５／３０） ２０Ｘ３００ｍｍに吸着させ
、１％酢酸水で洗浄後、２２％アセトニトリル−７８％
１％酢酸水で溶出させた。７００ｍ１〜８００ｍ１の
溶出画分を集め、減圧濃縮後、凍結乾煙することにより
目的とするポリペプチド（ＶＩ）５６ｍｇを得た。
［：α〕、−６５°（Ｃ＝０．１． Ｈ２Ｏ）実施例１
により得られた化合物２５２６及びポリペプチド（ＶＩ
）のアミノ酸分析値を第１第１表 ・ 分析値は、６規定塩酸加水分解によるものである。
により得られた化合物２５２６及びポリペプチド（ＶＩ
）のアミノ酸分析値を第１第１表 ・ 分析値は、６規定塩酸加水分解によるものである。
・ カッコ内は理論値
Claims (2)
- （１）保護基を有するペプチドフラグメント（ I ）と
保護基を有するペプチドフラグメント（II）を縮合させ
、縮合物を得、次いでこの縮合物と保護基を有するペプ
チドフラグメント（III）とを縮合させる。以下順次保
護基を有するペプチドフラグメント（IV）、（Ｖ）を縮
合させた後、脱保護することを特徴とする次のアミノ酸
配列を有するポリペプチド（VI）の製法。 【アミノ酸配列があります】（VI） ただし、ペプチドフラグメント（ I ）〜 （Ｖ）は次の式で表わされる。 ペプチドフラグメント（ I ） Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ａ
ｒｇ−ＮＨ＿２ ペプチドフラグメント（II） Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌ
ｅｕ ペプチドフラグメント（III） Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ ペプチドフラグメント（IV） Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒペプ
チドフラグメント（Ｖ） Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ （式中グリシンをのぞくすべてのアミノ酸はＬ−体を表
す。） - （２）保護基を有するペプチドフラグメント（II）、（
III）、（IV）および（Ｖ）の縮合法と してカルボジイミド型縮合剤＋添加物法を 用いる特許請求の範囲第１項記載のポリペ プチド（VI）の製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60279682A JPS62138500A (ja) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | ポリペプチドの製法 |
| EP86102737A EP0193910A3 (en) | 1985-03-06 | 1986-03-03 | Synthesis of a derivative of grf and intermediate peptides |
| KR1019860001580A KR920006564B1 (ko) | 1985-03-06 | 1986-03-06 | Grf유도체의 제조방법 |
| US07/119,279 US4774319A (en) | 1985-03-06 | 1987-11-09 | Synthesis of a derivative of GRF and intermediate peptides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60279682A JPS62138500A (ja) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | ポリペプチドの製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62138500A true JPS62138500A (ja) | 1987-06-22 |
Family
ID=17614399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60279682A Pending JPS62138500A (ja) | 1985-03-06 | 1985-12-11 | ポリペプチドの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62138500A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003511420A (ja) * | 1999-10-13 | 2003-03-25 | カイロン コーポレイション | タンパク質から細胞性免疫応答を得る方法 |
| JP2005060314A (ja) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Masao Tanihara | 化粧料 |
-
1985
- 1985-12-11 JP JP60279682A patent/JPS62138500A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003511420A (ja) * | 1999-10-13 | 2003-03-25 | カイロン コーポレイション | タンパク質から細胞性免疫応答を得る方法 |
| JP2005060314A (ja) * | 2003-08-13 | 2005-03-10 | Masao Tanihara | 化粧料 |
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