JPS6299A - ポリペプチドの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次のアミノ酸配列を有するポリペプＳｅｒ−Ａ
ｌａ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ａｓ
ｐ−Ｉ　ｌ　ｅ−Ｍｅ　ｔ　−５ｅ　ｒ−Ａ　ｒ　ｇ−
ＮＨ２（ｖ） 本ペプチドは成長ホルモン放出因子（ｇｒｏｗｔｈｈｏ
ｒｍｏｎｅ　ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　；　
ＧＲＦ　）の短鎖ペプチド誘導体である。

本ペプチドはＣ，ＲＦと同様強い成長ホルモン分泌促進
作用を有することから、小人症等種々の成長ホルモン欠
乏症に有効であるばかりか、抗潰瘍剤、創傷の治療剤等
としての利用も考えられ、医薬品として極めて有用であ
る。

さらに本ペプチドはヒトばかりでなく種々の動物に対し
ても成長ホルモン分泌促進作用を汀することにより商用
動物における成長速度および成長度合の増大、ミルク収
率の増加に有用である。

本ペプチドの製法については既に固相法を用いる方法が
知られている（Ｎａｔｕｒｅ　、　３００　、２７６（
１９８２））。

また、液相法ではステップワイズ法とフラグメント縮合
法がるる。フラグメント縮合法は生成物の精製の容易さ
、ペプチド純度等の点ですぐれた方法であるが、フラグ
メント縮合を行なう場合、多くのフラグメントの組み合
せの中からどのようにフラグメントを選択するかが重要
な課題となる。。

本発明者らはフラグメント縮合法として、ペプチドフラ
グメンＩ・の溶媒に対する溶解性、ペプチドフラグメン
トの反応性およ゛び生成物の精製法等について踵−々検
討し、下記４個のペプチドフラグメント（１１〜（ｉＶ
）をペプチドフラグメント（Ｉｌから順次縮合させ、ポ
リペプチド（′Ｖ）を製造するのが効率的であることを
見出Ｉ７、本発明を完成したのである。

ペプチドフラグメント　（ＩＩ Ｌｅ　ｕ−Ｇ　Ｉ　ｎ　−Ａ　ｓ　ｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅ　
ｔ　−５＝　ｒ　−Ａ　ｒ　ｇ−ＮＩ！２ペプチドフラ
グメント　（ＨＩ Ｇｌ　ｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌ　ａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ
−Ｌｅｕペプチドフラグメント　＠） Ａｒｇ−Ｌｙ　５−Ｖａ　Ｉ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｙペプチ
ドフラグメント　■） Ｔｙ　ｒ−Ａｌ　ａ−Ａｓ　ｐ−Ａｌ　ａ−Ｉｌｅ−１
’ｈ　ｅ−Ｔｈ　ｒ−Ａｓ　ｎ−５ｅｔ−Ｔｙｒ （式中グリシンを除くすべてのアミノ酸はＬ体を表わす
） 即ち本発明は保護基を有するペプチドフラグメント（Ｉ
ｌと保護基を有するペプチドフラグメント（ＩＩ）を縮
合させ縮合物を得、次いでこの縮合物と保護基を有する
ペプチドフラグメント（町と縮合させる。次いで保護基
を有するペプチドフラグメントｍを縮合させた後、脱保
護することを特徴とする高純度ポリペプチド（Ｖ＋の製
法である。

本発明では、縮合方法としては、例えばアジド法、酸化
還元法、ジフェニルホスホリルアジド法、カルボジイミ
ド型組合剤＋添加物法等、ラセミ化を起こさない方法が
用いられるが、本発明者等はカルボジイミド型組合剤＋
添加物法が以下の利点を持ち工業的製造法として最も有
利であることを発見した。

（１）操作が非常に簡便である。（原料と試薬を溶媒に
加え、撹拌するだけで良い。） （２）冷却の必要が無い。

（３）　　副反応が、゛はとんど無く簡単な後処理操作
で高純度の目的物を得ることができる。

カルボジイミド型縮合剤士添加物法の場合はフラグメン
トの縮合反応は例えば次の如く行われる。すなわち遊離
カルボキシル基及び適当な保護基により保護された反応
性基を有するペプチドと遊離アミノ基及び適当な保護基
により保護された反応性基を有するペプチドを適当な溶
媒に溶解した後、カルボジイミド型縮合剤と添加物を加
え撹拌する。その際に要すれば適当な塩基を加えて反応
混合物を弱アルカリ性に保っても良い。

溶媒としては種々のものが使用でき例えばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ロアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチ
ルピロリドンまたはそれらの混合物等を挙げることがで
きるが、一般的にはジメチルスルホキシドとジメチルホ
ルムアミドの混合物が使用しやすく適当である。

カルボジイミド型縮合剤としては例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩等を用いることができる。

カルボジイミド型縮合剤士添加物法における添加物とし
ては例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を用いることが
できる。

また縮合の反応は通常−２０’Ｃ〜　４０℃程度の反応
温度で進行させて支障は無い。

本方法における保護基の除去手段としては通常ペプチド
合成分野で使用される方法、例えばトリフルオロ酢酸、
メタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、臭
化水素−酢酸トリフルオロメタンスルホン酸、フッ化水
素等による酸分解、パラジウム黒、パラジウム炭素、白
金などを触媒とする水素添加や液体アンモニア中でのナ
トリウムを用いる還元的方法、亜鉛−酢酸法等が挙げら
れる。酸分解においては水、アニソール、フェノール、
チオフェノール、チオアニソール、クレゾール、メチル
エチルスルフィド等のカチオン捕捉剤を添加すると好都
合なことがある。還元や酸分解による保護基の除去反応
は通常＝４０℃〜　４０”Ｃ程度の反応温度で進行させ
て支障はない。

本発明において用いられる保護基としては、アミノ酸の
アミノ基には例えばトシル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、第３級ブチルオキシカルボニル基、トリチル基、
ρ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基
、トリフルオロアセチル基、０−ニトロフェニルスルフ
ェニル基等、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基
、またアミノ酸のカルボキシル基の保護には例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、
第３級ブチルエステル、シクロペンチルエステル、シク
ロへキシルエステル等の低級アルキルエステルおよびベ
ンジルエステル、Ｐ−メトキシベンジルエステル、Ｐ−
ニトロベンジルエステル、フェナシルエステル等、ペプ
チド合成分野で通常使用されている保護基をあげること
ができる。またセリン、スレオニン、チロシンなどの水
酸基の保護は必ずしも必須でないが、要すれば例えばア
セチル基、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、
第３級ブチル基等、通常の水酸基保護基によって保護す
ることができる。アルギニンのグアニド基の保護には、
例えばニトロ基、トシル基、ベンジルオキシカルボニル
基、アダマンチルオキシカルボニル基、イソボルニルオ
キシカルボニル基、メシチレン−２−スルホニル基等ヲ
用いることができる。メチオニンは要すればスルホキシ
ドとして保護することも可能である。

本発明によ一〕で製造されるポリペプチド（Ｖｌの精製
は例えばイオン交換樹脂、分配クロマトグラフィー、ゲ
ルクロマトグラフィー、逆相型液体クロマトグラフィー
等、ペプチド化学の分野で通常用いられる方法を単独に
または組み合わせて用いることによって行なうことがで
きる。

上記のごとく製造された高純度ポリペプチド（Ｖｌは、
ラットを用いたインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ）試験および
ラットの下垂体細胞を用いたインビトロ（ｉｎｖｉｔｒ
ｏ）試験において強い成長ホルモン放出作用を示した。

なお、本発明におけるペプチドフラグメント（１１〜ｍ
の合成については通常のペプチド合成法に従って行なう
ことができる。

該公知方法としては例えばＭ、ＢＯｄａｎｓｋｙ及びＭ
、Ａ　、０ｎｃｊｅｔｔｉ著ペプチドシンセシス（Ｐｅ
ＰｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、　Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ社　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　。

１９６６年；　Ｆ、Ｍ、Ｆｉｎｎ及びＫ　、Ｈｏ−Ｆｍ
ａｎｎ著、ザプロテインズ（Ｔｈｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ
）　、第２巻、ＨｌＮｅｕｒａｔｈ　、　Ｒ，Ｌ、Ｈｉ
１１編集、ＡＣａｄｅｍｉｃ　ＰｒｅｓｓＩｎｃ　、、
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、　１９７６年；泉星信夫池著、ペ
プチド合成、丸善（株）、１９７５年；日本生化学金網
、生化学実験講座、第−巻、タンパク質の化学■、第■
部、矢島治明著、ペプチド合成１９７７年などに記載さ
れている方法等が挙げられる。

以下に参考例及び実施例をあげ、本発明を説明するが、
これはあくまでも−例であって何ら本発明の技術的範囲
を制限するものではない。

なお、用いたアミノ酸はグリシンを除き、いずれもＬ型
のものであり、アミノ酸の略号は一般の用法に従い英字
名のはじめの３字で表わしている。（例外としてＡｓｎ
　＝アスパラギン、Ｇｌｎ　＝グルタミン）その他の略
号は次に示すとおりである。

ＰＭＺ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、　Ｂ
ｏｃ　：　ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｍｔｓ；メシ
チレン−２−スルフォニル、ＯＮｐ：Ｐ−ニトロフェノ
ールエステル、Ｂｚｌ　：ベンジＪＬ７　、Ｏ５ｕ　：
　Ｎ−ヒドロキ？サクシンイミドエステル、０ｐａｃ　
：フエナシルエステル、０ｃＨｅｘ　ニジクロヘキシル
エステル、Ｚ：ペンジルオキシカルボニル、　Ｔ　Ｆ　
Ａ　：　トリフルオロ酢酸、ＴｏｓＯ）１　：　　ｐ　
−）ルエンスルホン酸、ＨＯＢｔ　：１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、５ＲＣＦ：クロル蟻酸第ニブチル、
ＤＣＨＡニジシクロヘキシルアミン、ＮＭＭ：Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｅｔ３Ｎ　：　）リエチルアミン、ＣＨ
Ａ　ニジクロヘキシルアミン、ＤＣＣニジシクロへキシ
ルカルボジイミド、ｗｓｃ：１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド、ＭｅＯＨ：
　メタノ−−ル、ＴＨＦ：゛７−トうヒドロフラン、Ｆ
、ｔＯＴｌ　ニーエチルアルコール、ＤＭＦ　ニジメチ
ルホルムアミド、ＤＭＳＯニジメチルスル（Ｍｔ　ｓ　
）−Ｌｙ　ｓ　（Ｚ　）−Ｌｅｕ−ＯＴ（（化合物８）
の製造 （１１Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（７，）−Ｌｅｕ−ＯＰｃｃ（化
合物１）の製造Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）　−ＯＨ２１、７
ｇを酢酸エチル１００−に溶解しＮＭＭ　５．７６．５
’を加える。

−１０℃で冷却下５ＢＣＦ　７．８１　ｇを１５分間滴
下する。次いで１５分撹拌後Ｔｏ　ｓ　０ｒ−Ｔ・Ｈ−
Ｌｅｕ−ＯＰａＣ２０−ＯｇをＤ〜１Ｆ５０ｒｎｌに溶
解し一１０℃に冷却したものを加える。次に４．８０．
５１’のＮＭＭをＤＭＦ５ｒｎｌに溶解し１時間滴下す
る。−１０℃で３時間撹拌後自然昇温させながら３時間
撹拌する。酢酸エチル３００−を加え、次いで５チクエ
ン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に
洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を留去する。残
渣を戸数し石油エーテルで洗浄して化合物１を得る。

収量　２９．４　ｐ　（Ｉｏｏチ） 融点　６１〜７０℃ 〔α）Ｄ３９−９　（Ｃ＝１　、　ＭｅＯＨ）（２１Ｔ
ｏｓＣＨ−１−Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＰａＣ（
化合物２）の製造 化合物１　２７．０．Ｆをアセトニトリル３００ｍ／ニ
溶解する。ｐ−１−ルエンスルホン酸−水和物　１６．
８　ｇを加え室温で３時間撹拌する。析出した結晶を戸
数する。漏液の溶媒を留去し、残渣を沖取し、石油エー
テルで洗浄する。戸数した両方の結晶を合わせて乾燥し
、化合物２を得る。

収量　２８．７１　　（９４，９係） 融点　１３９〜１４３℃ 〔α）Ｄ　　１６−３　（Ｃ＝１　、ＭｅＯＨ）（３１
ＰＭｚ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｏ
ＰＬ：Ｌｃ（化合物３）の製造 ＰＭｚ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−０Ｈ−ＣＨＡ　　３７．
８ｙを酢酸エチル５００ｒｎ！及び５％クエン酸氷水２
ｏｏｒｎｌ懸濁する。全て溶解した後層を分離させ、有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を留去する。残
渣をＴＨＦｌｏＯｒｎｌに溶解しＮＭＭ　５．６９　、
Ｆ　ヲ加える。−１０℃で冷却下５ＢＣＦ　８．３５．
７を１５分間滴下する。

次いで化合物２　３２．１．Ｆ及びＮＭＭ　４．７４ｙ
をＤＭＦ２０ｍｘ及びＴＨＦ３０ｒｎ／の混合物に溶解
し冷却下１５分間滴下する。自然昇温させながら３時間
撹拌する。酢酸エチル５００ｒｎｌ及び水２ｏｏｒｎｌ
を加え、層を分離する。有機層を５チクエン酸水、５係
炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄する。

硫酸マグネシウム上で乾燥し溶媒を留去する。残渣を脚
数し石油エーテルで洗浄し、化合物３を得る。

収量　４６．１．５’　（９６，９％）融点　１０６〜
１０７°Ｃ （”）　Ｄ２４−３　（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＨ）（４
１Ｂｏｃ−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−
Ｌｅｕ−ＯＰａｃ（化合物４）の製造 化合物３　１９．７１Ｚを塩化メチレン２〇−及びアニ
ソール５ｄに懸濁する。水冷下ＴＥＡ２０ｍｌを加え１
時間撹拌後溶媒を留去する。エーテルを加え粉末とした
後戸数乾燥し、脱ＰＭｚ化物を得る。次にこの粉末をＤ
ＭＦ５Ｑ−に溶解しＮＭＭ２．３５．Ｆで中和する。

一方、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ４，７５Ｊ７を酢酸エチル
１００　ｍ／に溶解しＮＭＭ　２．３５　ｇを加える。

−１０℃で冷却下５ＢＣＦ　３．１９　Ｆを１５分間滴
下する。脱ＰＭｚ化物溶液を冷却下３０分間滴下する。

自然昇温させながら３時間撹拌する。酢酸エチル２００
ｒｎ！及び水１００　ｍｌＶを加え層を分離する。有機
層を５％クエン酸水、５係炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水の順に洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し溶
媒を留去する。残渣を戸取し、石油エーテルで洗浄して
化合物４を得る。

収！ｔ　　１７．２　、Ｆ　（８６，９％）融点　１０
０〜１０４℃ 〔α）　　Ｄ　　　　　３９　−４　　　（Ｃ＝　　］
　　　、　　Ｍｅｅｒ箇　）（５１Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｉ
ｆｆ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌ
ｅｕ−ＯＰａｃ　（化合物５）の製造化合物４　８．３
１ｇをアセトニトリル２５−に溶解しｐ−１ルエンスル
ホン酸−水和物＋５．５．５’を加え室温で２時間撹拌
する。−１０°Ｃに冷却下ＮＭＭ　８．２２　ｇで中和
し脱Ｂｏｃ化物溶液を得る。

一方、Ｒｏｃ−５ｃｒ（Ｂｚｌ）−０ｔＴ　２．８８　
ｇをＴＩ−（Ｆｌｏ、、／に溶解しＮｉｖｒＭ　Ｏ，９
９、Ｆを加える。

−１０℃で冷却下５ＢＣＦ　１．３４．７を加え１５分
間撹拌する。先の脱Ｂｏｃ化物溶液を１５分間滴下し自
然昇温させながら３時間撹拌する。酢酸エチル３００ｒ
ｎｌ及び水１００ｄを加え層を分離する。有機層を５％
クエン酸水、５％炭酸水素ナトリウム水、水の順に洗浄
する。溶媒を留去後残渣を戸数し、エーテルで洗浄して
化合物５を得る。

収量　１０．５．７　（８９，７チ） 融点　１２０〜１２３℃ 〔α］、）−２８，７（Ｃ＝１　、ＭｅＯＦＩ）（６１
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−５ｃｒ（ｎｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（
Ｍｔ、５）−Ｌｙｓ（７，１−Ｌｅｕ−ＯＰ　ａ　ｃ　
（化合物６）の製造化合ｆＪ５　７．５ｇをアセトニト
リルε〇−に懸濁し、ρ−トルエンスルホン酸−水和物
１１．８．Ｖを加え室温で１時間撹拌する。

−１０℃に冷却下ＮＭＭ　６．３２　ｇで中和し脱Ｂｏ
ｃ化物溶液を得る。一方Ｂｏ　ｃ−Ｌｅ　ｕ−Ｏｔｌ　
ａｔＪ２０１．８７　、！７を酢酸エチル５ｒｎｌに溶
解し硫酸マグネシウム上で乾燥する。ＮＭＭ　Ｏ，７５
ｙを加え一１０℃に冷却下Ｓ　ＲＣＦ　　Ｉ　、０３．
５１’を加え１５分間撹拌する。先の脱Ｂｏｃ化物溶液
を冷却下１５分間滴下し自然昇温させながら３時間撹拌
する。酢酸エチル３００ｍ１及び水１００−を加え層を
分離する。有機層を５％クエン酸水、５％炭酸水素ナト
リウム水、水の順に洗浄する。溶媒を留去し残渣をｐ取
、エーテルで洗浄して化合物６を得る。

収量　６．９Ｂ　、Ｆ　（８５，０チ）融点　１６４〜
１６５°Ｃ 〔α）　ｎ　　２７−８　　（Ｃ−１、Ｍｃ０＋１　）
（７）　　Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（７，）−Ｊ、ｅ
ｕ−ＯＰａｃ（化合物７）の製造化合物６　５．００１
をアセトニトリル５０葱に懸濁し、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸−水和物７．２４　、！？を加え１時間撹拌する。

ＮＭＭ　３．８４．Ｆを加えて中和した後アセトニトリ
ルを留去する。残渣をＴ）ＭＦ１０ｍ／に溶解し１ｓｏ
ｃ−Ｇｌｎ−ＯＮｐ　２．８０１を加える。

ＮＭＭを加え弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）に保ちながら
室温で１６時間撹拌する。水２００、ｎｌに反応混合物
を滴下する。析出した沈澱をｒ取し粗結晶を得る。粗結
晶を酢酸エチル２００ｍ／に悲劇し５０℃で３０分間撹
拌する。Ｆ取乾燥して化合物７を得る。

収量　４．５７　、Ｆ　（８３，２チ）融点　２０４〜
２０８°Ｃ 〔α）Ｄ−２０゜１　（Ｃ＝１　、ＤＭＳＯ）（３１Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙ　ｓ　（７，）−Ｔ、ｃ　ｕ−Ｏ
Ｈ（化合物８）の製造化合物７　３．５０．９を酢酸５
０ｍ１に溶解する。亜鉛粉末３．０Ｉを加え室温で２時
間撹拌する。不溶物を戸別した後溶媒を留去する。残渣
を水洗しρ取乾燥して化合物８を得る。− 収量　３、．０７Ｊ　（９５，５チ） 融点　１９２〜１９４℃ 〔α〕。−１４，３（Ｃ＝Ｉ　、ＤＭＳＯ）（９）　　
化合物１の製造 ＴｏｓＯＨ，Ｆ（−Ｌｅｕ−Ｏｐａｃ　２０　ＯｆとＢ
ｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ１９９ｇとＨＯＢｔ　　７０
．６１小ＤＭＦ＋、２／−に溶かす。この溶液に−１０
”ＣにてＷ　Ｓ　Ｃ８１，１ｇを加え、同温度にて６時
間攪拌するっ（ＨＰＬＣにて反応終了を確認）反応液を
酢酸エチル１．２ｔと２０％食塩水１ｔの混合液へ注ぐ
、１５分−間攪拌後、有機層、を６％クエン酸水ｔ　ｔ
　、　ｔ−ｏ％炭酸水素ナトリウム水１ｔ。

水ｌｔの順に洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、−過する。を液を留去する。

残渣を酢酸エチル４００−に溶かし、ｎ−へ−ｔ−サン
１．２１を加えて沈澱させる。ρ取し、ｎ−ヘキサンで
洗浄後、乾燥する。

収＠：２６８ｇ（９２，４％） （１０）　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｌｅｕ−○Ｐ、ａ　ｃ　（化合物３２）の製造 ２１８．２４！ＶのＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＨ，
ＣＨＡより調製したＢｏａ　−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　ＯＨ
を−１０”Ｃにて酢酸エチル６０．０−に溶かし、同温
度にてＮＭＭ３９．６７ｆと５ＢＣＦ５３．８Ｌｆを加
える。

反応液を一１０″Ｃにて３０分間攪拌する。

一方、化合物１　２００ｇを室温にてアセトニトリル８
８０．ｄに懸濁させＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ１８６，７８ｆ
を加える。室温にて１時間３０分攪拌する。この溶液に
ＤＭＦ　２２０−とＥｔ３Ｎ　９９．１８　’ｊを１５
°Ｃ以下で加える。

この溶液を前述のＢｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＨの混
合酸無水物を含む溶液へ−ｔｏ’ｃにて加える。反応液
を−ｌＯ°Ｃにて３０分攪拌する。

この溶液へＥｔ３Ｎ９．９２ｇを加え、さらに−１０°
Ｃにて３０分間攪拌する。反応液を酢酸エチル１．３ｔ
と１０％食塩水６５０ゴの混合液の中へ注ぐ。有機層を
５％クエン酸水、８％炭酸水素ナトリウム水、２５％食
塩水の順に洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
後−過する。ｒ液を留去する。残渣を酢酸エチル１．３
ｔに溶かし、トルエン２．６ｔとｎ−ヘキサン５．２ｔ
を加え沈澱させる。沈澱物を一取し、ｎ−ヘキサン（１
ｔＸ２）で洗浄後乾燥する。

収量：２９７．６ｇ（９５，７％）。

融点ｔｏｏ−１０７°Ｃ 〔“〕Ｄ　＝−２５，１°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）（１１
）化合物４の製造 化合物３２　９０．　Ｏｆ　、　ＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ１
８０，Ｏｆ　、　Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ２１，４９ｆ　
　５ＢＣＦ　１５．５７ｇより参考例Ｌ　−（１０）と
同様の方法により合成し、酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶することにより化合物４８６．１ｇ（収率８９，０
％）を得る。

融点　１０５−１１０°Ｃ１ ［α〕Ｄ＝−３５，Ｑ°（ｃ＝ｌ、ＭｅＯＨ）（１２）
化合物７の製造 化合物６９０．０ｇを室温にてアセトニトリル８４０ｒ
ｎ！、に懸濁させ、ＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ１３０，４ｇを
加える。反応液を室温にて１時間攪拌する。（１−Ｉ　
Ｐ　ＬＣにて反応終了を確認）この反応液に５°Ｃにて
Ｅｔ３Ｎ　６９．３４　ｆ　、　ＤＭＦ　１４０−、Ｈ
ＯＢｔ１１．１２　ｆ　、　Ｂｏｃ　　Ｇｌｎ−〇Ｎｐ
　　８０．２８９　、　Ｅｔ３Ｎ６．９３Ｉ／を順次加
える。反応液を室温にて２時間隔拝する。ＨＰＬＣにて
反応終了を確認後、反応液を水２ｔに注ぐ。３０分間攪
拌後、得られた沈澱物をρ取し、水１ｔで洗浄後乾燥す
る。収量＝１２８．２ｆ （１３）化合物８の製造 化合物７５０ｇを室温にて酢酸３３０ｍ７！に溶かし、
水冷上亜鉛末４５．４Ｆ加える。

続いて室温にて１時間３０分攪拌後、不溶物を戸別した
後ｐ液を水２．２ｔに注ぐ。得られた沈澱物をｆ取し、
水洗後乾燥する。この生成物を再び酢酸エチル３５０−
で５０’Ｃにて攪拌上洗浄する。ρ取し、酢酸エチルに
て洗浄後乾燥する。

収量　３４．５ｇ（７５，１％） 参考例２　１’Ｍ７．−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ
）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ　Ｉ　ｙ　−Ｏｎ　（化合物１
３）の製造（１１Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ　
（化合物９）の製造Ｂｏ　ｃ−Ｌｅ　ｕ　−ＯＨ−ｌＨ
２Ｏ１６，７１を酢酸エチル４００−と飽和食塩水２０
０　ｍｌを加え分液する。

上層を溺和食塩水２００　ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をＤＭＦｌ
ｏｏ−に溶解しＴｏ　ｓ　ＯＨ・Ｈ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ
　２３．３　ｇ　、　ＨＯＢｔ　９．０１１を加え・−
１５℃に冷却しＷＳＣ１０，４ｇを滴下する。

３時間後、室温に戻し２４°時間撹拌する。

反応液にトル王ン５００−と水３００−を加え分液する
。上層を水、５％炭酸水素ナト１ノウム水、５チクエン
酸水、飽和食塩水の１１＠に洗浄し硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣にエーテルを１０
０４加え、撹拌下ヘキサン４００ｍ１を加え結晶化する
。結晶を戸数、ヘキサン洗浄し乾燥して化合物９を得る
。

収量　２４．２　、Ｆ　（９３，５チ）融点　１０８〜
１１０℃ （”］　ＩＩ０２９−５　（Ｃ＝　１　、　ＭｅＯＴ−
Ｉ　）（２１Ｂｏｃ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａ
ｃ（化合物１０）の製造 化合物９　１８．９．Ｆをアセトニトリル１９０−に溶
解し、Ｔｏ　ｓ　ＯＨ＠）１２０３５−４　Ｆを加え室
温で１時間半撹拌後、溶媒を留去し、得られた残渣をＴ
　ＨＦ　９　Ｑ−に溶解し、水冷下Ｅ　ｔ　３Ｎ　　！
　９−６　’で中和する。この溶液にｆ−１０Ｂｔ　５
．９．９　、　Ｂｏｃ−Ｖａｌ　−ＯＨ３７，ｌ　、５
Ｆを加えｗｓｃｓ、ｏｙを滴下する。２時間後、室温に
戻し２４時間撹拌する。反応液に酢酸エチル５００−と
水３００　ｍｌを加え分液する。

上層を水、５チ炭酸水素ナトリウム水、５チクエン酸水
、飽和食塩水の順に洗浄し、溶媒を留去しｊ：：）　４
Ｌ、　ｔまた残渣に石油エーテル５００ｄを加え結晶化
する。結晶を戸数、石油エーテル洗浄し乾燥して化合物
１ｏを得る。

収量　２２．０　、Ｆ　（９３，６％）融点　１４６〜
１４７°Ｃ 〔ａ都　　−５４，８（Ｃ−−１，、ＭｃＯｒｌ　）（
３１Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（７，）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ
−ＯＰａｃ（化合物１’ｌ）の製造 化合物＋０　２１．５．９をＴＦＡ６６−５　ｍｌに溶
解し、室温で４０分撹拌した後、Ｔ　ＩＩ　Ｆ１４０　
ｒｎｌを加え水冷下Ｅ’３Ｎ１１３．３　ｍｌで中和す
る。この溶液にＨＯＢｔ　５，３　ｇ　、　Ｂｏｃ　−
Ｌｙｓ（Ｚ）　−ＯＨ１７，８ｙ、ＤＭＦ５０．、／を
加えＷＳＣ７，３，９を滴下する。２時間後、室温に戻
し２４時間撹拌する。反応液に酢酸エチル　１２００ｍ
１と水５００ｍ１を加え分液する。

−上層を水、５％炭酸水素ナトリウム水、５チクエン酸
Ａ（、飽和食塩水の順に洗浄し、溶媒を留去し、得られ
た残渣にエーテル２００４１石油エーテル４００−を加
え結晶化する。

結晶をｐ取、石油エーテル洗浄し乾燥し、粗結晶を得る
。粗結晶をアセトン２００ｍ／に懸濁し４０℃にて３０
分間撹拌し、エーテル４００−を加えて室温に戻しρ取
、乾燥して化合物１１を得る。

収量　２７．２．５Ｆ（８０，１％・）融点　１８９〜
１９１°Ｃ 〔α］　　−２１，７（Ｃ＝ｌ　、ＤＭＦ　）（４）　
　ＰＭＺ、−Ａｒｇ（ＭＬｌｉ）−Ｌｙｓ（７，）−Ｖ
ａｌ−１，ｃｕ−Ｃ１１ｙ　−０Ｐａｃ　　（化合物１
２）の製造 化合物１１５．！ＩＭをＴＦＡ　１１．３ｒｎｌに溶解
し、室温で４０分撹拌した後、Ｔ　ＨＥ２４、＋７を加
え水冷下　Ｅｔ３Ｎ　２０．２−で中和する。この溶液
にＨＯＢｔ　１　、　ｌ　ｌ　、　ＰＭＺ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｓ）　−ＯＨ４，５ｌ　、　ＤＭＥ’　　２４ｒｎｌ
を加えｗｓｃｌ、２１を滴下する。２時間後、室温に戻
し２４時間撹拌する。反応液を濃縮し水２４０ｄに５℃
以丁で滴下し結晶化する。結晶を戸数し、水、エーテル
の順に洗浄し乾燥し粗結晶を得る。粗結晶をＭｅＯＨ４
Ｑ−に懸濁し４０℃にて３０分間撹拌しｆ取、乾燥して
化合物１２を得る。

収量　７．１　、Ｆ　（８４，８係） 融点　２００〜２０３°Ｃ 〔α都−１０，７（Ｃ＝　１　、　Ｄ＋ｖｌＦ　）（５
１ＰＭＺ、−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ
−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ　−ＯＨ（化合物１３）の製造 化合物＋２４．９．！ｉ’をＡ　ｃＯ８１００ｍｌに溶
、解し亜鉛粉末７．５ｇを少量ずつ１０分間隔で加え、
３時間撹拌する。セライト沖過し溶媒を留去し、得られ
た残渣にエーテル１００−を加え結晶化する。結晶を戸
数、エーテル洗浄し乾燥して化合物１３を得る。

収量　４．１（９９，８チ） 融点　１９５−２０１℃ ［α］、　−１１，１（Ｃ＝１　、ｒ）ＭＦ　）（６）
　　化合物ｌＯの製造 化合物９　１５６．３９　、　ＴＦＡ　８７６．７Ｑ。

ＥｔａＮ　７Ｂ９１／　、ＨＯＢｔ　６２．３ｆ　、Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ１００、２Ｑ　、　ＷＳＣ８８，５
ｇ　　より脱Ｂｏｃ化剤をＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏのかわり
にＴＦＡを使用する以外は参考例２−　（２）と同様の
方法により化合物１０　１４５．３ｇを得る。

収率　７３．５％ （７）　　化合物１１の製造 Ｅ　合物１０　３０ｇ、メタンスルホン酸５７ｆ　、　
Ｅｔ３Ｎ　５４　！　、　ＨＯＢｔ　８．８ｇ、Ｂｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｚ）ＯＨ２４，８１，ＷＳＣＬ　Ｏ，Ｌ　Ｉ
より参考例４−（７）と同様の方法により化合物Ｌ１４
２．７ｇ（９３，８％）を得る。

参考例３　　Ｂｏｃ−’Ｉ−ｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏ
ｃＩＩｅｘ）−Ａｌａ−Ｈｃ−Ｐｈ　ｅ−Ｔｈ　ｒ−Ａ
ｓ　ｎ−５ｃ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−０１−１（化合物２５）
の製造 （１１Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚ、Ｉ）−Ｔｙｒ（’Ｂｚｌ
）−０ＢｚＩ　（化合物１４）の製造 ＴｏｓＯＨ−Ｈ−Ｔｙｒ（Ｒｚｌ）−０Ｂｚｌ　　　２
　５　１　　をＤＭＦ５Ｑ−に懸濁し、撹拌下ＮＭＭ　
４．７４ｇにて中和する。一方、Ｂｏｃ−５ｅ　ｒ　（
Ｂｚ　Ｉ　）−ＯＨ１５，５，５’をＩ）ＭＦ５０ｍ／
に溶解しＮＭＭ５．３１．９を加え、−１５℃に冷却下
イソブチルクロロホルメート７．１７，９’を滴下し、
同温度で１０分間撹拌したのち前記のＨ−Ｔｙｒ（’Ｂ
ｚｌ）−０１１ｙ、Ｉを含むＤＭＦ溶液を１０分間要し
て滴下し、水冷下１時間撹拌し、さらに室温で１２時間
撹拌する。反応液にトルエン６００　、ｎｌと水３００
−を加え分液し上層を５チ炭酸水素ナトリウム水、飽和
食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去し得られた残渣に石油エーテル４００ｍｔを加えて
結晶化し、沖取して石油エーテル洗浄し乾燥して化合物
１４を得る。

収量　２９．１２．７（９７，３％） 融点　７９〜８０°Ｃ 〔α）ｏ　　６’−１（Ｃ＝Ｉ　、　ＭｃＯｒｌ）（２
１Ｒｏｃ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ（ｎｚｌ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ
）−０Ｂｚｌ　（化合物１５）の製造 化合物１４　２８．１１に水冷下ＴＦＡ７５．２４１を
加え室温で３０分間撹拌したのち水冷下ＤＭＦ１２５．
ｌ／を滴下し、次にＥｔ３Ｎ６６．７９　ｆ／を滴下し
中和する。この溶液にＢｏｃ−Ａｓｎ　−０ｒ−１１１
，２４１とＨＯＢｔ　７．１’ｌを加えて溶解させたの
ち水冷下ｗ　ｓ　Ｃ１０，２１９を加えて２時間撹拌し
、さらに室温で１２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル
１１と水３００ｍ１を加え分液し上層を５％クエン酸水
、５係炭酸水素ナトリウム水、水の順に洗浄する。溶媒
を減圧で留去し得られた残渣を少量のＭ　ｅ　ＯＩ−Ｉ
に溶解し、イソプロピルアルコールを加えて結晶化する
。結晶を押収、イソプロピルアルコールで洗浄し乾燥し
て粗結晶を得、イソプロピルアルコールにより再結晶し
て化合物１５を得る。

収量　２ｓ、ｏｇ（８４，５％） 融点　１６６〜１６７°Ｃ 〔α）ｏ　　１６−７　（Ｃ＝］　、　ＤＭＦ　）（３
１Ｒｏｅ−１’ｈｒ（ｒｓｚｌ）−Ａｓｎ−５ｃｒ（Ｉ
Ｓ／、Ｉ）−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０Ｂｚｌ　　（化合物
１６）（７）製造化合物１５７．５３．Ｆに水冷下ＴＦ
Ａ２２．８Ｉを加え、室温で３０分間撹拌したのち水冷
下Ｖ）ＭＦ４０　ｍｌを滴下し、次に　Ｔ’：　ｔ　３
　Ｎ２０．２４　、！７を滴下し中和する。この溶液に
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）　−ＯＨ３，４７７と　ＨＯ
Ｂ　　ｔ　　　Ｉ　　、６４ｆ／を加え、溶解させたの
ち水冷下ＷＳＣ２，３２ｇを加えて２時間撹拌し、さら
に室温で１２時間撹拌する。反応液を水２５０ｍ１に５
０Ｃ以下で滴下し結晶化する。結晶を月収し、水で洗浄
して乾燥し粗結晶を得る。粗結晶を乳鉢で細かく砕き、
アセトニトリル１５〇−に懸濁しｒ時間撹拌後、゛戸数
し乾燥して化合物１６を得る。

収量　８．Ｑ６．Ｆ（８５，４％） 融点　１４０〜１４３℃ 〔α）Ｄ−６，７（Ｃ＝１　、ｒ）ＭＦ）（４）　　　
　　ｌ１ｏｃ−Ｔ’ｈｃ−Ｔｈｒ（ｒｓｚｌ）−Ａｓｎ
−５ｃｒ（Ｂｚｌ）−Ｔｙ＋（Ｂｚ　Ｉ　）−ＯＲｚ　
ｌ　　（化合物１７）の製造化合物１６　２７．３８　
ｊ￥に氷冷下ＴＦＡ６６．１２　ＩＩを加え、室温で３
０分間撹拌したのら氷冷下Ｄ　Ｍ　Ｆ　２００−を滴下
し、次にＥ　ｔ　３　Ｎ　５８−６９　Ｆを滴下し中和
する。この溶液にＲｏｃ−Ｊｈｃ−ＯＮｐ　１２．３３
　ｇを加え、Ｅ　ｔ　３Ｎで弱アルカリ性（ｐＨ７〜８
）に保ち室温で２４時間撹拌する。反応液を水１ｅに５
°Ｃ以下で滴下し結晶化する。結晶を戸数し、水で洗浄
して１：ｅ燥し粗結晶を得る◎粗結晶を乳鉢で細かく砕
き、ＭｅＯＴ−Ｔ　２６０　Ｐｎ／に墾濁し１時間撹拌
後、月収し乾燥して化合物１７を得る。

収量　２５．８１．７　（８１，６チ）融点　１９７〜
１９９°Ｃ 〔α〕。＋１．３　（Ｃ＝Ｉ　、ｒ）ＭＦ　）（５１Ｈ
−ｒ’ｈｃ二ｒｈｒ（Ｂｚｌ）−Ａｓｎ−５ｅｔ（Ｂｙ
、Ｉ）−Ｔ″ｙｒ（Ｂｚ　ｌ　）−０Ｂ　ｙ、　＋　　
（化合物１８）の製造化合物１７　３．２７．７をアセ
トニトリル３０ｒｎｌに懸濁し、水冷下Ｔｏｓ　−ＯＨ
８，５６，７を加え室温で３０分間撹拌する。水−食塩
冷却下、反応液に１’：　ｔ　３Ｎ　４．８６　、！７
を加えて中和し、水＋５０−を加えて結晶化する。

結晶を沢取し水、ＭｅＯＨの順に洗浄し乾燥して化合物
Ｉ８を得る。

収量　２．７ｆｌ（９２，８５チ） （（３）　　ｎｏｃ−Ａｌａ−Ｉ　１ｅ−ＯＢｌＩ　　
（化合物１９）の製造Ｔｏｓ−Ｏｒ（−Ｈ−Ｉｌｅ−Ｏ
ＢＺＩ　　２３．６１　　ｉ　、Ｂｏｃ−Ａｌａ　−０
ＡＴ　　Ｉ　Ｉ　、３５　ｆ／を酢酸エチル５００ｍｚ
に懸濁し、水冷下Ｌ　ｔ　３Ｎ　６−０７　Ｆを加えて
中和する。この溶液にＩ−ＴＯＢｔ　８．９２．９を加
えて溶解させたのち水冷下Ｗ　Ｓ　Ｃ１２，６５、Ｐを
加えて２時間撹拌し、さらに室温で１５時間撹拌する。

反応液を５チクエン酸水、５チ炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒
を留去し、化合物Ｉ９の油状物を得る。

収量　２４．２　／　（１０２，８チ）（７）　　　Ｂ
ｏｃ−八５ｐ（Ｏｃ）Ｔｅｘ）−Ａｌａ−Ｉｌｅ−ＯＢ
ｚｌ　　（化合物２０）の製造 化合物１９　２１．７７．９に水冷下ＴＦＡ６１．５６
　！ｙを加え室温で１時間撹拌したのち水冷下］゛トＩ
Ｆ＋８０−を滴下し、次にＥ　Ｌ　３　Ｎ５４．６４．
５’を滴下し中和する。この溶液にＢｏｃ−Ａｓｐ（０
，ｃＨｅｘ）−ＯＨ１７，０３１と　ＨＯＢｔ８．０３
　ｇを加えて溶解させたのち水冷下Ｗ　Ｓ　Ｃ１１，３
９，９を加えて２時間撹拌し、さらに室温で１６時間撹
拌する。反応液にトルエン５４０ｍ／！を加え、５％ク
エン酸水、５チ炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順
に洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し化合物
２０の油状物を得る。

収量　３５．８５　、ＩＦ　（１１２，６％）（８１Ｂ
ｏｃ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｌａ−Ｉｌｅ
−ＯＢｚｌ（化合物２１）の製造 化合物２０　３５．８５　Ｆに水冷下ＴＦＡ６１．５６
　、！７を加え室温で１時間撹拌したのち水冷下゛「ト
Ｉ　Ｔ’　１８０　ｍｔ、を滴下し、次にＥ　ｔ　３Ｎ
５４．６４．９を滴下し中和する。この溶液にＴＳｏｃ
−Ａｌａ−０１Ｖｌ　１．２４　ｐと）ｌＯＢｔ　８．
０３．Ｆ　　を加えて溶解させたのち水冷下Ｗ　Ｓ　Ｃ
１１，３９夕を加えて２時間撹拌し、さらに室温で１５
時間撹拌する。反応液に酢酸エチル９００．４を加え、
５チクエン酸水、５チ炭酸水素ナトリウム水、銅相食塩
水の順に洗浄し硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去し
て粗結晶を得る。酢酸エチル１８０，１／、ｎ−ヘキサ
ン５４０ｍ／により再結晶して化合物２１を得る。

収＠　　３０．１１　ｇ （Ｔｏ　５−Ｏｌｌ　−Ｈ−Ｉｌｅ−ＯＴＳ７．　ｌか
ら三工程で８４．４％） 融点　１４２〜１４６°Ｃ 〔α）Ｄ４９−９　（Ｃ＝ｌ　、　ＭｅＯＨ）（９１Ｂ
ｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂ−ｚｌ）−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏｃｌ−
１ｅｘ）−＾１ａ−１１ｃ−ＯＲ／、Ｉ　−（化合物２
２）の製造化合物２　＋　　２９．０８　、Ｆに水冷下
　−１’　ト’　Ａ？５．２４　、Ｆを加え室温で１時
間撹拌したのち水冷下ＴＨＦ１９Ｑ−を滴下し、次にＥ
　ｔ　３　Ｎ６６．７９．９’を滴下し中和する。この
溶液にＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）　−０ＮＰ　２０．５
９７７を加え、Ｌ　ｔ　３　Ｎで弱アルカリ性（ｐ　Ｈ
７〜８）に保ち室温で２４時間撹拌する。反応液を水２
ｅに５°Ｃ以下で滴下し結晶化する。結晶をｒ取し、水
で洗浄して乾燥し粗結晶を得る。粗結晶をＭｃＯｒｌ　
８ＱＯｍｌに溶解した液に水４００ｍ１を加えて再沈澱
し、結晶を戸数、乾燥して化合物２２を得る。

収量　３８．０６　ｙ　（９４，６チ）融点　１５１〜
１５３°Ｃ 〔α］　ｏ　　３２−６　（Ｃ＝Ｉ　、　ＭｅＯＨ）（
］ｌ　　　　Ｂｏｃ−Ｉ−ｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ（Ｏｃ
ｔ−■ｅｘ）−Ａｌａ−１ｉｅ−０１１化合物２３）の
製造 化合物２２　２７．ｙ９　ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　１４０　ｍ
ｌ　。

ＭｅＯＨ２７０ｍｌ、酢酸７−に溶解し、１０％ｌ’ｄ
　−Ｃ３，７，５’の存在下、常圧で１０時間接触還元
する。セライトを用いた一過で触媒を除きｒ液を減圧濃
縮し残渣に油状物を得る。油状１１７にエーテルを加え
て結晶化し、ｆ取しエーテルで洗浄後、乾燥して化合物
２２を得る。

収量　１９．３４　！１（８７，３％）融点　１４３〜
１５５°Ｃ 〔α〕Ｄ−１０，１（Ｃ＝１　、ＤＭＦ）（ｉｌｌ　　
ｎｏ　ｃ、：Ｉ’ｙ　ｒ−Ａ　Ｉ　ａ−／＼５ｐ（Ｏｃ
Ｈｃｘ）−Ａｌａ−Ｉ　Ｉ　ｃ−Ｐｈｃ　−１−ｈｒ（
Ｉｌｚ　ｌ　）−／＼５ｎ−５ｃｒ（Ｉ（ｘｉ　）−；
Ｉ’ν°（Ｉｆ　Ｉ　）−０１Ｓノ１（化合Ｉｉ！！ｌ
ｌ！２４）の製造 化合物＋８　２．７３１１、化合物２３２．４２１　、
　ｌ−１０Ｓｕ　Ｏ，４５６１をＤＭＦ４２ｒｎｌに溶
解し、水冷下Ｗ　Ｓ　Ｃ０，６１５１を加えて２時間撹
拌し、次に室温で２４時間撹拌する。反応液を水１５０
ｒｎｌに５℃以下で滴下し結晶化する。結晶をＥ取し水
で洗浄して乾燥し粗結晶を得る。粗結晶を乳鉢で細かく
砕き、ＭｅＯＨ１００ｍｌに懸濁し５０℃で３０分間撹
拌し戸数乾燥する。得られた結晶をＤＭｒ”７Ｍ　ｅ　
ＯＨより再沈澱して化合物２４を得る。

収量　２．５１．Ｆ（５３，５チ） 融点　２３５〜２３７°Ｃ （α）Ｄ−０，９（Ｃ＝Ｉ　、ＤＭＳＯ）Ｑ３　　Ｂｏ
ｃ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−Ａｌａ−
４１ｅ−Ｐｈ　ｅ−１−ｈ　ｒ−Ａ　ｓ　ｎ　−５ｅ　
ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｏｔｌ　（化合物２５）の製造 化合物２４　１．８．７をＤＭＦ１２０ｒｎｌ、酢酸９
　ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ０，’ｌの存在下常圧
で１１時間接触還元する。セライトを用いた一過で触媒
を除きρ液を減圧濃縮し残渣に油状物を得る。油状物に
エーテルを加えて結晶化し、月収しエーテルで洗浄後乾
燥して化合物２５を得る。

収＠　　１．３２　、Ｆ　（９３，４係）融点　２１３
〜２１５°Ｃ （１３）化合物［４の製置 ＴｏｓＯＨ，Ｅ（−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）−０Ｂｚｌ　　１
０６．７ｇ。

Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ６７，９ｆ　、ＨＯＢ
ｔ　３４．２Ｌｊ。

ＷＳＣ３９，３ｇを用いて参考例１−　（９）または参
考例２−（ｌｌと同様の方法により化合物１４１２０．
７ｇ（９４，５％）を得る。

（１４）化合物１５の製造 、　化合物１４　１３３．２ｇ、メタンスルホン酸ｌｏ
ａｇ、Ｅｔ３Ｎ８４．４ダ、　ＨＯＢｔ、　Ｈ２Ｏ３６
，７Ｑ　、　Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ５５，７！　、　Ｗ
Ｓ　Ｃ３７、２ｆを用いて参考例４−（７）と同様の方
法により化合物１’５　１５７ｇ（１００％）を得る。

（１５）化合物１６の製造 化合物１５　１５７　ｆ　、メタンスルホン酸１５０　
（１、Ｅｔ３Ｎ　１３７．１　ｙ、　ＨＯＢｔ、Ｆ（２
０３８、６ｆ　、　Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−〇［（
７４，２１。

ＷＳＣ３９，２ｇを用いて参考例４−　（７）と同様の
方法により化合物１６　１６１．８ｇ（８２，２％）を
得る。

（１６）化合物１７の製造 化合物１６　７０．０　ｆｌ　、メタンスルホン酸５３
．５ｇ、ＥＬ３Ｎ４８゜８１　、　ＨＯＩ３ｔ、　Ｈ２
Ｏ１３，７ｇ、　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ２１，６！　、
　ＷＳ　Ｃ１３，９ｇを用いて、参考例４−　（ニア）
と同様にして化合物１７　７４．８ｇ（９２，０％）を
得る。

（１７）化合物１８の製造 化合物１７　９１．７４ｆを室温にてアセトニトリル２
３３　ｍｌに＠濁させ０°Ｃにてメタンスルホン酸８１
，１ｇをアセトニトリル５〇−に溶かした液を加える。

同温度にて反応液を１時間１０分攪拌する。この反応液
にＤＭＦ２４４ｍｌとＥｔ３Ｎ　１０２．５　’１を水
冷下加え、３０分間攪拌する。この溶液を水４，２ｔの
中に注ぎ、得られた沈澱をρ取し、水洗後減圧乾燥する
。

収量　８３．２８ｙ（９９，９５％） （１８）化合物２０の製造 化合物Ｌ　９　１７２　ｆ　、　ＴｏｓＣＨ（、Ｈ２Ｏ
２４２９、Ｅｔ３Ｎ　８５．６９、ＨＯＢｔ　６３９　
、　　Ｂｏｃ　−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ）−ＯＨ１４７ｇ
　、ＷＳＣ７２，３ｇを用いて参考例４−　（２）と同
様の方法にて化合物２０　２５５ｇ（１０２％）を得る
。

（１９）化合物２１の製造 化合物２０　２５５　！　、　ＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ２４
２Ｑ　、　Ｅｔ３Ｎ　８５．６　Ｑ　、　Ｂｏｃ−Ａｌ
ａ−ＯＨ８８，２ｆ　、ＨＯＢｔ　６Ｂ、０９　、ＷＳ
Ｃ７２，３ｇを用いて参考例４−　（４）と同様にして
化合物２１２２６　Ｑ　（８０，６％）を得る。

（２０）化合物２２の製造 化合物２１５８．０ｇ、　ＴｏｓＯＨ，ｔ（２０６６，
７ｉ／　、　Ｅｔ３Ｎ　２６．５　Ｑ　、　ＢｏＣ−”
ｒｙｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ３５，７１１、ＨＯＢｔ　　Ｌ
３．Ｏｆ　、ＷＳＣ１４，９ｇを用いて参考例４−　（
５）と同様にして化合物２２　８０．０！９（１００％
）を得る。

（２１）化合物２４の製造 化合物ｔｓ　　ｔ５．ｏｏｐと化合物２３１３．８２ｇ
をＤＭＦ　Ｉ　Ｏ５−に溶かし、２５℃にてＨＯＢｔ　
　２．７０９を加える。この溶液にＷＳＣ塩酸塩３．８
４ｇを−ｌＯ°Ｃで加え、同温にて２時間２０分攪拌す
る。−１０°ＣにてＮＭＭ４５９■を加え１時間攪拌後
、さらにＮＭＭ４５９■を加え同温にて１時間撹拌する
。反応液をＯ′Ｃにて水２．２５１に注ぎ、得られた沈
澱を押収し、水洗機減圧乾燥する。

この粗生成物をＭｅＯＨ６００ａｔに懸濁させ室温にて
１時間攪拌後、ｆ取し、ＭｅＯＨで洗浄後乾燥する。

収量　２４．０８９　（９８，２％） 参考例４ Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−１ｌｅ
−Ｍｅｔ（０）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）
−Ｎ［（２（化合物　３９）の製造 （１）　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＮＨ２（化合
物３３）の製造Ｂｏ　ｃ　−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｍ　ｔｓ　
）　−ＯＨ，ＣＨＡ　Ｌ、　３　Ｋｇより調製し−こＢ
ｏｃ　−Ａ　ｒ　ｇ　（Ｍ　ｔ　ｓ　）−ＯＨを室温に
てＴＦ（Ｆ６．２にりに溶かし、ＮＭＭ２８０ｉ７を加
える。この溶液に一１０°ｃにてＳＢＣＦ３８０ｇを加
え、同温度にて１５分間攪拌した後、同温度にて２９％
アンモニア水０、６９　Ｋｇを加える。反応液を一１０
°Ｃにて３０分分間−て５°Ｃにて３０分間攪拌する。

反応の終了をＨＰＬＣにて確認後、反応液を水３１．５
Ｋｚ、酢酸エチル１９．２　Ｋｇの混合液に加える。１
５分９間攪拌後、有機層を０５Ｎ−塩酸水、８％炭酸水
素ナトリウム水。

２５％食塩水の順に洗浄する。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、沖過し、ρ液を５０°Ｃ以下で留去する。

オイ、ル状の残渣をアセトニドリール３．６１’４に溶
かし、再び５０°Ｃ以下で留去する。（３回くり返す）
このようにしてオイル状の化合物３３を得る。

収量　１．００Ｋｇ（９８，８％） （２）　　Ｒｏｅ−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ
）−ＮＨ２（化合物３４）の製造 化合物３３　９７０９を室温にてアセトニトリル７−５
　Ｋｇに溶かし１５°ＣにてＴｏｓＯＨ。

Ｈ２Ｏ８，９４Ｋｇを加え、１５°Ｃにて３時間攪拌す
る。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、５°ＣにてＥｔ３
Ｎ　１．８９Ｋｇ、　ＨＯＢｔ　８８０　ｆ　、　Ｂｏ
ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−ＯＨ７３０９，ＷＳＣ８８０１
／を順次加える。

反応液を５°Ｃにて１時間続いて２５℃にて３時間攪拌
する。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、反応液を水３３
ｔと酢酸エチル３６Ｋｇの６合液に注ぐ。１５分攪拌後
、有機層を５％クエン酸水、８％炭酸水素ナトリウム水
、２５％食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、−過する。ρ液を５０°Ｃ以下で留去する。オイル
状の残渣をアセトニトリル５．９　Ｋｙに溶かし、再び
５０°Ｃ以下で留去する。（３回くり返す）このように
してオイル状の化合物３４１．２１にりを得る。

収率　８９．８％ ［３１Ｂｏｃ−ＭａＬ（０）−３ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒ
ｇ（Ｍｉｓ）−ＮＨ２（化合物３５）の製造 化合物３４　１．１８　Ｋｇ　、　Ｔｏ　ｓＯＨ，Ｈ２
Ｏ３，５３Ｋｇ、Ｅｔ３Ｎ　　１．７０　Ｋｇ、ＨＯＢ
ｔ、Ｈ２Ｏ３５０ｇ。

Ｂｏｃ−Ｍｅｔ（０）−ＯＨ５９０９、ＷＳ　Ｃ３５０
ｇを用いて参考例４−　（２）と同様の方法によりオイ
ル状の化合物３５　１．４１Ｋｇ（９６９％）を得る。

（４１Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ（０）−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ
）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＮＥ（２（化合物３６）の製造 化合物３５　１．４０　Ｋｇを室温にてアセトニトリル
６、３　Ｋｑに溶かし、１５°ＣにてＴｏｓＯＨ，ｔ−
１２０３、４１Ｋｑを加え、同温度にて３時間攪拌する
。

ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、５°ＣにてＥｔａＮ　
１．６４　Ｋｇ、　ＨＯＢｔ、Ｈ２Ｏ３３５９、Ｂｏｃ
　−Ｉｌｅ−ＯＨ５１３ｇ、ＷＳＣ３３５ｇを順次加え
る。反応液を５°Ｃにて１時間、続し）で２５°Ｃにて
３時間攪拌する。ＨＰＬＣにて反応終了を確認後、反応
液を１５％食塩水６４Ｋｇと酢酸エチル４３Ｋｇの混合
液に注ぐ。１５分攪拌後、有機層を１５％食塩水で洗浄
する。

有機層を５０°Ｃ以下で留去する。残渣をＭｅＯＨ２、
４Ｋｇ参転−に溶かし、イソプロピルエーテル２４　Ｋ
ｇを加え沈澱させる。沈澱物をρ取し、イソプロピルエ
ーテル（２，６ＫｇＸ２）で洗浄し、乾燥する。この沈
澱物を再び酢酸エチル２３Ｋｇで６０°°Ｃにて１時間
攪拌上洗浄する。

−過し酢酸エチル（２，４ＫｑＸ２）で洗浄後乾燥する
。

収量　１．４０Ｋｇ（８７，４％）。

融点　１５３．５　１６１”Ｃ 〔α〕Ｄ＝−５，４°（Ｃ：ｌ、ＤＭＦ）（５）　　Ｂ
ｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−１ｉｅ−Ｍｅｔ（０）−Ｓ
ｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＮＨ２（化合物３
７）の製造化合物３６　１．３８Ｋｇを室温にてアセト
ニトリル５．３７　ＫＴＦに懸濁させ、　　１５°Ｃに
てＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ２，９３Ｋｇを加え、１５°Ｃに
て３時曲攪拌する。Ｆ（ＰＬＣにて反応路ｒ確認後。

５°゛ＣにてＥｔ３Ｎ　１．４０　Ｋｑ　、　ＤＭ　Ｓ
　Ｏ０，９５匂ＨＯＢｔ、　Ｈ２Ｏ２６３９、Ｂｏｃ−
Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ５４８ｇ、ＷＳＣ２６３ｇを
順次加える。

反応液を５°Ｃにて１時間攪拌し、続いて２５℃にて３
時間攪拌する。ＨＰＬＣにて反応路ｒを確認後、反応液
を水５３Ｋｇに注ぐ。３０分攪拌後、生成した沈澱をρ
取し、水（２１に９　Ｘ　３　）で洗浄後乾燥する。こ
の沈澱を再び酢酸エチル１２．３にりとイソプロピルエ
ーテルＬＯＫｇの混合液で室温にて１時間攪拌上洗浄す
る。−過し、イソプロピルエーテル（２ＫｇＸ２）で洗
浄し、乾燥する。

収量　１．６４　Ｋｇ（９７，０％）。

融点　１７１−１．８５°Ｃ Ｃｒｔ〕Ｄ＝−１１７°（ｃ＝１．ＤＭＦ）（６）　　
Ｂｏｃ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−１ｉｅ−Ｍｅｔ
（０）−Ｓｅｒ（ＢｚＩ　）　−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−
ＮＨ２（化合物３８）の製造 化合物３７１．６１Ｋｇをアセトニトリル５、２　Ｋｇ
に室温にて懸濁させ、１５°ＣにてＴｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ
２，７９Ｋｇを加える。１５°Ｃにて３時間攪拌し、Ｈ
ＰＬＣにて反応の終了を確認後、５°ＣＩＣテＥｔ３Ｎ
　１．６３　Ｋｇ、　ＤＭ　３０１２Ｋｇ、　ＨＯＢｔ
、Ｈ２Ｏ２６４１！’　、　Ｂｏｃ　Ｇｌｎ−０Ｎｐ６
４９７を順次加える。反応液を室温にて２時間攪拌する
。（ＨＰＬＣにて反応の終了を確認）反応液を水１１０
Ｋｇの中へ注ぎ、得られた沈澱をｐ取し、水（２６Ｋｑ
Ｘ３）で洗浄後、乾燥する。この生成物を再び酢酸エチ
ル８２．４　Ｋｌで室温にて１時間攪拌上洗浄する。押
退し、酢酸エチル（（，２４ＫｇＸ３）で洗浄後、乾燥
する。

収＠１．６４−ＫｊＣ９０，９％）。

融点　１８９−１９５°Ｃ 〔α響＝−１２，２°（ｃ＝Ｌ、ＤＭＳＯ）（７１Ｂｏ
ｃ−Ｌｅｕ−Ｇｉｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｉｌｅ−Ｍ
ｅｔ（０）Ｓｅｔ（ＢｚＩ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＮＨ
２（化合物３９）の製造 化合物３８　１．５４Ｋｇを室温にてアセトニド’Ｊ　
ＪＬ／　６．５　Ｋｇに懸濁させ、１０℃にてメタンス
ルホン酸２．４１Ｋｇをアセトニトリル３．２７轟かし
た液を加え、５°Ｃにて１時間３０分攪拌する。ＨＰＬ
Ｃにて反応路Ｙを確認後、５°ＣにてＤＭＳＯ６，７Ｋ
ｇ、Ｅｔ３Ｎ　２．４１　Ｋｇ。

ＨＯＢ　ｔ、　Ｈ２Ｏ２３０！　、　Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−
ＯＨ，Ｈ２Ｏ３７６９、ＷＳＣ２３０ｇを順次加える。

反応液を５°Ｃにて１時間、続いて２５°Ｃにて３時間
攪拌する。Ｅ（Ｐ　ＬＣにて反応の終了を確認後、反応
液を水８５Ｋｇの中へ注ぐ。３０分攪拌後、生成した沈
澱をρ取し、水（１７ＫｒＸ３）で洗浄後乾燥する。こ
の沈澱物を再びアセトニトリル２８．４Ｋｚで室温にて
１時間攪拌上洗浄する。押退し、アセト；トリル（５，
７ＫｇＸ３）で洗浄後乾燥する。

収量　１．５６Ｋｇ（９２，７％） 参考例−５ Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａ　１−
Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化合物４１）の製造 Ｉ、ｌ）　　　Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ
）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＰａｃ（化合物４０）
の製造化合物１１　４７　ｆ　、メタンスルホン酸５８
．８２　ｆ　、　Ｅｔ３Ｎ　５５．７４ｆ／　、　Ｂｏ
ｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＨ，ＣｌＡ４０．７９ｇ、Ｈ
ＯＢｔ　９．９２１ｉ’　、ＷＳＣＬｌ、３９ｆを用い
て参考例４−　（７）と同様にして化金物４０　５９．
７９　（８８，０７％）を得る。

融点１４０−１４７°Ｃ，Ｃｔｘ〕２０＝−１８，２°
（ｃ−Ｊ　、ＤＭＦ　）（２１Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ
）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＯＨ（化
合物４１）の製造 化合物４０　４９！７と酢酸１０１２ｍｇと亜鉛末８．
６７　ｆｌを用いて参考例２−（５）と同様にして化合
物４１　３５．９９ｇ（８２，４％）を得る。

実ｒ′・例１ ｆｉｌ　　　ＦＴ−ｒ−ｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ（０）−Ｓｅｒ（Ｒｚｌ　）−Ａ
ｒｇ（Ｍｃｓ）−ＮＴ（２（化合物２６）の製造 Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−、Ａｓｐ（ＯＢｚ　１　）−
Ｉ　ｌ　ｅ−Ｍｅｔ　（０）−３ｅｒ（Ｂｙ、ｌ）−Ａ
ｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｎｌ−Ｔ２［：融点２２０−２２２℃
〔α〕。−１０，７（Ｃ＝ｌ　、ＤＭＳＯ）　］　５．
０　、ＦをＴＦＡ３０Ｉｎｌに溶解し室温で１時間撹拌
する。水５００ｍ／に予めＥ　ｔ　３Ｎ　５４−２　ｒ
ｎｌを溶解したものを水冷し先のＴＦＡ溶液を滴下する
。

析出した沈澱をρ取、水洗し乾燥して化合物２６を得る
。

収量　４．５５１　（９８，３チ） 融点　２０３〜２１０℃ ｉ２１　　　ＢｏｃＪ’；Ｉｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（１３
ｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ　（７，）
−−ｒ、、ｃｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａｓｐ（Ｏｆ％ｚ
　ｌ　）−Ｉ　Ｉ　ｅ　−Ｍｃ　ｃ　（０）−５ｃ　ｒ
（Ｂｚ　Ｉ　）、Ａｒｇ（Ｍｔ　ｓ　）−＋Ｎ［−１２
（化合物２７）の製ｄダ 化合物８　２．６０　、Ｆ　、化合物２６　２．５４．
７及びＨＯ５ｕ　２７２”’ＳＦをＤＭＦ５ｍｌ　　０
ＭＳＯ２，５ｒｎｌの混合溶媒に溶解する。ＤＣＣ４８
６ｍ９を加える。−ＮＭＭを加えて弱アルカリ性（ｐＨ
７〜８−）ζこ保ちながら室温で２４２寺間撹拌する。

水５０ｒｎｌに反応混合物を滴下する。析出した沈澱を
戸数しＭｅＯｒＩ３０・Ｊに懸濁し５０℃で３０分間撹
拌する。沖取、乾燥して化合物２７を得る。

収量　４，１ｆｌ（８１，６チ） 融、ｑ７ｊ　　２７０〜２７１°℃ １、α３ｏ−１７，２（Ｃ＝１　、ＤＭＳＯ）（３１Ｉ
Ｉ−Ｇｉｎ−ｒ、ｃｕ−Ｓｅｒ（ＴＳｚｌ）−Ａｌａ−
Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙ　ｓ　（７，）−Ｌｅｕ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌ　ｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　Ｉ　）−１ｌ　ｅ　−
Ｍｅ　ｔ　（０）−５ｅ　ｒ　（ｒ′ｋｚ　Ｉ　）−Ａ
ｒｇ（Ｍｔ　ｓ　）−Ｎｉ１２（化合物２８）の製造 化合物２７　３．５０　、Ｓ’をＴＦＡ３５ｍｌに溶解
し水冷下３０分撹拌する。水５００ｒｎｌに予めｌ’−
ｔ　３Ｎ　６６　ｒｎｌを溶解したものを水冷し先の１
”　Ｆ　Ａ溶液を滴下する。析出した沈澱をρ取し水洗
後乾燥して化合物２８を得る。

収量　３．３＋、Ｆ（９８，２チ） 融点　２６４〜２６７°Ｃ 〔α］Ｄ−２１，９（Ｃ＝］　、ＤＭＳＯ）［４１ＰＭ
ｚ−Ａｒｇ（ＭＬ’５）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−Ｌｅ
ｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−ｒ、ｃｕ−５ｃｒ（Ｒｚｌ）−Ａ
ｌａ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｉ、ｙ　ｓ　（７，）−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−４１′】・Ｉ　ｎ−Ａｓｐ（ＯＩＳｚ　Ｉ
　　）−夏　ｌ　　ｃ−Ｍｅ　ｔ　（０）−５ｅｔ（Ｂ
ｚ　Ｉ　）−Ａｒｇ（Ｍｔ　ｓ　）−Ｎｌ−１２（化合
物２９）の製造 化合物１３　１．８７．５’及びｌ−１０ｎ　ｔ　３２
５　ｍ８をＤ　Ｍ　５０２０　ｍｌ及びＤＭ　Ｆ　Ｉ　
Ｏｍｌの混合溶媒に溶解する。Ｄｅｃ３７２ｒｑ及び化
合物２８　３．０．９’を加える。Ｎ　Ｍ　Ｍで弱アル
カリ性（ｐＨ７〜８）に保ちながら室温で１０時間撹拌
する。水３０．ｄに反応混合物を滴下し析出した沈澱を
沖取する。Ｍｅ（Ｎ−１３Ｑ　ｍｌに懸濁し５０℃で３
０分間撹拌する。ｆ取、乾燥して化合物２９を得る。

収量　３．８７１９１．５％） 融点　２７５〜２７８℃ 〔α）Ｄ−１９，９（Ｃ＝１　、ＤＭＳＯ）（５１Ｈ−
Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｌａ−Ａ
ｒｇ（Ｍｔｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｃ　ｕ−Ｔ−ｃ　ｕ
−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａ　ｓ　ｐ　（ＯＲｖ　ｌ　）−１Ｉ　
ｅ−Ｍｅ　Ｌ　（０）−５ｅｔ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍ
ｔｓ）−Ｎｌ（２（化合物３０）（７）製造 化合物２９　３．５０　、ＦをＴＦＡ１５ｍｌ及びアニ
ソール５１ｎｌに溶解し水冷下３０分撹拌する。水３０
０ｍｔに予めＥ　ｔ　３　Ｎ　２８−４　ｔｎｌを溶解
したものを水冷し先のＴＦＡ溶液を滴下する。析出した
沈澱を戸数しＭｅＯＨで洗浄後ｆ取、乾燥して化合物３
ｏを得る。　・収量　３．０３．５Ｆ（８９，１％） 融点　２８０〜２８３℃ 〔α）Ｄ−２５，０（Ｃ＝Ｉ　、Ｉ）ＭＳＯ）（６）　
　　　　Ｂｏｃ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ（ＯｃＨｅｘ
）−Ａｌａ−目　Ｃ−Ｐｈｅ−Ｔｈ　ｒ−Ａｓ　ｎ−３
ｃ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ａｒ　ｇ　（Ｍｔ　ｓ　）−Ｌｙ　
ｓ　（Ｚ　）−Ｖａ　ｌ　−Ｌｅ　ｕ−Ｇｌ　ｙ−Ｇ　
Ｉ　ｎ−Ｌｅｕ　−５ｅ　ｒ　（Ｂｙ、　ｌ　）　−Ａ
　ｌ　ａ　−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−１１ｃ−Ｍ
ｅｔ（０）　−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−
Ｎｒ−１２（化合物３１）の製造 化合物３０２５３■、化合物２５１００〜及びＨＯ８亀
１９．４　’９をＤＭＳＯ２１ｎ／、ＤＭＦ］　ｍｌの
混合溶媒に溶解する。１’）ＣＣ１６，８■を加えた後
ＮｌｖＩＭで弱アルカリ性（ｐＨ７〜８）に保ちながら
室温で２日間撹拌する。

水１０ｍ／中に反応混合物を滴下し析出した沈澱を月収
、乾燥し粗結晶を得る。粗結晶をＭｅＯｔＩ　３　ｍｌ
に懸濁し室温で３０分間撹拌する。−取、乾燥して化合
物３Ｉを得る。

収量　２９０〜（８２，３％） 融点　２７９〜２８３℃ 〔α）ｏ−１４，０（Ｃ＝１　、ｒ）ＭＳＯ）（７）　
　ポリペプチド■）の製造 化合物３１１００■をアニソール１５０μｒとメチルエ
チルスルフィド２５μｌの混合液に懸濁しドライアイス
／エタノール冷却下、フッ化水素５−を加える。−２０
°Ｃで３０分間、ついで０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮
する。残渣にＴＦＡ３ｒｎｌを加えて溶解しエーテル２
０ｍ１に滴下し結晶を析出させる。

これをグラスファイバー沖紙で押収しエーテル洗浄し乾
燥する。この結晶整水５−に溶解し、Ｎ−メチルメルカ
プトアセタミド３６０　ｍ９を加え３７℃で３８時間撹
拌する。

反応液へｎ−ブタノール６　ｍｌとｌ’：ｔＯＩＩ　Ｉ
　ｍｌを加えｌ規定水酸化ナトリウム水でｐＨ９，０と
し３０分間撹拌する。上層を分液し減圧濃縮後アセトニ
トリル８ｒｎｌを加え結晶化する。この粗結晶を１％酢
酸水に溶解し、逆相カラムクロマト（ＹＭＣ−ＧＥＬ　
ＯＤＣＳ＋５／３０　）　　ＩＯＸ２５０ｍｍに吸着さ
せ、水、０．１Ｍ　Ａｃ０ＮＦＴ　４水（ｐＴ−１５，
０）の順で洗浄後、３５チアセトニトリル−６５％　Ｏ
−Ｉ　Ｍ　Ａｃ０Ｎ［（４水（ｐｒｌ　ｓ、ｏ　）で溶
出する。１６０〜１６８　ｍｌの溶出画分を集め濃縮後
、凍結乾燥する。水５　ｍｌ加え凍結乾燥を２回繰り遁
す。収量３７η。これを１％酢酸水８！ｎｌに溶解し、
逆相カラムクロマト（ＹＭＣ−Ｃ，ＥＴ、０Ｔ）Ｓ　　
Ｓ１５／３０　）　　Ｉ　ＯＸ　２５０　ｗｎに吸着さ
せ、１％酢酸水２０ｒｎｌで洗浄後、２２％アセトニト
リル−７８％　　１ｑ６酢酸水で溶出する。

１５３〜１６０ｒｎｌの溶出画分を集めアセトニトリル
を減圧濃縮で除いた後凍結乾燥することにより目的とす
るポリペプチド２３ｍｑを得る。

（８）　　化合物’２６の製造 化合物３９　１１０ｙ、メタンスルホン酸１８．６１　
、　ＥＴ３．Ｎ　１９．６　ｆを用いて参考例３−（１
７）と同様にして化合物２６　１１．９ｇ（９９，２％
）を得る。

（９）　　化合物２７の製造 化合物２６　１１９ｇと化合物８１２．７７とＨＯ３ｕ
　　１．３２　ｆ　ヲＤＭＦ　１０−とＤＭＳＯ８０−
の混合液に室温にて溶かす。この溶液へ２５°ＣにてＴ
ｏｓＯＨ，Ｈ２Ｏ２，ｌ　９９とＷ　ＳＣＬ、７８９を
加える。反応液を２５°Ｃにて５時間攪拌する。反応液
へさらにＥｔ３Ｎ９７（１＋ｐを加え、４時間攪拌する
。反応液を水３６０−に注ぎ、得られた沈澱物をｒ取し
、水洗する。この粗生成物をＭｅＯＨ２５０−に懸濁さ
せ、６５°Ｃにて１時間攪拌する。沈澱をρ取し、Ｍｅ
ＯＨで洗浄後減圧乾燥する。。

（ＩＣ Ｌｅｕ−Ｓｅ　ｒ（Ｂｚ　ｌ　）−Ａｌａ−Ａｒｇ（Ｍ
ｔ　ｓ　）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ｇ　１
ｎ−Ａｓｐ（ＯＢｚ　ｌ　）−Ｉｌｅ−Ｍｅ　ｔ（０）
−３ｅｒ（ＢｚＩ）−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）　−ＮＨ２（化
合物４２）の製造 化合物２７　１８．８！７を５°Ｃにてメタンスルホン
酸２Ｂ、４ｙをアセトニトリフレ１２０ｄに溶かした液
に加え、同温度にて１時間攪拌する。この反応液に５°
ＣにてＥｔ３Ｎ　２９．９ｇを含むＮ−メチルピロリド
ン１３０−を加え。

続いて化合物４１　７．６７ｇ、ＨＯＢｔ２゜２６＆、
ＷＳＣｌ、３７Ｆを順次加える。

反応液を室温にて６時間攪拌後、１％食塩水３ｔめ中へ
注ぎこむ。１得られる沈澱をｒ取し、水洗後乾燥する。

収量　２５．２ｇ（１００％）。

融点　２４６　”Ｃ（分解） 〔α〕２０−１３．５°（ｃ＝ｌ、ＤＭＳＯ）（１１）
化合物３０の製造 化合物４２　２５．２　’；ｌ　、メタンスルホン酸２
８．４９　、　Ｅｔ３Ｎ　２９．８９を用いて参考例３
−　（１７）　　と同様にして化合物３０　２３．６ｇ
（９６３％）を得る。

（１２）化合物３１の製造 化合物３０１７．３Ｆと化合物２５８．４１ｇとＨＯＮ
Ｂ　１．１２　ｆｌを２５°ＣにてＮ−メチルピロリド
ン２００−に溶かす。この溶液へＷＳＣｏ、９６５４ｉ
’を２５°Ｃにて加え、同温度にて１５時間攪拌する。

この反応液へ水２．２ｔを、加え、１時間攪拌後得られ
た沈澱物をＥ取し、水洗後乾燥する。

収量　２４．５ｇ（１００％） 実施例１により得られた化合物２７．２９．３１及び最
終物質ポリペプチド（■）のアミノ酸分析値を第１表に
示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）保護基を有するペプチドフラグメント（ I ）と
   保護基を有するペプチドフラグメント（II）を縮合させ
   、縮合物を得、次いでこの縮合物と保護基を有するペプ
   チドフラグメント（III）とを縮合させる。次いで保護
   基を有するペプチドフラグメント（IV）を縮合させた後
   、脱保護することを特徴とする次のアミノ酸配列を有す
   るポリペプチド（Ｖ）の製法。 【アミノ酸配列があります】 （Ｖ） ただし、ペプチドフラグメント（ I ）〜（IV）は次の
   式で表わされる。 ペプチドフラグメント（ I ） Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｍｅｔ−Ｓｅｒ−Ａ
   ｒｇ−ＮＩＩ＿２ペプチドフラグメント（II） Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌ
   ｅｕペプチドフラグメント（III） Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ ペプチドフラグメント（IV） Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｉｌｅ−Ｐｈｅ−Ｔ
   ｈｒ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ （式中グリシンをのぞくすべてのアミノ酸はＬ−体を表
   わす。）
2. （２）保護基を有するペプチドフラグメント（II）、（
   III）および（IV）の縮合法としてカルボジイミド型縮
   合剤＋添加物法を用いる特許請求の範囲第１項記載のポ
   リペプチド（Ｖ）の製法。