DE2206961A1

DE2206961A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Phenyläthylamin-Derivate

Info

Publication number: DE2206961A1
Application number: DE19722206961
Authority: DE
Inventors: Edmond Basel; Guttmann Stephan Allschwil; Sandrin (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-02-17
Filing date: 1972-02-14
Publication date: 1972-08-31
Also published as: FR2125484A1; HU163932B; BE779402A; ES399820A1; GB1377787A; SU510146A3; NL7201809A; FR2125484B1; PL83310B1

Description

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SANDOZ AG

Basel, Schweiz Case

Verfahren zur Herstellung neuer Phenyla'thylamin-Derivate

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Phenyläthylamin-Derivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R, für einen mit einem oder zwei Chlors.tonnen substituierten Phenylrest steht, ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss'gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R₁ für einen mit einem oder zwei Chloratomen substituierten Phenylr&st und R für eine niedere Alkylgruppe steht, mit für die Reduktion

von Estern zu Alkoholen geeigneter Reagentien behandelt, hierauf allfällige Racemate der Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und/ oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann so ausgeführt werden, dass man Reduktionsmittel, die für die Ueberführung von Estern zu Alkoholen geeignet sind, verwendet, wie beispielsweise Natrium und Alkohol oder Metallhydride, vorzugsweise komplexe Metallhydride, wie zum Beispiel Natriumborhydrid. Die Reaktionsbedingungen bei der Reduktion mit komplexen Metallhydriden sind die üblichen; man arbeitet zweckmassig in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines offenkettigen oder cyclischen Aethers wie Dioxan oder

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Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und / oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Aethanol. Die Reaktion kann bei Temperaturen von - 10 ° bis Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden und dauert l/2 bis einige Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wird überschüssiges Metallhydrid mit Salzsäure zerstört, anschliessend zur Trockene eingedampft und der Rückstand nach vorheriger Reinigung in üblicher V/eise, ζ. Β. durch Umkristallisation, aufgearbeitet. Zur Herstellung von stabilen, wasserlöslichen Additionssaizen können die neuen Verbindungen der Formel I mit anorganischen Säuren oder organischen Säuren umgesetzt werden.

Ausgehend von optisch aktiven Verbindungen der Formel II erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren optisch aktive Verbindungen der Formel I. Ausgehend von racemischen Verbindungen erhält man Racemate der Verbindungen der Formel I, welche gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die optischen Antipoden aufgetrennt werden können, z. B. indem man die Racemate mittels optisch aktiver Säuren in das Gemisch ihrer diastereomeren Salze überführt und daraus die optischen Antipoden der Verbindungen der Formel I isoliert.

Die neuen Phenyläthylamin-Derivate der Formel I zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie besitzen eine ausgeprägte anorexigene / antiobese Wirkung, wie sie bei Gewichtsyeränderung und am Futterkonsum an der Ratte sowie am Futterkonsum des Totenkopfaffens festgestellt wurde. Für die obengenannte Anwendung wird die Dosierung davon abhängen, welche Verabreichungsform und Behandlung gewünscht wird. Gute Resultate werden jedoch erreicht mit einer täglichen Dosierung von 2,5 bis mehr als 20 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres; diese Dosis kann

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nötigenfalls in 2 bis J Anteilen oder auch als Retardform verabreicht v/erden. Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10 - 100 mg betragen.

Überdies besitzen die neuen Phenyläthylamin-Derivate der Formel I die für Antidepressiva typischen Eigenschaften. So hemmen sie z.B. die durch Reserpin erzeugte Hypothermie und/oder führen bei Tetrabenazin-behandelten Tieren zur Stimulation.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden Jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 70 mg/kg Körpergewicht erhalten; die Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Tiere liegt diese Tagesdosis bei etwa 100 bis 700 ng. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 30 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Aufgrund ihrer psychopharmakologischen Eigenschaften können die Substanzen bei der Behandlung psychischer Störungen Verwendung finden, insbesondere bei Depressionen sowohl,endogener als auch psychogener Genese und deren körperlichen Manifestationen. Als besonders geeignet erwies sich z.B. das 2-Amino-3-(3-chlorophenyl)propanol.

Als Heilmittel können Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht v/erden.

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Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben viird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

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- CH₂ - CH - CH₂ OH

NH,

R₁ - CH₂ - CH - COOR₂

NH₂

II

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Beispiel It 2-Amino-3-(3,4-dichlorophenyl)-propanol

Man löst 195 6 5»^-Dichlorophenylalaninmethylester · Hydrochlorid in 800 ml Wasser bei O ° auf und tropft in eine
Lösung von 70 g Natriumborhydrid in 800 ml Wasser und 800 ml Dioxan bei 0 °. Man rührt noch 1 Stunde bei 25 °, kühlt
wieder auf O °, gibt 500 ml Salzsäure 4 N tropfenweise zu
und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Aethylacetat aufgenommen, mit Natronlauge 0,5 N bei pH 9 gewaschen, Über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wird aus Methanol-Wasser umkristallisiert, man erhält 2-Araino-3-(3,4-dichlorophenyl)~propanol vom Smp. 40 ° 45 °. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 195 ° ·

Beispiel 2: 2-Amino-3-(2,4-dichlorophenyl)-propanol

2,4-Dichlorophenylalaninmethylester · Hydrochlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung: 210 °.

Beispiel J>x 2-Amino-2-(2,6-dichlorophenyl)-propanol

2,6-Dichlorophenylalaninmethylester · Hydrochlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, Smp.
des Hydrochlorids der Titelverbindung: 194 °.

Beispiel 4; 2-Amlno-^-(4-chlorophenyl)-propanol

^-Chlorophenylalaninmethylester · Hydrochlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, Smp. der
Titelverbindung: 60 °.

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Beispiel ρ: ?-Λπν.Ι:ιο-3-(3>~chlororhenyl)-propanol

3-Chlorophenylalaninmethylester · Hydrochlorid viird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren uir.gcsetzt, Sinp. der Tittriverbindung: 68 ° .

Bei.'φ:i el 6: ?-Ami no- 3- (2-chlorophenyl) -propanol

2-Chlorophenylalaninnicthylester · Hydrochlorid wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt, Sr.p. der Titelverbindung: 11? °.

Beispiel ?: (-) g-Amino-Q-(3>^J! - di chlor ophonyl)-propanol und (+) 2-Ami no-3- (3 , 4-dichlorophenyl) --propanol

a) yi) g racemisches 2-Amino-3-(3> ⁱ'.--dichlorophenyl)-propar.ol löst man in 0,5 1 Methanol und versetzt mit einer Lösung von 57 g (~)-Di-o,o^f(p-toluoyl)-L-weincäure in 1,5 1 Methanol und gibt noch 450 ml Wasser und 250 ml Methanol hinzu. Man lässt stehen und filtriert nach 48 Stunden vom ausgeschiedenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit einem Gemisch von 150 ml Methanol und 30 ml Wasser gewaschen, hierauf erneut in 2,2 1 heissem Methanol gelöst, filtriert und 450 ml Wasser zugesetzt. Man engt die Lösung etwas ein, kühlt auf 0 ° ab und lässt das (-) 2-Amino-3-(3, 4-dichlorophenji 1) -propanol-hydrogen- (-)-di-o-(p-toluoyl)-L-tartrat auskristallisieren.

b) 34,2 g des so erhaltenen Salzes der optisch aktiven Base werden hierauf in 200 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit wässriger Natronlauge auf pH 11 gestellt und 2 mal mit Aethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden je 2 mal mit Wasser und 30 #iger Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend wird eingedampft und das zurückbleibende OeI aus Aether /

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BAC ORIGINAL

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Petroläther umkristallisiert. Mail erhält (-) 2-Amino-3 (3,4-dichlorophenyl)-propanol, Smp. 77 - 79 °; W₂₀ ~ - 24,4 ° (c = 1 in Dimethylformamid).

c) Die unter a) erhaltene methanolische Mutterlauge wird eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man das (+) 2-Amino-3-(3,4-dichlorophenyl)-propanol-hydrogen-(-)-dio-(p-toluoyl)-L-tartrat.

d) (+) 2-Amino-3- (3, 4-dichlorophenyl) -propanol v;ird nach dem unter b) beschriebenen Verfahren erhalten, Smp. 70 - 77 °; ^ = + 21,4 ° (c *= 1 in Dimethylformamid).

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Claims

SANDOZ AG J / - Case 100-3472 - Neue Patentansprüche j

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthylamin-Derivaten der Formel I

R₁ - CH₂ - CH - CH₂ OH

NH₂

worin R₁ für einen mit einem oder zwei Chloratomen substituierten Phenylrest steht, und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

R₁ - CH₂ - CH - COOR₂ II

NH₂

worin R₁ für einen mit einem oder zwei Chloratomen substituierten Phenylrest und R₂ für eine niedere Alkylgruppe steht, mit für die Reduktion von Estern zu Alkoholen geeigneter Reagentien behandelt, hierauf allfällige Racemate der Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre optischen Antipoden auftrennt und/ oder die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Phenyläthylamin-Derivate der Formel I R₁ - CH₂ - CH - CH₂ OH

NH₂

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ngegangen

sri

worin R| für einen mit einem oder zwei Chloratomen Bubstituierten Phenylrest steht, und ihre Salze mit .anorganischen oder organischen Säuren.

5· Heilmittel, enthaltend eines der neuen Phenyläthylamin-Derivate gemäß Anspruch 2.

Der Patentanwalt

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