PL83310B1 - Aminopropanol derivatives[gb1377787a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloaminopropanolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych fenyloaminopropanolu o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe fenyIowa podstawiona jednym lub dwoma atomami chloru, w postaci racematów lub antypodów optycznych oraz soli tych zwiazków z nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie redukujac w zwiazkach o wzorze 2, w którym Rx ma znaczenie wyzej podane, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, grupe estrowa do alkoholowej, po czym ewentualnie otrzymane racematy zwiazków o wzorze 1 ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub przeprowadza wytworzone zwiazki o wzorze 1 w sole addycyjne z kwasami.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie srodki redukujace, nadajace sie do przeprowadzania es¬ trów w alkohole, takie jak sód i alkohol lub wo¬ dorki metali, zwlaszcza kompleksowe wodorki me¬ tali, na przyklad borowodorek sodowy. Redukcje za pomoca kompleksowych wodorków metali pro¬ wadzi sie w znanych warunkach reakcji. Korzyst¬ nie prowadzi sie reakcje w obecnosci obojetnego organicznego rozpuszczalnika, na przyklad lancucho¬ wego lub cyklicznego eteru, takiego jak dioksan lub czterowodorofuran, ewentualnie w obecnosci wody i/lub nizszego alkoholu, takiego jak metanol lub etanol.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od —10°C do temperatury wrzenia stosowanego roz- 10 20 25 30 puszczalnika w ciagu 1/2 godziny do kilku godzin.Po zakonczeniu reakcji rozklada sie nadmiar wo¬ dorku metalu kwasem solnym, nastepnie odparo¬ wuje do sucha i pozostalosc, po uprzednim oczysz¬ czeniu w znany sposób, na przyklad za pomoca krystalizacji przerabia dalej. Celem wytworzenia trwalych, rozpuszczalnych w wodzie soli addycyj¬ nych z kwasami mozna nowe zwiazki o waoree i poddac reakcji z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi kwasami.Stosujac jako produkty wyjsciowe optycznie czynne zwiazM o wzorze 2, otrzymuje sie sposo¬ bem wedlug wynalazku optycznie czynne zwiazki o wzorze 1. Stosujac jako produkty wyjsciowe ra¬ cematy, otrzymuje sie racematy zwiazków o wzo¬ rze 1, które ewentualnie mozna w znany sposób rozszczepic na antypody optyczne, na przyklad prze¬ prowadzajac racematy za pomoca optycznie czyn¬ nych kwasów w mieszanine diastereoizomerycznych soli i z tej mieszaniny wyodrebnic optyczne anty¬ pody zwiazków o wzorze 1. Postepuje sie na przy¬ klad tak, ze racemiczny 2-amino-3-(3,4-dwuchloro- fenylo)-propanol poddaje sie reakcji z kwasem (-)-dwu-o,o'-(p-toluilo)-l-winowym i z mieszaniny otrzymanych diastereomerycznych soli wyodrebnia sie (-)-2-amino-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propanol lub (+)-2-amino-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propanol.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie postepu¬ je sie tak, ze w przypadku wytwarzania 2-amino-3- -(3,4-dwuchlorofenylo)^propanolu, redukuje sie ester 83 310# 83 310 3 4 metylowy 3,4-dwuchlorofenyloalaniny za pomoca borowodorku sodowego, w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(2,4-dwuchlorofenylo)-propanolu, redu¬ kuje sie ester metylowy 2,4-dwuchlorofenyloalani- ny za pomoca borowodorku sodowego, w przypad¬ ku wytwarzania 2-amino-3-(2,6-dwuchlorofenylo)- -propanolu, redukuje sie ester metylowy 2,6-dwu- chlorofenyloalaniny za pomoca borowodorku sodo¬ wego, w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(4-chlo- rofenylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 4-chlorofenyloalaniny za pomoca borowodorku so¬ dowego, w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(3- -chlorofenylo)-propanolu, redukuje sie ester mety¬ lowy 3-chlorofenyloalaniny za pomoca borowodor¬ ku sodowego, w przypadku wytwarzenia 2-amino- -3-(2-chlorofenylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 2-chlorofenyloalaniny za pomoca boro¬ wodorku sodowego.Nowe pochodne fenyloaminopropanolu o wzorze 1 odznaczaja sie w badaniach farmakologicznych znaczna czynnoscia i dlatego mozna je stosowac ja¬ ko srodki lecznicze. Posiadaja one wyrazne dzia¬ lanie hamujace laknienie i dzialanie przeciw oty¬ losci, jak to stwierdzono na podstawie zmiany wa¬ gi ciala i przyjmowania pokarmu przez szczury oraz przyjmowania pokarmu przez malpy „trupia glów¬ ka". Dawkowanie zalezy od postaci leku i sposobu leczenia. Dobre wyniki osiaga sie przy dziennej dawce 2,5 do powyzej 20 mg na kg wayi ciala ba¬ danego zwierzecia. Dawke te mozna w razie po¬ trzeby podawac równiez w 2 — 3 porcjach lub tez w postaci o przedluzonym dzialaniu. Przecietna dawka dzienna dla wyzszych ssaków moze wynosic 10 — 100 mg.Ponadto nowe pochodne fenyloaminopropanolu o wzorze 1 wykazuja wlasciwosci typowe dla srod¬ ków antydepresyjnych. Hamuja one na przyklad hypotermie wywolana rezerpina i/lub prowadza do stymulacji u zwierzat traktowanych tetrabenazyna.Stosowane dawki mozna oczywiscie zmieniac w zaleznosci od rodzaju substancji, zalecen i stanu pacjenta. Na ogól u badanych zwierzat uzyskuje sie zadowalajace rezultaty przy dawce 10—70 mg/kg wagi ciala. Dawke te mozna ewentualnie podawac w 2 — 3 czesciach lub w postaci o opóznionym dzialaniu. Dawka dzienna dla wiekszych zwierzat wynosi okolo 100 — 700 mg. Dawki czastkowe do stosowania doustnego zawieraja okolo 30 — 350 mg zwiazku o wzorze 1 obok stalych lub cieklych nos¬ ników.Opierajac sie na psychofarmakologioznych wlasci¬ wosciach zwiazków o wzorze 1, mozna je stosowac do leczenia zaklócen psychicznych, zwlaszcza depre¬ sji zarówno endogennego, jak i psychogennego po¬ chodzenia oraz jej cielesnych objawów. Korzystnie stosuje sie na przyklad 2-amino-3-(3-chlorofenylo)- propanol.Jako srodki lecznicze mozna stosowac zwiazki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami same lub w odpowiedniej po¬ staci leku z farmakologicznie obojetnymi srodkami pomocniczymi. O ile sposób wytwarzania zwiazków .wyjsciowych nie jest opisany, wtedy sa one znane lub mozna je wytwarzac znanymi sposobami lub analogicznie do sposobów tu opisanych lub analo¬ gicznie do znanych sposobów.W ponizszych przykladach, wyjasniajacych bli¬ zej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajacych 5 jednak jego zakresu, wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 2-Amino-3-(3,4-dwuchlorofenylo)- -propanol Rozpuszcza sie 195 g chlorowodorku estru mety- io lowego 3,4-dwuchlorofenyloalaniny w 800 ml wody w temperaturze 0°C i wkrapla do roztworu 70 g borowodorku sodowego w 800 ml wody i 800 ml dioksanu w temperaturze 0°. Miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 25°, ponownie 15 oziebia sie do temperatury 0°, wkrapla 500 ml 4 n kwasu solnego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie octanem etylu, przemywa 0,5 n lugiem sodowym przy pH 9, su¬ szy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystali- zowuje sie z metanolu/wody i otrzymuje 2-amino- -3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propanol o temperaturze topnienia 40 — 45°. Chlorowodorek tego zwiazku topi sie w temperaturze 195°.Przyklad II. 2-Amino-3-(2,4-dwuchlorofeny- kO-propanol Chlorowodorek estru metylowego 2,4-dwuchloro- fenyloalaniny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. Temperatura topnienia chlorowodorku zwiazku tytulowego wynosi 210°.Przyklad III. 2-Amino-3-(2,6-dwuchlorofeny- lo)-propanol Chlorowodorek estru metylowego 2,6-dwuchloro- fenyloalaniny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. Temperatura topnienia chlorowodorku zwiazku tytulowego wynosi 194°.Przyklad IV. 2-Amino-3-(4-chlorofenylo)- -propanol Chlorowodorek estru metylowego 4-chlorofenylo¬ alaniny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie I. Temperatura topnienia zwia¬ zku tytulowego wynosi 60°.Przyklad V. 2-Amino-3-(3-chlorofenylo)-pro- panol Chlorowodorek estru metylowego 3-chlorofenylo- alaniny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisa¬ nego w przykladzie I. Temperatura topnienia zwiaz¬ ku tytulowego wynosi 68°.Przyklad VI. 2-Amino-3-(2-chlorofenylo)-pro- panol Chlorowodorek esitru metylowego 2-chlorofenylo¬ alaniny poddaje sie reakcji wedlug sposobu opisa¬ nego w przykaldzie I. Temperatura topnienia zwiaz¬ ku tytulowego wynosi 112°.Przyklad VII. (-)2-Amino-3-(3,4-dwuchloro- fenylo)-propanol i (+)2-amino-3-(3,4-dwuchlorofe- nylo)-propanol a) 33 g racemicznego 2-amino-3-(3,4-dwuchlórofe- nylo)-propanolu rozpuszcza sie w 0,5 litra metanolu i zadaje roztworem 57 g kwasu (-)-dwu-o,or-(p-to- luilo)-L-winowego w 1,5 litra metanolu i dodaje ponadto 450 ml wody i 250 ml metanolu. Mieszani¬ ne pozostawia sie i odsacza wydzielony osad po uplywie 48 godzin. Osad przemywa sie mieszanina 150 ml metanolu i 30 ml wody, nastepnie rozpusz- 25 30 35 40 45 50 55 6083 310 5 6 cza ponownie w 2,2 litrach goracego metanolu, saczy i dodaje 450 ml wody. Roztwór nieco zage¬ szcza sie, oziebia od temperatury 0° i pozostawia do wykrystalizowania wodoro-(-)-dwu-o-(p-toluilo)- -L-winianu (-)-2-amino-3-(3,4-dwuchlorofenylo)- -propanolu. b) 34,2 g tak wytworzonej soli optycznie czynnej zasady rozpuszcza sie w 200 ml wody. Wartosc pH roztworu nastawia sie za pomoca wodnego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego na 11 i ekstrahuje dwu¬ krotnie octanem etylu. Ekstrakty przemywa sie dwukrotnie woda i 30% roztworem soli kuchennej.Nastepnie odparowuje sie i przekrystalizowuje otrzymamy jako pozostalosc olej z eteru/eteru naf¬ towego. Otrzymuje sie (-)2-amino-3-(3,4-dwuchlo- rofenylo)-propanol o temperaturze topnienia 77—79° (a)f0 =—24,4° (c^l w dwumetyloformamidzie). c) Otrzymany w punkcie a) metanolowy lug ma¬ cierzysty odparowuje sie. Z pozostalosci otrzymuje sie wodoro-(-)-dwu-o-(p-toluiilo)-Li-winian (+)-2- -amiino-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propanolu. d) (+)-2-amino-3-(3,4-dwuchlorofenyk))-propanol wytwarza sie sposobem opisanym w punkcie b).Temperatura topnienia produktu wynosi 70 — 77°; (a)JJ =+21,4° (c=l w dwumetyloformamidzie). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych feny- loaminopropanolu o wzorze 1, w którym 1^ oznacza grupe fenylowa (podstawiona jednym lub dwoma atomami chloru, w postaci racematów lub antypo¬ dów optycznych, znamienny tym, ze w zwiazkach o wzorze 2, w którym 1^ ma znaczenie wyzej po¬ dane, a R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy, redukuje sie grupe estrowa do alkoholowej, po czym ewentu¬ alnie otrzymane racemiaty zwiazków o wzorze 1 ewentualnie rozszczepia sie na optyczne antypody i/lub tak wytworzone zwiazki o wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze racematy zwiazków o wzorze 1, w którym Rj ma znaczenie wyzej podane, rozdziela sie na antypody optyczne przeprowadzajac racematy za pomoca optycznie czynnych kwasów w mieszanine diaste- reomeryoznych soli i wyodrebniajac z niej antypo¬ dy optyczne zwiazków o wzorze 1. 5 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze re¬ dukcje zwiazków o wzorze 2, w którym Rj i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie za pomoca kompleksowych wodorków. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(3,4-dwuchlo¬ rofenylo)^propanolu, redukuje sie ester metylowy 3,4-dwuchlorofenyloalaniny za pomoca borowodor¬ ku sodowego. 5V Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(2,4-dwuchlo- rofenylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 2,4-dwuchlorofenyloalaniny za pomoca borowodorku sodowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(2,6-dwuchlo- p rofenylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 2,6-dwuchlorofenyloalaniny za pomoca borowodor¬ ku sodowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(4-chlorofe- nylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 4- -chlorofenyloalandny za pomoca borowodorku so¬ dowego, 'i 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 30 w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(3-chlorofe- nylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 3- -chlorofenyloalaniny za pomoca borowodorku so¬ dowego. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 w przypadku wytwarzania 2-amino-3-(2-chlorofe- nylo)-propanolu, redukuje sie ester metylowy 2-chlorofenyloalaniny za pomoca borowodorku so¬ dowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 racemiczny 2-amino-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propa- nol podaje sie reakcji z kwasem (-)-dwu-o,or-(p- -toluilo)-l-winowym i z mieszaniny otrzymanych diastereomerycznych soli wyodrebnia sie (-)-2-ami- no-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-propanol lub (+)-2-ami- 45 no-3-(3,4-dwuchlorofenylo)-ipropainol.83 310 R1 CH2~~ CH CH2 0H NK 2 Wzór 1 RA CH2— CH C00R2 NH2 Wzór 2 OZGraf. Zam. 1036 (105 + 25) Cena 10 zl PL