DE2954236C2 - - Google Patents

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DE2954236C2 DE2954236A DE2954236A DE2954236C2 DE 2954236 C2 DE2954236 C2 DE 2954236C2 DE 2954236 A DE2954236 A DE 2954236A DE 2954236 A DE2954236 A DE 2954236A DE 2954236 C2 DE2954236 C2 DE 2954236C2
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentan­ spruchs.
Zu den Derivaten des Pyrrolidin-2-ons der allgemeinen Formel I
und den entsprechenden Pyrrolidinen der allgemeinen Formel II
worin R3-5 Wasserstoff (außer bei R⁴) oder (ge­ gebenenfalls substituierte) Aryl- bzw. Alkylgruppen sind, gehören viele bekannte Verbindungen, die in­ teressante ZNS-Aktivität entwickeln (Archivum Im­ munologiae et Therapiae Experimentalis 1975, 23, 733-751). Viele Pyrrolidin-2-one (I) zeigen pro­ staglandinähnliche Aktivität (DE-OS 25 27 989).
Die Pyrrolidin-2-on-Derivate (I) wurden üblicherweise durch Ringschluß der entsprechenden 4-Aminobutter­ säure oder -ester der Formel (III)
und 4-Halogen-Butyrylamid, durch Reaktion der Laktone mit Aminen oder Hydrolyse von 2-Imino-pyrrolidinen (GB-PS 13 50 582 und US-PS 40 12 495) gewonnen.
Diese Verfahren haben meist nur sehr beschränkte Aus­ beute, sind hinsichtlich der Substituenten und der verschiedenen Stellungen beschränkt, und zeitigen Schwierigkeiten in der Herstellung reiner Stereo- und optisch-aktiver Isomere.
Die Beschaffung geeigneter Ausgangsmaterialien ist schwierig.
Erfindungsgemäß sind 3,4-cis- oder trans-substi­ tuierte, wahlweise optisch aktive Pyrrolidin-2-on- Derivate (und entsprechende Pyrrolidine) durch kata­ lytische Hydrierung von Δ³-Pyrrolin-2-on-Derivaten der allgemeinen Formel (V)
erhältlich, wobei bedeuten:
R³ einen Alkylrest, substituierten Alkyl­ rest, Phenylrest oder substituierten Phenylrest;
R⁴ einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest;
R⁵, R⁵′ Wasserstoff, einen Alkylrest, substi­ tuierten Alkylrest,
und wobei einer der Substituenten R⁵ und/oder R⁵′ Wasserstoff ist.
Gemäß R. L. Wineholt et al., J. org. Chem. 1966, 31, 48 bis 52 ist die Hydrierung einer 4-Alkyl-Verbin­ dung gemäß
durchführbar, jedoch fehlt bei der Angabe des Pro­ tonenresonanz-Spektrums für das erzeugte 4-Methyl-3- Phenyl-2-Pyrrolidon ein Proton, möglicherweise wegen unvollständiger Hydrierung.
Für die erfindungsgemäß zu hydrierenden 4-Phenyl- Verbindungen ist in J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6029 bis 41 eine Hydrierung mit Raney-Nickel ange­ geben. Wie Vergleichsversuche zeigen, läßt sich mit frisch hergestelltem Raney-Nickel höchster Aktivi­ tät diese Hydrierung für den Fall durchführen, daß R³ Wasserstoff ist. Jedoch ist selbst dann die Aus­ beute schlecht und die Abtrennung des Produktes sehr schwierig.
Wenn R³ Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, läuft die Reaktion nicht mehr ab, vgl. den Vergleichsversuch im Beispiel­ teil. Da zudem unter sehr ähnlichen Bedingungen ge­ mäß J. org. Chem. 1956, 32, 1346 bis 53 die Reduk­ tion des Phenylsubstituenten zu erwarten ist:
und nach Plieninger et al., Annalen 1962, 654, 165 bis 80 eher die Reduktion einer exoständigen Methy­ lengruppe als der Doppelbindung erwartet werden konnte:
konnte nicht erwartet werden, daß sich die Ausgangs- Pyrrolin-2-one in der erfindungsgemäßen Weise hy­ drieren lassen würden.
Die Ausgangs-Δ³-Pyrrolin-2-one lassen sich auf verschie­ dene Weise, beispielsweise nach den in der DE-OS 29 23 553 genannten Verfahren herstellen.
Das so gewonnene Δ³-Pyrrolin-2-on kann leicht mit beispielsweise Pd/C, Pt oder chiralen Rhodiumkom­ plexen als Katalysator in Alkohol (vorzugsweise Methanol-Lösung) zu dem ZNS-aktiven substituierten cis-Pyrrolidin-2-on hydriert werden. Diese Reak­ tionsfolge hat den weiteren Vorteil, daß Verbin­ dungen erhalten werden, bei denen R³ und R⁴ aus­ schließlich als cis-Substituenten auftreten. Die cis-Verbindungen können durch Basen- oder Säurebe­ handlung in die entsprechenden trans-Verbindungen umgesetzt werden.
Die Pyrrolidin-2-one können durch starke Säuren- oder Basenbehandlung zu den entsprechenden 4-Amino­ butyrylsäure-Derivaten hydrolysiert werden, was von einer teilweisen Isomerisierung des R³-Substituen­ ten begleitet ist, so daß eine diastereoisomere Mischung erhalten wird, die in Form der Salze (z. B. HCl oder Natrium oder Magnesium) oder der freien Aminosäuren isoliert werden kann.
Ein zusätzlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die Reduktion der neuen Pyrrolidin-2-one zum Beispiel mit B₂H₆ oder LiAlH₄ zur Bildung neuer Pyrrolidine (R³ und R⁴ cis oder R³ und R⁴ trans) führt, je nach dem Ausgangsmaterial.
Die Reduktion der C=C-Doppelbindung des Ausgangs- Pyrrolin-2-ons wird im wesentlichen mit Wasserstoff und etwa 5% bis 15% von etwa 10%igem Palladium auf Holzkohle als Katalysator ausgeführt. Eine asymme­ trische Hydrierung wird durch chirale Rhodium-Kata­ lysatoren (z. B. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 5946 bis 52) erreicht. Filtration und Verdampfen des Lö­ sungsmittels, das vorzugsweise Methanol ist, ergibt direkt die erwünschten cis-Lactame in quantitativer Ausbeute.
Die Hydrolyse der so erzeugten Pyrrolidin-2-one im Rückfluß konzentrierter (15-35%iger) Mineralsäuren (z. B. HCl) mit nachfolgender Verdampfung führt direkt zu den entsprechenden 4-Amino-buttersäure- Derivaten.
Wenn zur Hydrolyse Schwefelsäure verwendet wird, können die Sulfate mit Barium-Hydroxidlösung zu den freien Aminosäuren umgesetzt werden, die in ein Karbonsäuresalz (z. B. mit Magnesium) oder ein Ammoniumsalz mit einer therapeutisch verträglichen Säure verwandelt werden können. Andererseits führt die Hydrolyse mit Alkalien (z. B. NaOH, KOH) zu den entsprechenden Karbonsäuresalzen.
Die Reduktion des Karbonylrestes in Lactame mit z. B. Lithium-Aluminiumhydrid oder Borhydrid führt zur Bildung der entsprechenden Pyrrolidine, die mit einer therapeutisch verträglichen Säure in ein Ammoniumsalz umgesetzt werden können.
Die nachfolgenden Beispiele von erfindungsgemäßen Hydrierungen und Weiterverarbeitungen der Produkte erläutern den Erfindungsgedanken. Letzterer ist selbstverständlich nicht auf Einzelheiten der nach­ stehend erläuterten Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Eine Lösung von 9,00 g von 3,4-Diphenyl-3-pyrrolin- 2-on in 200 ml Methanol und 0,90 g 10%iges Palla­ dium auf Holzkohle wurden in einen 500 ml Hydrier­ kolben eingebracht und 16 Stunden lang bei RT hy­ driert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol in vacuo abgedampft. Die Kristallisation aus Benzol-Petroleumäther/1 : 1 ergab cis-3,4- Diphenyl-pyrrolidin-2-on als Kristalle mit Schmelz­ punkt 154-5°C in theoretischer Ausbeute.
Analog wurden präpariert:
cis-3-Phenyl-4-(4′-fluorphenyl)-pyrrolidin-2-on, SP 198-200°C
cis-3-(4′-Fluorphenyl)-4-phenyl-pyrrolidin-2-on, SP 167-8°C
cis-3-Phenyl-4-(4′-methylphenyl)-pyrrolidin-2-on, SP 190-1°C
cis-3-Phenyl-4-(4′-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on, SP 149-51°C
cis-3-(2′-Fluorphenyl)-4-(4′-trifluormethylphenyl)- pyrrolidin-2-on, SP 154-6°C
cis-4-(4′-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on, SP 121-22°C
cis-3-Methyl-4-(4′-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin- 2-on
cis-3-Phenyl-4-(4′-methoxyphenyl)-pyrrolidin-2-on, SP 156-9°C
cis-3-Phenyl-4-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin- 2-on, SP 144-6°C
cis-3-(4′-Fluorphenyl)-4-(4′-trifluormethylphenyl)- pyrrolidin-2-on, SP 203-4°C
(Alle Verbindungen ebenfalls in theoretischer Ausbeute, unter Berücksichtigung sehr geringer Reinigungsverluste.)
Beispiel 2
9,15 g von cis-3-Phenyl-4-(4′-trifluormethylphenyl)- pyrrolidin-2-on wurden in 300 ml einer 25%igen Salzsäurelösung in einem 500-ml-Kolben suspendiert und 13 Stunden lang im Rückfluß behandelt. Die Auflösung mit 300 ml Wasser und Verdampfen in vacuo bis zur Trockenheit ergab einen kristallinen weißen Rückstand, der zur Entfernung von Lactam über Nacht in Äther suspendiert wurde. Filtrieren und Waschen mit Äther ergab 9,65 g (89,4%) 4-Amino-2-phenyl-3- (4′-trifluormethylphenyl)-buttersäure-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182-3°C.
Analysenberechnung für C₁₇H₁₇ClF₃NO₂-0,5 H₂O (368,8):
experimentell:C 55,84% H 4,96% N 3,79% berechnet:C 55,37% H 4,85% N 3,80%
Die folgenden Säure-Hydrochloride wurden analog prä­ pariert:
4-Amino-2,3-diphenyl-buttersäure-HCl, SP 210-22°C
4-Amino-3-(4′-fluorphenyl)-2-phenyl-buttersäure-HCl, SP 190-5°C
4-Amino-2-(4′-fluorphenyl)-3-phenyl-buttersäure-HCl, SP 170-5°C
4-Amino-3-(4′-methylphenyl)-2-phenyl-buttersäure-HCl, SP 210-6°C
4-Amino-2-(2′-fluorphenyl)-3-(4′-trifluormethylphenyl)- buttersäure-HCl, SP 182-5°C
4-Amino-2-(4′-fluorphenyl)-3-(4′-trifluormethylphenyl)- buttersäure-HCl, SP 200-3°C
4-Amino-3-(4′-trifluormethylphenyl)-buttersäure-HCl, SP 175-77°C
4-Amino-2-methyl-3-(4′-trifluormethylphenyl)-butter­ säure-HCl,
4-Methylamino-4-methyl-3-phenyl-buttersäure-HCl, SP 165-75°C
4-Amino-3-(4′-methoxyphenyl)-2-phenyl-buttersäure-HCl, SP 190-210°C
4-Amino-3-(3′,4′-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-butter­ säure-HCl, SP 230-3°C
Beispiel 3
Eine Lösung von 27,2 g (0,12 Mol) 4-(4′-Trifluor­ methylphenyl)-3-pyrrolin-2-on in 500 ml Methanol (teilweise suspendiert) wurde 10 Stunden lang mit 4,1 g 10% Pd auf Holzkohle als Katalysator hy­ driert. Filtration und Verdampfung im Vakuum ergab 27,5 g (100%) 4-(4-Trifluormethylphenyl)- pyrrolidin-2-on. Eine rekristallisierte (Aceton- Äther/1 : 2) Probe besaß einen Schmelzpunkt von 121-2°C.
Analyse für C₁₁H₁₀F₃NO:
experimentell:C 57,65% H 4,38% N 6,35% berechnet:C 57,64% H 4,40% N 6,11%
Beispiel 4
11,45 g (50 mMol) des Produktes von Beispiel 3 wurden 15 Stunden lang in 100 ml einer 25%igen Salz­ säurelösung im Rückfluß behandelt. Nach Auflösen mit Wasser und Extraktion mit Äther wurde die Wasserphase im Vakuum verdampft. Der Rest wurde in wenig Äther suspendiert und aufgenommen: 13,45 g (95%) 4-Amino-3-(4′-trifluormethylphenyl)-butter­ säure-HCl mit einem Schmelzpunkt von 175-7°C.
Analyse für C₁₁H₁₃ClF₃NO₂:
experimentell:C 46,44% H 4,67% N 5,06% berechnet:C 46,57% H 4,62% N 4,94%
Vergleichsversuch
Nach der Vorschrift in J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 6039 wurde versucht, die Verbindung (3) mit Raney- Nickel/H₂ in die Verbindung (4) zu überführen:
0,24 g der Verbindung (3) wurden mit 0,5 g Raney- Nickel in 10 ml Methanol in einen 250-ml-Hydrierkol­ ben gegeben. Das Edukt war dabei gelöst. Nach drei­ maligem Entgasen wurde unter H₂ geschüttelt. Nach vier Stunden zeigte das Dünnschichtchromatogramm nur Edukt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol nachgewaschen. Es wurde ausschließlich unreduziertes Material zurückgewonnen.

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung eines Δ³-Pyrrolidin- 2-on-Derivats der allgemeinen Formel (I) wobei bedeuten
R³ einen Alkylrest, substituierten Alkylrest, Phenylrest oder substituierten Phenylrest;
R⁴ einen Phenylrest oder substituierten Phenylrest;
R⁵, R⁵′ Wasserstoff, einen Alkylrest oder substi­ tuierten Alkylrest,
und wobei einer der Substituenten R⁵ und/oder R⁵′ Wasserstoff ist,
durch katalytische Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) wobei R³, R⁴, R⁵ und R⁵′ die gleichen Definitionen haben wie für die erstgenannte Ver­ bindung (I).
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator Palla­ dium-Kohle, Platin oder Rhodium, insbesondere in Form eines optisch aktiven Komplexes verwendet wird, um das optisch aktive Isomer des cis-Pyrro­ lidin-2-on-Derivats zu erzeugen.
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